KR100845063B1

KR100845063B1 - 백혈구 제거 방법 및 그 방법에 이용되는 필터

Info

Publication number: KR100845063B1
Application number: KR1020077000462A
Authority: KR
Inventors: 유끼히로 야마다; 유끼히꼬 우찌
Original assignee: 아사히 가세이 메디컬 가부시키가이샤
Priority date: 2004-06-09
Filing date: 2005-06-09
Publication date: 2008-07-09
Also published as: EP1754496B1; JPWO2005120600A1; US8900462B2; EP1754496A1; KR20070028524A; WO2005120600A1; US20080011691A1; CN1964751A; JP4854083B2; ES2562354T3; CN100512890C; EP1754496A4

Abstract

단위 부피당 백혈구 제거 성능이 보다 높고, 또한 클로깅이나 압력 손실의 증대를 야기하지 않는 백혈구 제거 필터 및 상기 필터를 이용하는 백혈구 제거 방법을 제공한다. 종방향 침투 계수(kx)가 0.5×10^-12 m² 이상 2.0×10^-12 m² 이하이고, 횡방향 침투 계수(ky)와 kx의 비(ky/kx)가 0.5 이상 1.5 이하인 필터재를 포함하는 것을 특징으로 하는 백혈구 제거 필터, 및 상기 필터를 이용하는 백혈구 제거 방법을 제공한다.

백혈구 제거 방법, 백혈구 제거 필터, 다공성 필터재, 종방향 침투 계수, 횡방향 침투 계수

Description

백혈구 제거 방법 및 그 방법에 이용되는 필터 {METHOD FOR REMOVING LEUKOCYTE AND FILTER FOR USE THEREIN}

본 발명은 혈액 등의 백혈구 함유액으로부터 백혈구를 포착하기 위한 방법, 및 혈액 등의 백혈구 함유액으로부터 백혈구를 포착하기 위한, 또는 혈액 체외 순환에 의한 백혈구 제거 요법에 이용하기 위한 백혈구 제거 필터에 관한 것이다.

수혈 분야에서는, 수혈 받는 사람의 용도에 따라서 전혈 제제, 적혈구 제제, 혈소판 제제, 혈장 제제 등이 사용된다. 최근에는 이러한 혈액 제제 중에 포함되어 있는 백혈구를 제거하고 난 혈액 제제를 수혈하는, 소위 백혈구 제거 수혈이 보급되었다. 이것은, 수혈에 따른 두통, 구역질, 오한, 비용혈성 발열 반응 등의 비교적 경미한 부작용이나, 수혈 받는 사람에게 심각한 영향을 미치는 알로-항원 감작, 바이러스 감염, 수혈 후 이식편 대 숙주병(GVHD) 등의 심각한 부작용이, 주로 수혈에 이용된 혈액 제제 중에 혼입되어 있는 백혈구 때문이라는 것이 밝혀져서이다.

두통, 구역질, 오한, 발열 등의 비교적 경미한 부작용을 방지하기 위해서는, 혈액 제제 중의 백혈구를 잔존율이 10^-1 내지 10^-2 이하가 될 때까지 제거하면 좋다 고 되어 있다. 또한, 심각한 부작용인 알로-항원 감작이나 바이러스 감염을 방지하기 위해서는, 백혈구를 잔존율이 10^-4내지 10^-6 이하가 될 때까지 제거할 필요가 있다고 되어 있다.

또한, 최근에는 류마티스, 궤양성 대장염 등의 질환의 치료에 혈액 체외 순환에 의한 백혈구 제거 요법이 행해져 왔으며, 높은 임상 효과가 얻어졌다.

혈액 제제로부터 백혈구를 제거하는 방법으로는, 부직포 등의 섬유 집합체나 연속 기공을 갖는 다공 구조체 등을 포함하는 필터재를 이용하여 백혈구를 제거하는 필터법이 조작의 간편성, 저비용 등의 이점 때문에 현재 가장 많이 보급되어 있다.

상기 부직포 등의 섬유 집합체나 연속 기공을 갖는 다공 구조체 등의 필터재에 의한 백혈구 제거의 기전은, 주로 필터재 표면과 접촉된 백혈구가 필터재 표면에 점착 또는 흡착되는 것에 의한다고 되어 있다. 따라서, 종래의 필터재에 있어서의 백혈구 제거 성능 향상의 수단으로서, 필터재와 백혈구의 접촉 빈도를 높이는 것, 즉 부직포의 섬유 직경이나 세공 직경을 작게 하거나, 부피 밀도를 높이는 것 등의 검토가 행해졌다(특허 문헌 1 참조). 그러나, 백혈구 제거 성능의 향상에 더불어, 혈액 제제를 통과시킬 때의 압력 손실이 증대되어, 기대하는 혈액량을 다 처리하기 전에 처리 속도가 극단적으로 저하된다는 문제가 있었다.

한편, 연속 기공을 갖는 다공 구조체에 대해서는, 백혈구에 의한 클로깅(clogging)의 우려가 없는 백혈구 분리재로서, 버블 포인트가 0.08 내지 0.3 kg/cm²인 다공질체가 개시되었다(특허 문헌 2 참조). 그러나, 본 발명자들이 검토한 결과, 상기 백혈구 분리재는 혈액 제제 중에 혼입되어 있는 백혈구를 10^-2 내지 10^-3으로 감소시키기에 적합한 것이며, 본 발명에서 목적으로 하는 백혈구 잔존율 10^-4를 달성하기 위해 필요한 비교적 작은 평균 공경을 갖는 다공질체를 이용하는 경우에는, 다음과 같은 문제가 있었다. 즉, 최적 평균 공경의 다공질체를 이용하면 높은 백혈구 제거 성능을 나타내는 필터를 얻을 수 있지만, 이와 동시에 백혈구 등의 클로깅에 의한 압력 손실이 높아, 섬유 직경이 작은 부직포를 이용하는 것과 마찬가지로 혈액의 처리 속도가 현저히 저하된다는 문제를 가지고 있었다.

최근, 의료 분야에서 백혈구 제거 필터에 대한 새로운 요구가 제기되고 있다. 그 요구 중 하나는 백혈구 제거 성능을 향상시키는 동시에 유용한 성분의 회수율을 향상시키는 것이다. 혈액 제제의 원료인 혈액은 선의에 의한 헌혈로 공급된 귀중한 혈액인 경우가 많은데, 백혈구 제거 필터내에 잔류하여 회수할 수 없는 혈액은 그대로 필터와 함께 폐기되어 낭비된다는 문제점이 있다. 그 때문에 현행 백혈구 제거 필터보다 유용한 성분의 회수율을 향상시키는 것은 매우 의의가 있다.

따라서, 상기 의료 분야의 요구를 만족시키기 위해서, 단위 부피당 백혈구 제거 성능이 높은 백혈구 제거 필터재를 사용하여, 충전된 필터재의 양을 보다 소량으로 한 백혈구 제거 필터가 요구되었다. 이에 의해, 필터내에 잔류하는 유용한 성분을 회수하는 조작을 행하지 않더라도, 필터재의 충전량 감량에 따라 필터내에 잔류하는 혈액량이 감소하고, 종래의 필터보다 유용한 성분의 회수율을 향상시킬 수 있다고 기대되었다.

또한, 시장에서의 백혈구 제거 필터에 대한 요구로는, 단시간에 목적량의 혈액을 처리하고자 하는 요구가 있다. 이러한 요구를 만족시키기 위해서, 백혈구 제거 필터의 형상으로는, 필터의 단면적이 종래와 동등하거나 그보다 크고, 필터재의 두께가 얇은 형상의 백혈구 제거 필터가 기대된다. 백혈구 제거 성능을 유지하면서 필터재의 두께를 얇게 하기 위해서는, 단위 부피당 백혈구 제거 성능을 높게 할 필요가 있다.

이러한 요구를 만족시키기 위해서, 필터재의 물성 요소의 균일성을 높임으로써 단위 부피당 백혈구 제거 성능을 향상시키는 시도가 행해져 왔다. 백혈구 제거를 목적으로 한 기술 분야에서 필터재 물성 요소를 균일하게 한 것으로는, 공경 분포를 좁게 함으로써, 백혈구 제거에 유용한 세공 부분의 용적을 많이 증가시킨 백혈구 포착재(특허 문헌 3 참조)나, 부피 평균 공경과 수 평균 공경의 비가 1.5 내지 2.5인 공경이 균일한 삼차원 메쉬형 연속 다공질체(특허 문헌 4 참조)가 있다. 또한, 필터재가 부직포인 것에 대해서는, 섬유 직경 분포를 좁게 하여 섬유 직경의 균일성을 향상시킨 부직포가 제안되었다(특허 문헌 5 및 6 참조).

또한, 두께 0.3 mm에 상당하는 지합 지수(formation index) 15 내지 50의 부직포를 여과재로 이용함으로써 혈액이 여과면 전체에서 두께 방향으로 균일하게 흘러, 여과재의 유효 이용률이 향상되는 것으로 알려져 있다(특허 문헌 7 참조).

이상과 같이, 필터재의 공경이나 섬유 직경, 또한 여과면 방향으로 두께 방 향의 물성을 균일하게 함으로써, 단위 부피당 백혈구 제거 성능을 높이는 시도가 행해졌지만, 상기 선행 기술에서 각 물성 요소는 액체가 흐르는 방향(여과면에 수직인 방향)만으로밖에 언급되지 않았다. 즉, 액체가 필터재 내부에 3차원적으로 균일하게 확산되면서 흐르는 것의 중요성은 전혀 고려되지 않았다. 따라서, 공경이나 섬유 직경 등의 균일성을 최적인 범위로 제어하더라도, 클로깅이나 압력 손실의 증대를 회피, 억제하고, 또한 단위 부피당 백혈구 제거능을 향상시키기 위해서는 한계가 있다.

따라서, 의료 분야에 있어서의 양호한 흐름성과 높은 백혈구 제거 성능이라고 하는 상반되는 요구를 동시에 만족시키는 백혈구 제거 방법, 및 충분한 성능을 갖는 백혈구 필터가 요구되었다.

특허 문헌 1: 일본 특허 공고 (평)2-l3587호 공보

특허 문헌 2: 일본 특허 공개 (평)1-224324호 공보

특허 문헌 3: 국제 공개 제93/03740호 공보

특허 문헌 4: 일본 특허 공고 (평)7-124255호 공보

특허 문헌 5: 일본 특허 공고 (소)63-175157호 공보

특허 문헌 6: 일본 특허 제2811707호 공보

특허 문헌 7: 국제 공개 제2004/050146호 공보

<발명의 개시>

<발명이 해결하고자 하는 과제>

본 발명은 상기 종래 기술의 문제점을 감안하고, 또한 의료 분야의 새로운 요구를 만족시키기 위해서, 백혈구 제거 필터를 이용하여 백혈구를 제거하는 방법에 있어서, 필터의 단위 부피당 백혈구 제거 성능이 보다 높고, 또한 클로깅이나 압력 손실의 증대를 야기하지 않는 방법을 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명은 또한, 그와 같은 방법에 이용되는 백혈구 제거 필터를 제공하는 것을 과제로 한다.

<과제를 해결하기 위한 수단>

본 발명자들은 특히 고점도로 인해 클로깅이 발생하기 쉬운 백혈구 함유액을 백혈구 제거 필터로 처리하는 경우를 고려하고, 액체가 필터재 내부에서 균일하게 확산되어 흐르는 것이 중요하다는 것에 착안하여 예의 연구를 거듭하였다. 그 결과, 종래 알려져 있던 단일한 물성 요소의 균일화가 아니라, 여과면에 수직인 방향과 여과면과 평행한 방향의 유체의 흐름 용이성(침투 계수)을 적절하게 설정한 필터재를 이용함으로써, 단위 부피당 백혈구 제거 성능이 높고, 또한 클로깅이나 압력 손실의 현저한 상승을 일으키지 않는 백혈구 제거 필터가 얻어지는 것을 발견하였다.

즉, 본 발명은 이하를 포함한다.

(1) 액체의 입구와 출구를 갖는 용기에 다공성 필터재를 충전한 백혈구 제거 필터를 이용하며, 상기 필터가 여과면에 수직인 방향의 침투 계수(kx)가 0.5×10^-12 m² 이상 2.0×10^-12 m² 이하이고, 여과면과 평행한 방향의 침투 계수(ky)와 kx의 비(ky/kx)가 0.5 이상 1.5 이하인 다공성 필터재를 포함하는 것을 특징으로 하는, 백혈구 함유액으로부터의 백혈구 제거 방법.

(2) (1)에 있어서, 다공성 필터재의 kx가 1.0×10^-12 m² 이상 2.0×10^-12 m² 이하이고, ky가 1.0×10^-12 m² 이상 3.0×10^-12 m² 이하인 백혈구 제거 방법.

(3) (1) 또는 (2) 있어서, 다공성 필터재가 부직포인 백혈구 제거 방법.

(4) 액체의 입구와 출구를 갖는 용기에 다공성 필터재가 충전되어 이루어지며, 여과면에 수직인 방향의 침투 계수(kx)가 0.5×10^-12 m² 이상 2.0×10^-12 m² 이하이고, 여과면과 평행한 방향의 침투 계수(ky)와 kx의 비(ky/kx)가 0.5 이상 1.5 이하인 다공성 필터재를 포함하는 것을 특징으로 하는, 백혈구 함유액으로부터 백혈구를 제거하기 위한 필터.

(5) (4)에 있어서, 다공성 필터재의 kx가 1.0×10^-12 m² 이상 2.0×10^-12 m² 이하이고, ky가 1.0×10^-12 m² 이상 3.0×10^-12 m² 이하인 필터.

(6) (4) 또는 (5)에 있어서, 다공성 필터재가 부직포인 필터.

<발명의 효과>

본 발명의 백혈구 제거 방법 및 그를 위한 필터는 클로깅이나 압력 손실의 증대를 억제하면서 높은 백혈구 제거 성능을 가지므로, 혈액 및 혈액 제제에 혼입되어 있는 백혈구를 포착하기 위하여 매우 효과적이다.

도 1은 여과면에 수직인 방향과 여과면과 평행한 방향을 나타내는 모식도이 다.

도 2는 횡방향 침투 계수 측정시의 필터재의 충전 방법을 나타내는 모식도이다.

도 3은 종래의 백혈구 제거 필터에 사용된 필터재의 종방향 침투 계수, 횡방향 침투 계수를 나타내는 그래프이다.

도 4는 실시예 1 내지 실시예 3 및 비교예 1 내지 비교예 5의 백혈구 제거 필터에 사용된 필터재의 종방향 침투 계수와 백혈구 잔존율/두께와의 관계를 나타내는 그래프이다.

도 5는 실시예 1 내지 실시예 3 및 비교예 1 내지 비교예 5의 백혈구 제거 필터에 사용된 필터재의 종방향 침투 계수와 혈액 여과압/두께와의 관계를 나타내는 그래프이다.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

이하, 본 발명에 대하여 구체적으로 설명한다.

본 발명에서 말하는 백혈구 함유액이란, 백혈구를 포함하는 체액이나 합성 혈액을 총칭하는 것이고, 구체적으로는 전혈, 적혈구 농후액, 세정 적혈구 부유액, 해동 적혈구 농후액, 합성혈, 혈소판 결핍 혈장(PPP), 다혈소판 혈장(PRP), 혈장, 동결 혈장, 혈소판 농후액 및 버피 코트(BC) 등의, 전혈 및 전혈로부터 제조하여 얻어지는 단일 또는 복수 종류의 혈액 성분을 포함하는 액체, 또는 이들의 액체에 항응고제나 보존액 등이 첨가된 용액, 또는 전혈 제제, 적혈구 제제, 혈소판 제제, 혈장 제제 등의 것이다.

본 발명에서 말하는 침투 계수란, 다공질체 내에서의 유체의 흐름을 나타내는 다시(Darcy)의 식에서 사용되는 유체의 흐름 용이성을 나타내는 상수로, 이하의 수학식 (1)에 의해서 구해진다.

k=(dt/dp)×μ×v

여기서, k는 침투 계수(m²), dp는 압력 손실(Pa), dt는 두께(m), μ는 점도(Paㆍs), v는 유속(m/s)을 나타낸다.

침투 계수가 큰 경우, 그 다공질체는 유체가 흐르기 쉬운 구조이고, 반대로 작은 경우에는, 유체가 흐르기 어려운 구조인 것을 나타낸다. 구체적으로는 수학식 (1)은 점도 μ의 유체가 두께 dt의 다공질체를 통과할 때의 속도 v와 압력 손실 dp와의 관계를 나타낸 식으로, 이것을 전류 전압에 관한 옴의 법칙으로 대체하여 생각하면 압력 손실은 전압, 속도는 전류, 저항은 (μ×dt)/k에 상당한다. 흐름에 대한 저항은 유체가 갖는 물성치인 점도 μ와 겉보기 유로 길이인 다공질체의 두께 dt와 [m²]의 차원을 갖는 침투 계수 k로 표시되는 것으로부터, 침투 계수는 유로 단면적에 상당하는 값이라고 생각할 수 있다. 한편, 침투 계수 k는 측정 결과로부터 수학식 (1)로 구해지는 값이고, 수학식 (1)은 실제 다공질체 내의 복잡한 유로 길이 대신에 다공질체의 두께 dt를 에서 이용하기 때문에, 진정한 유로 길이의 영향도 부분적으로는 면적 정보인 침투 계수 k에 포함된다. 따라서, 침투 계수가 작다는 것은 유로 단면적이 작거나, 또는 실제로 통과한 유로 길이가 긴 것을 나타낸 다.

본 발명에 있어서 침투 계수는 이하와 같이 측정하였다.

<여과면에 수직인 방향의 침투 계수(이하, 종방향 침투 계수라 함)>

본 발명에 있어서의 종방향 침투 계수란, 여과면에 수직인 방향에서 유체를 흐르게 했을 때에 얻어지는 침투 계수이다. 여기서, 여과면에 수직인 방향이란, 예를 들면 도 1에 나타낸 바와 같이 백혈구 함유액을 입구로부터 출구로 흐르게 한 경우의 상하 방향(종방향)을 의미하고, 또한 여과면과 평행한 방향은 좌우 방향(횡방향)을 의미한다. 종방향의 통기 압력 손실 dpx는, 개구 직경 1.3 cm의 칼럼에 두께가 약 1.0 mm가 되도록 제조한 필터재를 충전하여 유량 0.1 L/분으로 공기를 흐르게 했을 때의 대기압과의 압력차를 측정함으로써 구하였다. 또한, 유체의 흐름을 확보하기 위해서, 칼럼 중의 필터재의 입구측과 출구측에 각각 1 mm 이상의 공간을 설치하였다. 얻어진 값과 dtx로서 필터재의 두께, μx로서 공기의 점도, vx로서 공기의 유속을 각각 수학식 (1)에 대입하여 종방향 침투 계수 kx를 산출하였다. 또한, 필터재의 두께의 측정은 필터재의 중앙부에서 두께 측정기(OZAKI MFG. C0., LTD., PEACOCK MODEL G)를 이용하여 행하였다.

<여과면과 평행한 방향의 침투 계수(이하, 횡방향 침투 계수라 함)>

횡방향의 통기 압력 손실 dpy를 측정하기 위하여, 필터재를 0.9 cm×0.9 cm×2 cm의 직방체형으로 제조하고(여과면의 치수는 0.9 cm×2 cm로 함), 개구부가 1.0 cm×1.0 cm, 길이가 4 cm인 직방체 용기에 도 2와 같이 충전하였다. 또한, 필터재의 두께가 0.9 cm보다 얇은 경우에는 적층 두께가 0.9 cm가 되도록 하고, 또한 두께가 0.9 cm보다 두꺼운 경우에는 필터재를 박리하거나 또는 연마하여 두께가 0.9 cm가 되도록 할 수도 있다. 또한, 직방체 용기에 충전한 필터재에 유량 0.1 L/분으로 공기를 흐르게 했을 때의 대기압과의 압력차를 측정하였다. 그 때에, 필터재에 침투하지 않는 충전재를 필터재와 직방체 용기 사이에 충전하여, 공기의 누출이 없도록 하였다. 얻어진 값과 dty로서 2 cm, μy로서 공기의 점도, vy로서 공기의 유속을 각각 수학식 (1)에 대입하여 횡방향 침투 계수 ky를 산출하였다.

본 발명에서 사용한 필터재에서는, 종방향 침투 계수(kx)가 0.5×10^-12 m² 이상 2.0×10^-12 m² 이하일 필요가 있다. kx가 0.5×10^-12 m² 미만인 경우에는, 백혈구 함유액의 통과 저항이 높아지고, 결과적으로 클로깅의 발생이나 여과 시간의 연장이 발생하기 때문에 바람직하지 않다. 반대로 kx가 2.0×10^-12 m²를 초과하면, 백혈구 함유액이 필터재 내부를 흐를 때의 저항이 작아지는, 즉 유로 단면적이 커지거나 유로 길이가 짧아지는 것을 의미하고, 결과적으로 백혈구를 충분히 포착할 수 없게 되기 때문에 바람직하지 않다. 보다 바람직하게는 kx가 0.7×10^-12 m² 이상 2.0×10^-12 m² 이하, 더욱 바람직하게는 1.0×10^-12 m² 이상 2.0×10^-12 m² 이하, 특히 바람직하게는 1.2×10^-12 m² 이상 2.0×10^-12 m² 이하이다.

또한, 본 발명에서 사용한 필터재로는, 횡방향 침투 계수(ky)와 kx의 비(ky/kx)가 0.5 이상 1.5 이하일 필요가 있다. 이에 의해, 흐름의 이방성이 작아지고, 열전도와 같은 확산적인 흐름에 가깝게 되어, 클로깅과 같이 흐름을 저해하 는 부분이 발생하더라도 흐름이 크게 저해되는 경우가 발생하지 않게 된다. 따라서, 여과면에 수직인 방향의 흐름 용이성과 여과면에 평행인 방향의 흐름 용이성의 균형을 적절한 범위로 제어함으로써, 양호한 흐름성과 높은 백혈구 제거 성능을 둘 다 확보하는 균형이 우수한 필터를 얻을 수 있다. 즉, 백혈구를 포착할 만한 여과 저항을 가지면서, 또한 다공질체 내부의 어떤 빈 구멍에서 흐름이 저해되더라도, 다른 빈 구멍으로 액체가 이동 가능해지기 때문에, 상기와 같은 상반되는 특성을 양립시키는 효과가 얻어진다. ky/kx가 0.5 미만인 경우, 여과면에 수직인 방향에 비하여 수평인 방향으로 액체가 흐르기 어렵기 때문에, 여과재 중에서 클로깅이 발생하더라도 혈액은 다른 빈 구멍으로 이동하기 어려워 혈액의 흐름에 대한 저항이 증가하고, 또한 클로깅 부분에 혈액이 계속 흐름으로써 클로깅이 증대되어 여과 시간이 연장된다. 반대로 ky/kx가 1.5를 초과하는 경우, 여과면에 수직인 방향보다 평행인 방향으로 액체가 흐르기 쉽기 때문에, 클로깅을 우회하는 유로 길이가 연장됨으로써 여과 시간이 연장되고, 또한 클로깅이나 압력 손실의 상승이 발생하기 쉬워진다. ky/kx를 0.5 이상 1.5 이하로 하면, 여과면과 평행한 방향의 흐름을 확보할 수 있고, 어떤 빈 구멍에서 흐름의 저해가 발생한 경우에도 효율적으로 다른 빈 구멍으로 액체가 이동하기 쉬워져서 여과 시간을 단축시킬 수 있다. 보다 바람직하게는 0.7 이상 1.5 이하, 더욱 바람직하게는 1.0 이상 1.5 이하이다.

보다 양호한 흐름성과 높은 백혈구 제거 성능과의 균형이 우수한 필터재를 얻기 위해서, ky가 0.5×10^-12 m² 이상 3.0×10^-12 m² 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 ky가 1.0×10^-12 m² 이상 3.0×10^-12 m² 이하, 더욱 바람직하게는 ky가 1.2×10^-12 m² 이상 3.0×10^-12 m² 이하, 특히 바람직하게는 ky가 1.5×10^-12 m² 이상 3.0×10^-12 m² 이하이다.

실시예 1 내지 실시예 3 및 비교예 1 내지 비교예 5의 결과를 나타낸 도 4와 도 5로부터 상기에 서술한 침투 계수치의 범위의 의미는 분명하다. 이들 도면으로부터, 종방향 침투 계수가 2.0×10^-12 m²보다 큰 경우(비교예 1, 비교예 3)이면 높은 백혈구 제거 성능이 얻어지지 않는 것을 알 수 있다. 또한, 높은 백혈구 제거 성능이 얻어졌더라도, 횡방향 침투 계수/종방향 침투 계수가 0.5보다 작거나(비교예 4) 또는 1.5보다 크거나(비교예 2), 또는 종방향 침투 계가 0.5보다 작은(비교예 5) 경우에는 혈액 여과압/두께가 높아지고, 흐름성이 우수하지 못한 것이 분명하다. 따라서, 종방향 침투 계수를 0.5×10^-12 m² 이상 2.0×10^-12 m² 이하로 하고, 횡방향 침투 계수/종방향 침투 계수를 0.5 이상 1.5 이하로 함으로써, 높은 백혈구 제거 성능과 흐름성이 우수한 필터재를 얻을 수 있다.

침투 계수는, 예를 들면 필터재가 부직포인 경우, 섬유 직경이나 충전율, 섬유의 배향이나 섬유의 분산성 등의 인자가 서로 관계되어 결정되는 파라미터이기 때문에, 이들 인자가 변화함으로써 침투 계수도 변화한다. 또한, 이들 인자는 종방향 침투 계수와 횡방향 침투 계수 모두에 영향을 주기 때문에, 한쪽 침투 계수를 높임으로써, 다른 한쪽 침투 계수도 높아지는 경우가 있고, 반대로 낮아지는 경우 도 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위에 속하는 종방향 침투 계수 및 횡방향 침투 계수/종방향 침투 계수를 갖는 필터재를 얻기 위해서는, 선택한 필터재의 물성과 종방향 침투 계수 또는 횡방향 침투 계수의 관계를 명확하게 하고, 종합적으로 인자를 선택, 제어해야만 한다. 예를 들면, 종방향의 침투 계수와 횡방향의 침투 계수의 한쪽에 대하여 영향이 적은 인자를 선택하여 제어함으로써 각 침투 계수의 제어가 가능해지고, 최적인 침투 계수를 갖는 필터재를 얻을 수 있다.

선택된 인자 및 침투 계수와의 관계는 사용되는 필터재의 종류에 따라서 다르기 때문에 언급하는 것이 곤란하지만, 필터재가 부직포인 경우의 침투 계수의 제어 방법의 일례를 이하에 나타낸다. 실험에 의해, 동일한 섬유 직경에서 충전율을 1.7배로 함으로써 종방향 침투 계수는 0.3배, 횡방향 침투 계수는 0.5배가 되는 것을 확인할 수 있기 때문에, 충전율을 제어함으로써 횡방향 침투 계수와 종방향 침투 계수의 비를 제어할 수 있다. 또한, 실험적으로, 동일한 충전율로 섬유 직경을 2배로 함으로써 종방향 침투 계수는 1.6배가 되지만 횡방향 침투 계수는 변하지 않기 때문에, 섬유 직경을 제어함으로써 종방향 침투 계수만을 제어할 수 있다. 또한, 섬유의 배향을 두께 방향으로 변화시킴으로써 종방향 침투 계수는 낮아지고 횡방향 침투 계수는 높아지며, 섬유 분산성을 향상시킴으로써 횡방향 침투 계수에 비해 종방향 침투 계수가 보다 저하되는 것을 확인할 수 있기 때문에, 횡방향 침투 계수와 종방향 침투 계수의 비를 제어할 수 있다. 그러나, 많은 경우, 하나의 인자만을 제어함으로써 본 발명의 요구를 만족시키는 필터재를 얻는 것은 곤란하고, 종합적인 인자의 제어가 필요해진다.

또한, 본 발명자들이 종래의 백혈구 제거 필터에 사용된 필터재의 종방향 침투 계수 및 횡방향 침투 계수를 상기 방법에 따라서 측정한 결과, 본 발명의 요구를 만족시키는 침투 계수의 필터재를 갖는 백혈구 제거 필터는 발견할 수 없었다.(도 3)

본 발명의 백혈구 제거 필터는 액체의 입구와 출구를 갖는 용기에 필터재를 수납한 것이고, 단일 필터재로 구성될 수도 있고, 복수개의 필터재로 구성될 수도 있다. 복수개의 필터재로 이루어지는 경우, 상술한 kx와 ky/kx의 범위를 만족시키는 필터재가 1개 이상 포함되어 있어도 좋고, 복수개 조합되어 있어도 물론 좋다. 미소 응집물을 제거하는 제1 필터재를 상류에 배치하고, 제1 필터재의 하류에 백혈구를 제거하기 위한 제2 필터재를 배치한 구성이 바람직하다. 예를 들면, 입구측에 섬유 직경이 수 내지 수십 ㎛인 부직포로 이루어지는 필터재를 응집물 제거를 위한 제1 필터재로서 배치하고, 다음에 섬유 직경이 0.3 내지 3.0 ㎛인 부직포로 이루어지는 필터재를 백혈구 제거를 위한 제2 필터재로서 배치하며, 또한 필요에 따라서 제2 필터재의 하류에 포스트 필터재를 배치하여 이용할 수도 있다. 이 경우, 제1 필터재와 포스트 필터재는 백혈구 제거를 주된 목적으로 하지 않기 때문에, 상술한 kx와 ky/kx의 범위를 반드시 만족시킬 필요는 없지만, 제2 필터재는 만족시킬 필요가 있다. 또한, 굵은 섬유 직경의 부직포와 가는 섬유 직경의 부직포가 교대로 배치된 구성일 수도 있고, 상류측에 굵은 섬유 직경의 부직포를 배치하고 하류측에 의해 가는 섬유 직경의 부직포를 배치할 수도 있지만, 후자의 경우가 보다 바람직하다.

특히, 평판형이면서 또한 가요성 용기로 이루어지는 백혈구 제거 필터에 있어서는, 포스트 필터재를 배치하는 것이, 여과시에 생기는 입구측의 양압에 의해서 필터재가 출구측 용기에 압박되고, 또한 출구측의 음압에 의해서 출구측 용기가 필터재에 밀착되어 혈액의 흐름이 저해되는 것을 막으며, 또한 가요성 용기와 필터재와의 용착성을 높이기 때문에 바람직하다. 포스트 필터재는 부직포나 직포, 메쉬 등의 섬유상 다공성 매체 및 삼차원 메쉬형 연속 세공을 갖는 다공질체 등의 공지된 여과 매체를 사용할 수 있다. 이들의 소재로는, 예를 들면 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 스티렌-이소부틸렌-스티렌 공중합체, 폴리우레탄, 폴리에스테르 등을 들 수 있다. 또한, 포스트 필터재는 부직포인 경우가 생산성이나 백혈구 제거 필터의 용착 강도의 점에서 바람직하고, 포스트 필터재가 엠보싱 가공 등에 의해 복수개의 돌기부를 가지면 혈액의 흐름이 더욱 균일해지기 때문에 특히 바람직하다. 또한, 혈액의 흐름이 저해되는 것을 막는 수단으로서, 가요성 용기 내면에 돌기형 물질을 성형하여 요철을 만들거나, 가용성 용기 그 자체를 봉우리형 또는 요철을 갖는 형상으로 성형하거나 하여 필터재와 출구측 용기의 밀착을 막는 방법도 효과적이다.

필터재를 수용하는 용기의 재질은 경질성 수지나 가요성 수지 중 어느 것일 수도 있고, 경질성 수지의 경우, 소재는 페놀 수지, 아크릴 수지, 에폭시 수지, 포름알데히드 수지, 요소 수지, 규소 수지, ABS 수지, 나일론, 폴리우레탄, 폴리카르보네이트, 폴리염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 스티렌-부타디엔 공중합체 등을 들 수 있다. 가요성 수지의 경우, 가요성 합성 수지제의 시트형 또는 원통형 성형물로 형성되는 것이 바람직하다. 재질은 필터 요소와 열적, 전기 적 성질이 유사한 것이 좋고, 예를 들면 연질 폴리염화비닐, 폴리우레탄, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌과 같은 폴리올레핀, 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체의 수소 첨가물, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체 또는 그의 수소 첨가물 등의 열가소성 엘라스토머, 및 열가소성 엘라스토머와 폴리올레핀, 에틸렌-에틸아크릴레이트 등의 연화제와의 혼합물 등을 바람직한 재료로서 들 수 있다. 바람직하게는 연질 폴리염화비닐, 폴리우레탄, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 폴리올레핀, 및 이들을 주성분으로 하는 열가소성 엘라스토머이고, 더욱 바람직하게는 연질 폴리염화비닐 및 폴리올레핀이다.

상기 용기의 형상은 백혈구 함유액의 입구와 백혈구가 제거된 액체의 출구를 갖는 형상이라면 특별히 한정되지 않지만, 필터재의 형상에 대응한 형상인 것이 바람직하다. 예를 들면, 필터재가 평판형인 경우에는, 사각형, 육각형 등의 다각형이나, 원형, 타원형 등의 곡선으로 이루어지는 편평 형상일 수 있다. 보다 상세하게는, 용기가 액체 입구를 갖는 입구측 용기와 액체 출구를 갖는 출구측 용기로 구성되고, 이들 사이에 필터재가 직접 또는 지지체를 통해 끼워져 필터 내부를 2실로 나누어, 편평형의 백혈구 제거 필터를 형성하는 것과 같은 형상이면 바람직하다. 또한, 다른 예로서, 필터재가 원통형인 경우에는, 용기도 동일하게 원통형인 것이 바람직하다. 보다 상세하게는, 용기가 필터재를 수용하는 통형 본체부와 액체 입구를 갖는 입구측 헤더 및 액체 출구를 갖는 출구측 헤더로 구성되고, 포팅(potting) 가공에 의해, 용기 내부가 입구로부터 도입된 액체가 원통형 필터의 외주부로부터 내주부로(또는 내주부로부터 외주부로) 흐르도록 2실로 나누어져, 원 통형의 백혈구 제거 필터를 형성하는 것과 같은 형상이면 바람직하다.

본 발명에서 사용되는 다공성 필터재란, 멜트 블로우법이나 플래쉬 방사법 또는 초조법(papermaking) 등에 의해서 제조된 부직포 등의 섬유 집합체나, 연속된 세공을 갖는 스폰지 구조체 등의 연속 기공을 갖는 다공질체로 구성되는 필터재를 말한다. 다공질체 중에서는 제조 용이성, 취급성, 가공 용이성 등의 관점에서 부직포가 가장 바람직하다. 다공질체 소재로는, 폴리비닐포르말, 폴리우레탄, 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐아세탈, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리술폰, 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 마, 면, 견, 유리, 탄소 등이 모두 적합하다.

이들 필터재의 형상은 특별히 한정되지 않지만, 평판형으로 적층된 것 또는 이들을 또한 원통형으로 성형한 것을 들 수 있다. 전자는 콤팩트하면서 또한 비교적 간편하게 성형할 수 있기 때문에 종래부터 수혈 필터 등에 범용되고 있고, 후자는 다량의 액체 처리에 적합하기 때문에, 체외 순환용 필터로서 바람직하게 사용할 수 있다.

또한, 이들 필터재는 혈구의 선택 분리성이나 표면의 친수성 등을 제어할 목적으로 코팅이나 약품 처리, 방사선 처리 등의 공지된 기술에 의해 그 표면을 개질시킬 수도 있다.

상기 다공질체의 충전율은 0.05 이상 0.30 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.07 이상 0.25 이하, 특히 바람직하게는 0.07 이상 0.20 이하이다. 충전율이 0.30보다 크면 다공질체의 흐름 저항이 증대되어 흐름성의 면에서 바람직 하지 않고, 반대로 0.05보다 작으면 백혈구가 다공질체에 포착되지 않고 통과하여 백혈구 제거 성능이 낮아진다. 또한, 다공질체의 기계적 강도도 저하되기 때문에 바람직하지 않다.

여기서, 다공질체의 충전율이란, 임의의 치수로 절단한 다공질체의 면적과 두께, 중량 및 다공질체를 구성하는 재료의 비중을 측정하고, 이하의 수학식 (2)에 의해 산출한 것이다. 또한, 두께의 측정은 두께 측정기(OZAKI MFG. C0., LTD., PEACOCK MODEL G)를 이용하여 행하였다.

충전율={다공질체의 중량(g)÷(다공질체의 면적(cm²)×다공질체의 두께(cm))}÷다공질체를 구성하는 재료의 비중(g/cm³)

다공질체의 평균 공경은 1 ㎛ 이상 10 ㎛ 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 2 ㎛ 이상 8 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 2 ㎛ 이상 6 ㎛ 이하이다. 평균 공경이 1 ㎛보다 작으면 혈액 성분이 클로깅하여 흐름성이 저하되고, 또한 평균 공경이 10 ㎛보다 크면 백혈구가 다공질체를 그냥 지나칠 확률이 증가한다. 또한, 본 발명에 있어서의 평균 공경이란, Automated Perm Porometer(미국 Porous Materials, Inc.)를 이용하여, 한 변이 약 5 cm, 두께가 약 0.6 mm인 다공질체를 불소계 불활성 액체 FC-43(미츠비시 쓰리엠사 제조)에 침지시킨 후, 샘플 크기가 4.25 cm인 샘플 챔버를 사용하여 측정한 평균 세공 직경을 말한다.

다공질체가 부직포 등의 섬유 집합체로 이루어지는 경우, 그 섬유는 평균 섬 유 직경이 0.3 ㎛ 이상 3.0 ㎛ 이하, 바람직하게는 0.5 ㎛ 이상 2.7 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 0.5 ㎛ 이상 2.5 ㎛ 이하, 특히 바람직하게는 0.8 ㎛ 이상 2.5 ㎛ 이하이다. 평균 섬유 직경이 3.0 ㎛보다 크면 비표면적이 작아짐으로써 백혈구와의 접촉 횟수가 감소하여 백혈구의 포착이 곤란해지는 경향이 있기 때문에 바람직하지 않고, 또한 평균 섬유 직경이 0.3 ㎛ 미만이면 혈구의 클로깅이 증가하는 경향이 있기 때문에 바람직하지 않다.

여기서의 평균 섬유 직경이란, 이하의 순서에 따라서 구해지는 값을 말한다. 즉, 필터재를 구성하는 1매 또는 실질적으로 동질인 복수매의 부직포로부터 실질적으로 균일하다고 인정되는 필터재의 일부분을 몇 부분에서 샘플링하고, 주사형 전자 현미경 등을 이용하여 사진을 찍는다. 사진에 찍힌 섬유의 합계 측정 갯수가 100개를 초과할 때까지 사진을 계속 찍고, 이와 같이 하여 얻은 사진에 대하여, 찍힌 모든 섬유의 직경을 측정한다. 여기서 직경이란, 섬유축에 대하여 직각 방향의 섬유의 폭을 말한다. 측정한 모든 섬유 직경의 합을 섬유의 수로 나눈 값을 평균 섬유 직경이라 한다. 단, 복수개의 섬유가 겹쳐 있고, 다른 섬유 때문에 가려져 그 폭을 측정할 수 없는 경우, 또한 복수개의 섬유가 용융하거나 하여, 굵은 섬유가 된 경우, 또한 현저하게 직경이 상이한 섬유가 혼재되어 있는 경우, 사진의 촛점이 어긋나 섬유의 경계가 분명하지 않거나 한 경우에는, 이들 데이터는 삭제한다. 또한, 상류측과 하류측에서 분명하게 평균 섬유 직경이 다른 경우에는, 단일한 필터재라고 인정하지 않는다. 여기서 「분명히 평균 섬유 직경이 다르다」란 통계적으로 유의차가 인정되는 경우를 말한다. 이 경우에는 상류측과 하류측을 다 른 필터재로 파악하고, 양자의 경계면을 찾아낸 후, 양자의 평균 섬유 직경을 따로따로 다시 측정한다.

본 발명에서 지합 지수는 포메이션 테스터 FMT-MIII(노무라 쇼지 가부시끼가이샤, 2002년 제조, S/N:130)로써 측정하였다. 기본적인 설정은 공장 출하시부터 변경시키지 않았고, CCD 카메라의 총 화소수는 약 3400으로 측정하였다. 본 발명에서의 지합 지수의 측정은, 총 화소수가 약 3400이 되도록 측정 크기를 7 cm×3 cm(1 화소 크기=0.78 mm×0.78 mm)로 하여 측정하였지만, 샘플의 형상에 따라서 총 화소수가 같아지도록 측정 크기를 변경할 수도 있다. 지합 지수는 두께에 크게 좌우되기 때문에, 이하의 방법에 의해 두께 0.3 mm 상당의 지합 지수를 산출하였다. 우선, 실질적으로 동질이며 두께가 균일한 두께 0.3 mm 이하의 부직포를 3매 준비하고, 각각의 지합 지수와 두께를 측정한다. 두께의 측정은 두께 측정기(OZAKI MFG.C0., LTD., PEACOCK MODEL G)를 이용하여 네 지점에서 측정하고, 그의 평균을 부직포의 두께로 하였다. 다음에, 측정한 부직포 3매 중 2매를 두께가 0.3 mm 이상이 되도록 겹쳐 지합 지수와 두께를 측정한다. 총 3 가지의 조합에 대하여 지합 지수의 측정을 종료한 후, 두께와 지합 지수의 회귀 직선식을 구하고, 그 식으로부터 두께 0.3 mm의 지합 지수를 구하였다. 부직포 2매의 두께가 0.3 mm가 되지 않는 경우에는, 겹친 두께가 0.3 mm가 되도록 복수매의 부직포를 겹쳐 지합 지수를 측정하고, 이어서 겹친 두께가 0.3 mm 이하가 되도록 부직포를 빼고 지합 지수를 측정한다. 겹친 두께가 0.3 mm 이하가 되는 모든 부직포의 조합으로 지합 지수를 측정하고, 두께와 지합 지수의 회귀 직선식을 구하고, 그 식으로부터 두께 0.3 mm 의 지합 지수를 구한다. 또한, 실질적으로 동질인 부직포란 부직포의 물성(재질, 섬유 직경, 충전율 등)이 동일하다는 것이다. 동일한 필터내에서 실질적으로 동질인 부직포가 측정 필요 수량으로 얻어지지 않으면, 동일한 종류 필터의 부직포를 조합하여 측정할 수도 있다.

또한, 본 발명에서 사용되는 부직포는 습식법, 건식법 중 어느 방법으로도 제조할 수 있다. 극세 섬유가 얻어진다는 점에서는, 특히 멜트 블로우법이나 플래쉬방사법 또는 초조법 등의 제조 방법을 이용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서의 부직포의 제조 방법으로서, 멜트 블로우법의 일례를 설명한다.

압출기내에서 용융된 용융 중합체류는 적당한 필터에 의해 여과된 후, 멜트 블로우 다이의 용융 중합체 도입부로 유도되고, 그 후 오리피스형 노즐로부터 토출된다. 그과 동시에 가열 기체 도입부에 도입된 가열 기체를, 멜트 블로우 다이와 립(lip)에 의해 형성된 가열 기체 분출 슬릿으로 유도하고, 슬릿에서 분출시켜 상기 토출된 용융 중합체를 세화하여 극세 섬유를 형성하고, 적층시킴으로써 부직포를 얻는다. 이 때, 수지 점도, 용융 온도, 단일 구멍당 토출량, 가열 기체 온도, 가열 기체 압력, 방사구(spinneret)와 집적 네트의 거리 등의 방사 인자를 수지의 종류에 따라서 적절하게 선택하여 제어함으로써, 원하는 섬유 직경이나 평량을 갖는 부직포가 얻어지고, 또한 섬유 배향이나 섬유 분산성을 제어할 수 있다. 또한, 열 압착 가공에 의해 부직포의 두께, 즉 충전율을 제어하는 것이 가능하다.

이러한 부직포 소재로는, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리프로필렌 등이 바람직하고, 특히 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리프로필렌이 바람직하다.

이하에 본 발명의 백혈구 제거 방법에 대하여 설명하지만, 본 발명은 이것으로 한정되지 않는다.

백혈구의 제거 방법은, 백혈구 제거 필터보다 높은 위치에 설치된 백혈구 함유액이 들어 있는 용기로부터, 낙차에 의해 백혈구 함유액이 튜브를 경유하여 백혈구 제거 필터로 흐름으로써 행해질 수도 있고, 또는 펌프 등의 수단을 사용하여 백혈구 함유액을 백혈구 제거 필터의 입구측으로부터 가압하고/하거나 백혈구 제거 필터의 출구측으로부터 감압하여 흐르게 함으로써 행해질 수도 있다.

이와 같이, 필터를 이용한 백혈구 제거 혈액 제제의 제조 방법이라면 어떤 것이어도 좋고, 특별히 한정할 필요는 없다.

혈액 체외 순환 요법에 있어서의 백혈구 제거 필터를 이용한 백혈구 제거 방법은 이하와 같다.

생리 식염수 등으로 백혈구 제거 필터내를 프라이밍한 후에, 적어도 헤파린, 메실산 나파모스태트, ACD-A, ACD-B 등의 항응고제를 포함하는 용액으로 치환한다. 체외로 유도된 혈액에 항응고제를 첨가하면서, 사람에게 연결된 회로로부터 백혈구 제거 필터의 입구로 혈액을 유량 10 내지 200 mL/분으로 유입시키고, 백혈구 제거 필터를 이용하여 백혈구를 제거한다. 백혈구 제거 개시기(처리량 O 내지 0.5 L)에는 10 내지 50 mL/분의 유량이 바람직하고, 10 내지 40 mL/분이 더욱 바람직하며, 10 내지 30 mL/분이 특히 바람직하다. 백혈구 제거 개시기 이후(처리량 0.2 내지 12 L)에는 유량 20 내지 120 mL/분이 바람직하고, 유량 20 내지 100 mL/분이 더욱 바람직하며, 유량 20 내지 60 mL/분이 특히 바람직하다. 백혈구 제거 후, 생리 식염수 등으로 백혈구 제거 필터내를 치환하여 반혈하면, 백혈구 제거 필터내의 혈액이 허비되지 않기 때문에 바람직하다.

이하, 본 발명을 실시예에 기초하여 설명하지만, 본 발명이 이것으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

폴리에틸렌테레프탈레이트(이하 PET라 함)를 포함하고, 두께 0.22 mm, 평량 40 g/m², 충전율 0.14, 평균 섬유 직경 1.4 ㎛, 지합 지수 55, 종방향 침투 계수 1.78×10^-12 m², 횡방향 침투 계수 2.46×10^-12 m²인 부직포를 필터재로서 사용하였다. 종방향 침투 계수, 횡방향 침투 계수는 상기 방법으로 측정하였다.

다음, 필터재의 백혈구 제거 성능 및 흐름성에 대한 평가 방법을 기술한다. 평가에 이용하는 혈액은 전혈이고, 채혈 직후의 혈액 100 mL에 대하여 항응고제인 CPD 용액을 14 mL 첨가하여 혼화하고, 2 시간 정치한 것이다(이후, 여과전 혈액이라 함). 부직포 8매를 유효 여과 면적 1.3 cm²의 칼럼에 충전하고, 여과전 혈액이 충전된 실린지와 칼럼의 입구를 내경 3 mm, 외경 4.2 mm의 폴리염화비닐제 튜브로 연결시킨 후에, 실린지 펌프를 이용하여 유속 1.2 mL/분으로 칼럼내에 흐르게 하여 3 ml를 회수하였다(이후, 여과후 혈액이라 함). 백혈구 제거 성능은 백혈구 잔존 율을 구함으로써 평가하였다. 백혈구 잔존율은 플로우 사이토메트리법(장치: 벡톤 디킨슨사 제조 FACS Calibur)을 이용하여 백혈구 수를 측정하고, 다음 수학식 (3)에 따라서 계산하였다.

백혈구 잔존율=[백혈구 농도(개/μL)(여과후 혈액)]÷[백혈구 농도(개/μL)(여과전 혈액)]

또한, 백혈구 수의 측정은 각 혈액 100 μL를 샘플링하고, 비드 포함 류코카운트(Leucocount) 키트(닛본 벡톤ㆍ디킨슨사)를 이용하여 행하였다. 흐름성은 혈액 여과압을 측정함으로써 평가하였다. 혈액 여과압은 칼럼 입구측의 관에 압력계를 연결하여 여과 종료시에 측정하였다. 그 결과, 백혈구 잔존율/두께는 3.3×10^-5/mm, 혈액 여과압/두께는 2.7 kPa/mm이고, 여과압을 증대시키지 않고 높은 백혈구 제거 성능을 얻을 수 있었다. 또한, 실시예 1 내지 실시예 3 및 비교예 1 내지 비교예 5의 혈액 평가 결과에 대해서는 도 4 및 도 5에 통합하여 기재하였다. 도 4의 파선은 kx=0.5×10^-12 m² 및 kx=2.0×10^-12 m²를 나타낸다. 또한, 도 5의 파선은 ky/kx=0.5 및 ky/kx=1.5를 나타낸다.

실시예 2

PET를 포함하고, 평량 40 g/m², 두께 0.19 mm, 충전율 0.16, 평균 섬유 직경 1.4 ㎛, 종방향 침투 계수 1.35×10^-12 m², 지합 지수 53, 횡방향 침투 계수 1.59 g ×10^-12 m²인 부직포를 필터재로서 사용하였다. 실시예 1과 동일한 방법으로써 평가한 결과, 백혈구 잔존율/두께는 1.8×10^-5/mm, 혈액 여과압/두께는 5.4 kPa/mm였다.

실시예 3

PET를 포함하고, 평량 40 g/m², 두께 0.22 mm, 충전율 0.14, 평균 섬유 직경 0.9 ㎛, 종방향 침투 계수 0.85×10^-12 m², 지합 지수 61, 횡방향 침투 계수 1.16×10^-12 m²인 부직포를 필터재로서 사용하였다. 실시예 1과 동일한 방법으로써 평가한 결과, 백혈구 잔존율/두께는 1.6×10^-5/mm, 혈액 여과압/두께는 8.3 kPa/mm였다.

비교예 1

PET를 포함하고, 평량 41 g/m², 두께 0.23 mm, 충전율 0.13, 평균 섬유 직경 1.6 ㎛, 지합 지수 65, 종방향 침투 계수 2.27×10^-12 m², 횡방향 침투 계수 3.16×10^-12 m²인 부직포를 필터재로서 사용하였다. 실시예 1과 동일한 방법으로 평가한 결과, 백혈구 잔존율/두께는 51.6×10^-5/mm, 혈액 여과압/두께는 2.0 kPa/mm였다. 이 예에서는, kx가 2.0보다 크고, 충분한 백혈구 제거 성능을 얻을 수 없었다.

비교예 2

PET를 포함하고, 평량 41 g/m², 두께 0.18 mm, 충전율 0.17, 평균 섬유 직경 1.1 ㎛, 지합 지수 61, 종방향 침투 계수 0.95×10^-12 m², 횡방향 침투 계수 2.0O×10^-12 m²인 부직포를 필터재로서 사용하였다. 실시예 1과 동일한 방법으로 평가한 결과, 백혈구 잔존율/두께는 1.7×10^-5/mm, 혈액 여과압/두께는 13.3 kPa/mm였다. 이 예에서는, ky/kx가 1.5보다 커서 백혈구 제거 성능은 높았지만, 여과압의 증대가 확인되었다.

비교예 3

PET를 포함하고, 평량 40 g/m², 두께 0.24 mm, 충전율 0.12, 평균 섬유 직경 1.7 ㎛, 지합 지수 59, 종방향 침투 계수 2.60×10^-12 m², 횡방향 침투 계수 4.33×10^-12 m²인 부직포를 필터재로서 사용하였다. 실시예 1과 동일한 방법으로 평가한 결과, 백혈구 잔존율/두께는 73.6×10^-5/mm, 혈액 여과압/두께는 1.7 kPa/mm였다. 이 예에서는, kx가 2.0보다 크고, ky/kx도 1.5보다 크기 때문에, 포착되지 않고 통과하는 백혈구 수가 비교예 2보다 더 많아, 충분한 백혈구 제거 성능이 얻어지지 않았다.

비교예 4

PET를 포함하고, 평량 40 g/m², 두께 0.14 mm, 충전율 0.22, 평균 섬유 직경 2.4 ㎛, 지합 지수 62, 종방향 침투 계수 1.50×10^-12 m², 횡방향 침투 계수 0.53× 10^-12 m²인 부직포를 필터재로서 사용하였다. 실시예 1과 동일한 방법으로 평가한 결과, 백혈구 잔존율/두께는 3.7×10^-5/mm, 혈액 여과압/두께는 14.3 kPa/mm였다. 이 예에서는, ky/kx가 0.5보다 작기 때문에 백혈구 제거 성능은 높았지만, 여과압의 증대가 확인되었다.

비교예 5

PET를 포함하고, 평량 41 g/m², 두께 0.15 mm, 충전율 0.22, 평균 섬유 직경 1.6 ㎛, 지합 지수 56, 종방향 침투 계수 0.43×10^-12 m², 횡방향 침투 계수 0.52×10^-12 m²인 부직포를 필터재로서 사용하였다. 실시예 1과 동일한 방법으로 평가한 결과, 백혈구 잔존율/두께는 1.8×10^-5/mm, 혈액 여과압/두께는 16.7 kPa/mm였다. 이 예에서는, kx가 0.5보다 작기 때문에 백혈구 제거 성능은 높았지만, 여과압의 증대가 확인되었다.

비교예 6

시판되고 있는 각 회사 백혈구 제거 필터의 종방향 침투 계수 및 횡방향 침투 계수를 상기에 기재된 방법에 따라서 측정하였다. 측정한 시판 필터의 상표는 다음과 같다. 아사히 가세이 메디칼(Asahi Kasei Medical)사의 RZ-2000, RS-2000, R-500(II), Pure RC, Flex RC; 폴(Pall)사의 RCM1, RCXL1, WBF2, WBF3, BPF4; 마코파마(MacoPharma)사의 LST1, LCR4; 데루모(Terumo)사의 IMUGARD Ⅲ. 측정한 결과를 통합하여 표 1, 도 3에 나타낸다. 도 3의 파선은 kx=0.5, kx=2.0, ky/kx=0.5 및 ky/kx=1.5를 나타낸다.

본 발명의 백혈구 제거 방법 및 필터는 주로 수혈용 혈액으로부터 백혈구를 제거하기 위해 매우 유용하고, 또한 혈액 체외 순환 백혈구 제거 요법에 이용되는 필터로서도 유용하다.

Claims

액체의 입구와 출구를 갖는 용기에 다공성 필터재를 충전한 백혈구 제거 필터를 이용하며, 상기 필터가 여과면에 수직인 방향의 침투 계수(kx)가 0.5×10^-12 m² 이상 2.0×10^-12 m² 이하이고, 여과면과 평행한 방향의 침투 계수(ky)와 kx의 비(ky/kx)가 0.5 이상 1.5 이하인 다공성 필터재를 포함하는 것을 특징으로 하는, 백혈구를 함유하는 수혈용 혈액으로부터의 백혈구 제거 방법.
제1항에 있어서, 다공성 필터재의 kx가 1.0×10^-12 m² 이상 2.0×10^-12 m² 이하이고, ky가 1.0×10^-12 m² 이상 3.0×10^-12 m² 이하인 백혈구 제거 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 다공성 필터재가 부직포인 백혈구 제거 방법.
액체의 입구와 출구를 갖는 용기에 다공성 필터재가 충전되어 이루어지며, 여과면에 수직인 방향의 침투 계수(kx)가 0.5×10^-12 m² 이상 2.0×10^-12 m² 이하이고, 여과면과 평행한 방향의 침투 계수(ky)와 kx의 비(ky/kx)가 0.5 이상 1.5 이하인 다공성 필터재를 포함하는 것을 특징으로 하는, 백혈구 함유액으로부터 백혈구를 제거하기 위한 필터.
제4항에 있어서, 다공성 필터재의 kx가 1.0×10^-12 m² 이상 2.0×10^-12 m² 이하이고, ky가 1.0×10^-12 m² 이상 3.0×10^-12 m² 이하인 필터.
제4항 또는 제5항에 있어서, 다공성 필터재가 부직포인 필터.