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KR100798217B1 - 당뇨병을 치료하기 위한 피탄산의 용도 - Google Patents

당뇨병을 치료하기 위한 피탄산의 용도 Download PDF

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KR100798217B1
KR100798217B1 KR1020010046946A KR20010046946A KR100798217B1 KR 100798217 B1 KR100798217 B1 KR 100798217B1 KR 1020010046946 A KR1020010046946 A KR 1020010046946A KR 20010046946 A KR20010046946 A KR 20010046946A KR 100798217 B1 KR100798217 B1 KR 100798217B1
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Abstract

본 발명은 바람직하게는 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM 또는 소위 II형 당뇨병), 또는 비만과 같은 손상된 글루코스 내성과 관련된 기타 증상들을 치료하고/하거나 예방하기 위한 신규한 방법, 및 특히 이러한 치료 및/또는 예방 방법에서의 피탄산 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

당뇨병을 치료하기 위한 피탄산의 용도{USE OF PHYTANIC ACID FOR THE TREATMENT OF DIABETES}
도 1은 세포 생존율에 대한 피탄산의 효과를 도시한 것이다. 래트(rat)의 일차 간세포를 다양한 양의 피탄산을 포함하는 배지에서 24시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이어서, 뉴트랄 레드(neutral red) 지시약의 흡수성 분석 시험을 사용하여 세포 생존율을 결정하였다. 데이타는 3가지 독립된 실험들의 평균값±표준편차로 제시되었다.
도 2는 간세포에서의 글루코스 흡수량을 도시한 것이다. 래트의 일차 간세포를 각각 피탄산 10μM(□), 피탄산 100μM(■), 팔미트산 100μM(●), 도코헥사엔산(DHA) 100μM(○) 및 대조군(▲)을 포함하는 배지에서 24시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이어서, [3H]-2-데옥시-D-글루코스의 흡수량을 15분, 30분 및 60분의 배양 기간 후에 측정하였다. 데이타는 3가지 독립된 실험들의 평균값±표준편차로 제시되었다.
도 3은 래트의 일차 간세포를 100μM의 피탄산으로 자극시킨 후의 여러 시점에서 촉진적인 글루코스 전달체(GLUT)-1(○), GLUT-2(◇), 글루코키나제(△) 및 포 스포에놀피루베이트 카복시키나제(PEPCK)(□)에 대한 mRNA 농도를 타크맨(TaqManTM)을 사용하여 측정하였다. mRNA 농도는 β-액틴(actin)의 발현으로 정규화시켰고, 처리되지 않은 세포에 대해서 상대적으로 나타내었다. 데이타는 3가지 독립된 실험들의 평균값으로 제시되었다. 오차 막대는 하기 실시예 3에서 기술한 바와 같이 계산하였다.
도 4a 내지 4d는 래트의 일차 간세포를 100μM의 피탄산, 팔미트산 및 DHA로 각각 자극시킨지 24시간이 지난 후의, GLUT-1, GLUT-2, 글루코키나제 및 PEPCK에 대한 mRNA 농도를 타크맨 방법으로 측정하였다. mRNA 농도는 β-액틴의 발현으로 정규화시켰고, 처리되지 않은 세포에 대해서 상대적으로 나타내었다. 데이타는 3가지 독립된 실험들의 평균값으로 제시되었다. 오차 막대는 하기 실시예 3에서 기술한 바와 같이 계산하였다.
도 5는 래트의 일차 간세포를 100μM의 피탄산, 팔미트산 및 DHA로 각각 자극시킨지 24시간이 지난 후의, 아포지단백질 A1(ApoA1), 아포지단백질 E(ApoE), 콜레스테롤 7α-하이드록실라제 및 글루코키나제(Cyp7a), 사이토크롬 P450/4A1(Cyp4a1), 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA(HMG-CoA) 리덕타제, 레시틴 콜레스테롤 아실트란스퍼라제(LCAT), 저밀도 지단백질 수용체(LDLR), 간의 지방산 결합 단백질(LFABP), 지단백질 리파제(LPL) 및 종양 괴사 인자α(TNFα)에 대한 mRNA 농도를 타크맨 방법으로 측정하였다. mRNA 농도는 β-액틴의 발현으로 정규화시켰고, 처리되지 않은 세포에 대해서 상대적으로 나타내었다. 데이타는 3가지 독립된 실험들의 평균값으로 제시되었다. 오차 막대는 하기 실시예 3에서 기술한 바와 같이 계산하였다.
도 6은 피탄산의 전구체 및 대사산물을 도시한 것이다. 피톨에서 피탄산으로의 대사 과정은 피텐산을 경유한다.
도 7은 각각 150mg의 피탄산/사료 kg(P-10, 회색 막대) 및 750mg의 피탄산/사료 kg(P-50, 흑색 막대), 및 대조군 사료(대조군, 백색 막대)를 투여한 후의 상이한 혈장내 인슐린 농도를 도시한 것이다. 위스타(Wistar) 수컷 래트를 2일간 적응시킨 후, 각 사료를 섭취시켰다. 수치들은 평균값±표준편차이다(하기 실시예 4를 참조한다).
본 발명은 피탄산 유도체, 및 당뇨병을 치료하고/하거나 예방하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM 또는 소위 II형 당뇨병)을 치료하고/하거나 예방하기 위한 신규한 방법, 및 특히 이러한 치료 및/또는 예방 방법에서의 피탄산 유도체의 용도에 관한 것이다.
NIDDM은, 인슐린은 사용하기에 적절하게 생산되나, 말초 조직에서 글루코스의 인슐린-매개된 이용 및 대사상에 결함이 있는 성인에서 주로 발병하는 당뇨병의 한 유형이다. 명백하게, NIDDM은 혈청내 높은 글루코스 농도, 인슐린-매개된 글루코스 처분에 대한 저항성, 및 간에서의 글루코스 대량생산으로 이루어진 3가지 주요 대사 이상 증상을 특징으로 한다.
일반적으로 사용되는 설포닐 우레아와 같은 종래 경구 투여용 당뇨병 치료제의 작용 기작은 주로 췌장의 베타 세포로부터 인슐린의 방출을 증가시키는데 기초한 것으로, 오랜 기간 동안 투여하면 인슐린의 내인성 생산이 빠르게 고갈되어 또다른 유형의 당뇨병을 유발시킬 수 있다. 따라서, 당뇨병이 발병된 성인에 대한 현대의 병리생화학적 관점은 상기 경우에 존재하는 말초 인슐린 저항성을 치료해야 할 필요성에 중점을 둔다.
인간이 섭취하는 일상 식이에는 클로로필 분자의 대사산물인 피톨이 함유되어 있다. 피톨은 피텐산과 피탄산으로 대사된다(도 6 참조). 피톨은 식이성 클로로필로부터 소장내에서 최소한으로 흡수됨이 밝혀졌다(박스터(Baxter, J.H.) 및 스타인베르크(Steinberg, D.)의 문헌[Absorption of phytol from dietary chlorophyll in the rat, J. Lipid Res., 8:615-20, 1967] 및 박스터의 문헌[Absorption of chlorophyll phytol in normal man and in patients with Refsum's disease, J. Lipid Res., 9:636-41, 1968] 참조).
래트에서, 피톨은 피탄산보다 다소 잘 흡수된다(박스터, 스타인베르크, 마이즈(Mize, C.E.) 및 아비간(Avigan, J.)의 문헌[Absorption and metabolism of uniformly 14C-labeled phytol and phytanic acid by the intestine of the rat studied with thoracic duct cannulation, Biochim. Biophys. Acta., 137:277-90, 1967] 참조).
인간의 경우, 인간이 섭취하는 일상 식이중에 낙농 제품 및 반추동물의 지방이 피탄산의 주요 공급원이다. 하루 동안 섭취하는 정상적인 식이중에는 50 내지 100mg의 피탄산이 함유되어 있다(스타인베르크의 문헌[Refsum Disease in the Metabolic and Molecular Bases of Inherited Metabolic Disorders, McGrqw-Hill, New York, pp. 2351-2369, 1995] 참조). 정상적인 인간의 혈청에는 2μM의 피텐산과 6μM의 피탄산이 포함되어 있다(아비간의 문헌[The presence of phytanic acid in normal human and animal plasma, Biochim. Biophys. Acta., 116:391-4, 1966] 참조). 피탄산의 농도는, α-하이드록실라제 유전자가 결손되어 피탄산이 프리스탄산으로 전환되지 않음을 특징으로 하는 유전적 대사 장애인 유전성 다발신경염성 실조(레프숨병(Refsum's disease))에 걸린 환자에서는 50배 더 높을 수 있다(베르호벤(Verhoeven, N.M.), 완더스(Wanders, R.J.), 폴-더(Poll-The, B.T.), 소두브레이(Saudubray, J.M.) 및 야콥스(Jakobs, C)의 문헌[The metabolism of phytanic acid and pristanic acid in man: a reivew, J. Inherit. Methab. Dis., 21:697-728, 1998] 참조).
21일간 0.5% 피톨-함유 식이를 섭취한 다 자란 마우스(mouse)에서는 혈청내 트리글리세라이드 농도가 40% 감소한 사실이 주목되었다. 그러나, 혈청내 콜레스테롤 농도는 아무런 변화 없이 유지되었다(반 덴 브란덴(Van den Branden, C.), 바메크(Vamecq, J.), 와이보(Wybo, I.) 및 로엘스(Roels, F.)의 문헌[Phytol and peroxisome proliferation, Pediatr. Res., 20:411-5, 1986] 참조). 또한, 베타-산화 반응에 관련되고 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR)에 의해 조절되는 것으로 공지되어 있는 효소들의 발현시 활성이 증대되는 것으로 관찰되었다. 최근에는 피탄산이 9-시스-레티노산 수용체(RXR) 및 PPARα 리간드임이 밝혀졌다(키타리완(Kitareewan, S.), 부르카(Burka, L.T.), 토머(Tomer, K.B.), 파커(Parker, C.E.), 디터딩(Deterding, L.J.), 스티븐스(Stevens, R.D.), 포어만(Forman, B.M.), 마이스(Mais, D.E.), 헤이만(Heyman, R.A.), 맥모리스(McMorris, T.) 및 웨인버거(Weinberger, C.)의 문헌[Phytol metabolites are circulating dietary factors that activate the nuclear receptor RXR, Molecular Biology of the Cell, 7:1153-66, 1996]; 레모트(Lemotte, P.K.), 케이델(Keidel, S.) 및 아프펠(Apfel, C.M.)의 문헌[Phytanic acid is a retinoid X receptor ligand, Eur. J. Biochem., 236:328-33, 1996]; 울프럼(Wolfrum, C.), 엘링호스(Ellinghaus, P.), 폽커(Fobker, M.), 시도르프(Seedorf, U.), 애스만(Assmann, G.), 보르쳐스(Borchers, T.) 및 스페너(Spener, F.)의 문헌[Phytanic acid is ligand and transcriptional activator of murine liver fatty acid binding protein, J. Lipid Res., 40:708-14, 1999]; 엘링호스, 울프럼, 애스만, 스페너 및 시도르프의 문헌[Phytanic acid activates the peroxisome proliferator-activated receptor alpha(PPARalpha) in sterol carrier protein 2-/sterol carrier protein x-deficient mice, J. Biol. Chem., 274, 2766-72]; 및 국제 특허 공개공보 제 WO 97/09039 호 참조).
피탄산의 RXR 수용체 결합 및 전사 효과는 3μM의 EC50 값 및 2.3μM의 IC50 값을 갖는 것으로 관찰되었다. PPARα 리간드로서의 피탄산의 Kd 값은 10nM로 보고되었다(엘링호스 등의 상기 문헌 참조). 9-시스-레티노산이 RXR 및 모두 트랜스형인 레티노산 수용체(RAR)를 둘다 활성화시킬 수 있는 반면에(각각 2.5nM 및 13nM의 EC50 값), 피탄산의 활성은 RXR 수용체에만 반응하는 것으로 한정된다. 이와 같이, 피탄산이 PPARα 및 RXR 둘다를 활성화시키고 레티노산 수용체들과 관련하여 특이성을 갖는다는 사실로부터, 피탄산이 다른 지방산에서 관찰되는 패턴과는 달리 뚜렷한 유전자 유도성 패턴을 가짐을 알 수 있다.
간은 골격근 다음으로 글루코스 대사에서 가장 중요한 조직이며, 따라서 혈장내 글루코스 농도의 중요한 조절자이다. II형 당뇨병의 경우, 트로글리타존(troglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone) 및 피오글리타존(pioglitazone)과 같은 당뇨병치료성 티아졸리딘디온으로 PPARγ를 활성화시키면 인슐린 민감성이 회복된다는 사실은 널리 공지되어 있다(베르거(Berger, J.), 베일리(Bailey, P.), 비스와스(Biswas, C.), 쿨리난(Cullinan, C.A.), 도버(Doebber, T.W.), 헤이즈(Hayes, N.S.), 사퍼스타인(Saperstein, R.), 스미스(Smith, R.G.) 및 레이보위츠(Leibowitz, M.D.)의 문헌[Thiazolidinediones produce a conformational change in peroxisomal proliferator-activated receptor-gamma: binding and activation correlate with antidiabetic actions in db/db mice, Endocrinology, 137:4189- 95, 1996]; 및 레만(Lehmann, J.M.), 무어(Moore, L.B.), 스미스-올리버(Smith-Oliver, T.A.), 윌키손(Wilkison, W.O.), 윌슨(Willson, T.M.) 및 클리워(Kliewer, S.A.)의 문헌[An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma(PPARγ), J. Biol. Chem., 270:12953-6.12, 13, 1995] 참조). PPARγ 뿐만 아니라 PPARα도 설치류 및 인간의 간에서 발현됨이 밝혀졌다(무크허지(Mukherjee, R.), 조우(Jow, L.), 크로스톤(Croston, G.E.) 및 파터니티(Paterniti, J.R., Jr.)의 문헌[Identification, characterization, and tissue distribution of human peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR) isoforms PPARγ2 versus PPARγ1 and activation with retinoid X receptor agonists and antagonists, J. Biol. Chem., 272:8071-6, 1997]; 렘버거(Lemberger, T.), 브레이산트(Braissant, O.), 주즈-오브리(Juge-Aubry, C.), 켈러(Keller, H.), 살라딘(Saladin, R.), 스탤스(Staels, B.), 오웍스(Auwerx, J.), 버거(Burger, A.G.), 메이어(Meier, C.A.) 및 왈리(Wahli, W.)의 문헌[PPAR tissue distribution and interactions with other hormone-signaling pathways, Ann. N. Y. Acad. Sci., 804:231-51, 1996]; 팔머(Palmer, C.N.), 수(Hsu, M.H.), 그리핀(Griffin, K.J.), 라우시(Raucy, J.L.) 및 존슨(Johnson, E.F.)의 문헌[Peroxisome proliferator activated receptor-alpha expression in human liver, Mol. Pharmacol., 53:14-22, 1998]; 비달-푸이그(Vidal-Puig, A.J.), 콘시딘(Considine, R.V.), 지메네즈-리난(Jimenez-Linan, M.), 워만(Werman, A.), 포리즈(Pories, W.J.), 카로(Caro, J.F.) 및 플리어(Flier, J.S.)의 문헌[Peroxisome proliferator-activated receptor gene expression in human tissues. Effects of obesity, weight loss, and regulation by insulin and glucocorticoids, J. Clin. Invest., 99:2416-22, 1997] 참조).
피탄산은 현재 RXR 및 PPARα 둘다의 리간드로서 알려져 있다(키타리완 등의 상기 문헌; 레모트 등의 상기 문헌; 엘링호스 등의 상기 문헌; 및 국제 특허 공개공보 제 WO 97/09039 호 참조). 데카욱스(Decaux, J.F.), 주안스(Juanes, M.), 보사드(Bossard, P.) 및 지라드(Girard, J.)의 문헌[Effects of triiodothyronine and retinoic acid on glucokinase gene expression in neonatal rat hepatocytes, Mol. Cell Endocrinol., 130:61-7, 1997]에는 래트 간세포의 초기 배양물에서 레티노산에 의한 글루코키나제 mRNA의 활성 증대를 개시하고 있다. 포스포에놀피루베이트 카복시키나제(PEPCK) 유전자가 다른 반응 요소들중에서 PPAR 반응 요소(PPRE)에 의해 조절된다는 사실과 함께(주즈-오브리, 퍼닌(Pernin, A.), 파베즈(Favez, T.), 버거, 왈리, 메이어 및 데스버뉴(Desvergne, B.)의 문헌[DNA binding properties of peroxisome proliferator-activated receptor subtypes on various natural peroxisome proliferator response elements. Importance of the 5'-flanking region, J. Biol. Chem., 272:25252-9, 1997] 및 한슨(Hanson, R.W.) 및 레쉐프(Reshef, L.)의 문헌[Regulation of phosphoenolpyruvate carboxykinase (GTP) gene expression, Annu. Rev. Biochem., 66:581-611, 1997] 참조), 간세포에서 글루코스의 유입이 RXR/PPAR에 의해 매개되어 증대된다는 사실은 합리적인 설명이 될 수 있다. PPAR은 RXR과 허용가능한 이종이량체를 형성하며, 이는 둘중 한쪽 파트너(partner)가 그 자신의 리간드와 상호작용함으로써 전사 활성을 조절할 수 있음을 의미한다. RXR에 대한 리간드 및 PPAR에 대한 리간드로 세포를 공동처리하면, 부가적인 효과를 얻을 수 있다. 또한, RXR에 대해 선택적인 리간드는 PPRE 유도성 리포터(reporter) 유전자를 활성화시킬 수 있음이 알려져 있다(클리워, 우메소노(Umesono, K.), 누난(Noonan, D.J.), 헤이만 및 에반스(Evans, R.M.)의 문헌[Convergence of 9-cis retinoic acid and peroxisome proliferator signalling pathways through heterodimer formation of their receptors, Nature, 358:771-4, 1992]; 기어링(Gearing, K.L.), 고틀리쳐(Gottlicher, M.), 테보울(Teboul, M.), 위드마크(Widmark, E.) 및 구스타프슨(Gustafsson, J.A.)의 문헌[Interaction of the peroxisome-proliferator-activated receptor and retinoid X receptor, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 90:1440-4, 1993]; 및 켈러, 드레이어(Dreyer, C.), 메딘(Medin, J.), 마흐포우디(Mahfoudi, A.), 오자토(Ozato, K.) 및 왈리의 문헌[Fatty acids and retinoids control lipid metabolism through activation of peroxisome proliferator-activated receptor-retinoid X receptor heterodimers, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 90:2160-4, 1993] 참조).
당뇨병 및 비만인 마우스에서, RXR 작용제에 대한 반응으로, 티아졸리딘디온으로부터 공지된 효과에 필적하는 인슐린에 대한 생체내 감작화가 관찰되었다(무크허지, 데이비스(Davies, P.J.), 크롬비(Cormbie, D.L.), 비스초프(Bischoff, E.D.), 세사리오(Cesario, R.M.), 조우(Jow, L.), 하만(Hamann, L.G.), 보엠(Boehm, M.F.), 몬돈(Mondon, C.E.), 나드잔(Nadzan, A.M.), 페터니티(Paterniti, J.R., Jr.) 및 헤이만의 문헌[Sensitization of diabetic and obese mice to insulin by retinoid X receptor agonists, Nature, 386:407-10, 1997] 참조).
그러나, 선행 기술들에는 피탄산 유도체, 바람직하게는 피탄산이 NIDDM 자체에는 유리한 영향을 미칠 것이라는 내용이 전혀 교시된 바 없다.
놀랍게도, 하기 실험들로부터 피탄산 유도체, 바람직하게는 피탄산이 글루코스 전달체 및 글루코키나제의 유전자들의 전사를 증가시키고 촉진시킴으로써 간세포에서의 글루코스의 흡수를 증가시킬 수 있음이 밝혀졌다.
또한, 피탄산 유도체는 저혈당증이 동시에 수반될 위험이 없이 글루코스 농도를 정상화시키고 증가시켜, 당뇨병을 치료하고/하거나 예방하는데 매우 적합하다.
따라서, 본 발명의 목적은 바람직하게는 NIDDM을 치료하고/하거나 예방하기 위한 신규한 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적은 당뇨병, 바람직하게는 II형 당뇨병 자체를 치료하고/하거나 예방하기 위해 피탄산 유도체를 사용함으로써 달성된다. 특정 실시양태에서, 이러한 용도로서 피탄산을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 혈청내 농도보다 1차수 더 높은 농도의 피탄산 유도체에 의해 간세포 초기 배양물에서의 글루코스의 흡수가 크게 유도됨을 입증한다. 글루코스 흡수 공정에 관련된 효소들은 촉진성 글루코스 전달체(GLUT) 계열의 각종 일원들, 즉 GLUT-1, GLUT-2 및 GLUT-4(올슨(Olson, A.L.) 및 페신(Pessin, J.E.)의 문헌[Structure, function, and regulation of the mammalian facilitative glucose transporter gene family, Annu. Rev. Nutr., 16:235-56, 1996] 참조), 및 글루코키나제이다. 본 발명에서 관찰된 바와 같이, GLUT-1 및 GLUT-2가 mRNA 수준에서 활성이 증대되면, 2-데옥시-D-글루코스의 흡수가 증가된다. 간형 글루코스 전달체 GLUT-2는 높은 대사전환율을 갖는 저친화성의 글루코스 전달체로서 다른 GLUT 아이소폼(isoform)과는 구별된다(구드(Gould, G.W.), 토마스(Thomas, H.M.), 제스(Jess, T.J.) 및 벨(Bell, G.I.)의 문헌[Expression of human glucose transporters in Xenopus oocytes: kinetic characterization and substrate specificities of the erythrocyte, liver, and brain isoforms, Biochemistry, 30:5139-45, 1991] 참조).
저친화성 글루코스 전달체가 존재한다는 것은 간에서 글루코스의 유동이 혈장내 글루코스 농도에 직접적으로 비례한다는 사실을 확실히 나타내는 것이다. 또한, 간세포에서 GLUT-2는 글루코키나제에 의한 조절된 인산화 활성과 결합된다. 즉, 글리코겐을 합성하는 동안 글루코키나제의 활성이 증대되어 세포내에서 글루코스-6-포스페이트가 다량 형성됨에 따라, 유리 글루코스의 세포내 농도가 낮게 유지 될 수 있다(마그누손(Magnuson, M.A.), 안드레온(Andreone, T.L.), 프린츠(Printz, R.L.), 코치(Koch, S.) 및 그라너(Granner, D.K.)의 문헌[Rat glucokinase gene: structure and regulation by insulin, Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., 86:4832-42, 1989] 참조).
따라서, 본 발명의 추가 양태는, 전술한 효소들의 유전자 발현을 유도하거나 촉진시켜 간에서의 글루코스 흡수를 개선시킴으로써 혈청내 글루코스의 제거율을 증가시키는 활성을 갖는 조절자로서 작용할 수 있는 피탄산 유도체에 관한 것이다.
"피탄산 유도체"란 용어는 가장 바람직하게는 피탄산 자체 또는 그의 전구체(도 6에 도시된 바와 같음)를 의미하며, 이때 전구체로서 피텐산 및 피톨이 바람직하다. 또한, 예를 들어 하이드록시피탄산 또는 하이드록시피텐산, 특히 2-하이드록시피텐산 또는 2-하이드록시피텐산 에스테르, 하이드록시피탄산 에스테르, 피탄산 아미드, 피텐산 아미드, 하이드록시피탄산 아미드, 하이드록시피텐산 아미드, 탄화수소 에스테르, 인지질 에스테르 및 트리아실글리세릴 에스테르, 즉 장쇄 n-알킬 에스테르, 바람직하게는 C12 내지 C22의 에스테르를 포함하지만 이로 제한되지 않는 피탄산 전구체가 바람직하다.
물론, 상기 개시된 산 및 유도체는 모두 약학적으로 허용가능하거나 생리학적으로 사용가능한 유도체이다. 이와 관련하여, 본 발명은 또한 상기 산 또는 유도체의 약학적으로 허용가능하게 유도된 화합물에 관한 것이다. 또한, 피탄산 및/또는 피텐산 또는 이들 유도체의 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 알 칼리 토금속 염, 암모늄 염 및 알킬암모늄 염, 예를 들어 Na, K, Mg, Ca 또는 테트라메틸암모늄 염, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물이다. 적절한 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염을 포함한다. 적절한 산 부가 염은, 약학적으로 허용가능한 무기산 염, 예를 들어 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 보레이트, 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드, 및 약학적으로 허용가능한 유기산 부가 염, 예를 들어 아세테이트, 타르트레이트, 말리에이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 메탄-설포네이트, 알파 케토 글루타레이트 및 알파-글리세로포스페이트를 포함한다. 적절한 약학적으로 허용가능한 용매화물은 수화물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한" 또는 "생리학적으로 사용가능한"이란 용어는 인간을 비롯한 동물에게 약학 효과량으로 투여하기 위한 인체용 및 수의학적 용도(예를 들어, 돼지용, 소용, 닭용 및 칠면조용)의 화합물, 조성물 및 성분을 포함한다.
당뇨병을 앓는 개체는 종종 고지질혈증, 혈중 콜레스테롤의 증가(고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증), 고혈압, 비만 및 고인슐린혈증을 특징으로 하는 전체 대사 상태의 완전한 장애(이들의 임상적 본질은 대사 증후군 또는 증후군 X로 지칭된다)를 겪으며, 매우 광범위한 만기 장해를 유발시킨다. 피탄산 및/또는 피텐산 또는 이들의 유도체는 고인슐린혈증을 경감시키기보다는 부가적으로 트리글리세라이드, 콜레스테롤 및 피브리노겐의 농도를 감소시키며, 따라서 이러한 대사 증후군을 치료하는데 매우 적합하다. 따라서, 피탄산 및/또는 피텐산 또는 이들의 유도체는 또한 당뇨병과 관련된 상기 증상들을 치료하고/하거나 예방하는데 유용하다. 이와 관련하여, 본 발명은 특히 소위 손상된 글루코스 내성 및 관련된 비만의 치료 및/또는 예방 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 피탄산 유도체는 또한 공지된 활성 화합물과 배합되어 인슐린 치료 방법에 포함되거나 또는 이러한 인슐린 치료 방법을 보조하는데 유용하게 사용된다.
전술한 치료 및/또는 예방 방법에서, 피탄산 유도체는 그대로 투여되거나, 또는 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담체를 함께 포함하는 약학 조성물로서 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 피탄산 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, II형 당뇨병을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약학 조성물을 제공하다.
경우에 따라, 상기 조성물은 씌어져 있거나 인쇄된 사용 설명서가 함께 들어있는 팩(pack)의 형태일 수 있다. 통상적으로 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여에 적합할 것이나, 예를 들어 주사 투여 또는 경피 흡수와 같은 다른 경로로 투여하기 위한 조성물도 사용할 수 있다. 경구 투여에 특히 적합한 조성물은 정제 및 캡슐과 같은 단위 투여 형태이다. 새셰이(sachet)내에 존재하는 분말과 같은 기타 고정된 단위 투여 형태도 또한 사용할 수 있다. 통상적인 약학적 관행에 따라, 담체는 희석제, 충진제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 착색제, 착향제 또는 기타 통상적인 보조제를 포함할 수 있다. 전형적인 담체는, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐폴리피롤리돈, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 또는 수크로스를 포함한다. 가장 적합하게는 본 발명의 조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 것이다. 이러한 단위 투여 형태는 통상적으로 0.1 내지 1000mg, 더욱 통상적으로는 0.1 내지 500mg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 100mg 범위의 활성 성분을 포함할 것이다. 편의상, 활성 성분은 상기 언급한 바와 같은 약학 조성물로서 투여될 수 있으며, 이는 본 발명의 특정 양태를 형성한다. 상기 치료 방법에서, 피탄산 유도체는 전술한 바와 같은 투여 형태로서 70kg 체중의 성인의 경우 총 1일 투여량이 일반적으로 0.1 내지 6000mg, 더욱 통상적으로는 약 1 내지 1500mg, 일반적으로 약 0.5 내지 10mg의 범위이도록 하는 방식으로 하루에 1회 내지 6회 투여될 수 있다. 활성 화합물의 1일 투여량은 일반적으로 체중 1kg당 0.1 내지 50mg이다. 원하는 결과를 수득하기 위해서는 1일당 1회 또는 수회 투여하는 방식으로 통상적으로 0.5 내지 40mg/kg/일 및 바람직하게는 1.0 내지 20mg/kg/일이 효과적이다. 투여량은 투여받을 개체의 연령, 건강 상태 및 체중, 질환의 중증도, 동시에 수행될 수 있는 추가 치료 방법의 유형, 및 원하는 효과의 유형에 따라 좌우됨은 물론이다.
가장 바람직한 실시태양에서, 피탄산 유도체, 바람직하게는 피탄산 자체는 인간을 비롯한 동물에게 투여되며, 그에 따라 간세포와 같이 목표가 될 수 있는 세포가 10 내지 100μM 농도의 피탄산 유도체에 노출된다.
활성 화합물을 본 발명에서 전술한 바에 따라 투여하는 경우, 허용되지 않는 독성학적 효과는 전혀 관찰되지 않는다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 영양 보충제이며, 이는 또한 식품용 또는 사료용 첨가제 또는 성분으로서 피탄산 유도체를 포함하고 추가의 첨가제 및/또는 보조제를 포함하는, 인슐린 비의존성 당뇨병을 예방하기 위한 중성화학적(neutraceutical) 조성물로도 지칭될 수 있다.
하기 실시예는 이에 기술된 생성물 및 실시태양으로 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 더욱 자세히 설명하기 위해 제공되었다.
실시예
재료
햄(Ham) F12 세포 배양용 배지 및 무-지방산 인공 혈청 보충물 BMS를 각각 미국 매릴랜드주 게이터스버그 소재의 라이프 테크놀로지스 인코포레이티드(Life Technologies Inc.) 및 독일 베를린 소재의 비오크롬 카게(Biochrom KG)로부터 구입하였다. 피탄산, 팔미트산, DHA 및 뉴트랄 레드 지시약은 스위스 부취스 소재의 시그마-알드리히 캄파니(Sigma-Aldrich Co.)로부터 구입하였다. 중합효소 연쇄 반응(PCR)용 프라이머(Primer)는 미국 매릴랜드주 게이터스버그 소재의 라이프 테크놀로지스 인코포레이티드로부터 구입하였고, 타크맨-프로브(probe)는 미국 아이와주 코랄빌 소재의 인테그레이티드 DNA 테크놀로지스 인코포레이티드(Integrated DNA Technologies, Inc.)로부터 구입하였다.
세포 배양
래트의 일차 간세포를 골들린(Goldlin, C.R.) 및 보엘스털리(Boelsterli, U.A.)의 문헌[Reactive oxygen species and non-peroxidative mechanisms of cocaine-induced cytotoxicity in rat hepatocyte cultures, Toxicology, 69:79-91, 1991]에 기술된 바와 같이 제조하였다. 세포를 6개의 웰(well) 평판에서 5% CO2가 포함된 습도조절된 대기하에 37℃에서 무-지방산 배지(10% BMS로 보충된 햄 F12)에서 배양하고, 피탄산, 팔미트산 또는 DHA로 시간 의존성 방식 및 투여량 의존성 방식으로 자극시켰다.
실시예 1: 세포 생존율
상기 조건하에 배양된 세포의 생존율을 뉴트랄 레드 지시약의 흡수성 분석 시험에 의해 결정하였다.
세포 생존율에 대한 다양한 농도의 피탄산의 효과를 뉴트랄 레드 지시약의 흡수성 분석 시험으로 측정하였다(도 1). 간세포를 24시간 동안 100μM 이하의 피탄산으로 배양한 결과, 피탄산이 세포 생존율에 대해 아무런 효과도 미치지 않음이 확인되었다. 단지 1mM의 피탄산 농도에서만 처리되지 않은 대조군에 비해 54±17%의 세포가 생존하였다.
실시예 2: 2-데옥시-D-글루코스의 흡수
24개의 웰 평판에서 배양된 세포를 24시간 동안 피탄산, 팔미트산 및 DHA로 처리하였다. 이어서 배지를 제거하고, 세포들을 미리 가온시킨 포스페이트 완충된 식염수(pH 7.4)(PBS)로 2회 세척하였다. 그다음 500㎕의 미리 가온시킨 글루코스 반응 혼합물(PBS중의 0.01mM의 2-데옥시-D-글루코스 및 3μCi/㎖의 [3H]-2-데옥시-D-글루코스)을 상기 세포에 첨가하였다. 반응 혼합물을 37℃에서 여러 시간 간격 동안 추가로 배양하였다. 반응 혼합물을 빨아내고 세포를 빙냉된 PBS중의 10mM의 2-데옥시-D-글루코스로 2회 세척함으로써 반응을 정지시켰다. 그다음 세포들을 500㎕의 1% 나트륨 도데실 설페이트로 가용화시킨 후, 이 용액중 400㎕를 5㎖의 퀵스진트(Quickszint) 1(독일 프랑크푸르트 소재의 진서 어날리틱(Zinsser Analytic) 제품)을 포함하는 신틸레이션 바이얼(scintillation vial)에 옮겨담았다. 방사성 활성을 트리-카브(Tri-Carb) 2500(미국 코넥티컷주 메리덴 소재의 팩커드(Packard) 제품) 액체 신틸레이션 계수기에서 계수하였다. 잔존하는 용균물을 사용하여 BCA 단백질 분석 시약 키트(미국 일리노이주 락포드 소재의 피어스(Pierce) 제품)로 단백질 함량을 측정하였다. 데이타는 3가지 독립된 실험들의 평균값±표준편차로서 나타내었다.
연구 기간 동안 래트의 일차 간세포 배양물에서의 2-데옥시-D-글루코스 흡수량을 측정한 결과, 대조군, 또는 팔미트산로 처리한 군, 또는 DHA로 처리한 군에 비해 100μM의 피탄산으로 처리한 군에서 간세포에서의 2-데옥시-D-글루코스 흡수량이 상당히 증가하였다(도 2). 100μM 미만 농도의 피탄산으로 처리한 세포에서는 2-데옥시-D-글루코스 흡수량에 대한 어떠한 측정가능한 효과도 관찰되지 않았다.
실시예 3: 정량적 역전사효소-중합효소 연쇄 반응(RT-PCR): 피탄산에 대한 mRNA의 발현
발현 수준을 정량화시키기 위해, 복합적인 방법을 사용하는 신규한 실시간 정량적 타크맨 PCR을 수행하였다. 총 RNA를 퀴아진(QIAGEN)(미국 캘리포니아주 발 렌시아 소재)으로부터 구입한 알엔이지 키트(RNeasy kit)를 사용하여 단리시켰다. 짐머맨(Zimmermann, U.), 플루만(Fluehmann, B.), 보른(Born, W.), 피셔(Fischer, J.A.) 및 머프(Muff, R.)의 문헌[Coexistence of Novel Amylin-Binding Sites With Calcitonin Receptors in Human Breast Carcinoma Mcf-7 Cells, Journal of Endocrinology, 155:423-431, 1997]에 기술된 바와 같이, 5㎍의 총 RNA를 수퍼스크립트II(SuperScriptIITM) 역전사효소 키트(미국 아이와주 코랄빌 소재의 라이프 테크놀로지스 인코포레이티드 제품) 및 100ng의 랜덤(random) 6량체를 사용하여 역전사시킴으로써, cDNA의 제 1 가닥을 20㎕의 반응물로 합성시켰다. 이어서, 상기 cDNA를 500㎕로 희석시켰다. 10㎕의 cDNA를 300nM의 유니버살 매스터 믹스(Universal Master Mix)(미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 PE 바이오시스템즈(PE Biosystems) 제품), 및 100nM의 하기 PCR-프라이머 및 타크맨-프로브, 및 50nM의 β-액틴 기준 유전자에 대한 PCR-프라이머 및 타크맨-프로브를 사용하여 50㎕의 반응물로서 7700 서열 검출기(미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 PE 바이오시스템즈 제품)에서 증폭시켰다:
Figure 112001019493911-pat00001
Figure 112001019493911-pat00002
유전자 발현의 유도 및 상응하는 오차 막대는 제조사의 프로토콜(protocol)에 따라 ΔCT 방법을 사용하여 3가지 독립된 실험들로부터 계산하였다.
β-액틴, 글리세르알데하이드 3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH), 하이포크산틴 리보실 트렌스퍼라제(HPRT) 및 18S 리보솜 RNA를 암호화하는 기준 유전자들의 mRNA 농도를 100μM 피탄산의 존재 또는 부재하에 24시간 동안 처리된 세포에서 비교하였다. β-액틴 및 18S 리보솜 RNA의 mRNA 농도는 피탄산에 의해서 영향을 받지 않았다(도시되지 않음). 따라서, 모든 결과들을 β-액틴의 mRNA 농도로 정규화시켰다. 100μM의 피탄산에 대한 GLUT-1 및 PEPCK의 mRNA 농도를 측정한 결과, 6시간 후에 GLUT-1은 최대 5.6배(5.1 내지 6.2배) 더 높게 유도되었고 PEPCK는 최대 4.4배(3.4배 내지 5.7배) 더 높게 유도되었다(도 3). GLUT-2 및 글루코키나제의 mRNA 농도는 피탄산으로 24시간 자극시킨 후에 최대로 유도되는 것으로 밝혀졌다. 각각 100μM의 피탄산 및 100μM의 팔미트산으로 24시간 동안 자극시킨 간세포에서는 GLUT-1의 mRNA 농도가 각각 2.2배(1.6배 내지 2.9배) 및 2.4배(1.7 내지 3.3배) 더 높게 유도되는 것으로 관찰되었다(도 4a 내지 4d). 더 낮은 농도의 피탄산 및 팔미트산과 100μM 이하의 DHA 농도에서는 GLUT-1의 mRNA 농도에 대해 아무런 영향을 미치지 않았다. 세포를 피탄산(0.01 내지 100μM)으로 24시간 동안 처리한 결과, GLUT-2의 mRNA 농도가 2배 이상으로 더 높게 유도되었으며, 최대로는 100μM에서 3.2배(2.7 내지 3.8배) 더 높게 유도되었다(도 4). 그러나, 낮은 농도의 팔미트산에서는 GLUT-2의 mRNA 농도가 소량으로만 유도되는 것으로 관찰되었다. 이에 비해, DHA는 GLUT-2의 mRNA 농도에 어떠한 영향도 미치지 않았다. 글루코키나제 및 PEPCK의 mRNA 농도는 100μM의 피탄산에 의해 각각 3.0배(2.5 내지 3.4배) 및 2.5배(1.7 내지 3.6배) 더 높게 유도되었다. 글루코키나제 뿐만 아니라 PEPCK의 mRNA의 전사율은 100μM의 팔미트산 및 DHA에 의해서 감소되었다. 10μM의 피탄산으로 24시간 동안 처리한 후에, 사이토크롬 P450/4A1(Cyp4a1), 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA(HMG-CoA)-리덕타제, 지단백질 리파제(LPL), 저밀도 지단백질 수용체(LDLR), PEPCK 및 종양 괴사 인자α(TNFα)에서 전사율의 증가가 관찰되었다. 대조적으로, 아포지단백질 A1(ApoA1) 및 아포지단백질 E(ApoE)를 암호화하는 mRNA는 피탄산에 의해서 활성이 감소되었다. 간의 지방산 결합 단백질(LFABP), 및 콜레스테롤 7α-하이드록실라제 및 글루코키나제(Cyp7a)의 mRNA 농도는 영향을 받지 않았다(도 5).
실시예 4: 피탄산의 효능에 대한 생체내 연구
혈장내 인슐린 농도에 대한 피탄산의 이로운 효과를 측정하기 위해, 위스타 수컷 래트를 사용하여 연구하였다. 이 동물을 2일간 적응시킨 후, 각각 대조군 사료, 150mg의 피탄산/사료 kg(P-10) 및 750mg의 피탄산/사료 kg(P-50)를 섭취시켰다. 혈액 샘플을 7일째에 채취한 후, 혈장내 인슐린 농도를 측정하였다(도 7). 여러 농도의 피탄산을 투여한 결과, 혈장내 인슐린 농도를 감소시킬 수 있었다.
본 발명에 의해, 피탄산 또는 그의 유도체를 사용하여 저혈당증이 동시에 수반될 위험이 없이 인슐린 비의존성 당뇨병을 효과적으로 치료할 수 있다.

Claims (16)

  1. 피탄산을 약학적으로 허용가능한 첨가제 및/또는 보조제와 함께 제형화시킴을 포함하는, 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)을 치료하고/하거나 예방하기 위한 제제의 제조 방법.
  2. 피탄산 및 그의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 추가의 첨가제 및/또는 보조제를 포함하는, 인슐린 비의존성 당뇨병을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    0.1 내지 1000mg의 피탄산을 포함하는 약학 조성물.
  4. 식품용 또는 사료용 첨가제 또는 성분으로서 피탄산을 포함하고 추가의 첨가제 및/또는 보조제를 포함하는, 인슐린 비의존성 당뇨병을 예방하기 위한 영양 보충제.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 약학적 허용량의 피탄산을 인간을 제외한 동물에게 투여함을 포함하는, 동물에서 당뇨병을 치료하고/하거나 예방하기 위한 방법.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 9 항에 있어서,
    글루코스 전달체 계열의 유전자를 유도시켜 세포내 글루코스 흡수를 증가시키는 조절자의 활성을 갖는 피탄산을 투여하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    글루코스 전달체 계열의 유전자가 GLUT-1, GLUT-2, GLUT-4 및 글루코키나제로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  14. 제 9 항, 제 12 항 및 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    0.1 내지 50mg/체중 kg/일의 투여량으로 투여하는 방법.
  15. 제 9 항, 제 12 항 및 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1.0 내지 20mg/체중 kg/일의 투여량으로 투여하는 방법.
  16. 제 2 항에 있어서,
    0.1 내지 500mg의 피탄산을 포함하는 약학 조성물.
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