KR100845383B1 - 토르세미드 변형체(ⅰ)의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 이뇨제로 사용되는 다음 구조식⑴로 표시되는 토르세미드 변형체(I)의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법은 물과 유기용매를 혼합한 혼합용매를 이용하여 반응 부산물 없이 효과적이고 경제적인 방법을 통하여 고수율 및 고순도로 목적하는 화합물을 합성하는 개량된 방법이다.

N-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]-4-[(3-메틸페닐)아미노]-3-피리딘설폰아미드, 토르세미드, 변형체

Description

토르세미드 변형체(Ⅰ)의 제조방법{Process for preparing torsemide modification(Ⅰ)}

도면 1 은 토르세미드 변형체(II)의 IR 스펙트럼을 나타낸다.

도면 2 는 실시예 1에 따라 제조된 토르세미드 변형체(I)의 IR 스펙트럼을 나타낸다.

도면 3 은 토르세미드 변형체(II) 의 X선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다.

도면 4 는 실시예 1에 따라 제조된 토르세미드 변형체(I)의 X선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다.

본 발명은 토르세미드의 변형체(I)의 제조 방법에 대한 것으로, 토르세미드 변형체(I)을 토르세미드 변형체(II)로부터 고수율 및 고순도로 변형시킬 수 있는 방법에 관한 것 이다.

하기 [구조식 1]의 구조를 갖는 토르세미드는 독일 특허 제 25 15 025 호의 실시예 71에 기재되어 있는 소위 '고리 이뇨제(loop diuretic)' 계열의 신규한 효력 있는 이뇨제이다. 구조적으로, 이는 푸로세미드, 부메타니드 및 아조세미드와 같은 동일 계열의 이뇨제와 완전히 상이한 콩팥 세관고리(Henle's loop)의 이뇨제로,

[구조식 1]

상기와 같은 토르세미드는 칼륨이온보다 물과 나트륨이온을 상대적으로 강하게 배출하게 되는 경우에 더욱 강한 이뇨작용을 가지며, 울혈성 심부전이나 간경화증 또는 신기능 이상에 의한 부종의 치료에 이용되며, 특히, 다른 항고혈압 약물과 함께 고혈압 치료를 목적으로 사용되기도 한다.

[구조식 1]의 토르세미드는 결정학적으로 서로 다른 결정형태를 가지는 변형체로 나타날 수 있다는 사실이 참고문헌에 알려져 있다. ; [참고문헌, Acta Cryst., 1978, pp. 2659-2662 및 Acta Cryst., 1978. pp. 1304-1310]. 이와 같이, 하나 이상의 결정형으로 존재할 수 있는 물질의 능력을 동질이상(polymorphism)으로 정의하며, 상기 상이한 결정형을 “다형체(polymorph) 변형물” 또는 “다형체”라고 부른다. 일반적으로, 동질이상은 물질의 분자가 그 구조를 변화시키거나, 상이한 분자간 또는 분자내 상호작용, 특히 수소 결합을 형성하는 능력에 의해 유도되며, 상이한 다형체의 결정 격자 중 상이한 원자 배열로 반영된다. 동질이상은 몇몇 유기 화합물에서 발견된다. 물질의 상이한 다형체는 상이한 결정 격자 에너지를 보유하므로, 이들은 약학 제형의 제조 가능성, 이들의 안전성, 용해도 및 생체 이용률에 영향을 미칠 수 있는, 결과적으로 이들의 작용에 영향을 미칠 수 있는 형태, 밀도, 융점, 색상, 안정성, 용해 속도, 제분 설비, 과립화, 압축 등과 같은 고체 상태의 상이한 물리적 특성을 나타낸다.

[구조식 1]의 토르세미드의 경우 보통의 제법에서 정상적인 정제 및 제조하는 경우에 얻어지는 변형체는 보통 다른 용매로 재결정화한 경우에 초래되는 변형체(II)이다. 순수한 활성물질을 보관하는 경우에 상기 형태가 변화되지 않고, 모든 정제실험의 경우에 지배적인 형태로 형성되기 때문에 변형체(II)도 또한 안정하다고 가정했다. 그러나 놀랍게도, 변형체(II)의 토르세미드가 세분화된 형태의 제약정제로 존재하는 경우, 물속으로 정제를 주입함에 따라 활성물질의 용해속도 및 결정의 크기가 중요하게 변화됨으로 인하여, 변형체(II)는 다소 빠르게 변형체(I)로 재배열 된다. 반면, 용해 속도가 투여의 약제학적 형태의 하나로 나타나므로, 용해속도는 재생적으로 투여될 수 있도록 한 정제에서 다른 정제에 이르기까지 달라야 한다. 따라서, 보관하는 동안 용해속도가 변화되지 않는 토르세미드의 투여형태를 발견해야 하는 문제가 존재하게 된다. 용해속도의 비조절적 변화가 변형체(II)를 변형체(I)로 재배열하는데 의존되므로, 최초부터 변형체(I)을 사용해야 한다는 것이 명백하다. 그 이유는 변형체(I)이 정제에서 안전하고 변형체(II)로 다시 되돌아가 재배열되지 않기 때문이다. 그런데 종래기술에 의한 제조 방법을 통하여 토르세미드를 제조하는 경우, 제약 정제 상태에서 불안정하여 물속에서 재배열되는 변형체(II)로 주로 합성되는 바, 이러한 종래 기술의 문제점을 해결 할 수 있는 제약 정제 상태에서 재배열되지 않으며 토르세미드의 안정변형체(I)을 고수율 및 고순도 로 제조 할 수 있는 방법이 절실히 요구되고 있다. 위에서 기술된 토르세미드 결정형 변환에 관한 내용으로 출원된 특허를 살펴보면, 국내 특허 특 1987-0002076은 시드(Seed) 형태로 촉매 양 만큼의 토르세미드 변형체(I)를 부가하여 결정형 변환을 하는 방법으로 이는 토르세미드 변형체(II)만으로는 결정형 변환이 되지 않는 단점이 있고, 또 다른 국내특허 특2002-0025217은 단일용매를 사용하여 토르세미드 변형체(I)을 제조하는 방법이 기재되어 있는데 이 방법은 반응수율이 저조한 단점이 있다.

따라서, 본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해소하고 물과 유기용매를 혼합한 혼합용매를 이용하여 반응 부산물 없이 반응을 효율적으로 수행하고 경제적인 공업적 제조 방법을 통하여 고수율 및 고순도로 얻을 수 있는 새로운 방법을 제공하고자 한다. 기존의 방법 중 토르세미드 변형체(II)에 토르세미드 변형체(I)을 촉매 양 만큼 부가하여 물에서 교반하여 결정형 변환을 시켜 얻는 방법은 변환 전에 토르세미드 변형체(I)형이 있어야 하는 단점이 있으며, 한 가지 단일 용매 또는 두 가지의 유기용매의 혼합용매를 이용하여 실험을 수행하였을 경우에는 결정형 변환이 이루어지지 않거나, 매우 저조한 수율을 나타내는 단점이 있었다. 이에 토르세미드 변형체(I)의 사용 없이 새로운 혼합용매를 이용한 결정형 변환을 통하여 토르세미드 변형체(I)을 얻을 수 있는 새로운 합성방법을 도출하게 되었다.

본 발명은 유기 용매 중 아세톤과 물 또는 메탄올과 물을 혼합한 혼합용매에 촉매량의 토르세미드 변형체(I)없이, 토르세미드 변형체(II)만을 부가하여 환류교 반 후, 상온 교반시켜 목적하는 토르세미드 변형체(I)을 고수율로 얻을 수 있는 놀라운 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 기존 특허방법과 비교하여 토르세미드 변형체(I) 없이 반응을 진행하여 결정형 변환이 완료되고 반응부산물도 거의 없이 정량적으로 목적하는 화합물을 얻을 수 있는, 순수한 토르세미드 변형체(I)의 제조를 위한 보다 효율적이고 경제적인 방법을 제공한다.

본 발명은 N-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]-4-[(3-메틸페닐)아미노]-3-피리딘설폰아미드(이하 토르세미드) 변형체(II)를 유기용매와 물의 혼합용매에서 교반하여 토르세미드 변형체(I)로 결정형이 변환됨을 특징으로 한다. 토르세미드 변형체(I)은 톱프마이어 선언서 도 1의 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 토르세미드로서 정의되며, 2θ=5.7±0.2° 에서의 강한 피크를 특징으로 하는 고유의 X-ray 분말 회절 패턴을 나타낸다.

[구조식 1]

본 발명을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 토르세미드 변형체(II)를 유기용매와 물의 혼합용매에 가하고 환 류교반 시킨 후, 상온 교반하여 반응을 완결시킨다. 상기 유기용매는 아세톤과 메탄올로, 그 중 아세톤과 물을 2:1 또는 1:1로 바람직하게는 1:1로 혼합한 혼합용매에 토르세미드 변형체(II)를 부가하여 환류교반 후 상온 교반시키는 것이 바람직하다. 상온 교반시간은 3시간 내지 20시간동안 이며, 바람직하게는 10시간 이상 진행시킨다.

놀랍게도, 상기한 바와 같은 조건에서 상기 [구조식 1]의 토라세미드를 결정형 변환을 진행시켰을때, 결정형 변환 과정에서 높은 수율과 고순도의 토라세미드 변형체(I)을 얻을 수 있었다. 이와는 달리 유기용매를 단독으로 사용하여 상기 실험을 수행하였을 경우에는 저조한 수율을 보였다.

이하, 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하는 바, 이는 하나의 예시로 제시된 것으로, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

토르세미드 변형체(I)의 제조

토르세미드 변형체(II) 200g을 아세톤 1,000ml와 물 1,000ml 의 혼합용액에 넣고, 이 혼합물을 환류교반 하였다. 이것을 상온으로 냉각한 후, 상온에서 일야 교반 하였다. 이것을 여과하여 2,000ml의 물로 세척하고, 건조하여 186g의 토르세미드 변형체(I)을 얻었다.

수율 93.0%

토르세미드 변형체(I)을 확인하기 위하여 적외선 분광기, X-ray로 확인하고, 상기 적외선 분광기를 통해 얻어진 토르세미드 변형체(I)의 적외선 흡수 스펙트럼을 도면 2에 도시하고, X-ray 분말 회절 스펙트럼을 도면 4에 도시하였다.

실시예 2

토르세미드 변형체(I)의 제조

토르세미드 변형체(II) 200g을 메탄올 1,000ml와 물 1,000ml 의 혼합용액에 넣고, 이 혼합물을 환류교반 하였다. 이것을 상온으로 냉각한 후, 상온에서 일야 교반 하였다. 이것을 여과하여 2,000ml의 물로 세척하고, 건조하여 168g의 토르세미드 변형체(I)을 얻었다.

수율 84.0%

이렇게 수득한 시료의 IR, X-ray 스펙트럼은 실시예 1 에서 수득한 토르세미드 변형체(I)의 IR, X-ray 스펙트럼에 상응하였다.

참고예 1

토르세미드 변형체(I)의 제조

토르세미드 변형체(II) 200g을 아세톤 2,000ml 에 넣고, 이 혼합물을 환류교반 하였다. 이것을 상온으로 냉각한 후, 상온에서 일야 교반 하였다. 이것을 여과하여 2,000ml의 아세톤으로 세척하고, 건조하여 160g의 토르세미드 변형체(I)을 얻었다. 수율 80.0%

이렇게 수득한 시료의 IR, X-ray 스펙트럼은 실시예 1 에서 수득한 토르세미드 변형체(I)의 IR, X-ray 스펙트럼에 상응하였다.

본 발명에 따르면, 촉매량의 토르세미드 변형체(I) 없이 물과 유기용매를 혼합한 혼합용매를 이용하여 반응 부산물 없이 고수율 및 고순도로 목적하는 화합물을 얻을 수 있으며 또한 저렴하고 경제적인 방법을 통하여 공업적인 대량생산에 적용이 가능한 우수한 발명이다.

Claims (4)

1. 하기 [구조식 1]의 토르세미드 변형체(II)를 아세톤과 물이 1:1로 혼합된 혼합용매에서 환류교반 시킨 후, 상온에서 추가 교반하여 토르세미드 변형체(I)로 제조하는 방법.

   [구조식 1]

   
2. 삭제
3. 삭제
4. 제1항에 있어서, 혼합용매에서 환류교반 시킨 후, 상온에서 3시간 내지 20시간 교반하는 것을 특징으로 하는 방법.

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