KR100840393B1 - 조절된 방출용 약학 제형에 사용하기 위한 가교결합된 고아밀로오스 전분 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 형태의 가교결합된 고 아밀로오스 전분 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 상기와 같은 가교결합된 고 아밀로오스 전분은 정제에서 약제(들)와 함께 압착 시 조절된 방출용 약학 제형에 부형제로서 유용하다. 상기와 같은 가교결합된 고 아밀로오스 전분은 (a) 고 아밀로오스 전분의 가교결합 및 화학적 변경, (b) 젤라틴화, 및 (c) 건조시켜 조절된 방출 부형제의 분말을 수득함으로써 제조된다. 바람직한 실시태양에서, 상기와 같은 가교결합된 고 아밀로오스 전분은 하기의 단계들로, 즉 (1) 고 아밀로오스 전분의 과립 가교결합 및 추가적인 화학적 변경(예: 하이드록시프로필화); (2) 상기 단계 (1)의 전분의 열 젤라틴화; 및 (3) 상기 단계 (2)의 전분을 건조시켜 조절된 방출 부형제로서 사용될 수 있는 분말을 수득함으로써 제조된다.
가교결합된 고 아밀로오스 전분, 부형제
Description
본 발명은 신규 형태의 가교결합된 고 아밀로오스 전분 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 상기와 같은 가교결합된 고 아밀로오스 전분은 정제에서 약제(들)와 함께 압착 시 조절된 방출용 약학 제형에 부형제로서 유용하다.
정제 또는 다른 고체 투여형으로서 투여되는 약물의 흡수율에 영향을 미치는 중요한 인자들 중 하나는 인간 또는 동물의 체액에 대한 상기 투여형의 용해속도이다.
상기 인자는 일정 시간, 일수, 주 수, 개월 수 또는 햇수에 걸쳐 약물의 느리고, 균일한 방출 및 흡수를 제공하도록 고안된 소위 조절된 방출, 연장된 방출, 지속적인 방출 또는 연장된 작용의 약학 제제에 대한 토대이다. 조절된 방출용 제형의 이점은 통상적인 투여형들에 비해 약물의 투여 회수를 감소시키고(종종 환자 순응성을 개선시킨다), 소정의 시간에 걸쳐 치료 효과를 유지시키고, 종종 즉시 방출 투여형의 투여 후에 발생하는 혈장 농도의 피크를 제거함에 의한 바람직하지 못한 부작용의 발생 및/또는 강도를 감소시키는 것이다.
약물 방출용 기질로서 다수의 시스템들이 제안되고 개발되었다. 예를 들어, 중합체성 물질, 예를 들어 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌 아미드, 에틸 셀룰로즈, 실리콘 및 폴리(하이드록시메틸 메타크릴레이트)가 약물의 느린 방출을 위한 비히클로서 제안되었다. 미국 특허 제 3,087,860 호(Endicott et al.); 미국 특허 제 2,987,445 호(Levesque et al); 문헌[Salomon et al., Pharm. Acta Helv., 55, 174-182(1980); Korsmeyer, Diffusion Controlled Systems; Hydrogels, Chap. 2, pp 15-37 in Polymers for Controlled Drug Delivery, Ed. Tarcha, CRC Press, Boca Raton, Fla. USA(1991); Buri et al., Pharm. Acta Helv. 55, 189-197(1980)]을 참조하시오.
친수성 및 소수성의 다양한 약물들을 일관되고 확실한 방식으로 전달할 수 있는 조절된 방출용 조성물에 대한 필요성이 상당히 존재한다. 더욱이, 상기 조성물은 타정 요건, 예를 들어 비 제한적으로 직접적인 압착, 적합한 경도 및 내무름성, 및 정제 중에 함유된 유효 성분(들)과의 혼화성의 모든 면에 대해 순응성이어야 한다. 또한, 상기 조성물은 쉽게 합성되고, 약물의 방출 시 생분해성이고 무 독성이어야 한다.
조절된 방출용으로 가장 광범위하게 연구된 화합물들 중 하나가 전분인데, 그 이유는 부분적으로 상기가 생분해성이며 인체에 의해 자연적으로 대사되기 때문이다(Kost et al., Biomaterials 11, 695-698(1990)). 전분은 약품에서 많은 용 도를 갖는다. 상기는 희석제, 충전제, 담체, 결합제, 붕해제, 코팅제, 증점제 및 수분 싱크로서 작용할 수 있다. 미국 특허 제 2,938,901 호(Kerr et al.; 수술용 살포 분말로서 나트륨 트리메타포스페이트와 가교결합된 과립 전분의 용도를 개시한다); 미국 특허 제 3,034,911 호(McKee et al.; 붕해제로서 완전한 과립 형태의 냉수 팽윤성 및 냉수 불용성 전분의 용도를 개시한다); 미국 특허 제 3,453,368 호(Magid; 압측된 아스코르브산 정제용 결합제로서 임의로 변형된 예비 젤라틴화된 전분의 용도를 개시한다); 미국 특허 제 3,490,742 호(Nichols et al.; 직접적인 압착 및 건조 과립 정제에서 결합제-붕해제로서 사용하기 위한 옥수수 전분의 분류로부터 수득된 비-과립 아밀로오스(50% 이상)를 개시한다); 미국 특허 제 3,622,677 호(Short et al.; 결합제-붕해제로서 압축된 과립 전분으로부터 유도된 부분적으로 냉수 가용성이고 냉수 팽윤성인 전분의 용도를 개시한다); 미국 특허 제 4,072,535 호(Short et al.; 결합제-붕해제로서 사용하기 위한, 복굴절 과립, 비-복굴절 과립 및 일부 응집체 및 단편들을 갖는 예비 압축된 전분을 개시한다); 미국 특허 제 4,026,986 호(Christen et al.; 캡슐 쉘의 제조에 사용하기 위한 50% 이상의 아밀로오스를 함유하는 수용성 전분 에테르(예: 하이드록시알킬 에테르)의 용도를 개시한다); 미국 특허 제 4,308,251 호(Dunn et al.; 습식 과립화에 의해 제조된 조절된 방출용 제형에서 부식-촉진제로서 옥수수, 쌀, 감자 및 변형된 전분의 용도를 개시한다); 미국 특허 제 4,551,177 호(Trabiano et al.; 정제 결합제로서 산 및/또는 알파-아밀라제 전환된 전분의 용도를 개시한다); 미국 특허 제 4,904,476 호(Mehta et al.; 붕해제로서 나트륨 전분 글리콜레이트의 용도를 개시 한다); 미국 특허 제 4,818,542 호(DeLuca et al., 약물 방출을 억제 또는 조절하기 위한, 추정 상 가교결합제로 코팅된 다공성 미소구에 대한 생분해성 또는 생체 부식성 중합체로서의 전분을 개시한다); 미국 특허 제 4,888,178 호(Rotini et al.; 정제, 캡슐, 또는 적합한 액체 매질 중의 현탁액 형태의 즉시 방출 및 조절된 방출용 과립을 함유하는 프로그램화된 방출의 나프록센(등록상표) 제형의 즉시 방출에서 붕해제로서의 전분, 바람직하게는 옥수수 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트의 용도를 개시한다); 미국 특허 제 5,004,614 호(Staniforth et al.; 유효 약제 및 방출 약제를 함유하는 조절된 방출 장치 중의 약학적 충전제로서 전분의 용도 및 코팅용의 가교결합된 또는 비 가교결합된 나트륨 카복시메틸 전분의 용도를 개시한다)를 참조하시오.
미국 특허 제 4,369,308 호(Trubiano et al.)에는 압착된 정제에 붕해제로서 사용하기에 적합하고 냉수에서 저 팽윤성인 개질된 전분이 개시되어 있다. 이는 물의 존재 하에서 냉수 불용성 과립 전분을 가교결합 및 예비 젤라틴화시키고, 경우에 따라 상기 가교결합되고 예비 젤라틴화된 전분을 건조시키고, 이어서 상기 건조 전분을 분쇄시킴으로써 성취된다. 이러한 전분에 대한 조절된 방출 성질은 개시되지도 특허 청구되지도 않았다.
가교결합된 전분은 이전에 서방성 제제로서 평가되었었다. 문헌[Visavarungroj et al., Drug Development And Industrial Pharmacy, 16(7), 1091-1108(1990)]에는 친수성 기질로서 사용하기 위한 상이한 유형의 가교결합된 전분 및 예비 젤라틴화된 가교결합된 전분에 대한 평가가 개시되어 있다. 가교결 합된 전분은 예비 젤라틴화된 전분 및 예비 젤라틴화된 가교결합된 전분에 비해 불량한 팽윤력과 분산 속도를 나타내는 것으로 단정되었다. 상기 연구는 가교결합된 변형된 왁스질의 옥수수 전분은 예비 젤라틴화와 관계 없이 순수한 예비 젤라틴화된 왁스질의 옥수수 전분에 비해 서방성 제형에 친수성 기질로서 사용하기 적합하지 않은 것으로 결론지었다.
문헌[Nakano et al., Chem. Pharm. Bull. 35(10), 4346-4350(1987)]에는 서방성 정제에서 부형제로서 물리적으로 변형된 전분(예비 젤라틴화된 전분)의 용도가 개시되어 있다. 상기 문헌은 전분 중에 존재하는 아밀로오스의 특정한 역할을 언급하지도 않을 뿐 아니라 심지어는 아밀로오스조차 언급하고 있지 않다.
문헌[Van Aerde et al., Int. J. Pharm., 45, 145-152(1988)]에는 서방성 정제에서 부형제로서 드럼-건조 또는 압출 예비 젤라틴화, 입자 가수분해 또는 나트륨 트리메타포스페이트와의 가교결합에 의해 수득된 변형된 전분의 용도가 개시되어 있다. 다시 한번, 상기 문헌은 전분 중에 존재하는 아밀로오스의 특정한 역할을 언급하지도 않을 뿐 아니라 심지어는 아밀로오스조차 언급하고 있지 않다.
문헌[Herman et al., Int. J. Pharm., 56, 51-63 & 65-70(1989), 및 Int. J. Pharm., 63 201-205(1990)]에는 조절된 경구 전달용 친수성 기질로서 열 변형된 전분의 용도가 개시되어 있다. 상기 문헌은 적은 양의 아밀로오스(25% 이하)를 함유하는 열 변형된 전분이 불량한 조절된 방출 성질을 제공하는 고 아밀로오스 함량의 전분에 비해 양호한 서방성을 제공함을 개시한다.
미국 특허 제 3,490,742 호(Nichlos et al.)에는 비 과립 아밀로오스를 포함 하는 결합제-붕해제가 개시되어 있다. 상기 물질은 전분을 분류하거나 또는 승온에서 물에 과립성 고 아밀로오스 전분을 용해시킴으로써 제조된다. 어떠한 조절된 방출 성질도 개시하고 있지 않다.
미국 특허 제 5,108,758 호(Alwood et al.)에는 활성 화합물 및 유리질 아밀로오스를 포함하는 지연된 방출용 경구 조성물이 개시되어 있다. 상기 조성물은 결장에 활성 화합물을 선택적으로 방출시키는데 특히 적합하다. 상기 지연된 방출은 코팅에 기인한다. 유리질 아밀로오스는 2 개의 우세하게 비결정성인 아밀로오스의 형태 중 하나이며, 다른 것은 고무질 형태이다. 여기에서, 상기 유리질 아밀로오스는 수성 환경에서 상기 조성물로부터 활성 화합물의 방출을 지연시키지만, 상기 아밀로오스를 절단할 수 있는 효소에 노출 시 이를 방출시킨다. 상기 조성물에 사용된 아밀로오스는 고루 파종된 완두 전분으로부터 단리되며 n-부탄올에 의해 복합체로서 수용액으로부터의 침전에 의해 정제된다. 이어서 상기 알콜을 적합한 가열된 불활성 기체를 취입시켜 상기 복합체의 수성 분산액으로부터 제거한다. 상기한 바와 같이, 방출 기전은 효소 반응을 기본으로 한다. 위장관을 통한 연속적인 방출은 없지만, 코팅의 붕해로 인해 결장 내로 지연 방출된다. 더욱이, 유리질 아밀로오스는 바람직하게는 유도체 형태의 하이드록시 그룹을 함유해서는 안됨을 개시한다.
유럽 특허 출원 EP-A-499,648(Wai-Chiu et al.)에는 정제 부형제가 개시되어 있다. 보다 특히, 상기에는 정제, 펠릿, 캡슐 또는 과립의 제조에 유용한 전분 결합제 및/또는 충전제가 개시되어 있다. 정제 부형제는 전분을 α-1,6D-글루카 노하이드롤라제로 효소적으로 탈 분지화시켜 20 중량% 이상의 "단쇄 아밀로오스"를 수득함으로써 제조된다. 상기 부형제에 대한 어떠한 서방성 성질도 청구되지 않았다. 더욱이, 전분(변형되지 않은 것, 변형된 것 또는 가교결합된 것)은 α-1,6-D-글루카노하이드롤라제에 의해 효소적으로 처리되어 탈 분지화되어 소위 "단쇄 아밀로오스"를 제공해야 한다. 따라서, 아밀로펙틴 함량이 높은 전분이 명백히 바람직하며 아밀로오스는 탈 분지화가 불가능하므로(따라서 분지화되지 않는다) 적합하지 않은 것으로 거부된다. 아밀로오스의 역할은 무시될뿐만 아니라 부정적인 것으로 간주된다.
미국 특허 제 5,456,921 호(Mateescu et al.) 및 문헌[Lenaerts et al., J. Controlled Rel. 15, 39-46(1991)]에는 가교결합된 아밀로오스가 조절된 약물 방출에 매우 효율적인 도구인 것으로 개시되어 있다. 가교결합된 아밀로오스는 알칼리성 매질에서 아밀로오스와 가교결합제, 예를 들어 에피클로로히드린과의 반응에 의해 제조된다. 상이한 가교결합 정도는 반응 용기 중의 에피클로로히드린 대 아밀로오스의 비를 변화시킴으로써 얻을 수 있다. 가교결합된 아밀로오스와 약물의 무수 혼합물의 직접적인 압출에 의해 제조된 정제는 용액에 팽윤성이며 약물의 지속적인 방출을 나타낸다. 기질의 가교결합도에 따라, 상이한 팽윤 정도가 얻어진다. 아밀로오스의 가교결합도의 증가는 먼저 약물-방출 시간을 증가시키며, 이어서 약물-방출 시간을 감소시킨다. 피크 약물 방출 시간은 7.5의 가교결합도 값에서 관찰된다. 가교결합도의 추가적인 증가는 부식 과정의 결과로서 가교결합된 아밀로오스 정제로부터의 가속화된 약물 방출을 도출시킨다. 7.5 이상의 가교결 합도에 대해서, 아밀로오스의 가교결합도의 증가는 약물 방출 시간의 감소를 발생시킨다. 11 이상의 가교결합도의 경우에, 팽윤된 중합체성 기질은 대략 90 분의 기간에 걸쳐 생체 외에서 붕해된다.
국제 공개 특허 출원 WO 94/02121(Mateescu et al.) 및 문헌[Dumoulin et al., Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 20, 306-307(1993)]에는 가교결합된 아밀로오스 정제 내에 α-아밀라제를 첨가함을 기본으로 하는 효소적으로 조절된 약물 방출 시스템이 개시되어 있다. α-아밀라제는 가교결합된 아밀로오스 반합성 기질 중에 존재하는 α-1,4-글루코사이드 결합을 가수분해시킬 수 있다. 정제 내에 α-아밀라제(5 내지 25 EU)의 양이 증가하면 방출 시간이 24 시간에서 6 시간으로 상당히 감소한다. 따라서, 약물 방출은 2 개의 연속적인 기전, 즉 (a) 가교결합된 아밀로오스 정제의 수화 및 팽윤에 이어서 (b) 상기 수화된 겔 상의 내부적인 효소적 가수분해에 의해 조절된다.
국제 공개 특허 출원 WO 94/21236(Cartilier et al.)에는 정제 결합제 및/또는 붕해제로서 사용하기 위한 특정한 가교결합도를 갖는 가교결합된 아밀로오스의 분말이 개시되어 있다. 상기 정제는 직접 압착에 의해 제조된다. 정제 중의 가교결합된 아밀로오스의 농도는 35 중량% 이하이다. 붕해 성질이 필요한 경우 6 내지 30, 보다 특히 15 내지 30의 가교결합도가 바람직하다.
미국 특허 제 5,830,884 호(Kasica et al.)에는 희석제, 충전제, 담체, 결합제, 붕해제, 증점제 및 코팅제로서 약품에 사용되는 열적으로 억제된 전분이 개시되어 있다. 상기는 전분을 실질적인 무수 상태 또는 무수 상태로 탈수시키고 상 기 무수 또는 실질적인 무수 전분을 상기 전분을 억제시키기에 충분한 소정의 시간 및 온도에서 처리함으로써 제조된다. 실질적으로 열 억제된 전분은 젤라틴화에 대해 내성이고 단지 화학적으로 가교결합된 전분을 모방한다.
미국 특허 제 5,879,707 호(Cartilier et al.)는 지속적인 약물 방출용 기질로서 치환된 아밀로오스의 용도에 관한 것이다. 상기 지속적인 방출 기질은 알칼리성 매질 중에서 아밀로오스를 상기 아밀로오스 분자의 하이드록시 그룹과 반응하는 반응성 작용기를 갖는 유기 치환체와 반응시킴으로써 제조된 치환된 아밀로오스로 제조된다. 상기 치환체는 바람직하게는 에폭시 또는 할로겐 알칸 또는 알콜이다. 그러나, 오직 선형 치환된 아밀로오스만이 사용되며 이는 본 발명에 사용되는 가교결합된 아밀로오스와 구별된다.
국제 공개 특허 출원 WO 98/35992(Dumoulin et al.)에는 정제 또는 펠릿의 제조에 사용하기 위한, 주로 조절된 방출 성질을 갖는 가교결합된 아밀로오스로 이루어진 느린 방출 부형제의 제조 방법이 개시되어 있다. 다량의 아밀로오스를 함유하는 전분(고 아밀로오스 전분)을 먼저 젤라틴화시킨다. 상기 젤라틴화된 고 아밀로오스 전분을 알칼리 매질 중에서 무수 젤라틴화된 고 아밀로오스 전분 100 g 당 1 내지 5 g의 가교결합제와 가교결합시켜, 가교결합된 고 아밀로오스 전분 슬러리로 이루어진 반응 생성물을 함유하는 반응 매질을 생성시킨다. 이어서 수득된 반응 매질을 중화시키고, 이에 의해 염으로 이루어진 부산물이 형성되고, 이를 반응 매질로부터 제거한다. 이어서 회수된 가교결합된 고 아밀로오스 전분 슬러리를 60 ℃ 이상의 온도에서 열 처리하고 상기 열 처리된 생성물을 건조시켜 상당량 의 불순물이 함유된 느린 방출 부형제를 수득한다.
문헌[Lenaerts et al., J. Controlled Release 53, 225-234(1998)]은 젤라틴화된 가교결합된 고 아밀로오스 전분이 약물의 경구 전달을 위한 조절된 방출용 고체 투여형의 제형에 유용한 부형제임을 입증하였다. 이러한 부형제는 부식이 없는 제한된 팽윤을 나타내며 증가된 가교결합도가 수 흡수, 약물 방출 숙도 및 평형 팽윤을 증가시킨다는 사실을 나타낸다. 상기 연구가들은 또한 가교결합된 고 아밀로오스 전분 기질이 시험된 시스템들 중에서 최저의 대상간 변화를 나타냄을 입증하고 식품 효과의 전적인 부재를 입증할 수 있었다. 상기 문헌은 또한 가교결합도가 증가함에 따라 약물이 보다 빨리 방출될 것이라는 결론을 내릴 수 있었다. 저자들은 혼입된 약물의 조절된 방출에 필요한 특징들을 갖는 젤라틴화된 가교결합된 고 아밀로오스 전분에 대해서, 아밀로펙틴 클러스터의 표면을 가교결합 과정에 의해 아밀로오스로 화학적으로 결합시킴으로써 코팅시킬 것이 필요하다는 결론을 내렸다. 이러한 구조는 실제로 문헌[Dumoulin et al., WO 98/35992]에 개시된 방법을 사용하는 경우와 같이 먼저 고 아밀로오스 전분을 젤라틴화시켜 아밀로오스를 과립으로부터 추출하고 이어서 아밀로오스를 아밀로펙틴 클러스터의 표면에 화학적으로 결합시키는 화학 반응을 수행함으로써 얻어지는 것이다.
가교결합된 고 아밀로오스 전분에 대한 상기 모든 참고문헌들은 출발 아밀로오스 물질을 가교결합 전에 젤라틴화시킴을 교시한다. 건조 상태의 전분 과립의 완전성은 아밀로펙틴과 아밀로오스간의 수소 결합에 따라 변한다. 전분의 수성 현탁액을 특정 온도로 가열하는 경우, 상기 아밀로펙틴과 아밀로오스간의 수소 결 합이 약화되고 상기 과립은 붕괴될 때까지 팽창된다. 이러한 과정을 "젤라틴화"라 칭한다. 상기 과정의 첫 번째 단계는 아밀로오스가 가교결합제와 반응하기 전에 전분 과립으로부터 걸러지도록 하고, 이어서 조절된 방출 성질을 갖는 가교결합된 아밀로오스를 생성시킨다. 더욱이, 가교결합 전의 고 아밀로오스 전분의 젤라틴화가 목적하는 조절된 방출 성질을 갖는 생성물을 제조하기 위해서 요구됨이 진술되었다(Dumoulin et al., WO 98/35992).
발명의 요약
본 발명에 이르러 놀랍게도 고 아밀로오스 전분을 과립 상태로 매우 저 농도의 화학 시약을 사용하여 화학적으로 처리(즉 가교결합 및 하이드록시프로필화)한 다음, 젤라틴화 및 건조시켜, 고 아밀로오스 전분을 첫 번째 단계로 젤라틴화시키고 이어서 화학적으로 처리하고 건조시키는 방법에 의해 제조된 고 아밀로오스 전분 부형제보다 방출 성질이 우수한 조절된 방출 부형제를 수득할 수 있음을 발견하였다.
본 원에 개시된 신규의 방법, 조성물 및 조절된 방출 활성은 당해 분야의 숙련가들에게 일반적으로 공지된 것에 반 직관적이다. 당해 분야의 숙련가는, 고 아밀로오스 전분을 젤라틴화 전에 화학적인 처리(즉 가교결합)에 노출시킴으로써 조절된 방출 특징을 나타내는 생성물을 제조할 수 있음을 예상하지 못했다. 고 아밀로오스 전분을 젤라틴화 전에 가교결합시키는 것은, 상기 가교결합된 고 아밀로오스 전분이 조절된 방출을 할 수 있는 기질을 지탱할 수 없으므로 조절된 방출 성질을 나타내는 것이 아니라 즉시 방출 프로파일을 닮은 물질을 도출시킬 듯 하며, 이는 상기 2 개의 가교결합된 생성물 간에 필수적인 구조적 차이를 입증한다. 문헌[Lenaerts et al., J. Controlled Rel., 1998]에 따르면 상기와 같은 구조적 차이는 상기 물질이 조절된 방출 성질을 가질 수 없게 할 것이다. 문헌[Jane et al., Cereal Chemistry, 69(4), 405-409(1992)]에는 예비 젤라틴화되고 분산된 전분의 가교결합이 천연 과립 전분을 가교결합시키는 것보다 가용성 아밀로스와 아밀로펙틴의 비율 차이를 작게 하는 것으로 개시되어 있다. 상기 문헌[Jane et al.]은 전분을 과립 형태로 가교결합시킨 후의 2 개 이상의 아밀로오스 분자들간의 가교결합의 결과로서 아밀로오스의 크기가 증가하지 않음을 보고하며, 상기 과립 형태의 가교결합된 전분의 임의의 조절된 방출 성질을 언급하고 있지 않다. 또한, 미국 특허 제 5,456,921 호(Mateescu et al.)에서는 최적의 조절된 방출은 건조 전분 100 g 당 7.5 g의 가교결합제의 양으로 얻어지는 반면 본 발명에서는 가교결합제를 건조 전분 100 g 당 0.3 g 미만의 양으로 첨가할 수 있다. 이러한 적은 양의 가교결합제는, 상기가 또한 미국 식품 의약품 안전청 및 식품 화학 사본뿐만 아니라 착색제 및 감미제 이외의 식품 첨가제에 대한 유럽 의회 지령 Nr/95/2/EC(1995년 2월 20일)(갖가지 지령)의 변형된 식품 전분에 대한 특수 연구서에 포함되기 때문에 바람직하다.
현저하게는, 신규의 조절된 방출 부형제가 하기의 단계들로 제조될 수 있음을 발견하였다:
(1) 고 아밀로오스 전분의 과립 가교결합 및 추가적인 화학적 변경 단계(예 를 들어 하이드록시프로필화);
(2) 단계 (1)의 전분의 열 젤라틴화 단계; 및
(3) 단계 (2)의 전분을 건조시켜 조절된 방출 부형제로서 사용될 수 있는 분말을 수득하는 단계.
상기 부형제의 이점으로는 비 제한적으로 하기의 것들이 있다: (1) 가공 용이성, (2) 상기 방법에서 임의의 유기 용매들의 면제, (3) FDA 규정 및 식품 화학 사본뿐만 아니라 착색제 및 감미제 이외의 식품 첨가제에 대한 유럽 의회 지령 Nr/95/2/EC(1995년 2월 20일)(갖가지 지령)을 만족시키는 고 순도 생성물을 수득하는 능력, (4) 직접적인 압착 정제의 제조 능력, (5) 친수성 및 소수성 약물과의 혼화성, (6) 넓은 범위의 약물 농도 및 용해도와의 혼화성, (7) 가교결합된 고 아밀로오스 전분의 안전성, (8) 탁월한 견고성 대 생산 및 용해 변수, (9) 탁월한 배치 대 배치 재현성, 및 (10) 간단하고 예견 가능한 규모 확대.
가장 특히, 약물의 조절된 방출을 분말 부형제를 제조하기 위해 상술한 연속적인 변형을 겪은 고 아밀로오스 전분에 의해 성취할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 정제에서 기질로서 상기 변형된 전분을 사용하여 현저한, 거의 선형의 방출 프로파일 및 2 시간 내지 24 시간의 방출 시간을 얻는다.
또한, 상기 변형된 전분을 1 내지 3 일에서 3 내지 4 주의 기간으로 연장된 생체 내 방출을 갖는 국소적인 지속적인 약물 전달을 위한 이식편의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명에 따라, 조절된 방출용 정제를 포함하고, 약물에 대한 조절된 방출 부형제로서 가교결합되고 추가로 변형된 고 아밀로오스 전분의 분말과 하나 이상의 약물의 분말의 직접적인 압착 블렌드를 또한 포함하는 약학 제형을 제공한다. 조절된 방출 기질은 고 아밀로오스 전분을 적합한 가교결합제와 가교결합시킴으로써 수득된 가교결합된 고 아밀로오스 전분으로 필수적으로 이루어진다. 또한, 상기 가교결합된 고 아밀로오스 전분을 화학적으로 변경시킨다. 한편 상기 2 개 반응(즉 가교결합 반응 및 추가적인 화학적 변경)의 순서를 역순으로 또는 동시에 수행할 수도 있다.
상기 가교결합된 고 아밀로오스 전분을 건조 전분 100 g 당 약 0.005 내지 0.3 g의 바람직한 범위량의 가교결합제를 사용하여 수득할 수 있다.
본 발명에 사용되는 약제(들)가 물에 매우 약간 용해되는 경우, 상기와 같은 약제(들)의 분말은 정제 중량의 약 70 내지 약 90%를 차지할 수 있다. 사용되는 약제(들)가 매우 가용성인 경우, 상기는 정제 중량의 약 30% 내지 약 50%를 초과해서는 안 된다.
본 발명에 따른 정제는 또한 건조 코팅된 유형의 것일 수 있다. 이 경우에, 상기 정제의 코어는 상기 약물(들) 분말의 대부분을 함유한다. 바깥 쉘은 특별한 전달 프로파일(예를 들어 2상 또는 이중 펄스)이 필요한 경우를 제외하고 주로 조절된 방출 부형제로 이루어질 것이다.
따라서, 본 발명은 광범위하게 정의하면 정제의 제조에 사용하기 위한 가교결합된 고 아밀로오스 전분으로 주로 이루어진 신규의 조절된 방출 부형제의 제조 방법을 제공한다. 상기와 같은 방법은
(a) 고 아밀로오스 전분(바람직하게는 상기와 같은 고 아밀로오스 전분은 70% w/w 이상의 아밀로오스를 함유한다)을 알칼리성 수성 매질 중에서 적합한 온도(바람직하게는 약 10 ℃ 내지 약 90 ℃, 보다 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 80 ℃, 휠씬 더 바람직하게는 20 ℃ 내지 약 60 ℃, 및 가장 바람직하게는 약 30 ℃)에서 적합한 반응 기간(바람직하게는 약 1 분 내지 약 24 시간, 보다 바람직하게는 약 15 분 내지 약 4 시간, 훨씬 더 바람직하게는 약 30 분 내지 약 2 시간, 및 가장 바람직하게는 약 60 분) 동안 건조 고 아밀로오스 전분 100 g 당 바람직하게는 약 0.005 g 내지 약 0.3 g, 보다 바람직하게는 약 0.01 g 내지 약 0.12 g, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.04 g 내지 약 0.1 g, 가장 바람직하게는 약 0.075 g의 가교결합제와 가교결합시키고, 이에 의해 가교결합된 고 아밀로오스 전분 슬러리(바람직하게는 약 5% 내지 약 45%, 보다 바람직하게는 약 20% 내지 약 42%; 훨씬 더 바람직하게는 약 30% 내지 약 40%, 및 가장 바람직하게는 약 35%의 농도)로 이루어진 반응 생성물을 함유하는 반응 매질을 제조하고;
(b) 상기 단계 (a)로부터의 가교결합된 고 아밀로오스 전분 슬러리에 약 10 ℃ 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 80 ℃, 보다 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 50 ℃, 및 가장 바람직하게는 약 40 ℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 2 시간 내지 약 48 시간, 보다 바람직하게는 약 10 시간 내지 약 40 시간, 및 가장 바람직하게는 약 29 시간 동안 화학적 변경(예를 들어 산화 프로필렌, 바람직하게는 약 0.5% 내지 20%, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 10%, 훨씬 더 바람직하게는 약 3% 내지 9%, 및 가장 바람직하게는 약 6%의 산화 프로필렌에 의한 하이드록시프로필화)을 가하고;
한편으로, 단계 (a)와 (b)를 역순으로 또는 동시에 수행하고;
(c) 상기 단계 (b)에서 수득된 반응 매질을 산(바람직하게는 묽은 수성 무기 산)으로 중화시키고, 형성된 슬러리를 세척하고, 임의로 탈수 또는 건조시키고;
(d) 약 2% w/w 내지 약 40% w/w, 바람직하게는 약 5% w/w 내지 약 35% w/w, 보다 바람직하게는 약 5% w/w 내지 약 25% w/w, 및 가장 바람직하게는 약 9% w/w의 농도로 슬러리를 제조하고, pH를 3 내지 12(바람직하게는 약 6.0)의 목적하는 값으로 조절하고, 상기 슬러리를 약 80 ℃ 내지 약 180 ℃, 바람직하게는 약 120 ℃ 내지 약 170 ℃, 보다 바람직하게는 약 140 ℃ 내지 약 165 ℃, 및 가장 바람직하게는 약 160 ℃의 온도에서 약 1 초 내지 약 120 분, 바람직하게는 약 30 초 내지 약 60 분, 보다 바람직하게는 약 1 분 내지 약 20 분, 및 가장 바람직하게는 약 8 분 동안 젤라틴화시키고;
(e) 상기 단계 (d)에서 수득된 열 처리된 생성물을 건조시켜 분말 형태의 화학적으로 변경되고 가교결합된 고 아밀로오스 전분으로 주로 이루어진 조절된 방출 부형제를 수득함
을 포함한다.
도 1은 제형 LP-1443 및 자이돌(Zydol) SR 100(등록상표)에 대한 표준 용해 조건 하의 방출 프로파일을 나타낸다.
도 2는 제형 LP-1473에 대한 표적 및 실제 생체 외 용해 프로파일을 나타낸다. 생체 외 프로파일은 표준 용해 조건 하에서 수득되었다.
도 3은 트라마돌(Tramadol)(등록상표)에 대한 표적 및 생체 외 용해 프로파일을 나타낸다.
도 4는 정제 LP-1443 대 트라말 롱(Tramal Long) 100(등록상표)의 인간 약물 동력학을 나타낸다.
도 5는 정제 LP-1473(필름 코팅됨)의 인간 약물 동력학을 나타낸다.
도 6은 제형 LP-1443의 용해 프로파일에 대한 용해 매질의 pH의 효과를 나타낸다.
도 7은 제형 LP-1443의 용해 프로파일에 대한 용해 매질 중의 α-아밀라제 바실러스의 효과를 나타낸다.
도 8은 제형 LP-1443의 용해 프로파일에 대한 용해 매질 이온 강도의 효과를 나타낸다.
도 9는 제형 LP-1443의 용해 프로파일에 대한 교반 속도의 효과를 나타낸다.
도 10은 제형 LP-1473(필름 코팅 없음)의 용해 프로파일에 대한 용해 매질의 pH의 효과를 나타낸다.
도 11은 제형 LP-1473(필름 코팅 없음)의 용해 프로파일에 대한 용해 매질 중의 α-아밀라제 바실러스의 효과를 나타낸다.
도 12는 제형 LP-1473(필름 코팅 없음)의 용해 프로파일에 대한 용해 매질 이온 강도의 효과를 나타낸다.
도 13은 제형 LP-1473(필름 코팅 없음)의 용해 프로파일에 대한 교반 속도의 효과를 나타낸다.
도 14는 세레스타(Cerestar) 정제의 준-가역성 점탄성 성질을 나타낸다.
도 15는 1% 변형 단계 적용으로부터 수득된 응력-이완 곡선을 나타낸다.
도 16은 SEM: 자유 건조된 세레스타 수 팽윤된 정제의 표면을 나타낸다.
도 17은 SEM: 수 팽윤된 세레스타 정제 주위에 존재하는 동결 건조된 상등액 현탁액을 나타낸다.
도 18은 SEM: 37 ℃에서 수중 평형 팽윤 시 루기어(Rougier) 정제를 나타낸다.
도 19는 분획의 함수로서 GPC 결과인 아밀로겔(Amylogel) 3003, 콘트라미드-루기어(Contramid-Rougier) 333, 세레스타 배치 3808, 1903, 3825 중의 탄수화물 %를 나타낸다.
도 20은 log[g/M]의 함수로서 GPC 결과인 아밀로겔 3003, 콘트라미드-루기어 333, 세레스타 배치 3808, 1903, 3825 중의 탄수화물 %를 나타낸다.
도 21은 3 개의 상이한 이식편 장진에 따른 생체 외 누적성 시프로플록사신(Ciprofloxacin) HCl 방출을 나타낸다.
도 22는 혈청 시프로플록사신 농도를 나타낸다.
도 23은 근육 시프로플록사신 농도를 나타낸다.
전분은 지구상에서 가장 편재되어 있는 생물 중합체들 중 하나이다. 전분은 주로 2 개의 독특한 분획들, 즉 필수적으로 α-D-(1,4) 결합을 통해 결합된 글루코피라노오스 단위의 선형 중합체인 아밀로오스로 구성된 탄수화물이다. 두 번째 성분은 α-D-(1,6) 결합을 통해 아밀로오스 중의 특정한 글루코스 잔기의 C-6 하이드록시 위치에 결합된 고도로 분지된 중합체인 아밀로펙틴이다. 아밀로오스는 약 4,000 개의 글루코스 단위를 함유한다. 아밀로펙틴은 약 100,000 개의 글루코스 단위를 함유한다.
전분의 가교결합은 강력한 전분 변경 방법을 나타낸다. 대개, 전분 과립은 가교결합되어 전단 또는 열에 대한 페이스트의 내성을 증가시킨다. 상기와 같은 화학적으로 가교결합된 전분은 바람직한 매끄러운 조직을 제공하며 가공 공정 및 통상적인 저장 수명 전체를 통해 점성 안정성을 갖는다. 언급한 바와 같이, 본 발명에 따라 고 아밀로오스 전분의 가교결합에 이은 젤라틴화가 매우 바람직한 것으로 밝혀졌다. 보다 구체적으로, 젤라틴화 전에 추가적인 화학적 변경(예를 들어 하이드록시프로필화)을 겪은 고 아밀로오스 전분의 가교결합은 목적하는 통제된 방출 성질을 갖는 신규의 부형제를 생성시키는 것으로 밝혀졌다.
고 아밀로오스 전분의 가교결합은 당해 분야에 개시된 과정에 따라 실현될 수 있다. 예를 들어, 아밀로오스의 가교결합을 문헌[Mateescu, BIOCHEMIE, 60, 535-537(1978)]에 개시된 방식으로 아밀로오스를 알칼리성 매질에서 에피클로로히드린과 반응시켜 수행할 수 있다. 동일한 방식으로, 전분을 또한 에피클로로히드린, 아디프산 무수물, 나트륨 트리메타포스페이트 및 옥시염화 인으로 이루어진 그 룹 중에서 선택된 시약 또는 다른 가교결합제, 예를 들어 비 제한적으로 2,3-디브로모프로판올, 아세트산과 이 또는 삼염기성 카복실산의 선형 혼합 무수물, 비닐 설폰, 디에폭사이드, 시아누르산 클로라이드, 헥사하이드로-1,3, 5-트리스아크릴로일-s-트리아진, 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 톨루엔 2,4-디이소시아네이트, N,N-메틸렌비스아크릴아미드, N,N'-비스(하이드록시메틸) 에틸렌우레아, 혼합된 카본-카복실산 무수물, 카본 및 다염기성 카복실산의 이미다졸리드, 다염기성 카복실산의 이미다졸리움 염, 및 폴리카복실산의 구아니딘 유도체와 가교결합시킬 수 있다.
사용되는 반응 조건은 사용되는 가교결합제의 유형 및 양뿐만 아니라 전분의 기본 농도, 양 및 유형에 따라 변할 것이다.
40% w/w 이상의 아밀로오스를 함유하는 모든 입수 가능한 전분들, 예를 들어 완두 및 주름진 완두 전분, 콩 전분, 하이브리드 또는 유전자 변형된 타피오카 또는 감자 전분, 또는 임의의 다른 뿌리, 괴경 또는 곡류 전분을 사용할 수 있다. 바람직하게는 약 70% w/w의 아밀로오스를 함유하는 고 아밀로오스 전분이 기본 물질로서 사용된다. 본 실시예 1 및 2에서, 고 아밀로오스 전분 CIAmyloGel 03003(Cerestar U.S.A. Inc.)을 적용한다. 상기 반응을 대개는 나트륨 염, 예를 들어 황산 나트륨 또는 염화 나트륨 및 나트륨 염기의 존재 하에서 수행한다. 이러한 시약들을 물에 약 35% 내지 약 42%의 건조 물질의 슬러리로 분산시킨다. 이어서 상기 슬러리를 약 10 ℃ 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 80 ℃, 보다 바람직하게는 20 ℃ 내지 약 40 ℃, 및 가장 바람직하게는 약 30 ℃로 가열 또는 냉각시킨다. 본 발명에 대해서, 가교결합 단계에 약 0.005% 내지 약 0.3% w/w의 가교결합제, 0.01 내지 0.2%(w/w) 량의 옥시염화 인 또는 0.05 내지 0.3%(w/w) 량의 나트륨 트리메타포스페이트(STMP)를 사용하는 것이 바람직하다. 실시예 1에서 0.075% 량의 옥시염화 인을 사용하고 실시예 2에서는 0.15% 량의 나트륨 트리메타포스페이트를 사용한다.
상기 가교결합 반응을 약 15 내지 약 90 ℃의 온도에서 약 0.2 내지 40 시간(바람직하게는 약 15 분 내지 약 4 시간, 보다 바람직하게는 약 30 분 내지 약 2 시간, 및 가장 바람직하게는 약 60 분) 동안 10 내지 14의 pH의 수성 알칼리성 매질 중에서 수행한다. 가교결합된 고 아밀로오스 전분 슬러리를 함유하는 반응 혼합물이 형성된다. 상기 슬러리 농도는 바람직하게는 약 5% 내지 약 45%, 보다 바람직하게는 약 20% 내지 약 42%, 및 가장 바람직하게는 약 30% 내지 약 40%이다.
상기 가교결합된 고 아밀로오스 전분을 추가로 화학적으로 변경시킨다. 바람직한 변경은 약 0.5% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 1 내지 약 10%(건조 기준) 농도의 산화 프로필렌에 의한 하이드록시프로필화이다. 상기 반응 혼합물을 약 10 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 80 ℃, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 50 ℃, 및 가장 바람직하게는 약 40 ℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 2 시간 내지 약 48 시간, 보다 바람직하게는 약 10 시간 내지 약 40 시간, 및 가장 바람직하게는 약 20 시간의 기간 동안 유지시킨다. 한편으로, 상기 가교결합 및 화학적 변경을 역순으로 또는 동시에 수행할 수 있다. 상기 반응 혼합물을 묽은 수성 산으로 중화시킨다. 황산 및 염산이 중화에 바람직한 산이다.
알칼리성 매질 중에서 수행된 가교결합 반응에 이은 중화에 의해 주로 염들로 이루어진 부산물이 생성된다. 상기 가교결합된 고 아밀로오스 전분의 수성 슬러리로부터 염을 제거하기 위해 다수의 방법들, 예를 들어 여과, 원심분리, 경사분리, 또는 연속적인 도어 클론(Dorr Clones) 세척을 사용할 수 있다.
본 발명에 따라, 상기 공지된 임의의 방법들을 사용할 수 있다. 수득된 전분 슬러리 또는 케이트를 임의로 탈수시키거나 건조시켜 전분 케이크 또는 건조 분말을 수득할 수 있다.
전분 과립들은 전분 분자들 사이에서 일어나는 수소 결합에 의해 함께 유지된다. 전분의 수성 현탁액을 특정 온도로 가열하는 경우, 상기 수소 결합은 약해지며 과립들은 붕괴시까지 팽창된다. 이러한 과정을 젤라틴화라 칭한다.
다수의 젤라틴화 방법들이 당해 분야에 공지되어 있다. 여기에는 전분의 수성 분산액의 간접적이거나 직접적인 가열 또는 증기 주입, 강 알칼리를 사용하는 상기와 같은 분산액의 화학적 처리, 또는 역학적 및 열 처리의 조합이 포함된다.
본 발명에 따라, 가교결합된 고 아밀로오스 전분의 젤라틴화를 바람직하게는 약 2 내지 40% w/w의 농도로 슬러리를 형성시키기 위해서 전분 슬러리, 전분 케이크 또는 분말을 물로 희석시킴으로써 실현시킨다. 상기 변경된 전분 슬러리의 pH를 약 3 내지 약 12의 목적하는 값으로 조절한다. 본 발명의 경우에 약 6.0의 pH가 바람직하다. 이어서 상기 슬러리를 직접적인 증기 주입에 의해 약 80 ℃ 내지 약 180 ℃, 바람직하게는 약 120 ℃ 내지 약 170 ℃, 보다 바람직하게는 약 140 ℃ 내지 약 165 ℃, 및 가장 바람직하게는 약 160 ℃로 가열한다. 바람직한 젤라틴 화 방법은 상기 전분 슬러리의 연속적인 가압 쿠킹이다. 이어서 상기 슬러리를 상기 온도에서 약 1 초 내지 약 120 분, 바람직하게는 약 30 초 내지 약 60 분, 보다 바람직하게는 약 1 분 내지 약 20 분, 및 가장 바람직하게는 약 2 내지 10 분 동안, 약 80 ℃ 내지 약 180 ℃, 바람직하게는 약 120 ℃ 내지 약 170 ℃, 보다 바람직하게는 약 140 ℃ 내지 약 165 ℃, 및 가장 바람직하게는 약 160 ℃에서 유지시킨다. 상기 과정을 유지 컬럼을 포함한 연속적인 시스템에서 수행할 수 있다(실시예 1 참조).
상기 젤라틴화된 생성물을 동결건조, 분무 노즐 또는 분무 디스크를 사용하는 분무 건조 기법에 의해, 또는 가열된 챔버에서 건조시킬 수 있다. 본 발명에 따라, 상기 가교결합된 고 아밀로오스 전분을 노즐이 장착된 분무 건조 타워를 사용함으로써 분무 건조시킨다. 유입구 온도를 약 60 ℃ 내지 약 350 ℃, 바람직하게는 약 150 ℃ 내지 약 300 ℃, 보다 바람직하게는 약 200 ℃ 내지 약 270 ℃, 및 가장 바람직하게는 약 245 ℃로 고정시킨다. 공기 유출구 온도는 약 40 ℃ 내지 약 210 ℃, 바람직하게는 약 60 ℃ 내지 약 190 ℃, 보다 바람직하게는 약 80 ℃ 내지 약 170 ℃, 및 가장 바람직하게는 약 120 ℃로 고정시킨다. 수득된 분말은 하기 개시된 분말 성질을 갖는 조절된 방출 부형제이다:
| 성질 | |
| 수분 함량 | 2-15% |
| 벌크 밀도 | 100-350 g/ℓ |
| 충전된 밀도 | 150-600 g/ℓ |
| pH | 4-7 |
| 입자 크기 피크값 (레이저 입자 정립기-Sympatec) | 20-250 ㎛ |
본 출원인들은 본 발명의 변경된 가교결합된 고 아밀로오스 전분이 절단 아 밀라제에 의한 정제의 내분해성 및 향상된 용해 성질에 비추어, 경구 투여되는 약제의 담체 중합체로서 유용함을 발견하였다. 상기와 같은 변경된 가교결합된 고 아밀로오스 전분은 약제를 함유하는 경구 투여되는 정제에 바람직한 느린 방출 성질을 부여한다.
본 출원인들은 또한 피하 또는 근육 내 이식된 정제가 매우 만족스럽게 허용되고 고도로 생체 적합성임을 발견하였다. 상기는 1 내지 3 개월의 기간에 걸쳐 대식세포에 의해 소거되었다. 상기와 같은 정제는 또한 약 1 내지 약 3 일에서 약 3 내지 약 4 주 범위의 기간 동안 국소적으로 약물의 조절된 방출을 허용하는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명은 정제 형태의 조절된 방출용 고체 약학 투여 단위를 제공한다. 정제는 당해 분야의 숙련가에게 이해되는 바와 같이 다양한 경로, 예를 들어 경구 섭취에 의해 투여되거나, 구강용으로 사용되거나, 이식용 등으로 사용될 수 있다. 정제는 또한 다양한 형태, 예를 들어 코팅되지 않거나, 건조 코팅되거나, 또는 필름 코팅될 수 있다. 정제에 대한 포괄적인 논의가 참고 문헌, 예를 들어 [Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed., Lea & Febiger, 1986]에 개시되어 있다. 본 발명의 조절된 방출용 고체 약학 투여 단위는 약 0.01 내지 약 80 중량%의 약제 및 약 20 내지 약 99.99 중량%의 상술한 변경된 가교결합된 고 아밀로오스 전분의 블렌드를 포함한다. 상기 약제는 바람직하게는 건조 분말의 형태이다.
상기와 같은 약제는 경구 투여될 수 있는 임의의 약물이다. 바람직하게는, 상기 약제는 비 제한적으로 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 아세트아미노펜 또는 디클로페낙 나트륨, 베라파밀, 글리피지드, 니페디핀, 펠로디핀, 베타히스틴, 알부테롤, 아크리바스틴, 오메프라졸, 미소프로스톨, 트라마돌, 옥시부티닌, 트리메부틴, 시프로플록사신, 및 이들의 염이다. 또한, 상기 약제는 항진균제, 예를 들어 케토코나졸, 또는 진통제, 예를 들어 아세틸살리실산, 아세트아미노펜, 파라세타몰, 이부프로펜, 케토프로펜, 인도메타신, 디플루니솔, 나프록센, 케토롤락, 디클로페낙, 톨메틴, 슐린닥, 펜아세틴, 피록시캄, 메파만산, 덱스트로메톨판, 다른 비 스테로이드성 소염 약물, 예를 들어 살리실레이트, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 조절된 방출용 고체 약제 투여 단위는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 추가로 함유할 수 있다. 상기와 같은 담체 또는 비히클은 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있으며 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.(1990)]에 개시되어 있다. 상기와 같은 담체 또는 비히클의 예로는 락토오즈, 전분, 인산 이칼슘, 황산 칼슘, 카올린, 만니톨 및 분말화된 당이 있다. 또한, 경우에 따라 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 포함시킬 수 있다.
약학 조성물 및 투여형에 사용하기 적합한 결합제로는 비 제한적으로 옥수수 전분, 감자 전분 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예를 들어 잔탐 검, 아라비아 검, 알긴산 나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화된 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로즈 및 그의 유도체(예: 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 카복시 메틸 셀룰로즈 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 예비 젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(예를 들어 2208, 2906, 2910), 미정질 셀룰로즈, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물이 있다.
적합한 미정질 셀룰로즈의 형태에는 예를 들어 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581 및 AVICEL-PH-105(FMC 코포레이션으로부터 입수, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA, U.S.A.)로서 시판되는 물질이 있다. 전형적인 적합한 결합제는 미정질 셀룰로즈와 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈의 혼합물(AVICEL RC-581로서 시판됨)이다. 적합한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제는 AVICEL-PH-103TM, 전분 1500 LM 및 CIPharm DC93000을 포함한다.
본 원에 개시된 약학 조성물 및 투여형에 사용하기 적합한 충전제의 예로는 비 제한적으로 활석, 탄산 칼슘(예: 과립 또는 분말), 미정질 셀룰로즈, 분말화된 셀룰로즈, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 솔비톨, 전분, 예비 젤라틴화된 전분 및 이들의 혼합물이 있다. 본 발명의 약학 조성물 중에 결합제/충전제는 전형적으로 상기 약학 조성물의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
본 발명의 약학 조성물 및 투여형의 제조에 사용될 수 있는 붕해제로는 비 제한적으로 아가-아가, 알긴산, 탄산 칼슘, 미정질 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 예비 젤라틴화된 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로즈, 검 또는 이들의 혼합물이 있다.
본 발명의 약학 조성물 및 투여형의 제조에 사용될 수 있는 윤활제에는 비 제한적으로 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 광물성 오일, 광물성 경유, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 활석, 수소화된 식물성 오일(예: 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 스테아르산 아연, 에틸 올리에이트, 에틸 라우리에이트, 아가 또는 이들의 혼합물이 있다. 추가적인 윤활제로는 예를 들어 실로이드 실리카겔(AEROSIL 200, W.R. Grace Co., Baltimore, MD 제조), 합성 실리카의 응고된 에어로졸(Degussa Co., Plano, Texas에 의해 시판), 또는 이들의 혼합물이 있다. 윤활제를 임의로, 전형적으로는 약학 조성물의 약 1 중량% 미만의 양으로 첨가할 수 있다.
일단 약제 및 변경된 가교결합된 고 아밀로오스 전분을 일반적으로 통상적인 수단, 예를 들어 비 제한적으로 분말 블렌딩, 건식 또는 습식 과립화에 의해 블렌딩하였으면, 생성된 혼합물을 압착시켜 정제를 제조한다. 바람직하게는, 상기 혼합물의 압착에 사용되는 압력은 0.16 T/㎠ 이상이다.
본 발명은 하기 시험 방법 및 실시예를 참고로 보다 쉽게 이해될 것이며, 이들은 본 발명을 그의 범위를 제한하기보다는 예시하기 위해서 제공된다.
하기 과정들을 시험 방법들로서 사용하여 실시예에서 제조된 생성물들의 성질을 평가하였다.
실시예 1
조절된 방출 부형제의 제조
A.
가교결합된 고 아밀로오스 전분의 제조
약 70% w/w의 아밀로오스(CI AmyloGel 03003)를 함유하는 고 아밀로오스 전분(30.0 ㎏)을 반응기에 넣는다. 상기 반응기에 수산화 나트륨(30.0 g) 및 황산 나트륨(2.40 ㎏)을 함유하는 물(55.0 ℓ)을 가한다. 생성된 슬러리를 30 ℃의 온도로 가열한다. 옥시염화 인(22.5 g)을 상기 반응 혼합물에 가하고 1 시간 동안 반응시킨다.
B.
하이드록시프로필화된 가교결합된 고 아밀로오스 전분의 제조
파트 A로부터의 조 반응 혼합물을 하이드록시프로필화 반응기로 옮긴다. 상기 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 40 ℃로 가열하고 반응물을 질소로 퍼징시킨다. 충분히 퍼징시킨 후에, 산화 프로필렌(1.80 ㎏)을 가한다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 20 시간 동안 유지시킨다. 상기 반응 혼합물을 0.1N H2SO4(1:2 v/v)로 pH 5.5로 중화시킨다. 상기 전분 슬러리를 1200 rpm의 속도로 바스켓-원심분리에 의해 세척한다. 수득된 전분 케이크를 물 35 ℓ에 재 슬러리화시키고 두 번째로 원심분리시킨다. 생성된 전분 케이크를 160 ℃의 유입구 온도 및 60 ℃의 유출구 온도에서 플래시 건조기에 의해 건조시킨다.
C.
젤라틴화
변경된 과립 전분 케이크를 건조 물질을 기준으로 산출 시 약 8%의 농도로 슬러리를 형성시키기 위해서 탈염수로 희석한다. 생성된 슬러리는 물에 비해 1.032 ㎏/ℓ의 상대 밀도를 갖는다. 상기 변경된 전분 슬러리의 pH를 6.0으로 조절한다. 이어서 상기 슬러리를 직접적인 증기 주입(Schlick Model 825)에 의해 160 ℃로 가열한다. 온도 변화는 ±1 ℃를 넘지 않는다. 상기 슬러리를 160 ℃의 온도 및 약 5.5 바의 압력에서 4 분의 기간 동안 유지 컬럼에서 유지시킨다. 이어서 압력을 플래시를 통과시켜 대기압으로 감소시킨다. 이어서 상기 슬러리는 유지 탱크에 95 ℃로 함유된다.
D.
분무-건조
파트 C로부터의 슬러리의 건조를 0.8 ㎜ 노즐이 장착되고 10 ℓ/시간으로 공급되는 니로(Niro) FSD 4 분무 건조 타워를 사용하여 수행한다. 유입구 온도는 300 ℃로 고정시키고 유출구 온도는 120 ℃로 고정시킨다. 수득된 분말은 하기의 성질을 갖는 조절된 방출 부형제이다.
| 성질 | |
| 수분 함량 | 4.5% |
| 벌크 밀도 | 150 g/ℓ |
| 충전된 밀도 | 210 g/ℓ |
| pH | 5.4 |
| 입자 크기 피크값 (레이저 입자 정립기-Sympatec) | 50 ㎛ |
(A) 내지 (D)를 통해 수득된 전분 샘플을 이후부터 "세레스타"라 지칭한다.
실시예 2
조절된 방출 부형제의 제조
A.
가교결합된 고 아밀로오스 전분의 제조
약 70% w/w의 아밀로오스(CI AmyloGel 03003)를 함유하는 고 아밀로오스 전분(30.0 ㎏)을 반응기에 넣는다. 상기 반응기에 수산화 나트륨(30.0 g) 및 황산 나트륨(2.40 ㎏)을 함유하는 물(55.0 ℓ)을 가한다. 생성된 슬러리를 30 ℃의 온도로 가열한다. 나트륨 트리메타포스페이트(45 g)를 상기 반응 혼합물에 가하고 1 시간 동안 반응시킨다.
B.
하이드록시프로필화된 가교결합된 고 아밀로오스 전분의 제조
파트 A로부터의 조 반응 혼합물을 하이드록시프로필화 반응기로 옮긴다. 상기 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 40 ℃로 가열하고 반응물을 질소로 퍼징시킨다. 충분히 퍼징시킨 후에, 산화 프로필렌(1.80 ㎏)을 가한다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 20 시간 동안 유지시킨다. 상기 반응 혼합물을 0.1N H2SO4(1:2 v/v)로 pH 5.5로 중화시킨다. 상기 전분 슬러리를 1200 rpm의 속도로 바스켓-원심분리에 의해 세척한다. 수득된 전분 케이크를 물 35 ℓ에 재 슬러리화시키고 두 번째로 원심분리시킨다. 생성된 전분 케이크를 160 ℃의 유입구 온도 및 60 ℃의 유출구 온도에서 플래시 건조기에 의해 건조시킨다.
C.
젤라틴화
변경된 과립 전분 케이크를 건조 물질을 기준으로 산출 시 약 8%의 농도로 슬러리를 형성시키기 위해서 탈염수로 희석한다. 생성된 슬러리는 물에 비해 1.032 ㎏/ℓ의 상대 밀도를 갖는다. 상기 변경된 전분 슬러리의 pH를 6.0으로 조절한다. 이어서 상기 슬러리를 직접적인 증기 주입(Schlick Model 825)에 의해 160 ℃로 가열한다. 온도 변화는 ±1 ℃를 넘지 않는다. 상기 슬러리를 160 ℃의 온도 및 약 5.5 바의 압력에서 4 분의 기간 동안 유지 컬럼에서 유지시킨다. 이어서 압력을 플래시를 통과시켜 대기압으로 감소시킨다. 이어서 상기 슬러리는 유지 탱크에 95 ℃로 함유된다.
D.
분무-건조
파트 C로부터의 슬러리의 건조를 0.8 ㎜ 노즐이 장착되고 10 ℓ/시간으로 공급되는 니로 FSD 4 분무 건조 타워를 사용하여 수행한다. 유입구 온도는 300 ℃로 고정시키고 유출구 온도는 120 ℃로 고정시킨다. 수득된 분말은 하기의 성질을 갖는 조절된 방출 부형제이다.
| 성질 | |
| 수분 함량 | 5.2% |
| 벌크 밀도 | 103 g/ℓ |
| 충전된 밀도 | 255 g/ℓ |
| pH | 5.3 |
| 입자 크기 피크값 (레이저 입자 정립기-Sympatec) | 70 ㎛ |
실시예 3
조절 방출되는 트라마돌 HCl 100 ㎎ 정제의 제조
트라마돌 HCl 100 ㎎ 정제를 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조된 가교결합된 고 아밀로오스 전분을 사용하여 기질 투여형(제형 LP-1443)으로 제조하였다. 제형 LP-1443의 성분들을 표 1에 나타낸다. 제형 LP-1443 정제는 9.53 ㎜의 직경을 갖는다. LP-1443 정제의 모양은 둥글고 양면이 볼록하다. 비교를 위해, 트라말 롱 100(등록상표)(Grunenthal, Germany에 의해 제조)을 사용하였다.
트라말 롱 100(등록상표)은 100 ㎎의 트라마돌 HCl을 함유하며 직경이 10.15 ㎜인 기질 투여형이다. 트라말 롱 100(등록상표)의 모양은 둥글고 양면이 볼록하다.
| 제형 LP-1443에 대한 설명 | ||
| 성분 | 정제 당 양(㎎) | %(w/w) |
| 트라마돌 HCl | 100 | 30.77 |
| 가교결합된 고 아밀로오스 전분 | 188.6 | 59.03 |
| 잔탄 검 | 32.5 | 9 |
| 활석(USP) | 3.25 | 1 |
| SiO2 | 0.65 | 0.2 |
| 총계 | 325 | 100 |
실시예 4
즉시 방출 필름 코팅이 없는 조절 방출되는 트라마돌 HCl 200 ㎎ 정제[필름 코팅이 없는 LP-1473]의 제조
필름 코팅이 없는 트라마돌 HCl 200 ㎎ 정제를 표 2에 따라 제조하였다. 우선, 트라마돌 HCl 분말, 가교결합된 고 아밀로오스 전분, 활석 및 SiO2를 혼합하 고 압착시켜 정제의 코어를 제조하였다. 이어서, 트라마돌 HCl, 가교결합된 고 아밀로오스 전분, 잔탄 검, 활석 및 SiO2를 혼합하고 압착시켜 정제 코어 외부에 건조 코팅층을 형성시켰다. 트라마돌 HCl 170 ㎎을 함유하는 2상 정제를 제조하였다. 상기와 같은 정제를 필름 코팅이 없는 LP-1473이라 칭한다.
| 제형 LP-1473(트라마돌 HCl 200 ㎎)(30 ㎎ 트라마돌 즉시 방출 필름 코팅이 없음)에 대한 설명 | ||
| 성분 | 코어 | |
| 정제 당 양(㎎) | %(w/w) | |
| 트라마돌 HCl | 85 | 42.5 |
| 가교결합된 고 아밀로오스 전분 | 188.6 | 56.3 |
| 활석(USP) | 3.25 | 1 |
| SiO2 | 0.65 | 0.2 |
| 총계 | 200 | 100 |
| 성분 | 건조 코팅층 | |
| 정제 당 양(㎎) | %(w/w) | |
| 트라마돌 HCl | 85 | 21.25 |
| 가교결합된 고 아밀로오스 전분 | 230.2 | 57.55 |
| 잔탄 검 | 80 | 20 |
| 활석(USP) | 4 | 1 |
| SiO2 | 0.8 | 0.2 |
| 총계 | 400 | 100 |
실시예 5
필름 코팅된 제형 LP-1473의 제조
실시예 4에서 논의된 제형 코드 LP-1473의 건조 코팅된 정제를 트라마돌 HCl 30 ㎎을 함유하는 필름으로 추가 코팅시켰다. 상기 필름은 Opadry Clear(등록상표) YS-3-7065 8 ㎎과 혼합된 트라마돌 HCl 30 ㎎을 함유하는 제 1 코팅층으로 이루어진다. 이어서 상기 하도막을 백색 Opadry II(등록상표) Y-22-7719 13 ㎎으로 덮었다. Opadry Clear(등록상표) 및 Opadry II(등록상표)는 컬러콘 인코포레이티드(Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania)에서 제조된다.
실시예 6
용해 후 트라마돌 HCl 농도의 측정
용해 용기에 방출된 트라마돌 HCl의 농도를 분광광도계 UV-가시 HP-8453을 사용하여 UV-가시 분광광도 측정에 의해 직접 분석하였다. 수거된 분획들을 1 ㎚ 변위를 사용하여 380 내지 384 ㎚의 범위에서 측정된 기준 신호에 대해, 1 ㎚ 변위를 사용하여 269 내지 273 ㎚ 범위에서 UV 흡광도를 측정함으로써 분석하였다. U.S.P. 표준 완충액 pH 1.2 및 pH 7.5에서 눈금 곡선을 0.0300 내지 0.800 ㎎/㎖의 농도 범위에서 측정하였다. 상기 두 pH 값의 곡선이 동일한 경우 pH 1.2에서 측정된 곡선을 모든 분석에 사용하였다.
실시예 7
표준 용해 조건 하에서의 용해 시험
모든 시험을 Vankel BioDiss(U.S.P. 유형 III) 용해 시험 스테이션에서 수행하였다. 표준 용해 조건 하에서 시험을 수행하기 위해, 상기 BioDiss에는 4 줄의 용해 용기가 배치되어 있다. 상기 용기들을 각각 250.0 g의 용해 매질로 충전시켰다. 상기 용해 매질은 U.S.P. 표준 완충액(pH 1.2), U.S.P. 표준 완충액(pH 6.8, 50 mM), 또는 U.S.P. 표준 완충액(pH 7.5, 50 mM)이었다. 사용된 효소는 시 그마 케미칼스의 α-아밀라제 바실러스였다. 정제를 함유하는 셀들에는 하부 캡에 40 메쉬 스크린을 장착하고 상부 캡에는 20 메쉬 스크린을 장착시켰다. 생체 내 조건을 모사하기 위해서, 용해 시험을 37 ℃에서 하기 개략한 바와 같이 24 시간 동안 수행하였다:
| 시간(시간) | pH | 효소 (I.U./L) | 교반 (dips/분) |
| 00:30 | 1.2 | 0 | 15 |
| 00:30 | 6.8 | 4500 | 15 |
| 04:00 | 7.5 | 0 | 15 |
| 19:00 | 7.5 | 0 | 5 |
각각의 용해 매질을 소정의 시점들에서 샘플링하였다. 각각의 분액을 2 ㎜ 필터(Millex AP)를 통해 여과시킨 후에 UV-가시 분광광도계를 사용하여 분석하였다(실시예 6 참조). LP-1443, 트라말 롱 100(등록상표)(또한 영국에서는 자이돌 SR 100(등록상표)으로도 공지됨), LP-1473(필름 코팅 없음) 및 LP-1473(필름 코팅됨)에 대한 표준 용해 조건 하의 용해 프로파일을 수득하였다.
도 1은 100 ㎎ 트라마돌 HCl 제형(제형 코드 LP-1443)에 대해 수득된 방출 프로파일을 나타낸다. 상기 도면은 또한 참고 제품인 자이돌 SR 100(등록상표)의 프로파일을 포함한다. 데이터는 제형 LP-1443 및 참고 제품이 필적할만한 용해 프로파일을 가짐을 보인다.
도 2는 전체 200 ㎎ 제형의 느린 방출 성분인 170 ㎎ 트라마돌 HCl에 대해 제형 LP-1473(필름 코팅 없음)에 의해 수득한 표적 및 실제 방출 프로파일을 나타낸다.
도 3은 전체 200 ㎎ 트라마돌 HCl 정제에 대한 표적 방출 프로파일과 함께 필름 코팅된 200 ㎎ 트라마돌 HCl 제형의 생체 외 용해 프로파일을 포함한다.
표적 곡선들을 표적 약물 동력학적 프로파일로부터 컴퓨터 처리하였으며, 상기 프로파일은 신속한 작용 개시(1 시간 이내에 100 ng/㎖을 초과하는 농도), 100 내지 300 ng/㎖ 범위의 농도에서 16 시간의 평탄역 및 100 ng/㎖ 부근의 24 시간째의 농도를 갖는 느린 쇠퇴로 한정된다.
실시예 8
생체 내 생체 적합성
트라말 롱 100(등록상표), LP-1443 정제 및 LP-1473(필름 코팅됨) 정제의 생체 적합성을, 14 명의 건강한 인간 지원자들에서 수행된 개방 표지되고, 1 회 투여되고, 랜덤화된 교차 약물 동력학적 연구에서 생체 내 조건 하에 평가하였다.
트라마돌에 대한 혈장 농도 곡선을 상기 정제들의 방출 프로파일에 대한 지표로서 도 4 및 도 5에 예시한다.
트라마돌 100 ㎎을 함유하는 정제 LP-1443의 방출 프로파일은 트라말 롱 100(등록상표)과 동등하였다.
트라마돌 200 ㎎을 함유하는 LP-1473 정제(필름 코팅됨)에 대해서 표적화된 지속적인 방출 프로파일을 얻었으며, 이때 혈장 농도는 투여 후 약 30 분 내지 약 24 시간에 100 내지 300 ng/㎖의 범위였다.
실시예 9
견고성 평가
견고성은 생산 또는 용해 시험 조건의 변화 시 유효 성분의 용해 프로파일의 제한된 의존성으로서 정의된다. 견고성에 대한 모든 시험을 Vankel BioDiss(U.S.P. 유형 III) 용해 시험 스테이션에서 수행하였다. 견고성 평가에 대한 용해 조건 하에서 시험하기 위해, 상기 BioDis에는 4 줄의 용해 용기가 배치되어 있다. 상기 용기들을 각각 250.0 g의 용해 매질로 충전시켰다. 상기 용해 매질은 U.S.P. 표준 완충액(pH 1.2), U.S.P. 표준 완충액(pH 6.8, 50 mM), 또는 U.S.P. 표준 완충액(pH 7.5, 50 mM)이었다. 사용된 효소는 시그마 케미칼스의 α-아밀라제 바실러스였다. 정제를 함유하는 셀들에는 하부 캡에 40 메쉬 스크린을 장착하고 상부 캡에는 20 메쉬 스크린을 장착시켰다. 용해 시험을 37 ℃에서 24 시간 동안 수행하였다. 사용된 방법을 각각의 개별적인 시험에 대해 하기에 개략한다.
시험: pH 1.2, pH 6.8(효소 없음), 및 pH 7.5:
| 시간(시간) | 용해 매질 | 교반(dips/분) |
| 05:00 | pH 1.2, 또는 6.8, 또는 7.5 | 15 |
| 19:00 | 5 |
시험: pH 6.8 + 4500 IU/L(또는 18000 IU/L):
| 시간(시간) | 효소(I.U./L) | 교반(dips/분) |
| 05:00 | 4500 또는 18000 | 15 |
| 19:00 | 5 |
시험: 교반 5 dips/분, 15 dips/분:
| 시간(시간) | 용해 매질 | 교반(dips/분) |
| 05:00 | 효소 없이 pH 6.8 | 5 또는 15 |
| 19:00 | 효소 없이 pH 6.8 | 5 또는 15 |
각각의 용해 매질을 소정의 시점들에서 샘플링하였다. 각각의 분액을 2 ㎜ 필터(Millex AP)를 통해 여과시킨 후에 UV-가시 분광광도계를 사용하여 분석하였다(실시예 6 참조). 다양한 pH, 교반 및 효소적 조건 하에서 LP-1443, LP-1473(필름 코팅 없음)의 용해 프로파일을 수득하였다.
도 6은 용해 매질 pH의 변화가 제형 LP-1443의 방출 프로파일에 현저한 영향을 미치지 않음을 나타낸다.
도 7은 용해 프로파일에 대한 효소의 효과를 나타낸다. 표준 용해 조건 및 pH 6.8에서의 방출 프로파일은 필적할만한 반면, 효소를 시험 전체를 통해 사용하는 경우 방출속도가 최저로 증가하였다. 이러한 증가는 효소 농도에 따라 변하는 것으로 보였다.
도 8은 용해 매질 이온 강도의 변화가 제형 LP-1443의 방출 프로파일에 현저한 영향을 미치지 않음을 보인다.
도 9는 용해 중에 교반 속도의 변화가 시험된 범위 내에서 효과가 없음을 보인다.
도 10은 상이한 pH 값에서 제형 LP-1473(필름 코팅 없음)의 용해 프로파일을 보인다. pH 1.2, pH 6.8 또는 pH 7.5에서의 용해 프로파일은 표준 조건 하의 것과 크게 다르지 않았다.
도 11은 용해 프로파일에 대한 효소의 효과를 나타낸다. 표준 용해 조건 및 pH 6.8에서의 방출 프로파일이 필적할만한 반면, 효소를 시험 전체를 통해 사용하는 경우 방출속도가 최저로 증가하였다. 이러한 증가는 효소 농도에 따라 변하는 것으로 보였다.
도 12는 용해 매질 이온 강도의 변화가 제형 LP-1473(필름 코팅 없음)의 방출 프로파일에 현저한 영향을 미치지 않음을 보인다.
도 13은 용해 중에 교반 속도의 변화가 시험된 범위 내에서 제형 LP-1473(필름 코팅 없음)에 대해 효과가 없음을 보인다.
실시예 10
팽윤된 가교결합된 전분에 대한 유동성 관찰
실시예 1에 개시된 바와 같이 본 발명의 방법에 의해 제조된 가교결합된 고 아밀로오스 전분(CLHAS)(세레스타)은 더물린 등(Dumoulin et al.)의 WO 98/35992에서 루기어(루기어)에 의해 개시된 방법에 의해 제조된 것과 상이하다. 물에 팽윤 시, 상기 세레스타 정제는 루기어 정제의 경우 폭 29% 및 두께 약 72%에 비해, 각각 약 20% 및 79% 팽창한다. 물을 흡수한 후에, 세레스타 정제는 건조 세레스타 정제의 원래 중량의 2.55 배의 중량 증가를 갖는다. 루기어 정제는 건조 루기어 정제의 3.11 배까지 중량이 증가한다. 팽윤에 대한 온도 효과는 세레스타 정제의 경우 덜 현저하다, 즉 수 흡수 증분이 루기어 정제의 경우보다 작다.
동일한 두께를 갖는 세레스타 및 루기어 정제의 팽윤 양상을 비교한 결과 세레스타 정제가 물에 잠기는 경우 경도의 보다 신속한 증가를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 상이한 시간 간격에서, 1%의 압착을 상기 정제들에 적용하고 오직 피크 부하만을 기록하였다. 나중에, 정제를 제한되지 않은 상태로 평형으로 재 팽윤시켰다. 실험들을 3 ㎜ 두께의 정제를 사용하여 Mach-1TM 장치 상에서 수행하였다. 상기 1% 변형 단계 적용으로부터 수득된 응력-이완 곡선(도 15)은 세레스타 정제가 루기어 정제보다 훨씬 더 경직됨, 즉 세레스타 정제가 1% 변형 압축에 대해 훨씬 현저한 내성을 가짐을 가리킨다. 세레스타 정제는 루기어 정제의 경우보다 약 1.5 배 더 큰 피크 내성(1% 압착에 대해 약 15 g 내지 25 g 부하)을 나타낸다.
실시예 11
수 팽윤된 세레스타 및 루기어 정제의 SEM 현미경 사진
주사 전자 현미경(SEM) 기법을 사용하여 세레스타와 루기어 정제의 형태를 검사하였으며 상기 둘 사이에 큰 차이를 발견하였다. 도 16은 동결 건조된 세레스타 수 팽윤된 정제 표면의 SEM 현미경 사진을 나타낸다. 도 17은 수 팽윤된 세레스타 정제의 주변에 존재하는 동결 건조된 상등액 현탁액의 SEM 현미경 사진을 나타낸다. 비교를 위해, 도 18은 37 ℃에서 물에 평형 팽윤 시의 루기어 정제의 SEM을 나타낸다.
실시예 12
겔 투과 크로마토그래피 분석
5 개의 전분 샘플, 즉 (1) C Amylogel03003 HA 전분은 세레스타의 원료 물질인 70% 아밀로오스 전분이고, (2) 콘트라미드 로트 333은 루기어 방법에 의해 제조된 가교결합된 HA 전분이고, (3) 세레스타 변경된 HA 전분 배치 1903(실시예 1에 개시된 바와 같이 제조), (4) 세레스타 변경된 HA 전분 배치 HE 3825(실시예 1에 개시된 바와 같이 제조), 및 (5) 세레스타 변경된 HA 전분 배치 HE 3808(실시예 1에 개시된 바와 같이 제조)을 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 분석하였다.
GPC 분석을 하기 4 단계로 수행하였다:
1) 90% DMSO(15 ㎎/㎖, 80 ℃에서 3 일) 중에 샘플들을 용해시키고 상기 용액을 윤활제(0.005 M Na2CO3)로 2:1로 희석하고;
2) 샘플들을 컬럼 시스템 I(세파크릴-컬럼) 상에서 분류시키고(샘플 부피: 1.6 ㎖);
3) 요오드 착색(640 및 525 ㎚) 및 전체 탄수화물에 대해 상기 분류들을 분석하고;
4) 상기 컬럼 시스템을 광범위하게 분산된 분자 기준(BDS-HES)으로 눈금화시킨다.
상기 5 개 샘플들 각각에 대한 GPC 결과는 하기와 같다:
(1) CamyloGel 03003 HA 전분(Amylogel 3003)
상기는 약 20%의 고 분자 부분을 함유하고, 640/525 ㎚ 비가 0.4 내지 0.6이며, 이는 아밀로펙틴 구조에 해당한다. 상기 저 분자 부분은 분류 90에서 최대 용출을 가지는 반면, 분자 규모는 300000 달톤[g/M]이다. 상기 640/525 ㎚ 비로부터, 상이한 분지화 구조가 존재하고, 최대 비가 1.6 내지 2이며, 이는 장쇄 분지된 구조에 해당함이 분명하다.
(2) 루기어 로트 333
상기 전분 생성물은 상이한 구조 조성의 부분을 갖는 매우 광범위한 분산을 갖는다. 보다 큰 비율의 고 분자 성분들은 1(약 50%)의 640/525 ㎚ 비를 함유한다. 저 분자 부분은 고 비율의 상이한 분지화 구조를 함유하고, 이때 1.2 내지 1.6의 비가 관찰될 수 있다.
(3) 세레스타 변형된 HA 전분(배치 1903)
상기 변형된 HA 전분은 광범위한 분자 분산을 가지며, 이때 고 분자 성분의 비율은 비교적 작고, 640/525 ㎚ 비는 1 내지 1.6이다. 요오드 착색은 중간 길이의 분절들을 갖는 분지된 구조를 가리킨다.
(4) 세레스타 변형된 HA 전분(배치 3825)
상기 변형된 전분은 또한 넓은 분자 분산으로 이루어지며, 이때 고 분자 성분의 비율은 현저하게 더 크다. 요오드 착색은 유사한 구조 특징들을 나타내며, 640/525 ㎚ 비가 1 내지 1.6의 동일한 규모를 갖는다.
(5) 세레스타 변형된 HA 전분(배치 3808)
고 분자 성분이 상기 배치에서는 빠져있다. 저 분자 성분의 비율은 배치 1903 및 3825의 것보다 현저하게 더 크다. 640/525 ㎚ 비에 대해 발견된 값은 1.5의 규모로 매우 균일하며, 이는 중간 분지된 분절 길이를 갖는 동일하게 분지된 구조들을 가리킨다.
루기어 방법에 의해 제조된 가교결합된 HA 전분(콘트라미드(루기어) 333)과 본 발명의 방법에 의해 제조된 것들(배치 3808, 1903, 3825) 간의 현저한 차이가 도 19 및 20에 예시되어 있다. 루기어 생성물에서, 상당량의 아밀로오스가 아밀 로펙틴과 함께 용출되었으며, 이는 화학적 처리에 의해 공유 결합이 생성되었음을 가리킨다. 세레스타 생성물에서, 피크 고 분자량이 보다 작으며, 이는 아밀로펙틴이 보다 작은 서브유닛들로 분열됨에 기인할 수 있다. 아밀로펙틴에 결합된 아밀로오스의 양은 루기어에서보다 작다. 이는 가교결합이 아밀로오스와 아밀로펙틴 사이에서보다는 아밀로오스 분자들 사이에서 우선적으로 일어나거나, 또는 가교결합 정도가 보다 낮다(세레스타는 0.075% 옥시염화 인을 사용하는 반면 루기어는 3.25%의 나트륨 트리메타포스페이트를 사용한다)는 사실에 기인할 수 있다.
실시예 13
이식편의 제조
가교결합된 고 아밀로오스 전분, Lubritab(등록상표)(Penwest Pharmaceuticals Co.)와 시프로플록사신 HCl의 무수 블렌드를 하기의 조성으로 제조하였다:
| 유형 A(2.5% 시프로플록사신 HCl) | 유형 B(5% 시프로플록사신 HCl) | 유형 C(7.5% 시프로플록사신 HCl) | |
| 가교결합된 고 아밀로오스 전분 | 97% | 94.5% | 92% |
| 시프로플록사신 HCl | 2.5% | 5.0% | 7.5% |
| Lubritab(등록상표) | 0.5% | 0.5% | 0.5% |
상기 블렌드들을 7.1 ㎜ 둥근-펀치를 사용하여 압착시켜 5 ㎜ 두께의 정제 형태 이식편을 제공하였다. 형성된 각 정제들(유형 A, 또는 B, 또는 C)의 중량은 200 ㎎이었다.
실시예 14
이식편의 생체 외 약물 방출
실험을 등장성 인산염 완충된 염수(PBS, pH 7.4) 20 ㎖ 중에 개별적으로 침지시킨 2.5%, 5% 및 7.5% 시프로플록사신 HCl(Cipro) 이식편(각각 실시예 13에 개시된 유형 A, 유형 B, 유형 C)을 사용하여 21 일에 걸쳐 수행하였다. 방수 용기를 진탕 욕에서 37 ℃에서 유지시켰다. 이식편을 매 24 시간 마다 새로운 PBS 20 ㎖로 옮겼다. 시프로플록사신 HCl을 UV 분광광도 측정(277 ㎚)에 의해 분석하였다.
도 21에 나타낸 바와 같이, 시프로플록사신 HCl 방출을 양호한 재현성으로 21 일에 걸쳐 얻었다. 놀랍게도, 시프로플록사신 HCl 초기 방출속도는 약물 장진의 증가에 따라 감소하였다.
실시예 15
이식편의 생체 내 연구
18 마리의 2 ㎏ 뉴질랜드 백색 토끼를 사용하여 이식편로부터 시프로플록사신 HCl의 전신적 및 국소적 항생제 방출을 평가하였다. 동물들을 2 개의 그룹(2.5% 및 7.5% 시프로플록사신 HCl)으로 랜덤하게 분배하였다. 각각의 토끼에 대해서 우측 뒷다리를 무균적으로 준비하였다. 피부 및 측부 대퇴부 근막을 절개하여 대퇴골 투과분석에 노출시켰다. 각각의 토끼에게 가교결합된 고 아밀로오스 전분 이식편(실시예 13에 개시된 바와 같은 유형 A 또는 C) 형태로 시프로플 록사신 HCl 30 ㎎을 제공하였다. 상기 이식편을 사두근과 대퇴골 사이에 놓고 이어서 근막과 피부를 봉합하였다. 동물들을 매일 감시하였다. 안락사를 이식 후 3, 7, 14, 21 및 28 일째에 수행하였다. 사두근과 대퇴골을 시프로플록사신 HCl 분석과 조직 검사를 위해 수거하였다. HPLC에 의한 시프로플록사신 HCl 분석을 위해 모든 나머지 동물들에 대해 0, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 21 및 28 일째에 혈액 샘플을 취하였다.
이식 가능한 형태로서 피하 이식 시 가교결합된 고 아밀로오스 전분의 양호한 생체 적합성이 이미 래트에서 입증되었다(C. Desevaux, et al., Proceed. Int's. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 26(1999) 635-636). 마찬가지로, 상기 연구의 토끼에서 불리한 국소 반응이나 건강 효과가 일어나지 않았다. 사후 거시적인 염증이 약간 있었으며 이식 부위로 한정되었다. 이호성 및 대식세포가 각각 가교결합된 고 아밀로오스 전분 이식편의 내부 및 주변에서 관찰되었다.
도 22에 나타나 있는 바와 같이, 혈청 시프로플록사신 HCl은 독성 효과의 가능성을 제한하는 21 일째까지 낮은 수준으로 검출되었다. 생체 외 데이터와 일치되게, 초기 방출은 시프로플록사신 HCl 이식편 유형 C에 의해 보다 통제되고 재현되었다.
도 23에 나타나 있는 바와 같이, 상승된 항생제 수준이 C 유형 이식편의 경우에 장기간(21 일)에 걸쳐 근육에서 발견되었다. 생체 외 데이터와 일치되게, A 이식편의 이식에 따른 국소 농도는 14 일 후에 보다 낮았다.
결론적으로, C 유형 이식편을 예를 들어 외상 후 또는 수술 후 뼈 감염의 국 소 치료 또는 예방에 안전하고 효율적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 실시태양들이 상술한 목적들을 만족시키는데 매우 적합함은 자명하지만, 다수의 변경 및 다른 실시태양들이 당해 분야의 숙련가들에 의해 수행될 수 있으며 첨부된 청구의 범위가 본 발명의 진정한 진의 및 범위 내에 있는 상기와 같은 모든 변형들 및 실시태양들을 포함하고자 함을 알 것이다.
다수의 참고문헌들이 인용되었으며, 이들의 전체 내용은 본 발명에 참고로 인용된다.
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- 조절된 방출용 정제 제조를 위하여 하나 이상의 약제 분말과 혼합되는, 가교결합된 40% w/w 이상의 아밀로오스를 함유하는 고 아밀로오스 전분으로 이루어진 조절된 방출 부형제를 수성 매질 중에서 제조하는 방법으로,(a) 40% w/w 이상의 아밀로오스를 함유하는 고 아밀로오스 전분을 가교결합시켜 가교결합된 고 아밀로오스 전분 슬러리로 이루어진 반응 생성물을 함유하는 반응 매질을 제조하는 단계;(b) 상기 단계 (a)로부터의 가교결합된 고 아밀로오스 전분 슬러리에 10 내지 90 ℃의 온도에서 1 내지 72 시간 동안 에스테르화 및 에테르화로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학적 변경을 가하는 단계;(c) 상기 단계 (b)에서 수득된 반응 매질을 산으로 중화시키고, 상기 형성된 슬러리를 세척 및 임의로 탈수시켜 전분 케이크 또는 건조 분말을 제조하는 단계;(d) 상기 슬러리를 물로 희석하거나 또는 상기 단계 (c)로부터의 전분 케이크 또는 건조 분말을 물로 재 슬러리화시켜 2% 내지 40% w/w 농도의 슬러리를 제조하고, pH를 3 내지 12의 목적하는 값으로 조절하고, 상기 슬러리를 80 내지 180 ℃의 온도에서 1 초 내지 120 분 동안 젤라틴화시키는 단계; 및(e) 상기 단계 (d)에서 수득된 열 처리된 생성물을 건조시켜 화학적으로 변경되고 가교결합된 고 아밀로오스 전분으로 이루어진 조절된 방출 부형제를 분말의 형태로 수득하는 단계;를포함하는 (d) 단계의 젤라틴화 이전에 (a)단계의 가교결합 및 (b) 단계의 화학적 변경이 이루어지는 것을 특징으로 하는 고 아밀로오스 전분으로 이루어진 조절된 방출 부형제의 제조 방법.
- 제 13 항에 있어서, 단계 (a) 및 (b)를 동시에 수행하는 방법.
- 제 13 항에 있어서,(a) 70% w/w 이상의 아밀로오스를 함유하는 고 아밀로오스 전분을 수성 매질에서 10 내지 90 ℃의 온도에서 건조 고 아밀로오스 전분 100 g 당 0.005 g 내지 0.3 g의 가교결합제와 가교결합시켜 가교결합된 고 아밀로오스 전분 슬러리로 이루어진 반응 생성물을 함유하는 반응 매질을 제조하고;(b) 상기 단계 (a)로부터의 가교결합된 고 아밀로오스 전분 슬러리를 10 내지 90 ℃의 온도에서 1 내지 72 시간 동안 산화 프로필렌에 의해 하이드록시프로필화시켜 하이드록시프로필화된 가교결합된 고 아밀로오스 전분 슬러리를 함유하는 반응 매질을 수득하고;(c) 상기 단계 (b)에서 수득된 반응 매질을 묽은 수성 산으로 중화시키고, 형성된 슬러리를 세척 및 임의로 탈수시켜 전분 케이크 또는 건조 분말을 수득하고;(d) 상기 슬러리를 물로 희석하거나, 또는 상기 단계 (c)로부터의 전분 케이크 또는 건조 분말을 물로 재 슬러리화시켜 2% 내지 40% w/w 농도의 슬러리를 제조하고, pH를 4.0 내지 9.0으로 조절하고, 본 단계에서 형성된 상기 슬러리를 80 내지 180 ℃의 온도에서 1 초 내지 120 분 동안 젤라틴화시키고;(e) 상기 단계 (d)에서 수득된 열 처리된 생성물을 건조시켜 하이드록시프로필화되고 가교결합된 고 아밀로오스 전분으로 이루어진 조절된 방출 부형제를 분말의 형태로 수득함을 포함하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 단계 (a)에서, 가교결합제가 건조 전분 100 g 당 0.01 내지 0.2 g 양의 옥시염화 인이거나, 또는 건조 전분 100 g 당 0.05 내지 0.3 g 양의 나트륨 트리메타포스페이트인 방법.
- 제 15 항에 있어서, 단계 (a)를 수성 알칼리 매질에서 수행하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 단계 (a)에서, 가교결합을 10 내지 14의 pH 및 15 내지 90 ℃의 온도에서 0.2 내지 40 시간 동안 수행하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 단계 (b)에서, 하이드록시프로필화를 40 내지 80 ℃의 온도에서 10 내지 72 시간 동안 10% 이하의 산화 프로필렌을 사용하여 수행하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 단계 (c)에서, 반응 매질의 중화를 묽은 황산 또는 염산으로 수행하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 단계 (d)에서, 젤라틴화를 가교결합된 고 아밀로오스 전분의 수성 현탁액에 증기를 직접 주입하여 수행하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 단계 (d)에서, pH를 6.0으로 조절하고 온도를 80 내지 180 ℃에서 2 내지 10 분 동안 유지시키는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 단계 (e)에서, 건조를 분무 건조에 의해 수행하는 방법.
- 제 23 항에 있어서, 단계 (e)에서, 유입구 온도가 60 내지 350 ℃이고 유출구 온도는 40 내지 210 ℃로 고정시키는 방법.
- 조절된 방출용 정제 제조를 위하여 하나 이상의 약제 분말과 혼합되는, 가교결합된 40% w/w 이상의 아밀로오스를 함유하는 고 아밀로오스 전분으로 이루어진 조절된 방출 부형제를 수성 매질 중에서 제조하는 방법으로,(a) 40 (w/w)% 이상의 아밀로오스를 함유하는 고 아밀로오스 전분을 10 내지 90 ℃의 온도에서 1 내지 72 시간 동안 에스테르화 및 에테르화로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학적 변경에 의하여 변경된 고 아밀로오스 슬러리를 함유하는 반응 매질을 제조하는 단계;(b) 상기 화학적으로 변경된 고 아밀로오스 전분을 상기 단계 (a)에서 수득된 슬러리에서 가교결합시키는 단계;(c) 상기 단계 (b)에서 수득된 슬러리를 산으로 중화시키고, 형성된 슬러리를 세척 및 임의로 탈수시켜 전분 케이크를 제조하거나 건조시켜 건조 분말을 제조하는 단계;(d) 상기 슬러리를 물로 희석하거나, 또는 상기 단계 (c)로부터의 전분 케이크 또는 건조 분말을 물로 재 슬러리화시켜 2% 내지 40% w/w 농도의 슬러리를 제조하고, pH를 3 내지 12의 목적하는 값으로 조절하고, 상기 슬러리를 80 내지 180 ℃의 온도에서 1 초 내지 120 분 동안 젤라틴화시키는 단계; 및(e) 상기 단계 (d)에서 수득된 열 처리된 생성물을 건조시켜 화학적으로 변경되고 가교결합된 고 아밀로오스 전분으로 이루어진 조절된 방출 부형제를 분말의 형태로 수득하는 단계;를포함하는 (d) 단계의 젤라틴화 이전에 (a)단계의 화학적 변경 및 (b) 단계의 가교결합이 이루어지는 것을 특징으로 하는 고 아밀로오스 전분으로 이루어진 조절된 방출 부형제의 제조 방법.
- 제 25 항에 있어서, 단계 (a) 및 (b)를 동시에 수행하는 방법.
- 제 25 항에 있어서,(a) 70% w/w 이상의 아밀로오스를 함유하는 고 아밀로오스 전분을 10 내지 90 ℃의 온도에서 1 내지 72 시간 동안 산화 프로필렌으로 하이드록시프로필화시켜 하이드록시프로필화된 고 아밀로오스 전분 슬러리로 이루어진 반응 생성물을 함유하는 반응 매질을 수득하고;(b) 상기 하이드록시프로필화된 고 아밀로오스 전분 슬러리를 수성 매질 중에서 건조 고 아밀로오스 전분 100 g 당 0.005 g 내지 0.3 g의 가교결합제와 가교결합시켜 가교결합된 하이드록시프로필화된 고 아밀로오스 전분 슬러리를 함유하는 반응 매질을 수득하고;(c) 상기 단계 (b)에서 수득된 반응 매질을 묽은 수성 산으로 중화시키고, 형성된 슬러리를 세척 및 탈수시켜 전분 케이크 또는 건조 분말을 수득하고;(d) 상기 슬러리를 물로 희석하거나, 또는 상기 단계 (c)로부터의 전분 케이크 또는 건조 분말을 물로 재 슬러리화시켜 2% 내지 40% w/w 농도의 슬러리를 제조하고, pH를 4.0 내지 9.0으로 조절하고, 본 단계에서 형성된 상기 슬러리를 80 내지 180 ℃의 온도에서 1 초 내지 120 분 동안 젤라틴화시키고;(e) 상기 단계 (d)에서 수득된 열 처리된 생성물을 건조시켜 하이드록시프로필화되고 가교결합된 고 아밀로오스 전분으로 이루어진 조절된 방출 부형제를 분말의 형태로 수득함을 포함하는 방법.
- 제 27 항에 있어서, 단계 (a)에서, 가교결합제가 건조 전분 100 g 당 0.01 내지 0.2 g 양의 옥시염화 인이거나, 또는 건조 전분 100 g 당 0.05 내지 0.3 g 양의 나트륨 트리메타포스페이트인 방법.
- 제 27 항에 있어서, 단계 (b)를 수성 알칼리 매질에서 수행하는 방법.
- 제 28 항에 있어서, 단계 (b)에서, 가교결합을 10 내지 14의 pH 및 15 내지 90 ℃의 온도에서 0.2 내지 40 시간 동안 수행하는 방법.
- 제 27 항에 있어서, 단계 (a)에서, 하이드록시프로필화를 40 내지 80 ℃의 온도에서 10 내지 72 시간 동안 10% 이하의 산화 프로필렌을 사용하여 수행하는 방법.
- 제 27 항에 있어서, 단계 (c)에서, 반응 매질의 중화를 묽은 황산 또는 염산으로 수행하는 방법.
- 제 27 항에 있어서, 단계 (d)에서, 젤라틴화를 가교결합된 고 아밀로오스 전분의 수성 현탁액에 증기를 직접 주입하여 수행하는 방법.
- 제 27 항에 있어서, 단계 (d)에서, pH를 6.0으로 조절하고 온도를 80 내지 180 ℃에서 2 내지 10 분 동안 유지시키는 방법.
- 제 27 항에 있어서, 단계 (e)에서, 건조를 분무 건조에 의해 수행하는 방법.
- 제 35 항에 있어서, 단계 (e)에서, 유입구 온도가 60 내지 350 ℃이고 유출구 온도는 40 내지 210 ℃로 고정시키는 방법.
- (a) 40% w/w 이상의 아밀로오스를 함유하는 고 아밀로오스 전분의 가교결합, 및 에스테르화 및 에테르화로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학적 변경,(b) 상기 가교결합되고 화학적 변경된 고 아밀로오스 전분의 젤라틴화, 및(c) 가교결합된 고 아밀로오스 전분의 분말을 수득하기 위한 건조를 포함하는 (b) 단계의 젤라틴화 이전에 (a)단계의 가교결합 및 화학적 변경이 이루어지는 것을 특징으로 하는 단계에 의해 제조된, 조절된 방출용 정제 제조를 위하여 하나 이상의 약제 분말과 혼합되는 조절된 방출 부형제 분말인, 가교결합된 40% w/w 이상의 아밀로오스를 함유하는 고 아밀로오스 전분.
- 제 37 항에 있어서, 상기 조절된 방출용 정제는 경구 투여용인 것을 특징으로 하는 고 아밀로오스 전분.
- 제 37 항에 있어서, 상기 조절된 방출용 정제는 이식편인 것을 특징으로 하는 고 아밀로오스 전분.
- 제 37 항에 있어서, 상기 화학적 변경이 하이드록시프로필화인 것을 특징으로 하는 고 아밀로오스 전분.
- 제 40 항에 있어서, 상기 (a)단계의 고 아밀로오스 전분이 가교결합되고 산화 프로필렌에 의해 하이드록시프로필화된 것을 특징으로 하는 고 아밀로오스 전분.
- 제 37 항에 있어서, 상기 (a)단계의 고 아밀로오스 전분이 에피클로로히드린, 아디프산 무수물, 나트륨 트리메타포스페이트 및 옥시염화 인으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 시약과 가교결합된 것을 특징으로 하는 고 아밀로오스 전분.
- 제 37 항에 있어서, 상기 (b) 단계의 젤라틴화는 80 ℃ 내지 180 ℃의 온도에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 고 아밀로오스 전분.
- 제 37 항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제 분말과 조절된 방출 부형제 분말의 혼합에 윤활제와 충전제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 고 아밀로오스 전분.
- 제 44 항에 있어서, 상기 윤활제가 스테아르산 마그네슘인 것을 특징으로 하는 고 아밀로오스 전분.
- 제 45 항에 있어서, 상기 충전제가 락토오스인 것을 특징으로 하는 고 아밀로오스 전분.
- 제 37 항에 있어서, 상기 약제가 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 아세트아미노펜, 디클로페낙 나트륨, 베라파밀, 글리피지드, 니페디핀, 펠로디핀, 베타히스틴, 알부테롤, 아크리바스틴, 오메프라졸, 미소프로스톨, 트라마돌, 시프로플록사신, 옥시부티닌, 트리메부틴, 트라마돌, 케토코나졸, 아세틸살리실산, 아세트아미노펜, 파라세타몰, 이부프로펜, 케토프로펜, 인도메타신, 디플루니솔, 나프록센, 케토롤락, 디클로페낙, 톨메틴, 슐린닥, 펜아세틴, 피록시캄, 메파만산, 덱스트로메톨판, 살리실레이트, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 고 아밀로오스 전분.
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