KR100767701B1 - 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 유효성분으로 함유하는 면역조절제 및 항암제 - Google Patents
모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 유효성분으로 함유하는 면역조절제 및 항암제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100767701B1 KR100767701B1 KR1020050033744A KR20050033744A KR100767701B1 KR 100767701 B1 KR100767701 B1 KR 100767701B1 KR 1020050033744 A KR1020050033744 A KR 1020050033744A KR 20050033744 A KR20050033744 A KR 20050033744A KR 100767701 B1 KR100767701 B1 KR 100767701B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- hexadecanoyl
- palmitoyl
- cells
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 72
- -1 9-octadecenoyl (oleoyl) Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 46
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 39
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 24
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 17
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000002714 alpha-linolenoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002886 arachidonoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 75
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 52
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 25
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 15
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 14
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 12
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 11
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 5
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 3
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 claims description 3
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000005645 linoleyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 abstract description 16
- 210000003056 antler Anatomy 0.000 abstract description 15
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 abstract description 5
- 125000002669 linoleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 111
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 108
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 108
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 24
- TZSMWSKOPZEMAJ-UHFFFAOYSA-N bis[(2-methoxyphenyl)methyl] carbonate Chemical compound COC1=CC=CC=C1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1OC TZSMWSKOPZEMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 20
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 19
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 14
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 13
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 11
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 10
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 9
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 9
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- 101100506090 Caenorhabditis elegans hil-2 gene Proteins 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 102100032817 Integrin alpha-5 Human genes 0.000 description 5
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 5
- 108010041014 Integrin alpha5 Proteins 0.000 description 5
- 108010042918 Integrin alpha5beta1 Proteins 0.000 description 5
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 5
- 101100452019 Mus musculus Icam2 gene Proteins 0.000 description 5
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 5
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 5
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 5
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 4
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 4
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 4
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 4
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 4
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 4
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 4
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 3
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 3
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011626 DL-alpha-tocopherylacetate Substances 0.000 description 2
- 235000001809 DL-alpha-tocopherylacetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 2
- 102100033486 Lymphocyte antigen 75 Human genes 0.000 description 2
- 101710157884 Lymphocyte antigen 75 Proteins 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 2
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 2
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000004565 granule cell Anatomy 0.000 description 2
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 231100000405 induce cancer Toxicity 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 229940099596 manganese sulfate Drugs 0.000 description 2
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 2
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAKUNXBDVGLOFS-DUZKARGPSA-N (1-acetyloxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl) (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COC(C)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC GAKUNXBDVGLOFS-DUZKARGPSA-N 0.000 description 1
- BFGDEKPANYJEBP-HNENSFHCSA-N (1-acetyloxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl) (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COC(C)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BFGDEKPANYJEBP-HNENSFHCSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- VWQZFGDOWXPPHO-HNENSFHCSA-N (3-acetyloxy-2-hexadecanoyloxypropyl) (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(COC(C)=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC VWQZFGDOWXPPHO-HNENSFHCSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWQZFGDOWXPPHO-UHFFFAOYSA-N 1-oleoyl-2-palmitoyl-3-acetylglycerol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(COC(C)=O)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC VWQZFGDOWXPPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BFGDEKPANYJEBP-UHFFFAOYSA-N 1-palmitoyl-2-oleoyl-3-acetylglycerol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COC(C)=O)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC BFGDEKPANYJEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710166488 6 kDa early secretory antigenic target Proteins 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYWZFQHIRMMECS-NPYMCODDSA-N C(C)(=O)C(O)C(O)CO.C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OCC(OC(CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)=O)COC(C)=O Chemical compound C(C)(=O)C(O)C(O)CO.C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OCC(OC(CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)=O)COC(C)=O AYWZFQHIRMMECS-NPYMCODDSA-N 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 241000283026 Cervus elaphus Species 0.000 description 1
- 241000283007 Cervus nippon Species 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010085330 Estradiol Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010021450 Immunodeficiency congenital Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101001043827 Mus musculus Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000648740 Mus musculus Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- GAKUNXBDVGLOFS-UHFFFAOYSA-N PLA Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COC(C)=O)OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC GAKUNXBDVGLOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000031951 Primary immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 206010054979 Secondary immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 108010008250 drotrecogin alfa activated Proteins 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 235000008524 evening primrose extract Nutrition 0.000 description 1
- 229940089020 evening primrose oil Drugs 0.000 description 1
- 239000010475 evening primrose oil Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 229940124600 folk medicine Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000011553 hamster model Methods 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000021243 milk fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 229940124595 oriental medicine Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000012121 regulation of immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- YXJHJCDOUFKMBG-BMZHGHOISA-M riboflavin sodium Chemical compound [Na+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)[N-]C2=O YXJHJCDOUFKMBG-BMZHGHOISA-M 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000003713 septic shock treatment agent Substances 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021012 strawberries Nutrition 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L—PIPES; JOINTS OR FITTINGS FOR PIPES; SUPPORTS FOR PIPES, CABLES OR PROTECTIVE TUBING; MEANS FOR THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L33/00—Arrangements for connecting hoses to rigid members; Rigid hose-connectors, i.e. single members engaging both hoses
- F16L33/02—Hose-clips
- F16L33/035—Hose-clips fixed by means of teeth or hooks
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
녹용으로부터 분리한 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물의 면역조절제로서의 용도 및 이들을 유효성분으로 함유하는 의약품 및 기능성 건강식품이 개시된다. 상기 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물은 면역조절제, 후천성 면역결핍증 치료제, 패혈증 치료제, 및 항암제로서 특히 유용하며, 하기 화학식으로 표시된다.
상기 식에서, R1/R2는 9-옥타데세노일(올레오일)/헥사데카노일(팔미토일), 헥사데카노일(팔미토일)/9-옥타데세노일(올레오일), 헥사데카노일(팔미토일)/9,12-옥타데카디에노일(리놀레오일), 헥사데카노일(팔미토일)/9,12,15-옥타데카트리에노일(리놀레노일) 또는 헥사데카노일(팔미토일)/5,8,11,14-에이코사테트라에노일(아라키도노일)을 나타낸다.
모노아세틸디아실글리세롤, 면역조절제, 패혈증, 암, T 세포, 사이토카인
Description
도 1은 비처리 대조군, IL-2 처리군(20 ng/㎖ 처리), 화합물 3 처리군(1 ㎍/㎖ 처리)의 T 세포 활성을 나타낸 사진 (도면에서 각 숫자는 IL-2 특이적인 항체를 포획한 스팟의 개수를 나타낸다).
도 2는 화합물 3으로 T 림프세포를 활성화 시켰을 때 분비되는 사이토카인을 측정한 실험 결과를 나타낸 그래프.
① 대조군 : anti-CD3, anti-CD28 처리군
② 실험군 : anti-CD3, anti-CD28 과 화합물 3 (0.1, 1 ㎍/ml)처리군
도 3은 생쥐 골수 세포로부터 수상돌기세포(DC)를 분리하고, GM-CSF, IL-4 및 TNF-α를 처리하여 배양한 뒤의 각 단계별 세포 형태를 나타낸 사진.
A : 생쥐 골수 세포를 2 x 106 세포수/100 ㎖ 디쉬 농도로 접종한 직후의 사진(100x 확대한 현미경 사진)
B : 둥근 형태의 수상돌기 과립세포를 3일 동안 배양하였을 때, 상기 세포가 클러스터를 형성하고 세포배양 웰(well)의 바닥에 부착하여 성장함을 나타낸 사진(400x 확대한 현미경 사진)
C : 배양 6 내지 7일째 성숙 수상돌기세포가 군집하여 자라나는 형태를 나타낸 사진(400x 확대한 현미경 사진), 작은 도면의 사진은 특정세포만 컴퓨터상에서 약 2배정도 확대한 사진
D : 배양 9일째에 수상돌기세포가 특이적으로 길고 작은 전골(protrusion)의 형태를 나타냄을 확인한 사진(1000x 확대한 현미경 사진), 작은 도면의 사진은 특정세포만 컴퓨터상에서 약 2배 정도 확대한 사진
도 4는 Balb/c AnN 생쥐로부터 분리한 골수 수상돌기세포(bone marrow dendritic cell)를 배양한 지 11일째에 수상돌기세포 특이적 마커, 단핵구 특이적 마커 및 과립구 특이적 마커의 발현을 분석한 FACS 분석 그래프 (이때, 햄스터 IgG 및 래트 IgG2a에 대한 이성체 대조군 염색이 세팅 마커 라인(직선)으로 사용되었다).
CD80 및 CD86 : 공동자극 특이적 분자 마커
CD11c 및 DEC-205 : 수상돌기세포 특이적 마커
CD14 및 F4/80 : 단핵구/대식세포 특이적 마커
Gr-1 : 과립구 특이적 마커
도 5는 화합물 3을 수상돌기세포에 처리하였을 때, 부착 분자의 발현에 영향을 미치는지 여부를 확인한 RT-PCR 전기영동 결과를 나타낸 사진.
레인 1 : Vcam-1, 레인 2 : Icam-1, 레인 3 : Icam-2,
레인 4 : VLA-4, 레인 5 : VLA-5, 레인 6 : LFA-1,
레인 7 : GAPDH, (+) : 화합물 3 처리군, (-) : 무처리 대조군,
도 6은 종양세포 KIGB-5를 정맥주사하고, 각각 다른 조건으로 처리를 하여 4주 후 종양세포 주입부위에서의 종양 형성을 확인한 결과를 나타낸 사진.
A : RPMI 주입군, B : BMSC 주입군,
C : BMSC ＋ Ad/ΔE1 주입군,
도 7은 종양세포 KIGB-5를 정맥주사로 주입하고, 각각 다른 조건으로 처리를 하여 8주 후 폐에서의 종양형성을 확인한 결과를 나타낸 사진.
A : RPMI 주입군, B : BMSC(2.5 x 106 세포수/일) 주입군,
C : BMSC(2.5 x 106 세포수/일) ＋ Ad/ΔE1(50 MOI) 주입군,
D : DC(5 x 106 세포수/일) ＋ 종양 분해질 주입군,
E : BMSC(2.5 x 106 세포수/일) ＋ Ad/IL-2(50 MOI) 주입군,
F : 화합물 3 (25 ㎎/㎏/일) 주입군,
도 8 및 도 9는 종양세포 KIGB-5를 정맥주사로 주입하고, 각각 다른 조건으로 처리를 하여 8주 후 폐에서의 종양형성을 조직학적으로 염색한 결과를 나타낸 사진.
도 8에서,
A : RPMI 주입군,
B : BMSC(2.5 x 106 세포수/일) 주입군,
C : BMSC(2.5 x 106 세포수/일) ＋ Ad/ΔE1(50 MOI) 주입군,
D : BMSC(2.5 x 106 세포수/일) ＋ Ad/IL-2(50 MOI) 주입군.
도 9에서,
A : RPMI 주입군,
B : DC(5 x 106 세포수/일) ＋ 종양 분해질 주입군,
C : 화합물 3(25 ㎎/㎏/일) 주입군,
도 10은 종양세포 KIGB-5를 피하이식하고 (1 x 105 세포), 각각 다른 조건으로 처리를 하여 12주 후 형성된 종양 및 이의 크기를 측정한 결과를 나타낸 사진.
A : RPMI 주입군,
B : BMSC(2.5 x 106 세포수/일) ＋ Ad/ΔE1(50 MOI) 주입군,
C : BMSC(2.5 x 106 세포수/일) 주입군,
D : DC(5 x 106 세포수/일) ＋ 종양 분해질 주입군,
E : BMSC(2.5 x 106 세포수/일) ＋ Ad/IL-2(50 MOI) 주입군,
F : BMSC(2.5 x 106 세포수/일) ＋ Ad/IL-2(50 MOI) ＋ 화합물 3 (25 ㎎/㎏/일) 주입군,
G: 화합물 3 (25 ㎎/㎏/일) 주입군.
도 11은 햄스터에 담도암을 유발시킨 후 화합물 3의 여러 용량을 투여한 후 8주에 폐에서의 종양형성을 육안으로 관찰한 결과를 나타낸 사진.
A: 인산완충용액 주입군,
B: 화합물 3 (10 mg/㎏/일) 주입군,
C: 화합물 3 (25 mg/㎏/일) 주입군,
D: 화합물 3 (50 mg/㎏/일) 주입군.
도 12는 햄스터에 담도암을 유발시킨 후 화합물 3의 여러 용량을 투여한 후 8주의 폐조직을 현미경으로 관찰한 결과를 나타낸 사진.
A: 인산완충용액 주입군,
B: 화합물 3 (10 mg/㎏/일) 주입군,
C: 화합물 3 (25 mg/㎏/일) 주입군,
D: 화합물 3 (50 mg/㎏/일) 주입군.
도 13은 생쥐에 악성 흑색종을 정맥으로 주입하고 각각 다른 조건으로 치료하여 4주 후에 폐에 생긴 병소를 육안으로 관찰한 결과를 나타낸 사진.
A: RPMI 배양배지 주입군,
B: 수상돌기세포(DC) (5 x 105 세포수/일) ＋ 종양 분해질 주입군,
C: 화합물 3 (50 mg/㎏/일) 주입군.
도 14는 상기(도 13)의 실험 결과를 현미경으로 관찰한 결과를 나타낸 사진.
A: RPMI 배양배지 주입군,
B: 수상돌기세포(DC) (5 x 105 세포수/일) ＋ 종양 분해질 주입군,
C: 화합물 3 (50 mg/㎏/일) 주입군.
도 15는 생쥐에 악성 흑색종을 정맥으로 주입하고 각각 다른 조건으로 치료하여 6주간 관찰한 생존율 검사결과를 나타낸 그래프.
① RPMI 배양배지 주입군,
② 수상돌기세포(DC) (5 x 105 세포수/일) ＋ 종양 분해질 주입군,
③ 화합물 3 (50 mg/㎏/일) 주입군.
도 16은 화합물 3으로 활성화된 T 림프세포의 악성 흑색종에 대한 세포독성검사 결과를 나타낸 그래프
① 대조군 1: anti-CD3, anti-CD28 처리군
② 대조군 2: anti-CD3, anti-CD28 과 IL-2 (20 ng/ml)처리군
③ 실험군 : anti-CD3, anti-CD28 과 화합물 3 (1 ㎍/ml) 처리군
본 발명은 녹용으로부터 분리한 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물의 면역조절제로서의 용도 및 이들을 유효성분으로 함유하는 의약품 및 기능성 건강식품에 관한 것이다.
녹용은 사슴과(Cornu cervi)에 속하는 사슴의 각화되지 않은 유각을 채취하여 건조한 것으로 인삼과 더불어 한방에서 가장 널리 사용되고 있는 생약중의 하나이며, 우리나라에서 사용되고 있는 녹용의 기원동물로는 사슴과에 속하는 매화록(Cervus nippon Temminick var. mantchuricus Swinhoe) 및 마록(Cervus elaphus L. Cornu Ceriv Pavum) 등이 있다. 녹용은 예로부터 강장작용, 생장, 발육촉진작용, 조혈작용, 신경쇠약 치료작용, 심부전증 치료작용, 오장육부의 기능항진작용 등 다양한 효능이 있는 것으로 동의보감에 수록되어 있으며, 이외에도 자양보신, 신체활력 증강 및 심근운동개선 효과, 피로회복, 신체 저항력 증진, 건뇌 안신효과 등의 효과가 고대문헌에 기록되어 있다(신농본초경). 녹용의 신비한 약효를 규명하기 위하여 그의 성분에 관한 다양한 연구가 이루어져 왔으며, 그 결과 녹용으로부터 유리아미노산과 미량원소, 육탄당 및 오탄당, 헥소사민, 우론산, 시알산, 뮤코다당류인 히알우론산과 황산콘드로이틴 A, 다양한 지방산, 프로스타글란딘류 등의 존재가 확인되었으며, 또한 당지질 및 인지질, 콜레스테롤, 히포크산틴, 콜레스트-5-엔-3β, 7α-디올, 콜레스테롤 에스테르, 폴리아민 등이 분리, 보고되었다. 이 밖에도, 녹용에는 에스트론, 에스트라디올 리셉터 등이 함유되어 있는 것으로 알려져 있다 (Report of NIH Korea,Vol.22, p359, 1985; Korean Biochem. J,Vol.9, No.3, p153, 1976; Korean Biochem. J ,Vol.9, NO.4; p215, 1976; Korean Biochem. J,Vol.10, NO.1, p1, 1977; Shoykugaku Zasshi, 43(2), p173, 1989).
면역이란 여러 가지 질병요인(pathogen)으로부터 생체를 방어하는 것으로, 면역결핍이란 면역계의 일부 구성요소에 결함이 생겨 발생하는 것이다. 그 결과, 많은 종류의 항원에 대하여 면역반응이 일어나지 않게 되는데. 이러한 면역 결핍은 크게 선천성 면역결핍(congenital or primary immunodeficiency)과 후천성 면역결핍(acquired or secondary immunodeficiency)으로 나뉘어 진다. 선천성 면역결핍은 B 세포, T 세포 등 면역세포가 원래부터 존재하지 않는 것으로 유전자 치료나 항체주입, 골수 이식 등의 치료법으로만이 가능한 치료법이다. 그에 반해, 후천성 면역결핍증은 면역 구성요소 자체는 원래 존재하나 이들에 의해 나타나는 면역반응 과정에 이상이 생긴 것이므로 면역 구성요소의 기능을 증진시킴으로써 면역결핍상태를 개선할 수 있다. 또한 근래 면역기능의 이상 증가로 발생하는 관절염, 아토피, 치매, 패혈증 등의 자가면역질환이 많이 발생하고 있으며 이러한 경우 면역억제제를 주로 사용하여 치료하고 있는 실정이지만 이러한 경우 면역력을 떨어뜨려 다른 문제를 야기하는 경우가 많다. 최근 면역기능의 작용기전이 알려지면서 전세계적으로 면역기능을 증진 또는 억제할 수 있는 면역조절 물질을 개발하려는 시도가 진행되고 있다. 이러한 시도는 면역조절물질을 통하여 비특이적으로 면역 세포들을 자극하여 생체의 면역기능을 증진 또는 억제 등 조절함으로써, 질병요인으로부터 생체의 방어력을 증진시킴과 동시에 부작용을 최소화시키려는 것이다. 이러한 면역기능의 조절작용으로 다양한 종류의 암, 패혈증, 퇴행성 관절염, 감염증, 치매, 노화, 당뇨, 빈혈, 피부병, 천식, 아토피, 스트레스, 신경쇠약, 전신피로, 만성피로증후군, 골다공증 등 생체내의 거의 모든 질병을 치료할 수 있으며, 이러한 면역조절 물질로는 화학 합성물질, 미생물 조성물, 생물제제 등이 주로 이용되고 있다. 그러나 상기의 면역조절 물질의 대부분은 면역증진 또는 억제 등의 한쪽의 효과에만 치우쳐 있어 부작용 또는 독성으로 인하여 실제 생체에 적용하기에는 한계가 있으므로 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 최근에는 면역조절물질에 대한 연구가 세포 면역치료제, 독성이 없는 식품소재 또는 천연물로부터 추출한 유효성분과 기존의 한방제의 효능검증 등을 통해 수행되고 있으나, 이 또한 주로 면역증진 또는 면역억제의 한 가지 측면으로만 개발되어 오고 있다.
한편, 현재 우리나라에서 제1위의 사망원인은 암으로 매년 증가추세인 것으로 알려져 있다. 그러나 항암치료를 목적으로 사용되는 화학요법, 방사선 치료요법 등은 암세포 뿐 아니라 일반 정상 골수세포, 특히 면역 및 조혈기능을 조절하는 조혈세포(hematopoietic cell)까지도 동시에 손상시킴으로써 인체의 조혈기관과 면역기능을 마비시키는 것이 심각한 문제점으로 지적되어 오고 있다(Korean J. BRM., 1, p23, 1993; Korean J. BRM., 4, p47, 1994; Crit Rev Oncol Hematol. 1, p227, 1984). 또한 패혈증은 세균의 침입에 대해 숙주가 과도하게 전신적 반응을 함으로써 생기며 이로 인한 사망률이 치사량 45%이상에 달하는 질환으로, 대부분의 경우 세균에 감염된 숙주가 그램음성균의 내독소(endotoxin)에 대해 과도하게 반응함으로써 발생한다. 현재 패혈성 쇼크를 치료하기 위해서는 항생제와 스테로이드 제제 또는 지그리스(Xigris, 일본 일라이릴리사 제품) 등이 사용되고 있으나 그 효과가 크지 않아 패혈성 쇼크로 인한 사망률이 여전히 높은 실정이다.
이에, 본 발명자들은 민간약으로 뛰어난 효능을 갖는 것으로 알려져 있는 녹용의 여러 성분들을 분리ㆍ연구하던 중, 이의 유효성분의 하나인 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물들이 생체 내에서 유의한 면역조절 작용을 나타내며, 이러한 효능으로부터 패혈성 쇼크 치료, 항암 작용 효과 등을 얻을 수 있고, 독성 실험에서도 체내 독성을 나타내지 않는 것을 관찰하고, 부작용이 없는 안전한 면역증진 및 면역조절제, 패혈성 쇼크 및 암의 예방 및 치료제로 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 모노아세틸디아실글리세롤류의 화합물 유효성분으로 함유하는 면역조절제, 패혈성 쇼크치료제 및 항암제, 및 면역조절용, 패혈성 쇼크 또는 암의 예방 및 치료용 건강식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 유효성분으로 함유하는 면역조절제를 제공한다.
상기 식에서, R1/R2는 9-옥타데세노일(올레오일)/헥사데카노일(팔미토일), 헥사데카노일(팔미토일)/9-옥타데세노일(올레오일), 헥사데카노일(팔미토일)/9,12-옥타데카디에노일(리놀레오일), 헥사데카노일(팔미토일)/9,12,15-옥타데카트리에노일(리놀레노일) 또는 헥사데카노일(팔미토일)/5,8,11,14-에이코사테트라에노일(아라키도노일)을 나타낸다.
여기서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물은 다음 화학식 2로 기재되는 화합물인 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 유효성분으로 함유하는 후천성 면역결핍증 치료제, 패혈증 치료제, 및 항암제를 제공한다. 또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 유효성분으로 함유하는 면역조절용 또는 항암 건강식품을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 기재되는 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 유효성분으로 함유하는 면역조절제, 후천성 면역결핍증 치료제, 패혈증 치료제 및 항암제를 제공한다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 구체적으로 다음과 같은 5 가지 화합물들이 언급될 수 있다:
1) 1-올레오일(oleoyl)-2-팔미토일(palmitoyl)-3-아세틸글리세롤(acetylglycerol) (R1/R2=9-옥타데세노일(octadecenoyl/헥사데카노일(hexadecanoyl); 이하 "화합물 1"이라 함)
2) 1-팔미토일(palmitoyl)-2-올레오일(oleoyl)-3-아세틸글리세롤(acetylglycerol) (R1/R2=헥사데카노일(hexadecanoyl)/9-옥타데세노일(octadecenoyl); 이하 "화합물 2"라 함)
3) 1-팔미토일(palmitoyl)-2-리놀레오일(linoleoyl)-3-아세틸글리세롤(acetylglycerol) (R1/R2=헥사데카노일(hexadecanoyl)/9,12-옥타데카디에노일(octadecadienoyl); 이하 "화합물 3", "모노아세틸디글리세라이드-３" 또는 "MADG-3"이라 함, 분자량: 634.99)
4) 1-팔미토일(palmitoyl)-2-리놀레노닐(linolenoyl)-3-아세틸글리세롤(acetylglycerol) (R1/R2=헥사데카노일(hexadecanoyl)/9,12,15-옥타데카트리에노일(octadecatrienoyl) 이하 "화합물 4"라 함)
5) 1-팔미토일(palmitoyl)-2-아라키도노일(arachidonyl)-3-아세틸글리세롤 (acetylglycerol) (R1/R2=헥사데카노일(hexadecanoyl)/5,8,11,14-에이코사테트라에노일(icosatetraenoyl); 이하 "화합물 5"라 함)
상기 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물은 특히 상기 화학식 2로 기재되는 화합물 3인 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물은 녹용으로부터 추출되거나 공지의 유기합성법으로부터 제조될 수 있다. 녹용으로부터 상기 화합물을 추출하는 방법을 예시하면, 먼저, 녹용을 헥산으로 추출하고, 그 추출잔사를 다시 클로로포름으로 추출한 다음, 수득된 추출액을 감압증류하여 녹용의 클로로포름 추출물을 수득한다. 상기 추출에서 사용되는 추출용매인 헥산 및 클로로포름의 양은 각각 사용된 녹용이 잠길 정도의 양이며 충분하며, 일반적으로는 녹용 1kg에 대하여 헥산 및 클로로포름을 각각 4~5ℓ정도의 비로 사용할 수 있다. 이러한 방법으로 수득한 녹용의 클로로포름 추출물을 계속해서 일련의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 TLC 방법에 의해 더 분획화하고 정제하여 본 발명에 사용되는 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 얻을 수 있다. 상기 크로마토그래피 정제 단계의 용리액으로는 클로로포름/메탄올, 헥산/에틸아세테이트, 헥산/에틸아세테이트/아세트산 등을 사용할 수 있다. 본 발명에 사용되는 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 화학적으로 합성하기 위해서는, 예를 들면, 글리세롤과 팔미틱산의 반응으로 생성된 생성물 중에서 1-팔미토일글리세린을 칼럼을 통하여 분리한 후, 이를 순차적으로 아세트산, 리놀레산 등 해당하는 카르복실산 화합물과 에스테르화 반응시키고, 필요에 따라 정제하여, 목적하는 모노아세틸디아실글 리세롤류 화합물을 합성할 수 있으며, 다른 방법으로는 포스파티딜콜린을 가아세트산 분해(acetolysis)하여 얻을 수도 있다.
본 발명에 따른 모노아세틸디아실글리세롤류의 화합물은 면역조절제로서 유용하다. 본 발명에 있어서, "면역조절" 이란 비정상적으로 저하된 면역력을 증진시키거나, 비정상적으로 증가한 면역력의 균형을 유지하게 하는 것을 모두 포함한다. 따라서, 본 발명의 모노아세틸디아실글리세롤류의 화합물은 면역 세포의 활성을 증가시켜 각종 면역체계의 기능 저하로 비롯되는 질환의 예방 및 치료, 각종 암에 대한 예방 및 치료 뿐만 아니라, 관절염, 아토피, 치매, 패혈증 등 자가면역작용에 의한 세포손상(자가면역질환)의 억제, 예방 및 치료 효능을 가진다.
면역기능의 조절은 단순히 면역을 담당하는 T 세포의 증가로만 판별할 수 없으며, 이들 T 세포의 활성화된 정도 및 T4와 T8 세포의 비율과 이들이 어떤 사이토카인(cytokine)들을 주로 분비하는지가 매우 중요하다. 본 발명자들은 상기 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물의 면역조절효과를 조사하기 위하여, 본 발명의 화합물을 T-4 림파구 및 T-8 림파구에 처리한 결과, 이들 세포로부터 사이토카인의 일종인 IL-2 분비가 증가되는 것을 확인하였다(도 1 참조). 또한 많은 종류의 사이토카인의 양을 한번에 측정할 수 있는 바이오-플렉스(Bio-plex)를 이용하여 본 발명의 화합물을 처리하였을 때의 T 세포의 사이토카인 분비 변화를 관찰하였다. 그 결과, 대조군에 비하여 화합물 3을 처리한 그룹에서 IL-2, IL-4 및 IL-5의 양이 현 저히 증가함을 확인하였다(도 2 참조). 여기서 가장 많이 증가하는 사이토카인(cytokine)인 IL-4는 항염증 사이토카인이라고도 불리는 다기능 사이토카인으로서, T4 세포에서 분화된 Th2에서 주로 분비되며, T4가 Th1으로 분화되는 것을 억제함으로써, 항종양 효과 및 면역반응의 조절에 매우 중요한 역할을 수행하여 자가면역작용에 의한 세포손상도 억제할 수 있게 된다(Annu. Rev. Immunol. 1999. 17: 701~738). 본 발명의 화합물들은 IL-2의 분비촉진을 통한 면역증강의 효과와 함께 IL-4 등의 분비를 동시에 촉진하여 면역조절제로서의 효과를 나타내며, T4 뿐만 아니라 세포독성 면역세포(cytotoxic immune cell)인 T8 세포를 동시에 증가 및 활성화시켜, T4 세포 및 T8 세포의 비를 정상시와 유사하게 유지시킴으로써, 면역체계의 이상 감소 또는 증가에 기인하는 부작용 및 질환의 치료에 유용하다. 구체적으로 패혈성 쇼크모델에서는 이들 면역증진의 효과가 IL-4의 분비촉진 및 T 세포의 아포토시스(apoptosis)를 억제하는 방향으로 일어나 패혈증에서의 치사율을 현저히 낮출 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물은 IL-4 사이토카인의 분비를 증가시키므로, 패혈증의 예방 및 치료 등, 자가면역 치료제로서 유용하다.
세포와 세포의 상호작용은 다양한 조혈세포 및 면역세포를 자극한다고 알려져 있으며, 특히 수상돌기세포는 면역체계에 매우 중요한 것으로 알려져 있다. 이에 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 분리ㆍ유도된 수상돌기세포의 상호작용에 어떠한 영향을 미치는지 알아보았다. 이를 위해, 화합물 3의 처리시 세포의 상호작 용을 매개하는 부착 분자들의 발현 변화를 RT-PCR로 측정한 결과, Vcam-1, Icam-1, Icam-2, VLA-4, VLA-5 및 LFA-1과 같은 부착분자의 발현이 대조군에 비해 증가함을 확인하였다(도 5 참조). 상기의 결과로부터 본 발명의 화합물은 T 세포를 활성화할 뿐만 아니라, 암세포의 항원을 인식하여 T 세포가 이를 인식할 수 있게 하는 수상돌기세포를 활성화시키는 기능을 함으로써, 특이적인 항암효과를 나타낼 수 있다는 것을 알 수 있었다.
이상의 결과로부터, 본 발명에 따른 모노아세틸디아실글리세롤류의 화합물은 T 세포를 활성화시켜 사이토카인의 분비를 증가시키고, 세포 간 부착분자 발현을 증가시켜, 조혈 세포 및 면역 세포의 증식 및 자극을 촉진하므로, 면역력을 증가시키는 효과가 있음을 확인하였으며, 이로 인하여 다양한 질병에 대한 면역요법으로서의 사용가능성을 확인하였다. 예를 들어, 본 발명에 따른 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물은 T4 및 T8의 T-세포 증식효과로 후천성 면역결핍증(AIDS) 환자의 면역력을 증진시키는 치료제 또는 건강식품으로 사용될 수 있다. 에이즈 환자에 있어서 초기에는 T4의 감소를 가져오지만 이때까지는 심각한 발병을 보이지 않으며, 후기에 T8의 감소를 보일 때 에이즈의 심각한 발병을 보이게 된다. 따라서 이때에도 T4/T8의 비율이 중요한 요인이 되며 이들의 절대적 숫자도 중요한 요인이 된다. 또한 IL-4 분비의 증가로 인한 면역기능의 조절로 각종 자가면역질환에도 효과가 있음을 알 수 있었다. 본 발명에 따른 화합물의 패혈성 쇼크 예방 및 치료제로서의 용도를 알아보기 위하여, 마우스의 맹장 결찰 및 천공(Cecal Ligation and Puncture: CLP)모델로 시험을 행하여 본 결과, 실험한 마우스 모두 120시간까지 생존하는 우수한 결과를 나타내어, 본 발명에 따른 화합물을 패혈성 쇼크(패혈증) 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 확인하였다. 이러한 결과로부터 본 발명자들은 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물이 면역증진을 시키면서도 면역기능이 조절되는 이상적인 면역조절제로서 유용함을 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명자들은 본 발명의 모노아세틸디아실글리세롤 화합물들의 암의 예방 및 치료제로서의 용도를 알아보기 위하여, 우선 치료가 매우 어려운 암으로 알려진 담도암 및 악성흑색종에 대한 항암효과를 조사하였다. 우선 담도암 세포인 KIBG-5를 햄스터에 정맥주사 및 피하주사하여 암 발생을 유도하고, RPMI, BMSC, 아데노바이러스/ΔE1, 수상돌기세포(DC) + 종양 분해질, 화합물 3, 아데노바이러스/IL-2를 각각 또는 혼합하여 주입한 결과, 4 주 후에 수상돌기세포 + 종양 분해질 주입군, 화합물 3 주입군 및 아데노바이러스/IL-2 주입군의 경우는 육안이나 현미경 상으로 모두 종양이 형성되지 않았음을 확인하였다(도 6 참조). 또한, 종양을 정맥주사하고 8주 후에 관찰한 결과, 다른 군에서는 다발적 전이성(metastatic) 폐 병변(lung lesion)이 형성되었지만, BMSC ＋ 아데노바이러스/IL-2 주입군의 경우는 폐에서 어떠한 징후도 나타나지 않았으며 조직검사에서는 수상돌기세포 + 종양분해질 주입군, 화합물 3 주입군에서 미세한 병소가 한 부분 관찰되었다(도 7, 도 8 및 도 9 참조). 또한, 종양을 피하주입하고 12주 후에 관찰한 결과, 다른 군에서는 종양이 형성되었지만, BMSC + Ad/hIL-2 주입군 및 BMSC + Ad/hIL-2 + 화합물 3 주 입군의 경우는 종양이 형성되지 않음을 확인하였다(도 10). 화합물 3의 농도를 다르게 처리한 경우에는 처리한 화합물 3의 농도가 높을수록 종양 형성이 줄어드는 것으로 관찰되었다(도 11 및 12 참조). 상기와 같이 햄스터에 담도암세포(KIBG-5)를 주입하여 암의 발생을 유도한 후, 본 발명의 모노아세틸디아실글리세롤류의 화합물을 투입한 결과, 암 발생이 유의하게 억제됨을 확인하였다.
또한, 본 발명자들은 악성 흑색종을 생쥐의 꼬리 정맥으로 주입하여 암 발생을 유도한 뒤, RPMI, 수상돌기세포(DC) + 종양 분해질 주입군, 화합물 3을 각각 또는 혼합하여 주입하였다. 그 결과 대조군인 RPMI 주입군은 다발적 전이성 (metastatic) 폐 병변 (leison)이 형성되었고, 화합물 3 주입군과 수상돌기세포 + 종양 분해질 주입군은 폐에서 어떠한 징후도 나타나지 않았다(도 13 및 14 참조). 또한 화합물 3 주입군과 수상돌기세포 + 종양 분해질 주입군은 종양세포주입 후 6 주간 관찰한 결과 90% 생존율을 나타내었다(도 15 참조). 이에, 본 발명자들은 상기 화합물 3이 T 세포 (T4 및 T8)를 활성화시켜 상기와 같은 항암효과를 나타내었다고 판단하고 이를 화합물 3으로 활성화시킨 T-세포의 악성 흑색종에 대한 세포독성 검사를 실시하였다. 그 결과, 화합물 3을 T-세포에 처리하지 않았을 때보다 화합물 3을 T-세포에 처리하였을 때, 그리고 악성 흑색종에 대한 T-세포의 비율이 높을수록 세포독성이 증가하는 것을 관찰하였다(도 16 참조). 이상의 결과로부터, 본 발명의 모노아세틸디아실글리세롤류의 화합물은 암 발생을 억제시키며, T 세포를 활성화시켜 암세포에 대한 독성을 나타내므로 항암제로 유용하게 사용할 수 있 음을 확인하였다. 본 발명의 화합물이 적용되는 암에는 특별한 제한이 없으나, 본 발명의 화합물은 담도암, 신장암, 악성흑색종 등의 예방 및 치료에 특히 유용하다.
이러한 결과로부터 본 발명에서는 모노아세틸디아실글리세롤류의 화합물을 유효성분으로 함유하는 연질 캅셀 및 정제를 제조함으로써 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 면역조절제, 후천성 면역결핍증 치료제, 패혈증 치료제 및 항암제는 상기와 같은 모노아세틸디아실글리세롤류의 화합물을 총중량에 대해 20 내지 100 중량% 함유하는 것이 바람직하며, 30 내지 100 중량%로 함유하는 것이 보다 바람직하다. 상기 화합물의 함량이 너무 적거나 많으면, 복용이 불편할 뿐 특별한 이익이 없다. 또한, 본 발명의 화합물을 패혈증 치료제, 항암제, 면역조절제 등으로서 경구투여할 때에는 1일 1회 내지 3회, 1회 4 내지 50 ㎎/㎏의 농도로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물은 본 발명의 화합물에 약제학적으로 허용되는 1종 이상의 담체를 첨가하여 약제로 제조할 수 있다. 상기 담체로는 식염수, 완충 식염수, 물, 글리세롤 및 에탄올 등이 있으나 이에 한정되지 않으며, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제(Remingtons's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA)를 모두 사용 가능하다. 본 발명의 제제는 임상 투여시에 경구로 투여가 가능하여 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 본 발명의 제제는 대상의 연령, 성별, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 병용되는 약물에 따라 달리 적용될 수 있으며, 예컨대 체중이 60kg인 경우 1일에 0.24 내지 9.0 g을 경구투여할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 본 발명은 또한 투약 단위의 제형들을 포함한다. 제형은 개별 투약 형태, 예를 들면 정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제, 좌약 및 앰플제로 존재하고, 약제 중 유효 화합물의 함량은 개별 투약량의 분율 또는 배수에 해당한다. 투약 단위는, 예를 들면 개별 투여량의 1, 2, 3 또는 4배로, 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배를 함유할 수 있다. 개별 투여량은 바람직하기로는 유효 화합물이 1회에 투여되는 양을 함유하며, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드, 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 상술한 경구투여용 제제 뿐만 아니라, 주사용 제제로 제공될 수 있다. 예를 들면 멸균주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조될 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 용매는 물, 링거액, 등장성 NaCl 용액 등이 있으며, 멸균 고정오일은 통상적으로 용매 또는 현탁매질로서 사용된다. 상기 멸균 고정오일은 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 폴리프로필렌글리콜 등을 포함하는 무자극성 고정오일을 사용할 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산이 사용될 수도 있다.
아울러, 본 발명은 모노아세틸디아실글리세롤류의 화합물을 유효성분으로 함 유하는 면역조절 또는 항암 기능성 건강식품을 제공한다. 본 명세서에 있어서, "건강식품"이란 각종 질병의 치료 또는 예방, 신체기능의 균형적인 유지를 위한 각종 식품, 영양제, 건강보조제 등을 포함하는 것으로서, 상기 건강식품에 있어서 본 발명에 따른 화합물의 함량은 필요에 따라 0.02 내지 100중량%의 범위로 조절될 수 있다. 본 발명의 화합물을 건강식품으로 사용할 경우, 상기 화합물을 그대로 사용하거나, 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 혼합하여 사용하는 등, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있으며, 예방목적으로 사용할 경우, 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물의 첨가량은 건강식품 총중량에 대해 0.02 내지 2 중량%인 것이 바람직하며, 0.2 내지 0.6 중량% 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 화합물의 첨가량이 너무 적거나 많으면, 복용이 불편할 뿐 특별한 이익이 없다. 이들 화합물을 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 경우, 장기간 섭취하게 되므로 유효성분은 독성측면에서 매우 안전하여야 한다. 본 발명의 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물은 독성 검사 결과 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 장기간 복용이 가능한 것으로 판명되었다. 본 발명의 화합물을 유효성분으로 첨가하는 식품의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 예를 들면, 육류, 소세지, 빵, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있다. 상기 건강식품이 질병의 치료 또는 예방을 목적으로 하는 영양제, 건강보조제 등의 용도로 사용될 경우, 상기 화합물의 함량은 바람직하게는 20 내지 100 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 100 중량%, 더더욱 바람직하게는 30 내지 95중량%이다. 이 경우 1일 섭취량은 0.18 내지 9.0g을 섭취할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 제형은 정제, 캡슐제 모두 가능하다.
상기에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 모노아세틸디아실글리세롤류의 화합물은 T 세포를 활성화시켜 사이토카인의 분비를 증가시키고, 세포 간 부착분자 발현을 증가시켜 면역 세포에의 자극을 촉진함으로서 면역력을 증가시킬 뿐만 아니라, 자가면역질환 및 암의 예방 및 치료에 유용하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 모노아세틸디아실글리세롤류의 화합물이 T 세포 증식 및 단핵구 세포 증식에 미치는 영향
[실시예 1-1] 모노아세틸디아실글리세롤류의 화합물이 T 세포 증식에 미치는 영향
C57BL/6 생쥐 비장으로부터 비장세포를 분리하였다. 비장세포는 흡인(aspiration)과 플러싱(flushing)을 통해 단일 세포로 만들었다. 암모늄 클로라이드(amomonium chloride)를 사용하여 적혈구 세포를 제거하였으며, 나일론 울을 통과시키면서 세포 찌꺼기(debris)와 응괴(clump)를 제거하였다. 다음으로 항-염소 IgG(Miltenyi Biotec, bergich gladbach, Germany), 항-생쥐 CD4(Miltenyi Biotec, bergich gladbach, Germany) 또는 항-생쥐 CD8 항체(Miltenyi Biotec, bergich gladbach, Germany)를 포함하는 자석 비드(MACS bead, Miltenvi Biotec, bergich gladbach, Germany)를 이용하여 T 세포를 분리하였다(Turner and Dockrell (1996) Immunology, 87: 339-342).
분리한 T 세포는 IMDM 배지(Isocove's modified dulbecco's medium)(Gibco, Grand Island, NY) 및 10% 우태아혈청(Fetal Bovine serum; 이하, 'FBS'라 약칭함)(Gibco, Grand Island, NY)을 포함하는 배지로 현탁한 뒤 96 웰 플레이트의 각 웰에 5 x 104 세포수로 접종하였으며, 접종된 세포에 1 ㎍/㎖의 화합물 1, 2, 4 및 5와 0.01, 0.1 및 1 ㎍/㎖ 농도의 화합물 3 및 20 ng/㎖ 농도의 IL-2를 처리하여 배양하였다. 배양 6일째 3H-싸이미딘을 각 세포 배양 웰당 1 μCi 농도로 처리하여 24시간 동안 반응시켰다. 배양 7일째 세포를 수득한 뒤 3H-싸이미딘 인코퍼레이션(incorporation) 정도를 측정하여 하기 수학식 1의 계산법으로 자극 수치(Stimulation Index; 이하 'SI'라 약칭함)를 계산하였다.
<수학식 1>
SI = 실험군 웰에서 흡수한 3H-싸이미딘(실험군의 CPM) / 대조군의 웰에서 흡수한 3H-싸이미딘(대조군의 CPM)
그 결과, 모노아세틸디아실글리세롤류의 화합물 3을 1㎍/㎖ 처리한 그룹에서 는 T 세포의 SI가 2.05로 나타나 IL-2를 20ng/㎖ 처리한 그룹과 유사하였다(표 1).
| 처리군 | SI |
| IL-2 (20 ng/㎖)* | 2.05 ± 0.24 |
| 화합물 1 (1 ㎍/㎖)* | 2.01 ± 0.43 |
| 화합물 2 (1 ㎍/㎖)* | 2.03 ± 0.54 |
| 화합물 3 (0.01 ㎍/㎖)** | 1.83 ± 0.32 |
| 화합물 3 (0.1 ㎍/㎖)* | 1.96 ± 0.18 |
| 화합물 3 (1 ㎍/㎖)* | 2.05 ± 0.64 |
| 화합물 4 (1 ㎍/㎖)* | 1.98 ± 0.26 |
| 화합물 5 (1 ㎍/㎖)* | 2.02 ± 0.38 |
상기 표에서 *P<0.05, **P<0.005이고, 각 수치는 3회 수행한 실험 결과이다.
[실시예 1-2] 모노아세틸디아실글리세롤류의 화합물이 단핵구 세포 증식에 미치는 영향
히스토파크 1077을 사용하여 인간의 전혈(whole blood)로부터 단핵구를 분리하였다. 분리한 단핵구 세포를 5 x 106 세포수/㎖ 농도로 조직 배양 플라스크에 접종한 뒤 3시간 동안 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 3시간 동안 배양하고 난 뒤 흡착된 세포를 수득하여 10% FBS을 포함하는 RPMI 1640 배지(GIBCO, Grand Island, NY)로 현탁하였다. 각 웰당 생존하는 세포 5 x 104개를 1 ㎍/㎖ 농도의 화합물 1 내지 5 각각과 함께 96웰 플레이트에서 배양하였다. 배양 6일째에 각 배양 웰마다 1 μCi 3H-싸이미딘을 첨가하여 24시간 동안 배양하였다. 최종적으로 배양 7일째에 세포를 수득한 뒤 인코퍼레이션된 3H-싸이미딘을 정량하였다. 정량한 수치를 이용하여 SI를 상기 수학식 1에 따라 계산하였다. 그 결과, 화합물 1 내지 5 각각을 처리한 경우는 무처리 대조군에 비해 단핵구의 SI 수치가 10.68배나 증가하여 단핵구를 자극시킴을 알 수 있었다(표 2).
| 처리군 | SI(± S.E) |
| 무처리 대조군 | 1 |
| 화합물 1 (1 ㎍/㎖)* | 9.97 ± 0.10 |
| 화합물 2 (1 ㎍/㎖)* | 10.42 ± 0.15 |
| 화합물 3 (1 ㎍/㎖)* | 10.68 ± 0.13 |
| 화합물 4 (1 ㎍/㎖)* | 10.21 ± 0.18 |
| 화합물 5 (1 ㎍/㎖)* | 9.75 ± 0.09 |
상기에서 *P<0.001이고, 각 수치는 2회 수행한 실험 결과이다.
[실시예 2] 화합물 3이 T 세포 활성에 미치는 영향
[실시예 2-1] 엘리스팟(Elispot)를 이용한 사이토카인 측정
엘리스팟(Elispot) 분석은 Elispot (ESAT-6 enzyme-linked immunospot assay) 플레이트의 각 웰의 바닥에는 사이토카인에 특이적인 캡쳐 항체로 코팅되어 있으므로, 사이토카인을 정량할 수 있는 매우 민감한 분석방법이다. 이에, T 세포의 활성을 측정하기 위해 사이토카인 양을 보다 높은 감도로 정량할 수 있는 Elispot 분석을 수행하였다. T 세포를 24웰 멸균 조직 배양 플레이트(Nunc, Denmark)에 2 x 106 세포수/㎖ 농도로 접종하고, 화합물 3을 0.01, 0.1, 1 ㎍/㎖ 농도로 처리하거나 또는 IL-2를 20 ng/㎖ 농도로 처리하여 배양하였다. 배양 7일째 세포를 수득한 뒤 생쥐 IL-2를 일차 항체로 코팅된 멀티 테스트 플레이트(Elispot system kit, AID, Straberg, Germany)에 5 x 105 세포수/㎖ 농도로 접종하였다. 상기 플레이트를 24시간 동안 5% CO2 배양기에서 배양한 뒤 T 세포에 의해 분비되는 IL-2의 양을 IL-2 엘리스팟(Elispot) 킷트를 사용하여 제조사의 지침에 따라 분석하였다. 각 샘플에 대해서 두 번 실험을 하였고, 엘리스팟(Elispot) 판독기(AID Elispot Reader System)를 이용하여 엘리스팟(Elispot) 분석에 의해 세포가 생산하는 IL-2의 양을 측정하였다. 그 결과, 화합물 3을 처리한 그룹에서는 T 세포의 활성이 무처리한 대조군에 비해 1.5배 증가하였다(도 1).
[실시예 2-2] (바이오-플렉스)Bio-plex를 이용한 사이토카인 측정
바이오-플렉스(Bio-plex)의 분석은 하나의 웰(well)에서 많은 종류의 사이토카인의 양을 한번에 측정할 수 있다는 장점을 가지고 있다. 이에 T세포가 활성화 되었을 때 분비되는 Th1/Th2 경로의 8가지의 사이토카인을 한번에 정량하여 분석하기 위하여 바이오-플렉스 킷트(bio-plex kit)를 이용하였다. 24웰 멸균 조직 배양 플레이트(Nunc, Denmark)에 anti-CD3, anti-CD28를 처리한 후, T 세포를 2 x 106 세포수/㎖ 농도로 접종하고, T 세포를 활성화시키기 위해서 0.1, 1 ㎍/ml 화합물 3을 처리하여 5일간 배양하였다. 배양한지 5일째, 각 조건별로 배양액을 회수하여 원심분리한 후 조심스럽게 상층액만을 모아 분비된 사이토카인의 양을 바이오-플렉스 킷트를 사용하여 제조사(Bio-rad)의 지침에 따라 분석하였다. 그 결과 화합물 3을 처리한 그룹에서 8가지 사이토카인(IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, INF-γ, GM-CSF, TNF-α)중 3가지의 사이토카인(IL-2, IL-4, IL-5)이 화합물 3을 처리하지 않은 대조군에 비해 많은 양이 분비되었다(도 2).
[실시예 3] T 세포 증식 분석(proliferation assay)
상기 화합물 3이 인간 AIDS 환자의 면역세포에 미치는 영향을 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다. 먼저, AIDS 환자의 말초 혈액으로부터 HISTOPAQUE 1077에 의하여 단핵세포를 수득하였고, 염화암모늄(ammonium chloride)을 사용하여 적혈구를 제거한 다음, 나일론 울(nylon wool)을 통과시켜 세포찌거기(debris)와 응괴(clump)를 제거하였다. 다음으로, T 세포들은 항-인간 CD3 MACS 마그네틱 비드(magnetic bead, Miltenvi Biotec)로 분리하고, 분리한 T 세포를 10% 우태아 혈청(Fetal Bovine serum, FBS, GIBCO)이 첨가된 IMDM 배지(Iscove's modified dulbecco's medium, GIBCO)에서 배양하였다. 96-웰 플레이트의 각 웰에 5 x 104 개의 살아있는 T 세포를 접종하고, 1 ㎍/ml 농도의 화합물 3 또는 20ng/ml 농도의 IL-2 를 처리하여 세 세트씩 배양하였다. 배양 6일째에 각 세포 배양 웰당 1 μCi 3H-싸이미딘을 첨가하여 24시간 동안 정온배치하였다. 7일째에 세포들을 회수하여, 3H-싸이미딘 인코포레이션 정도를 측정하고, 상기 수학식 1에 따라 자극지수(Stimulation lndex, SI)를 계산하였으며, 그 결과를 표 3에 나타내었다. 표 3으로부터, 모든 환자(4명 중 4명)에서 화합물 3을 처리한 그룹의 T 세포 자극지수가 대조군에 비해 1.5 내지 3.9배 증가하므로, 화합물 3에 의한 자극은 IL-2에 의한 자극과 유사할 정도로 효과적임을 알 수 있다.
| 자극지수(Stimulation Index, SI) | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| IL-2(20ng/ml) | 1.41 | 4.17 | 1.29 | 6.54 |
| 화합물3 (1㎍/ml) | 2.23 | 3.87 | 1.48 | 3.49 |
[실시예 4] 화합물 3이 수상돌기(Dendritic) 세포의 부착 분자 발현에 미치는 영향
[실시예 4-1] 수상돌기세포 배양
골수(bone marrow) 세포는 Balb/c AnN 생쥐의 대퇴골과 정강이뼈로부터 공지된 방법으로 분리하였다(Park, J. et al. (2003) J. Korean Med. Sci., 18: 372-380). 분리한 세포를 RPMI 배지로 3회 세척한 뒤, 단핵구 세포(mononuclear cell)만을 분리하였으며, 분리한 단핵구 세포를 RPMI 배지와 10% FBS를 포함하는 배지를 이용하여 조직 배양 플라스크에 접종하여 3시간 동안 배양하면서 부착배양할 수 있도록 하였다. 배양하고 난 뒤, 부착배양한 단핵세포(monocyte)를 제거한 뒤 부착하지 않은 세포를 100 mm 조직 배양 디쉬에 접종하였다. 접종시 세포 농도는 1 x 105 세포수/㎖로 하였으며, RPMI 배지에 10% FBS를 첨가하고, 여기에 추가로 생쥐 rGM-CSF(R＆D systems, minneapolis, MN, USA) 20 ng/㎖, 생쥐 IL-4(R＆D systems) 10 ng/㎖ 및 생쥐 TNF-α(R＆D systems) 2.5 ng/㎖을 첨가한 배지를 사용하였다. 배양 디쉬의 배지는 매 3일마다 교환해주었다. 배양 6일째 되는날 TNF-α를 첨가해 주었으며, 그로부터 11일이 될 때까지 3일마다 첨가해 주었다. 성숙 수상돌기세포는 부착 분자 연구를 위한 RT-PCR 분석에 사용하였다. 그 결과, 둥근형태의 과립세포를 3일 동안 배양하였을 때 상기 세포가 클러스터를 형성하고, 세포배양 웰의 바닥에 부착하여 배양된 형태를 나타내었으며, 배양 6 내지 7일째 성숙 수상돌기세포가 군집하여 자라나는 형태를 나타내었으며, 배양 9일째에 수상돌기세포가 특이적으로 길고 작은 전골(protrusion)의 형태를 나타냄을 확인하였다(도 3).
[실시예 4-2] 수상돌기세포의 표현형 결정
트리판 블루 염색에 대해 음성이고, 크기가 큰 세포를 살아있는 세포로 계수하였고, 이들의 각각의 형태를 확인하였다. 1 x 106개의 세포를 배양한 뒤, 세척하고 1% 파라포름알데히드 용액으로 고정하였다. 고정된 세포는 FACScan(Beckton Dickinson, Mountain View, CA, U.S.A)을 이용하여 유세포 분석(Flow cytometric analysis)함으로써 하기 마커에 대한 항체로 표현형을 결정하였다; 햄스터 IgG에 대한 동종형(isotype) 대조군, 쥐 IgG 2a, DC 마커:DEC 205(NLDC-145) 및 CD 11C, 동시-촉진/흡착(Co-stimutatory/ adhesion) 분자: CD 80(B7-1) 및 CD 86(B7-2), 대식세포 마커: CD 14 및 F4/80, 과립백혈구(Granulocyte) 마커: Gr-1(Pharmingen, Hamburg, Germany).
그 결과, 공동자극 특이적 분자 마커인 CD80 및 CD86이 높은 수치로 나타났고, 수상돌기세포 특이적 마커인 CD11c 및 DEC-205가 높은 수치로 나타났다. 그러나, 단핵구 특이적 마커인 CD14 및 F4/80과 과립구 특이적 마커인 Gr-1에 대해서는 낮은 수치를 나타내어 본 발명에서 분리한 수상돌기세포는 수상돌기세포의 표현형을 정확히 나타내고, 97 내지 98%의 순도를 나타냄을 알 수 있었다(도 4).
[실시예 4-3] 화합물 3의 처리 및 부착 분자의 발현 분석
세포와 세포의 상호작용은 다양한 조혈 세포 및 면역 세포를 자극한다고 알려져 있다. 이에, 화합물 3이 상기 세포의 다양한 부착 분자에 영향을 미치는지 확인하고자 하였다. 구체적으로 상기 실시예에서 배양한 수상돌기세포에 화합물 3을 1 ㎍/㎖ 농도로 처리한 뒤 세포를 수득하여 RT-PCR을 수행하였다.
구체적으로, RT-PCR에 사용한 프라이머로는 Icam-1(서열번호 1 및 서열번호 2), Icam-2(서열번호 3 및 서열번호 4), Vcam-1(서열번호 5 및 서열번호 6), VLA-4(서열번호 7 및 서열번호 8), VLA-5(서열번호 9 및 서열번호 10), LFA-1(서열번호 11 및 서열번호 12) 및 GAPDH(서열번호 13 및 서열번호 14)를 사용하였고, 프라이머 세트는 2 ㎕의 DNA, 10x 완충액, 1.5 ㎕의 MgCl2, 2 ㎕의 dNTP, 0.5 ㎕의 정방향(forward) 프라이머, 0.5 ㎕의 역방향(reverse) 프라이머, 0.2 ㎕의 폴리머라제(polymerase) 및 15.8 ㎕의 증류수로 구성되는 혼합액을 이용하였다.
올리고(dt)-프라이머를 이용하여 배양된 낮은 밀도 세포인 MS-5 및 수상돌기세포로부터 분리된 전체 RNA를 역전사시키고, 94℃에서 30초, 65℃에서 30초 및 72℃에서 50초 반응시킴으로써 PCR을 수행하였다. PCR 실행 횟수는 총 34회를 실행하고, PCR 수행당 2배씩 증가하는 산물의 생성을 확인하였다. RT-PCR 수행시 부착 분자로는 Vcam-1, Icam-1, Icam-2, VLA-4, VLA-5, LFA-1 분자의 발현을 확인하였고, 비교 정량하기 위해 GAPDH에 대한 PCR 반응을 수행하여 상응하는 cDNA의 존재를 확인하였다. 그 결과, 화합물 3을 처리한 수상돌기세포는 무처리한 대조군에 비해 부착 분자 Icam-2, VLA-5, LFA-1의 발현이 증가하였다(도 5).
[실시예 5] 피하 종양 이식법 (국소 모델) 및 정맥주사 종양 주입법 (전신 모델)을 통한 항암 효과 분석
[실시예 5-1] 담도암(KIGB) 햄스터 모델
6주령의 암컷 시리안 골든 햄스터(Syrian golden hamster)(Harlan, Indianapolis, India, USA)를 특정 병원균 부재 사육장에서 사육하였다. 담도암 세포인 KIBG-5 세포(Molcular therapy, Vol.3, No4, pp431-437) 5 x 105개를 무혈청 RPMI 1640 배지 100 ㎕에 현탁한 뒤 곧바로 대퇴부 혈관으로 정맥주사(intravenously inject, I.V)하였다. 또한, KIGB-5 세포 1 x 105개를 무혈청 RPMI 1640 배지 100 ㎕에 현탁한 뒤 측복부에 피하주사(subcutaneously inject, S.C)하였다. 이때 KIBG-5 세포를 주입한 햄스터는 하기의 7개 그룹으로 나누었다; 1) RPMI 배지를 처치한 대조군, 2) 변형되지 않은 BMSC 세포(2.5 x 106개)(Leukemia & Lymphoma, Vol.44, No11, pp1973-1978) 처치군, 3) Ad/ΔE1 50 MOI로 변형한 BMSC 세포처치군(Leukemia & Lymphoma, Vol.44, No11, pp1973-1978), 4) DC + 종양 분해질(5 x 106개) 처치군, 5) Ad/hIL-2 50 MOI로 변형한 BMSC 세포처치군 (Leukemia & Lymphoma, Vol.44, No11, pp1973-1978), 6) Ad/hIL-2 50 MOI로 변형한 BMSC 세포처치군 + 화합물 3 (25 ㎎/kg/일) 처치군 및 7) 화합물 3, 25 ㎎/kg/일 처치군. BMSC 세포 주입군의 경우 일주일의 종양 세포 주입 후 또는 피하이식 후에 햄스터 마리당 2.5 x 106개의 BMSC를 단 1회 주입하였다. DC + 종양 분해질 처치군의 경우 국소적 이식 그룹 또는 정맥주사 주입그룹에서 모두 1, 2, 3, 4, 6, 8주마다 햄스터당 5 x 106개 DC + 종양 분해질을 주입하고 12주 동안 관찰하였다. 화합물 3 처치군은 햄스터당 25 ㎎/㎏을 주입하였으며, 담도암세포 주입 7일전부터 7일후까지 2주간 처치하고 1주간의 휴식의 형식으로 8주 동안 처치하였다.
그 결과, 종양을 주입한지 4주째에 대조군인 RPMI 주입군, BMSC 세포 단독 주입군 및 BMSC + Ad/ΔE1 주입군의 경우는 종양이 형성되었지만(도 6), DC + 종양 분해질 주입군, 화합물 3 주입군 및 BMSC + Ad/IL-2 주입군의 경우는 종양이 관찰되지 않았다. 또한, 종양을 주입한지 8주 후에 대조군인 RPMI 주입군, BMSC 세포 단독 주입군 및 BMSC + Ad/ΔE1 주입군에서는 다발적 전이성(metastatic) 폐 병변(lung lesion)이 형성되었고, BMSC + Ad/IL-2 주입군의 경우는 폐에서 어떠한 징후도 나타나지 않았고, DC + 종양 분해질 주입군, 화합물 3 주입군의 경우는 폐 조직검사에서 미세한 병소 하나가 각각 관찰되었다(도 7, 도 8 및 도 9). 또한, 종양을 피하주입한지 12 주후에 대조군인 RPMI 주입군, BMSC 세포 단독 주입군, BMSC + Ad/ΔE1 주입군 및 DC + 종양 분해질 주입군, 화합물 3 주입군은 주입 부위에서 종양이 형성되었지만, BMSC+Ad/hIL-2 주입군에서는 1마리에서 5mm이하의 종양이 발견되었으나 BMSC+Ad/hIL-2 + 화합물 3 주입군의 경우는 종양이 전혀 형성되지 않았다(도 10).
또한 6주령의 암컷 시리안 골든 햄스터의 대퇴부정맥으로 담도암세포 KIGB-5(5 x 105개)를 무혈청 RPMI 1640 배지 100㎕ 에 현탁하여 주입하였다. 암세포 주입 1주 전에 4군으로 나누어 다음의 처치를 각각 하였다. 1) 인산완충용액 주입군, 2) 화합물 3 (10 mg/㎏/일) 주입군, 3) 화합물 3 (25 mg/㎏/일) 주입군, 4) 화합물 3 (50 mg/㎏/일) 주입군. 화합물 3 주입군은 상기와 같은 여러 용량으로 담도암세포 주입 7일 전부터 7일 후 까지 2주간 처치하고 1주간 휴식의 형식으로 12주 동안 처치하였다. 그 결과, 종양을 주입한지 4주 후에 인산완충용액 주입군에서 종양주입부위에 종양이 형성되었지만, 화합물 3 (10, 25, 50 mg/㎏/일) 주입군에서는 종양이 관찰되지 않았다. 또한, 종양을 주입한지 8주 후에 대조군인 인산완충용액 주입군의 경우는 양쪽 폐부위에 다발적 전이성 폐 병변이 관찰되었다. 화합물 3 주입군에서는 화합물 3 (50 mg/㎏/일) 주입군은 폐에서 어떠한 징후도 나타나지 않았으나, 화합물 3 (25 mg/㎏/일) 주입군에서는 폐에서 종양을 육안으로 관찰할 수 없었으나, 폐 조직 검사에서 미세한 병소 하나가 관찰되었고, 화합물 3 (10 mg/㎏/일) 주입군에서는 좌측 폐부위에 종양이 형성되었다(도 11, 도 12).
[실시예 5-2] 악성 흑색종 생쥐 모델
6 주령의 암컷 C57BL/6(아산생명과학연구소, 서울, 한국)를 무균 사육장에서 사육하였다. 악성흑색종 B16F10(2 x 104)을 무혈청 RPMI 1640 배지 100㎕에 현탁하여 꼬리 정맥으로 주입하였다. 암세포 주입 1 주 전에 3군으로 나누어 각각 다음의 처치를 하였다.
1) RPMI 주입군,
2) 수상돌기세포(DC)(5 x 105 세포수/일) ＋ 종양 분해질 주입군,
3) 화합물 3 (50 mg/㎏/일) 주입군.
수상돌기세포 + 종양 분해질 주입군의 경우, 악성 흑색종세포 주입 1주일 전부터 1 주 간격으로 5 x 105 세포수를 복강에 접종하였다. 화합물 3 주입군은 악성 흑색종세포 주입 7일 전부터 2주간 처치하고 1주간 휴식의 형식으로 종양세포 주입 후 6주 동안 (총 7주) 경구투여 하였다. 그 결과, 종양을 주입한지 4주 후에 대조군인 RPMI 주입군의 경우는 다발적 전이성 (metastatic) 폐 병변 (leison)이 형성되었다. 화합물 3 주입군과 수상돌기세포 + 종양 분해질 주입군은 폐에서 어떠한 징후도 나타나지 않았고(도 13 및 14) 종양세포 주입 후 6 주간 관찰한 결과 90% 생존율을 나타내었다 (도 15).
이러한 항암효과가 화합물 3의 T 세포의 활성화로 인한 것으로 추정하여 화합물 3으로 활성화 시킨 T 세포가 악성 흑색종에 대한 세포독성 검사를 실시하였다. 그 결과 화합물 3 처리군에서 활성화시킨 T 세포와 흑색종세포의 비율이 100:1 일때 42% 세포독성이 증가하는 것을 관찰할 수 있었다(도 16).
[실시예 6] 화합물 3의 독성실험
유기 화학적으로 합성한 화합물 3의 시료를 에탄올 5% 용액으로 녹여 사용하였으며, 체중 20 g당 0.1 ㎖ 용량으로 경구 투여 (p.o.)하였다. 대조군은 에탄올 5% 용액을 투여하였다. SPF 조건하에서 분양, 사육되고 있는 ICR 생쥐를 사용하였다. 시료를 경구투여하기 시작한 1일 전날 밤에 절식(fasting)시켰으며 물과 사료는 자유로이 섭취하게 하였다. 실험동물은 체중 25-30 g 내외의 ICR 생쥐 수컷 8-10 마리를 한 군으로 하였고, 용량은 62.5 ㎎/㎏, 125 ㎎/㎏, 250 ㎎/㎏, 500 ㎎/㎏, 1 g/㎏, 2 g/㎏의 용량으로 1회 경구투여 하고 죽는 마우스의 수 및 육안적인 이상여부를 투여 후 14일간 관찰하였다. LD50은 리치필드-윌콕손(Lichfield-Wilcoxon)법으로 계산하였으며 (白須, 泰彦, 吐山, 豊秋 : 新毒性 試驗法 - 方法 と 評價 - 급성독성 시험, Realize Inc., Tokyo, 1988), 체중 증가율은 다음의 수학식에 따라 산출하였다.
<수학식 2>
체중 증가율(%)= 14일째 체중 - 0일째 체중 ÷ 0일째 체중 x 100
그 결과, 표 4에서 보는 바와 같이 생쥐에 화합물 3을 62.5㎎/㎏ 내지 2g/㎏의 용량으로 경구 투여하여도 전혀 독성이 없었으며, 이를 통해 LD50은 모두 2g/㎏ 이상임을 알 수 있었다. 또한, 약물 투여 후 14일간 관찰했을 때 육안 이상여부는 관찰되지 않았다. 시료를 투여한 동물의 체중은 투여하지 않은 동물 군과 같이 대체적으로 꾸준히 증가하였으며, 표 5에서 보는 바와 같이 특별한 체중증가 혹은 체중 감소효과는 관찰되지 않았다.
| 화합물 3의 투여량 (㎎/㎏) | 0 | 62.5 | 125 | 250 | 500 | 1000 | 2000 |
| 사망생쥐수/ 경구투여 생쥐수 | 0/10 | 1/8 | 0/8 | 1/8 | 2/9 | 0/9 | 0/9 |
| LD50 | 0 | 12.5 | 30 | 12.5 | 22.2 | 0 | 0 |
| 화합물 3 투여량 (㎎/㎏) | 0 | 63 | 125 | 250 | 500 | 1000 | 2000 |
| 투여 14일 후 체중(g) | 38.7 ± 1.1 | 34.3 ± 0.1 | 38.1 ± 1.3 | 35.6 ± 1.4 | 36.5 ± 1.9 | 35.5 ± 1.1 | 35.9 ± 2.7 |
| 체중 증가율(%) | 16.9 | 11.9 | 17.3 | 11.2 | 10.1 | 9.5 | 14.4 |
화합물 3 100 mg/Kg/day를 쥐에 4 주간 경구한 투여한 후 간기능검사, 혈중지질검사, 싸이토크롬 C-450 활성도 및 간조직 검사 등으로 간독성 유무를 검사하였으나 특이한 독성은 관찰 되지 않았다.
[실시예 7] 맹장 결찰 및 천공(Cecal Ligation and Puncture; CLP) 모델시험
상기 화합물 3의 패혈성 쇼크에 대한 예방 및 치료 효과를 확인하기 위하여 CLP 모델 (인위적으로 맹장을 결찰 및 천공하여 복막염을 유발하여 패혈성 쇼크를 유발시킨 동물 모델)을 이용하여 다음과 같이 시험하였다. 시험은 각 시험 군당 10마리의 male inbred C3H/HeN mice (7-10주, 체중 20 ~ 25g)를 사용하여 이들에게 3주전부터 2주간 50mg/kg/day의 용량으로 처치하고 1주간 휴식의 형식으로 p.o.로 화합물 3을 경구투여 하였고, 케타민(ketamine) 80mg/kg 및 롬펀(rompun) 16mg/kg을 사용하여 마취시킨 후 CLP방법에 의하여 패혈성 쇼크를 유발시켰다. 1시간 후 화합물 3을 50mg/kg의 용량으로 접종하고, 그 후 24시간 간격으로 동일 용량으로 3일 동안 접종하였다. 대조군은 PBS + 5% 에탄올을 경구투여 하였다. 시간이 경과함에 따른 실험군과 대조군의 마우스의 생존율을 조사한 결과 다음의 표 6에서와 같이, 실험군은 120시간 이후에도 100%의 생존율을 보여주었다.
| 0시간 생존율 | 24시간 생존율 | 48시간 생존율 | 72시간 생존율 | 96시간 생존율 | 120시간 생존율 | |
| PBS 처리군 | 100% | 60% | 40% | 40% | 40% | 40% |
| 화합물 3 (50mg/kg) | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% |
[제조예 1] 화합물 3을 유효성분으로 함유하는 의약품의 제조
본 발명자들은 상기 실험예를 통해 화합물 3이 면역조절 및 항암 활성이 뛰어남을 확인하여 이를 유효성분으로 함유하는 치료제를 하기와 같이 제조하였다. 또한, 하기 치료제의 제조예는 치료제 뿐만 아니라 건강식품의 제조에도 응용하여 사용될 수 있다. 하기 예에서 %는 별도의 언급이 없으면 중량%를 나타낸다.
[제조예 1-1] 연질캅셀(soft gelatin capsules)의 제조
[제조예 1-1-1]
화합물 3 30%
비타민 C 4.5%
비타민 D3 0.001%
황산망간 0.1%
밀납 10%
팜유 25%
홍화씨유 30.399%
[제조예 1-1-2]
화합물 3 31.25%
달맞이꽃 종자유 59.75%
대두유 6.7%
비타민 E 초산에스테르(DL-알파토코페롤초산염) 2.1%
대두레시틴 0.2%
[제조예 1-1-3]
화합물 3 98.0%
비타민 E 초산에스테르(DL-알파토코페롤초산염) 2.0%
[제조예 1-2] 정제(tablet)의 제조
화합물 3 30%
비타민 C 10%
비타민 D3 0.001%
황산망간 0.1%
결정셀룰로오즈 25.0%
유당 32.999%
스테아린산마그네슘 2%
[제조예 1-3] 주사용 제제의 제조
화합물 3 2%
프로필렌글리콜 35%
모노글리세라이드 8%
에탄올 5%
물 50%
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 주사용제제를 제조하였다.
[제조예 2] 화합물 1, 2, 4 및 5를 각각 유효성분으로 함유하는 의약품의 제조
상기 제조예 1에서 화합물 3 대신에 각각 화합물 1, 2, 4 및 5를 동일한 양으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 제조예 1과 동일한 조성으로 연질캅셀, 정제, 및 주사제 현탁액을 제조하였다.
[제조예 3] 화합물 3을 유효성분으로 함유하는 기능성 건강 식품의 제조
본 발명자들은 상기 실험예를 통해 화합물 3이 면역조절효과, 패혈성 쇼크 및 암에 대한 활성이 뛰어남을 확인하여 이를 유효성분으로 함유하는 기능성 건강 식품을 하기와 같이 제조하였다.
[제조예 3-1] 음료의 제조
꿀 522 ㎎
치옥토산아미드 5 ㎎
니코틴산아미드 10 ㎎
염산리보플라빈나트륨 3 ㎎
염산피리독신 2 ㎎
이노시톨 30 ㎎
오르트산 50 ㎎
화합물 3 0.48 ∼ 1.28 ㎎
물 200 ㎖
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 음료를 제조하였다.
[제조예 3-2] 츄잉껌의 제조
껌베이스 20 %
설탕 76.36 ∼ 76.76 %
화합물 3 0.24 ∼ 0.64 %
후르츠향 1 %
물 2 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 츄잉껌을 제조하였다.
[제조예 3-3] 캔디의 제조
설탕 50 ∼ 60 %
물엿 39.26 ∼ 49.66 %
화합물 3 0.24 ∼ 0.64 %
오렌지향 0.1 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 캔디를 제조하였다.
[제조예 3-4] 비스켓의 제조
박력1급 88 ㎏
중력1급 76.4 ㎏
정백당 16.5 ㎏
식염 2.5 ㎏
포도당 2.7 ㎏
팜쇼트닝 40.5 ㎏
암모 5.3 ㎏
중조 0.6 ㎏
중아황산나트륨 0.55 ㎏
쌀가루 5.0 ㎏
비타민 B1 0.003 ㎏
비타민 B2 0.003 ㎏
밀크향 0.16 ㎏
물 71.1 ㎏
전지분유 4 ㎏
대용분유 1 ㎏
제일인산칼슘 0.1 ㎏
살포염 1 ㎏
분무유 25 ㎏
화합물 3 0.2 ∼ 0.5 ㎏
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 비스켓을 제조하였다.
[제조예 3-5] 아이스크림의 제조
유지방 10.0 %
무지유고형분 10.8 %
설탕 12.0 %
물엿 3.0 %
유화안정제(스팬, span) 0.5 %
향료(스트로베리) 0.15 %
물 63.31 ∼ 62.91 %
화합물 3 0.24 ∼ 0.64 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 아이스크림을 제조하였다.
[3-6] 쵸코렛의 제조
설탕 34.36 ∼ 34.76 %
코코아 버터 34 %
코코아 매스 15 %
코코아 파우다 15 %
레시틴 0.5 %
바닐라향 0.5 %
화합물 3 0.24 ∼ 0.64 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 초코렛을 제조하였다.
[제조예 4] 화합물 1, 2, 4 및 5를 유효성분으로 함유하는 건강식품의 제조
상기 화합물 3 대신 화합물 1, 2, 4 및 5를 이용하여, 상기 제조예 3에서와 같은 방법으로 각각 음료, 츄잉껌, 캔디, 비스켓, 아이스크림 및 쵸코렛을 제조하였다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 화합물 3을 포함하는 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물들은 면역증진을 포함한 면역조절에 상당한 효과를 나타내었으며, 햄스터에 암세포를 주입하여 암의 발생을 유도한 경우, 면역증진에 중요한 임파구, 단핵구, 수상돌기세포 등이 활성화 되어 암의 발생이 지연되며, 면역 세포의 암세포에 대한 독성 활성을 증진시켜 암세포를 사멸시킨다. 또한 패혈성 쇼크를 유발한 마우스(mouse)의 경우 면역기능의 조절 및 아포토지스(apoptosis)의 억제효과로 120시간 이후에도 100%의 생존율을 보이므로 이를 유효성분으로 함유하는 면역조절제, 패혈증 및 암의 예방 및 치료제와 기능성 건강식품은 생체내 면역체계를 강화시키고 패혈증 및 각종 암을 치료하고 예방하는데 유용하게 사용될 수 있다.
서열목록 전자파일 첨부
Claims (13)
- 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 유효성분으로 함유하며, 자가면역작용에 의한 세포손상을 억제하는 자가면역질환 치료제.[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1/R2는 9-옥타데세노일(올레오일)/헥사데카노일(팔미토일), 헥사데카노일(팔미토일)/9-옥타데세노일(올레오일), 헥사데카노일(팔미토일)/9,12-옥타데카디에노일(리놀레오일), 헥사데카노일(팔미토일)/9,12,15-옥타데카트리에노일(리놀레노일) 또는 헥사데카노일(팔미토일)/5,8,11,14-에이코사테트라에노일(아라키도노일)을 나타낸다. - 제1항에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤류의 화합물은 다음 화학식 2로 기재되는 화합물인 것인 자가면역질환 치료제.[화학식 2]
- 제1항에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤류의 화합물은 IL-2, IL-4 및 IL-5로 이루어진 군으로부터 선택되는 T 세포의 사이토카인 분비를 증가시키는 것인 자가면역질환 치료제.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤류의 화합물은 IL-4의 분비를 촉진하며, T4 와 T8 세포를 동시에 증가 및 활성화시키는 기능을 하는 것인 자가면역질환 치료제.
- 제1항에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤류의 화합물은 면역조절제 총중량에 대해 20 내지 100 중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는 자가면역질환 치료제.
- 삭제
- 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 유효성분으로 함유하는 패혈증 치료제.[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1/R2는 9-옥타데세노일(올레오일)/헥사데카노일(팔미토일), 헥사데카노일(팔미토일)/9-옥타데세노일(올레오일), 헥사데카노일(팔미토일)/9,12-옥타데카디에노일(리놀레오일), 헥사데카노일(팔미토일)/9,12,15-옥타데카트리에노일(리놀레노일) 또는 헥사데카노일(팔미토일)/5,8,11,14-에이코사테트라에노일(아라키도노일)을 나타낸다. - 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤류의 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암제.[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1/R2는 9-옥타데세노일(올레오일)/헥사데카노일(팔미토일), 헥사데카노일(팔미토일)/9-옥타데세노일(올레오일), 헥사데카노일(팔미토일)/9,12-옥타데카디에노일(리놀레오일), 헥사데카노일(팔미토일)/9,12,15-옥타데카트리에노일(리놀레노일) 또는 헥사데카노일(팔미토일)/5,8,11,14-에이코사테트라에노일(아라키도노일)을 나타낸다. - 제9항에 있어서, 상기 항암제는 담도암, 신장암 및 악성흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암의 치료제인 것인 항암제.
- 제9항에 있어서, 상기 항암제는 암세포의 항원을 인식하여 T 세포가 이를 인식할 수 있게 하는 수상돌기세포를 활성화시키는 기능을 포함하는 항암제.
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20040028514 | 2004-04-24 | ||
| KR1020040028514 | 2004-04-24 | ||
| KR1020040070650A KR20050118057A (ko) | 2004-04-24 | 2004-09-04 | 아세틸디아실글리세롤류의 화합물을 유효성분으로함유하는 항암제 및 건강식품 |
| KR1020040070650 | 2004-09-04 | ||
| KR1020040109805A KR20050118095A (ko) | 2004-04-24 | 2004-12-21 | 아세틸디아실글리세롤류의 화합물을 유효성분으로함유하는 면역증진제, 항암제 및 건강식품 |
| KR1020040109805 | 2004-12-21 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020060102032A Division KR100885679B1 (ko) | 2004-04-24 | 2006-10-19 | 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 유효성분으로함유하는 건강식품 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20060047447A KR20060047447A (ko) | 2006-05-18 |
| KR100767701B1 true KR100767701B1 (ko) | 2007-10-18 |
Family
ID=35428238
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020050033744A Expired - Lifetime KR100767701B1 (ko) | 2004-04-24 | 2005-04-22 | 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 유효성분으로 함유하는 면역조절제 및 항암제 |
| KR1020060102032A Expired - Lifetime KR100885679B1 (ko) | 2004-04-24 | 2006-10-19 | 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 유효성분으로함유하는 건강식품 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020060102032A Expired - Lifetime KR100885679B1 (ko) | 2004-04-24 | 2006-10-19 | 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 유효성분으로함유하는 건강식품 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1740169B1 (ko) |
| KR (2) | KR100767701B1 (ko) |
| CA (1) | CA2562897C (ko) |
| WO (1) | WO2005112912A1 (ko) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101817552B1 (ko) | 2016-10-13 | 2018-01-11 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 간염의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20200121669A (ko) | 2019-04-16 | 2020-10-26 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 통풍 치료용 조성물 및 통풍의 치료 방법 |
| KR20200121668A (ko) | 2019-04-16 | 2020-10-26 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 당뇨병 치료용 조성물 및 당뇨병의 치료 방법 |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100789323B1 (ko) * | 2005-07-20 | 2007-12-28 | 주식회사 엔지켐 | 글리세롤 유도체의 위치 선택적 제조방법 및 그 중간체 |
| WO2010006261A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Hong John J | Methods for inducing stem cell migration and specialization with ec-18 |
| US20170042854A1 (en) * | 2013-08-19 | 2017-02-16 | Enzychem Lifesciences Corporation | Composition containing monoacetyldiglyceride compound as active ingredient for preventing or treating chronic obstructive pulmonary diseases |
| CN105792822B (zh) * | 2013-08-19 | 2019-06-21 | Enzychem生命科学株式会社 | 含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的血癌或者癌转移抑制用组合物 |
| WO2015026114A1 (ko) | 2013-08-19 | 2015-02-26 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 조성물 |
| AU2014309570B2 (en) | 2013-08-19 | 2017-04-20 | Enzychem Lifesciences Corporation | Composition containing monoacetyldiacylglycerol compound as active ingredient for preventing or treating asthma |
| JP6129423B2 (ja) | 2013-09-03 | 2017-05-17 | エンジーケム ライフサイエンシーズ コーポレーションＥｎｚｙｃｈｅｍ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | モノアセチルジアシルグリセロール化合物を有効成分に含有するアトピー皮膚炎の予防または治療用組成物 |
| EP3047849A4 (en) * | 2013-09-17 | 2017-05-10 | Enzychem Lifesciences Corporation | Composition for promoting differentiation or proliferation of erythrocytic cells, containing monoacetyl diacylglycerol compound as active ingredient |
| TW201609086A (zh) | 2014-05-15 | 2016-03-16 | 安塞全生命科學公司 | 白血球減少症和血小板減少症之治療方法 |
| US9808438B2 (en) | 2015-11-09 | 2017-11-07 | Enzychem Lifesciences Corporation | Method for treating mucositis |
| WO2017082708A1 (ko) * | 2015-11-14 | 2017-05-18 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 발작성 야간 혈색소뇨증의 치료 방법 |
| WO2017082709A1 (ko) * | 2015-11-14 | 2017-05-18 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 용혈성 요독 증후군의 치료 방법 |
| USD796476S1 (en) | 2015-11-17 | 2017-09-05 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Headset |
| KR101836822B1 (ko) * | 2016-10-17 | 2018-03-09 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20190018317A (ko) * | 2017-08-14 | 2019-02-22 | 한국생명공학연구원 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 슈도모나스 속 미생물 감염증의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR102054401B1 (ko) | 2018-03-26 | 2019-12-10 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 1,2-디아실글리세롤 화합물, 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 면역조절제 |
| KR102062291B1 (ko) * | 2018-04-23 | 2020-01-03 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 글리세롤 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 면역조절제 |
| KR102076314B1 (ko) | 2018-07-16 | 2020-02-11 | (주) 에프엔지리서치 | 녹용에서 분리한 신규 화합물 및 이의 약학적 용도 |
| KR102258231B1 (ko) | 2019-10-22 | 2021-05-31 | 강릉원주대학교 산학협력단 | 미나리 유래 폴리펩티드 및 상기 폴리펩티드를 포함하는 약학적 조성물 |
| KR102365266B1 (ko) | 2019-10-22 | 2022-02-23 | 강릉원주대학교산학협력단 | 미나리 유래 폴리펩티드 및 상기 폴리펩티드를 포함하는 약학적 조성물 |
| EP4051260A4 (en) * | 2019-10-28 | 2023-12-06 | Enzychem Lifesciences Corporation | Methods and compositions for treatment of cancer |
| US11878971B2 (en) | 2020-12-29 | 2024-01-23 | Huscion Co., Ltd. | Piperlongumine-based compound and immuno regulator comprising the same |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19990044781A (ko) * | 1997-11-20 | 1999-06-25 | 윤종여 | 녹용 추출물을 함유하는 조혈모세포 및 혈소판 전구세포 증식촉진용 조성물 |
| KR20050103259A (ko) * | 2004-04-24 | 2005-10-27 | 김상희 | 인터루킨-2 및 모노아세틸디글리세라이드-３을유효성분으로 함유하는 항암제 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1506563A (en) * | 1974-04-25 | 1978-04-05 | Williams J | Immunosuppressive agents |
| US4058594A (en) * | 1974-04-25 | 1977-11-15 | John Williams | Immuno-suppressive agents |
| JPH01261998A (ja) * | 1988-04-13 | 1989-10-18 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | ヘッドホン |
| JPH0332002A (ja) * | 1989-06-29 | 1991-02-12 | Murata Mfg Co Ltd | キャップ付きコイル |
| AU6714396A (en) * | 1995-07-28 | 1997-02-26 | Trustees Of Boston University | Methods and compositions for treating cell proliferative disorders |
| EP1061932B1 (en) * | 1997-11-20 | 2006-01-25 | Gil Ja Jhon | Pharmaceutical composition containing extracts of cervus nippon antlers having growth-stimulating activities of hematopoietic stem cells and megakaryocytes |
| KR100291743B1 (ko) | 1997-11-20 | 2001-05-15 | 전길자 | 글리세롤 유도체의 제조방법 |
| IL142535A0 (en) * | 2001-04-11 | 2002-03-10 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammation |
| IL142536A0 (en) * | 2001-04-11 | 2002-03-10 | Yeda Res & Dev | Carriers for therapeutic preparations for treatment of t-cell mediated diseases |
-
2005
- 2005-04-22 CA CA2562897A patent/CA2562897C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-22 KR KR1020050033744A patent/KR100767701B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-22 WO PCT/KR2005/001175 patent/WO2005112912A1/en active Application Filing
- 2005-04-22 EP EP05764751A patent/EP1740169B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-10-19 KR KR1020060102032A patent/KR100885679B1/ko not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19990044781A (ko) * | 1997-11-20 | 1999-06-25 | 윤종여 | 녹용 추출물을 함유하는 조혈모세포 및 혈소판 전구세포 증식촉진용 조성물 |
| KR20050103259A (ko) * | 2004-04-24 | 2005-10-27 | 김상희 | 인터루킨-2 및 모노아세틸디글리세라이드-３을유효성분으로 함유하는 항암제 |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101817552B1 (ko) | 2016-10-13 | 2018-01-11 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 간염의 예방 또는 치료용 조성물 |
| WO2018070854A3 (ko) * | 2016-10-13 | 2018-06-07 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 간염의 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN110121339A (zh) * | 2016-10-13 | 2019-08-13 | Enzychem生命科学株式会社 | 含单乙酰基二酰基甘油化合物的用于预防或者治疗肝炎的组合物 |
| JP2019534273A (ja) * | 2016-10-13 | 2019-11-28 | エンジーケム ライフサイエンシーズ コーポレーションＥｎｚｙｃｈｅｍ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | モノアセチルジアシルグリセロール化合物を含有する肝炎の予防または治療用組成物 |
| JP2021130670A (ja) * | 2016-10-13 | 2021-09-09 | エンジーケム ライフサイエンシーズ コーポレーションEnzychem Lifesciences Corporation | モノアセチルジアシルグリセロール化合物を含有する肝炎の予防または治療用組成物 |
| KR20200121669A (ko) | 2019-04-16 | 2020-10-26 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 통풍 치료용 조성물 및 통풍의 치료 방법 |
| KR20200121668A (ko) | 2019-04-16 | 2020-10-26 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 당뇨병 치료용 조성물 및 당뇨병의 치료 방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2562897A1 (en) | 2005-12-01 |
| KR20060047447A (ko) | 2006-05-18 |
| EP1740169A1 (en) | 2007-01-10 |
| KR100885679B1 (ko) | 2009-02-25 |
| WO2005112912A1 (en) | 2005-12-01 |
| KR20060122795A (ko) | 2006-11-30 |
| EP1740169A4 (en) | 2009-09-16 |
| CA2562897C (en) | 2011-03-15 |
| EP1740169B1 (en) | 2012-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100885679B1 (ko) | 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 유효성분으로함유하는 건강식품 | |
| RU2341257C2 (ru) | Иммуномодулирующее средство, противораковое средство и здоровая пища, содержащая производные моноацетилдиацилглицерина | |
| KR101621856B1 (ko) | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US20150174186A1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating stat3-mediated disease, comprising salvia plebeia r. br. extract or fraction thereof as active ingredient | |
| EP3527206A2 (en) | Composition for preventing or treating hepatitis containing monoacetyl diacylglycerol compound | |
| MX2007010408A (es) | Composiciones que comprenden actinidia y sus metodos de uso. | |
| KR20050103259A (ko) | 인터루킨-2 및 모노아세틸디글리세라이드-３을유효성분으로 함유하는 항암제 | |
| JP2013071909A (ja) | 脳内過酸化脂質蓄積抑制剤 | |
| AU2004238122A1 (en) | Composition for lowering lipid in body | |
| AU2020455122B2 (en) | Novel picalibacterium prosnich EB-FPDK9 strain and uses thereof | |
| KR100807196B1 (ko) | 피조개 추출물을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| EP3047849A1 (en) | Composition for promoting differentiation or proliferation of erythrocytic cells, containing monoacetyl diacylglycerol compound as active ingredient | |
| KR20050118095A (ko) | 아세틸디아실글리세롤류의 화합물을 유효성분으로함유하는 면역증진제, 항암제 및 건강식품 | |
| JP2007063244A (ja) | トリテルペン化合物、その製造方法及びそれを有効成分として含有する発癌プロモーション抑制組成物 | |
| EP1535619B1 (en) | Poria extract devoid of secolanostane derivatives comprising lanostane derivatives for immunity enhancement | |
| JP7242219B2 (ja) | 血糖値上昇抑制剤、糖尿病抑制剤、及び食品組成物 | |
| KR20160014888A (ko) | 진세노사이드의 사이클로스포린에 의한 면역 반응 개선 용도 | |
| US20250186528A1 (en) | Anti-obesity agent and anti-obesity composition | |
| WO2024176823A1 (ja) | 樹状細胞活性化剤 | |
| KR20160084990A (ko) | 아까시나무 추출물을 함유하는 동맥경화증, 심근경색, 뇌졸중, 혈관성치매, 간질환, 이상지질혈증 또는 혈전증 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20240079612A (ko) | 팥 추출물을 포함하는 비알코올성 지방간 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR20060123569A (ko) | 퓨닉산을 사용하여 면역반응을 증진시키고 대사 질환을예방하는 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 20050422 |
|
| PA0201 | Request for examination | ||
| PG1501 | Laying open of application | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20060720 Patent event code: PE09021S01D |
|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| PA0107 | Divisional application |
Comment text: Divisional Application of Patent Patent event date: 20061019 Patent event code: PA01071R01D |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20070212 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20070710 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20071010 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20071010 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| G170 | Re-publication after modification of scope of protection [patent] | ||
| PG1701 | Publication of correction | ||
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20100907 Start annual number: 4 End annual number: 4 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20110909 Start annual number: 5 End annual number: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20121004 Year of fee payment: 6 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20121004 Start annual number: 6 End annual number: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20131010 Year of fee payment: 7 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20131010 Start annual number: 7 End annual number: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20141008 Year of fee payment: 8 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20141008 Start annual number: 8 End annual number: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20151007 Year of fee payment: 9 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20151007 Start annual number: 9 End annual number: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160928 Year of fee payment: 10 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20160928 Start annual number: 10 End annual number: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20181001 Year of fee payment: 12 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20181001 Start annual number: 12 End annual number: 12 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20191001 Year of fee payment: 13 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20191001 Start annual number: 13 End annual number: 13 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20200928 Start annual number: 14 End annual number: 14 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20210916 Start annual number: 15 End annual number: 15 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20230704 Start annual number: 17 End annual number: 17 |