KR100822532B1

KR100822532B1 - 알플러스알파-리포산의 합성 방법

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Publication number: KR100822532B1
Application number: KR1020037004734A
Authority: KR
Inventors: 빌라니플라비오; 나르디안토니오; 살비안니바레; 파라벨라지오반나
Original assignee: 라보라토리오 치미코 인터나지오날레 에스.피.에이.
Priority date: 2000-10-10
Filing date: 2001-10-08
Publication date: 2008-04-16
Anticipated expiration: 2021-10-08
Also published as: EP1335911A1; ES2219577T3; DE60103179T2; IT1319196B1; JP4257574B2; KR20030070001A; ITMI20002188A1; AU2002220596A1; EP1335911B1; US20040002610A1; CZ301710B6; WO2002030919A1; ITMI20002188A0; ATE266020T1; US6864374B2; DE60103179D1; JP2004511477A

Abstract

a) 라세미 6,8-할로옥탄산을 S(-)α-메틸벤질아민으로 염화시키는 단계; b) R(+)6,8-디할로-옥탄산-S(-)α-메틸벤질아민의 결정화된 부분 입체 이성체성 염을 여과에 의해 분리시키는 단계; c) R(+)6,8-디할로-옥탄산-S(-)α-메틸벤질아민의 부분 입체 이성체성 염을 재 결정에 의해 정제시키는 단계; d) 상기 부분 입체 이성체성 염을 2 내지 10 중량%로 희석된 수용액 중의 강한 무기산과 반응시킴으로써 분리시켜 R(+)6,8-디-할로옥탄산을 수득하는 단계; e) R(+)6,8-디-할로-옥탄산을 에스테르화시켜 상응하는 알킬 에스테르를 수득하는 단계; f) 상 전이 촉매 작용을 위한 화합물의 존재 하에서 유기 용매 중의 R(+)6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르와 알칼리 디설파이드의 수용액을 반응시키는 단계: g) R(+)α-리포산의 에스테르를 가수분해시키는 단계를 포함하는 R(+)α-리포산의 합성 방법을 개시한다.

Description

알플러스알파-리포산의 합성 방법{SYNTHESIS OF R(+)α-LIPOIC ACID}

본 발명은 라세미 6,8-디-할로옥탄산과 α-메틸벤질아민의 광학 이성체와의 부분 입체 이성체성 염의 형성, R(+)-디할로옥탄산의 분리 및 상 전이 촉매 작용에 의한 상응하는 α-리포산으로의 그의 전환을 통한 R(+)α-리포산의 합성 방법에 관한 것이다.

라세미 혼합물 또는 라세메이트의 분리 방법, 즉 라세메이트를 상기를 구성하는 에난티오머들로 분할하는 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 라세메이트를 먼저 광학적으로 활성인 물질과의 반응에 의해 부분 입체 이성체들의 혼합물로 전환시킨다. 상이한 물성, 특히 용해도를 특징으로 하는 상기와 같이 수득된 부분 입체 이성체들을 일반적으로는 분별 결정에 의해 분리시킨다. 출발 라세미 혼합물의 에난티오머들은 상기 부분 입체 이성체들의 간단한 화학적 분리 반응에 의해 상기 분리된 부분 입체 이성체들로부터 수득된다.

미국 특허 제 5,281,722 호에는 α-메틸벤질아민의 광학 이성체와의 반응에 의해 α-리포산의 순수한 에난티오머로부터 수득된 부분 입체 이성체성 염이 개시 되어 있다. 공지된 과정들은 상기 부분 입체 이성체성 염들의 제조 방법, 및 α-리포산의 광학적으로 활성인 2 개의 에난티오머 형 R(+)과 S(-) 모두로의 티옥트산의 라세미 혼합물의 분리에서 중간 생성물로서의 상기 염들의 용도를 개시한다. 상기 라세미 티옥트산의 분리 방법은 특히 R(+)α-리포산 에난티오머의 분리에 대해서 수율이 낮다(미국 특허 제 5,281,722 호의 실시예 7 및 8을 참조).

사실상, 부분 입체 이성체성 염에 대한 당해 분야의 기술 수준으로 개시된 정제 방법은 R(+)α-리포산 이성체 염의 에난티오머 풍부성이 낮다. 이는 산에 의한 분리 반응 전에 부분 입체 이성체성 염에 대해 수행된 수 회의 재결정에 의해 추가로 확인된다.

본 출원인에 의해 수행된 시험은 미국 특허 제 5,281,722 호에 개시된 바와 같이 무기산, 예를 들어 1N 염산과 같은 무기산의 첨가에 의해 정제된 부분 입체 이성체성 염들을 분리시켜 2 개의 분리된 광적으로 활성인 에난티오머 형 R(+)과 S(-)를 수득하는 것은 낮은 품질의 α-리포산의 에난티오머를 생성시킴(중합체가 존재함)을 입증한다.

당해 분야의 기술 수준은 α-리포산의 이성체 R(+)과 S(-)를 분리시키기 위한, 광학적으로 활성인 염기와의 반응에 의해 α-리포산의 에난티오머로부터 수득된 부분 입체 이성체성 염들의 용도를 개시한다. 그러나, 본 출원인에 의해 입증된 바와 같이, 당해 분야의 기술 수준으로 개시된 방법은 라세메이트의 분리 수율이 낮을 뿐만 아니라 상기와 같이 수득된 광학 이성체의 품질이 만족할만하지 못한, 중간체 부분 입체 이성체성 염의 복잡하고 오래 걸리는 정제 방법을 특징으로 한 다.

따라서, 반응의 중간 생성물로서 라세미 티옥트산을 포함하는 당해 분야 기술 수준 방법에 대한 대안적 방법을 나타낼 수 있는 α-리포산의 R(+) 광학 이성체의 합성 방법이 요구되었다. 특히, 보다 높은 수율로 높은 품질 및 고 순도의 α-리포산의 광학 이성체를 제공할 수 있는 합성 방법이 요구되었다.

발명의 요약

본 발명에 이르러 광학적으로 활성인 염기 (S)-α-메틸벤질아민에 의한 라세미 6,8-디-할로-옥탄산의 분리 및 상 전이 촉매 작용에 의한 상응하는 에스테르화된 에난티오머인 알칼리 R(+)6,8-디-할로옥타노에이트의 알칼리 디설파이드와의 반응을 통한 R(+)α-리포산의 신규의 합성 방법을 발견하였으며, 상기 방법은 당해 분야 기술 수준 방법의 특징적인 단점인 복잡성, 낮은 수율 및 수득된 광학 이성체의 낮은 품질을 극복하였다.

매우 뜻밖에 놀랍게도, 본 출원인은 광학적으로 활성인 염기 S(-)α-메틸벤질아민에 의해 6,8-디-할로-옥탄산을 염화시켜 (+)-6,8-디-할로-옥탄산-S(-)α-메틸벤질아민의 부분 입체 이성체성 염을 수득한 다음, 이를 분별 결정에 의해 정제시키고 산으로 상기 염을 분리시켜 에난티오머 (+)-6,8-디-할로옥탄산을 수득하고, 에스테르화된 R(+)α-리포산을 수득하기 위해서, 상기를 에스테르화시킨 후에 알칼리 디설파이드의 수용액과 상 전이 촉매 작용에 의해 반응시킴으로써 R(+)α-리포산을 합성하는 신규의 합성 방법을 발견하였다.

따라서 본 발명의 목적은 하기의 단계들을 포함하는 R(+)α-리포산의 합성 방법에 있다:

a) 라세미 6,8-할로옥탄산을 S(-)α-메틸벤질아민으로 염화시키는 단계(여기에서 S(-)α-메틸벤질아민/라세미 6,8-디-할로옥탄산의 몰비는 0.45 내지 0.65이다);

b) R(+)6,8-디할로-옥탄산-S(-)α-메틸벤질아민의 결정화된 부분 입체 이성체성 염을 여과시켜 분리하는 단계;

c) R(+)6,8-디할로-옥탄산-S(-)α-메틸벤질아민의 부분 입체 이성체성 염을 재 결정에 의해 정제시키는 단계;

d) 상기 부분 입체 이성체성 염을 2 내지 10 중량%로 희석된 수용액 중의 강한 무기산과 반응시킴으로써 분리시켜 R(+)6,8-디-할로옥탄산을 수득하는 단계;

e) R(+)6,8-디-할로-옥탄산을 에스테르화시켜 상응하는 알킬 에스테르를 수득하는 단계;

f) 하기 화학식을 갖는 4 급 암모늄 또는 포스포늄 염들로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상 전이 촉매 작용을 위한 화합물의 존재 하에서 유기 용매 중의 R(+)6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르와 알칼리 디설파이드의 수용액을 반응시 키는 단계:

[상기 식에서,

A는 질소 또는 인이고,

X는 Cl, Br, I, HSO₄ 및 H₂PO₄로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,

치환체 R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 탄소수 1 내지 20(C₁-C₂₀)의 선형 및 분지된 알킬 라디칼로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 상기 치환체들은 서로 동일하거나 또는 상이하거나, 또는 상기 치환체들 중 단지 하나만이 화학식 -(CH₂)_nC₆H ₅(이때 n은 1 내지 16이다)의 아릴알킬 라디칼로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];

g) R(+)α-리포산의 에스테르를 가수분해시키는 단계.

서로 동일하거나 상이한 라세미 6,8-디-할로-옥탄산의 할로겐 치환체들은 Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 상기 라세미 6,8-디-할로-옥탄산은 바람직하게는, 문헌[J.A.C.S. Volume 79, 1957, p. 6483-6487]에 포함된 기재 내용에 따라 제조된, 시중에서 쉽게 찾을 수 있는 생성물인 6,8-디클로로옥탄산이다.

본 발명에 개시된 합성 방법에 따라 염화 단계 a)에서 S(-)α-메틸벤질아민/라세미 6,8-디-할로옥탄산의 몰비는 바람직하게는 0.48 내지 0.60, 보다 더 바람직하게는 0.50 내지 0.58이다. 단계 a)의 염화를 20 내지 40 ℃, 바람직하게는 25 내 지 30 ℃의 온도에서 유기 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트 중에서 대기압에서 수행한다. 염화 단계 a)에서 라세미 6,8-디-할로옥탄산의 농도는 용매의 10 내지 40% w/v, 바람직하게는 15 내지 35% w/v, 보다 더 바람직하게는 20 내지 30% w/v이다.

단계 b), 즉 부분 입체 이성체성 염의 여과에 의한 분리는 0 내지 10 ℃, 바람직하게는 2 ℃의 온도에서 일어난다.

단계 c), 즉 R(+)6,8-디-할로옥탄산-S(-)α-메틸벤질아민의 부분 입체 이성체성 염의 재 결정에 의한 정제에서, 사용되는 용매는 지방족 또는 방향족 카르복실산의 알킬 에스테르(이때 알킬은 C₁-C₃이다), 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 지방족 카르복실산의 알킬 에스테르이며, 40 내지 65 ℃, 바람직하게는 45 내지 60 ℃, 더욱 더 바람직하게는 50 내지 55 ℃의 온도에서 가열한다.

단계 d), 즉 부분 입체 이성체성 염의 분리에서, 수성 무기산은 바람직하게는 4 내지 8 중량%로 희석된 황산이며, 훨씬 더 바람직하게는 황산은 5 중량%로 희석된다.

단계 e), 즉 R(+)6,8-디-할로-옥탄산의 에스테르화는 지방족 또는 방향족 알콜에 의한 지방족 카르복실산의 에스테르화 분야에 널리 공지된 방법에 따른 에스테르화 반응을 포함한다.

본 발명에 따라 R(+)6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르는 선형이거나 또는 분지된 C₁-C₆ 에스테르, 바람직하게는 선형이거나 또는 분지된 C₁-C ₃ 에스테르, 더욱 더 바람직하게는 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르이다.

본 발명에 따라, 상기 단계 f)에서 수행되는 반응에서 R(+)6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르의 양은 유기 용매에 대해서 5 내지 60 중량%, 바람직하게는 10 내지 40 중량%, 더욱 더 바람직하게는 15 내지 30 중량%이다.

상기 단계 f)에서 수행되는 반응에서 사용되는 유기 용매는 물과 혼합될 수 없는 용매로, 선형 또는 분지된 지방족 C₅-C₁₀ 탄화수소 또는 방향족 C₅-C₁₀ 탄화수소(또한 할로겐, 니트로 또는 니트릴 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환 그룹을 갖는다); 지방족 또는 방향족 카르복실산의 에스테르; 선형 또는 환상 에테르; 선형 또는 환상 C₄-C₁₀ 케톤; 이황화 탄소; 사염화 탄소로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 상기 용매는 바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔이다.

본 발명에 따른 R(+)α-리포산의 합성 방법은 상응하는 알칼리 디설파이드를 함유하는 수용액으로부터 R(+)6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르를 함유하는, 물과 혼합될 수 없는 유기 상으로의 디설파이드 이온의 상 전이를 포함한다. 알칼리 디설파이드의 수용액은 수중에서 황(S)과 상응하는 알칼리 설파이드를 반응시켜 제조할 수 있다.

바람직한 알칼리 디설파이드는 이황화 나트륨(Na₂S₂) 및 이황화 칼륨(K₂S₂), 또는 이들의 혼합물이고, 이황화 나트륨이 보다 더 바람직하다.

본 발명에 따른 R(+)α-리포산 합성 방법의 단계 f)에서 수행되는 반응에서, 알칼리 디설파이드/R(+)6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르의 몰 비는 0.8 내지 1.2, 바람직하게는 0.9 내지 1.1, 더욱 더 바람직하게는 0.95 내지 1.0이다.

본 발명의 목적인 R(+)α-리포산의 합성에 사용되는 상 전이 촉매 작용을 위한 화합물은 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸포스포늄 브로마이드, 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드(ALIQUAT(등록상표) 336), 메틸-(C₈-C₁₀)-트리알킬암모늄 클로라이드(ADOGEN(등록상표) 464) 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트가 보다 더 바람직하다.

본 발명에 개시된 합성 방법에 따라, 단계 f)에서 수행되는 반응에서 상 전이 촉매 작용을 위한 화합물인 4 급 염은 6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르에 대해 0.5 내지 10 몰%, 바람직하게는 1 내지 5 몰%, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 4 몰%의 양으로 존재한다.

단계 f)에서 수행되는 반응의 온도는 20 내지 130 ℃, 바람직하게는 60 내지 100 ℃, 더욱 더 바람직하게는 80 내지 90 ℃이다.

단계 g), 즉 R(+)α-리포산의 에스테르의 가수분해는 0 내지 100 ℃의 온도에서 50:50 내지 95:5의 부피 비로 물과 혼합될 수 있는 유기 용매들, 예를 들어 알콜과 폴리올, 에테르와 하이드록시 에테르, 케톤과 하이드록시 케톤의 존재 하에서 알칼리/알칼리 토 하이드록사이드에 의한 가수분해이다. 상기 유기 용매에 대한 에스테르의 농도는 5 내지 50% w/v이고, 에스테르/하이드록사이드의 몰비는 0.5 내지 1이다.

유리 R(+)α-리포산을 1 내지 20 중량%로 희석된 수성 무기산 또는 수용성 유기산으로 처리하여 회수할 수 있다.

반응 생성물 및 중간체 생성물을 ¹H-NMR, 질량 및 HPLC 분석에 의해 특성화 한다.

하기는 본 발명을 제한 없이 개시하는 일부 실시예들이다.

실시예 1

a) 라세미 6,8-디클로로옥탄산 40 g(0.187 몰)을 25 내지 30 ℃에서 에틸 아세테이트 150 ㎖에 용해시킨다. 상기 용액에 S(-)α-메틸벤질아민 12.3 g(0.101 몰)을 가한다. 상기 용액을 먼저 침전이 시작될 때까지 18 내지 20 ℃에서 냉각시키고 이어서 0 내지 5 ℃에서 냉각시킨다. 수득된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 세척하여 (+)-6,8-디클로로옥탄산-S(-)α-메틸벤질아민의 습성 염 15.3g을 수득한다.

b) 단계 a)에서 일어나는 결정화로부터 생성된 모액을 5 중량%의 황산 100㎖로 추출하고, 상기 수성 상의 pH 값이 1인 것을 검사한다. 상기 유기 상을 물 20㎖로 2회 세척하고, 이어서 부피가 130 내지 140㎖에 도달할 때까지 대기압에서 용매 증발에 의해 농축시킨다. 상기 용액에 R(+)α-메틸벤질아민 0.75g(0.08 몰)을 가하고, 먼저 침전이 시작될 때까지 18 내지 20 ℃에서 냉각시키고, 이어서 0 내지 5 ℃에서 냉각시킨다. 고체를 여과하고 에틸 아세테이트 10㎖로 세척하여 (-)-6,8-디클로로옥탄산-R(+)α-메틸벤질아민의 습성 염 8.2g을 수득한다.

c) 단계 b)에서 수행된 결정화로부터 생성된 모액을 5 중량%의 황산 50㎖로 추출하고, 수성 상의 pH 값이 ≤1임을 검사한다. 유기 상을 물 20㎖로 2회 세척하고, 이어서 부피가 40 내지 45 ㎖에 도달할 때까지 대기압에서 용매 증류에 의해 농축시킨다. 상기 용액에 에틸 아세테이트 50㎖을 가하고 S(-)α-메틸벤질아민 9.8g(0.081 몰)을 먼저 침전이 시작될 때까지 18 내지 20 ℃에서 냉각시키고 이어서 0 내지 5℃에서 냉각시킨다. 고체를 여과하고 에틸 아세테이트 10㎖로 세척하여 (+)-6,8-디클로로옥탄산-S(-)α-메틸벤질아민의 습성 염 12g을 수득한다.

d) 단계 a) 및 c)에서 수득한 (+)-6,8-디클로로옥탄산-S(-)α-메틸벤질아민의 습성 염을 합하고, 매번 에틸 아세테이트 55㎖로 2회 결정화시킨다. 습성 생성물 16g을 수득하고 진공 하에서 건조시켜 (+)-6,8-디클로로옥탄산-S(-)α-메틸벤질아민의 염 13.5g을 수득한다. 상기 염을 물(60㎖)과 톨루엔(60㎖)의 혼합물에 현탁시키고 pH가 1이 될 때까지 5 중량%의 황산으로 산성화시킨다. 유기 상을 분리시키고 진공 하에서 농축시켜 (+)-6,8-디클로로옥탄산 9g(수율=45%)을 수득한다.

[α]²⁴ _D=26.7(c=2, 에탄올)

실시예 2

(+)-6,8-디클로로옥탄산 9g(0.042 몰)을 37 중량%의 수성 염산 0.45㎖을 함 유하는 메탄올 120㎖에 용해시킨다. 상기 용액을 2시간 동안 환류시키고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 톨루엔 17㎖을 가하고 수득된 용액을 물 10㎖로 2회 세척한다. 톨루엔 상을 진공 하에서 농축시켜 메틸 (+)-6,8-디클로로옥타노에이트 9.4g (수율=98.6%)을 수득한다.

[α]²⁰ _D=26.5(c=1, 톨루엔)

실시예 3

60 중량%의 황화 나트륨 5.65g(0.043 몰), 황 1.18g(0.037 몰) 및 물 20㎖로 이루어진 혼합물을 85℃에서 30분 동안 가열한다. 불용성 부분을 제거하기 위해 여과시킨 후에, 용액을 3시간에 걸쳐 82℃에서 유지된 메틸 (+)-6,8-디클로로옥타노에이트 9.4g(0.041 몰), 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.37g(0.0011 몰) 및 톨루엔 18.5㎖로 이루어진 용액에 가한다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류(90℃)시키고 30℃에서 냉각시키고, 유기 상을 분리시키고 물 5㎖로 세척한다. 전체를 진공 하에서 농축시켜 R(+)α-리포산의 메틸 에스테르 8.6g(수율=94.4%)을 수득한다.

최종 생성물을 ¹H-NMR 및 질량 분석에 의해 특성화한다:

·¹H-NMR-δ(300 MHz, CDCl₃): 1.4(2H, m); 1.67(4H, m); 1.83(1H, td); 2.24(2H, t); 2.4(1H, td); 3.1(2H, m); 3.5(1H, m); 3.66(3H, s).

·질량(EI): 220(M⁺); 189(-CH₃O).

[α]²⁰ _D=88(c=1.8, 톨루엔)

실시예 4

R(+)α-리포산의 메틸 에스테르 8.6g(0.039 몰)을 90 중량%의 수산화 칼륨 2.36g(0.042 몰), 메탄올 19㎖ 및 물 3.8㎖로 이루어진 용액에 가한다. 수득된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 30℃에서 냉각시키고 톨루엔 40㎖을 가한다. 전체를 30℃이하의 온도를 유지하면서 10 중량%의 인산으로 산성화시킨다. 유기 상을 분리시키고 매번 10 중량%의 염화 나트륨 수용액 10㎖로 3회 세척한다. 상기 용액을 황산 나트륨 상에서 탈수시키고 진공 하에서 용매 증발에 의해 농축 건고시킨다. 에틸 아세테이트 3.3㎖ 및 사이클로헥산 41㎖을 가하고, 상기 용액을 40℃에서 가열하고 탈색 탄소로 처리하고, 수득된 등명한 용액을 0℃에서 서서히 냉각시킨다. 상기 고체를 여과하고 사이클로헥산 5㎖로 세척하여 R(+)α-리포산 3.6g(수율=45%)을 수득한다.

[α]²⁰ _D=119.1(c=1, 에탄올)

e.e. > 99%(HPLC).

Claims

a) 라세미 6,8-할로옥탄산을 S(-)α-메틸벤질아민으로 염화시키는 단계(여기에서 S(-)α-메틸벤질아민/라세미 6,8-디-할로옥탄산의 몰비는 0.45 내지 0.65이다);

b) R(+)6,8-디할로-옥탄산-S(-)α-메틸벤질아민의 결정화된 부분 입체 이성체성 염을 여과에 의해 분리시키는 단계;

c) R(+)6,8-디할로-옥탄산-S(-)α-메틸벤질아민의 부분 입체 이성체성 염을 재결정에 의해 정제시키는 단계;

d) 상기 부분 입체 이성체성 염을 2 내지 10 중량%로 희석된 수용액 중의 강한 무기산과 반응시킴으로써 분리시켜 R(+)6,8-디-할로옥탄산을 수득하는 단계;

e) R(+)6,8-디-할로-옥탄산을 에스테르화시켜 상응하는 알킬 에스테르를 수득하는 단계;

f) 하기 화학식을 갖는 4급 암모늄 또는 포스포늄 염들로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상 전이 촉매 작용을 위한 화합물의 존재 하에서 유기 용매 중의 R(+)6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르와 알칼리 디설파이드의 수용액을 반응시키는 단계:

[상기 식에서,

A는 질소 또는 인이고,

X는 Cl, Br, I, HSO₄ 및 H₂PO₄로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,

치환체 R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 탄소수 1 내지 20(C₁-C₂₀)의 선형 및 분지된 알킬 라디칼로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 상기 치환체들은 서로 동일하거나 또는 상이하거나, 또는 상기 치환체들 중 단지 하나만이 화학식 -(CH₂)_nC₆H₅(이때 n은 1 내지 16이다)의 아릴알킬 라디칼로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];

g) R(+)α-리포산의 에스테르를 가수분해시키는 단계

를 포함하는 R(+)α-리포산의 합성 방법.
제 1 항에 있어서,

서로 동일하거나 또는 상이한 라세미 6,8-디-할로-옥탄산의 할로겐 치환체들이 Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
제 2 항에 있어서,

라세미 6,8-디-할로-옥탄산이 6,8-디클로로옥탄산인 방법.
제 1 항에 있어서,

염화 단계 a)에서 S(-)α-메틸벤질아민/라세미 6,8-디-할로옥탄산의 몰비가 0.48 내지 0.60인 방법.
제 4 항에 있어서,

S(-)α-메틸벤질아민/라세미 6,8-디-할로옥탄산의 몰비가 0.50 내지 0.58인 방법.
제 1 항에 있어서,

염화 단계 a)에서 라세미 6,8-디-할로옥탄산의 농도가 용매의 10 내지 40% w/v인 방법.
제 6 항에 있어서,

라세미 6,8-디-할로옥탄산의 농도가 용매의 15 내지 35% w/v인 방법.
제 7 항에 있어서,

라세미 6,8-디-할로옥탄산의 농도가 용매의 20 내지 30% w/v인 방법.
제 1 항에 있어서,

단계 d), 즉 부분 입체 이성체성 염의 분리에서, 수성 무기산이 4 내지 8 중량%로 희석된 황산인 방법.
제 9 항에 있어서,

황산이 5 중량%로 희석된 방법.
제 1 항에 있어서,

R(+)6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르가 선형이거나 또는 분지된 C₁-C₆ 에스테르인 방법.
제 11 항에 있어서,

R(+)6,8-디-할로옥탄산의 알킬 에스테르가 선형이거나 또는 분지된 C₁-C₃ 에스테르인 방법.
제 12 항에 있어서,

R(+)6,8-디-할로옥탄산의 알킬 에스테르가 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르인 방법.
제 1 항에 있어서,

단계 f)에서 수행되는 반응에서 R(+)6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르의 양이 유기 용매에 대해서 5 내지 60 중량%인 방법.
제 14 항에 있어서,

R(+)6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르의 양이 유기 용매에 대해서 10 내지 40 중량%인 방법.
제 15 항에 있어서,

R(+)6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르의 양이 유기 용매에 대해서 15 내지 30 중량%인 방법.
제 1 항에 있어서,

단계 f)에서 수행되는 반응에서 사용되는 유기 용매가 물과 혼합될 수 없는 용매로, 선형 또는 분지된 지방족 C₅-C₁₀ 탄화수소 또는 방향족 C₅-C ₁₀ 탄화수소(또한 할로겐, 니트로 및 니트릴 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환 그룹을 갖는다); 지방족 또는 방향족 카르복실산의 에스테르; 선형 또는 환상 에테르; 선형 또는 환상 C₄-C₁₀ 케톤; 이황화 탄소; 사염화 탄소로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
제 17 항에 있어서,

용매가 벤젠 또는 톨루엔인 방법.
제 1 항에 있어서,

알칼리 디설파이드가 이황화 나트륨(Na₂S₂) 또는 이황화 칼륨(K₂S ₂), 또는 이들의 혼합물인 방법.
제 19 항에 있어서,

알칼리 디설파이드가 이황화 나트륨인 방법.
제 1 항에 있어서,

단계 f)에서 수행되는 반응에서, 알칼리 디설파이드/R(+)6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르의 몰비가 0.8 내지 1.2인 방법.
제 21 항에 있어서,

몰비가 0.9 내지 1.1인 방법.
제 22 항에 있어서,

몰비가 0.95 내지 1.0인 방법.
제 1 항에 있어서,

4 급 암모늄 또는 포스포늄 염이 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸포스포늄 브로마이드, 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드(ALIQUAT(등록상표) 336), 메틸-(C₈-C₁₀)-트리알킬암모늄 클로라이드(ADOGEN(등록상표) 464) 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
제 24 항에 있어서,

4 급 염이 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트인 방법.
제 1 항에 있어서,

4 급 암모늄 또는 포스포늄 염이 6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르에 대해 0.5 내지 10 몰%의 양으로 존재하는 방법.
제 26 항에 있어서,

4 급 염이 6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르에 대해 1 내지 5 몰%의 양으로 존재하는 방법.
제 27 항에 있어서,

4 급 염이 6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르에 대해 2 내지 4 몰%의 양으로 존재하는 방법.
제 1 항에 있어서,

단계 f)에서 수행되는 반응의 온도가 20 내지 130 ℃인 방법.
제 29 항에 있어서,

온도가 60 내지 100 ℃인 방법.
제 30 항에 있어서,

온도가 80 내지 90 ℃인 방법.