KR100740735B1 - 덱스트린을 함유하는 유착 방지용 조성물 - Google Patents

Abstract

유효량의 폴리사카라이드 덱스트린(polysaccharide dextrin)을 함유한 수용성 포물레이션을 포함하는 염증성 반응의 결과로서 형성되는 유착 치료용 조성물. 본 발명은 또한 염증성 반응의 결과로서 형성되는 유착 치료법을 제공한다.

유착, 덱스트린, 아이코덱스트린, 포물레이션, 키트, 염증

Description

덱스트린을 함유하는 유착 방지용 조성물{DEXTRIN CONTAINING COMPOSITIONS FOR PREVENTION OF ADHESIONS}

본 발명은 유착 방지에 관한 것으로서, 특히 복막, 심낭막, 다태막과 같은 장액성 강 및 관절 및 힘줄과 같은 윤활 강에서 형성되는 유착에 관한 것으로서, 상기 유착은 염증성 반응의 결과로서 형성된다. 이하, 복막에서의 유착 방지에 대해 언급할 것이지만, 본 발명은 인간 및 동물 모두의 다른 장액성 강과 관련하여 응용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

유착은 일반적으로 기계적/외과적 손상에 반응하여 형성된다. 유착은 외과후 사건으로 잘 기록된다. 상처 부위의 체강에 막 형성 생체적합제를 투입하여 상태를 개선하는 것이 알려져 있다. 그러나, 놀랍게도 유착이 또한 i.p. route를 통해 화학요법제를 받는 난소암 환자들에게서도 발생할 수 있다는 것을 발견하였다. 바꾸어 말하면, 상기 유착은 수술후 사건에 반응하여 형성되는 것이 아니다. 이러한 환자들에게서 유착 형성을 야기하는 것은 i.p 투여에 의해 발생할 수 있는 기계적 손상이라기 보다는 상기 화학요법제 그 자체에 의한 화학적 손상이라고 생각된다. 이 러한 예기치 못한 관찰결과는 난소암 환자들이 받는 약물에 대한 염증성 반응 때문이라고 생각된다. 본 발명은 상기 염증 반응의 결과로서 형성되는 유착 방지용 조성물을 제공하고자 한다.

환자들의 염증 치료는 두가지 주요한 목적을 갖는다. 첫째는 일잔적으로 나타나는 문제인 고통을 감소시키는 것이며, 둘째는 조직손상 과정을 감소/중지시키는 것이다. 종래의 급성 및/또는 만성 염증 치료는 비스테로이드성 항염증제 또는 글루토코르티코이드(glutocorticoid)를 투여하는 것인데, 이러한 종류의 약물의 투여는 일부 사람들에게 바람직하지 않은 부작용 및 심지어 약물의존성을 야기할 수 있다.

본 발명의 첫번째 관점에 따라서, 본 발명은 체강내 또는 체강과 관련된 유착의 발생을 방지 또는 감소하는 방법을 제공하며, 상기 유착은 수술후 유착이 아닌 염증성 반응의 결과로서 형성되는 유착이며, 상기 방법은 폴리사카라이드 덱스트린(polysaccharide dextrin)을 함유하는 수용액 또는 현탁액 또는 겔 포물레이션(gel formulation)을 상기 체강에 주입하는 것으로 이루어짐을 특징으로 한다.

여기서 염증반응에 대한 언급은 제한없는 골반염증성 질환, 관절염, 만성 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장증후군과 같은 만성 염증성 상태 및/또는 화학손상의 결과로서 생긴 조직 손상에 의해 야기되는 것과 같은 급성 염 증성 상태를 포함하는 것으로 한다.

용어 "덱스트린"은 녹말의 가수분해에 의해 생성되며, 주로 α-1,4 결합에 의해 함께 결합된 글루코스 단위체로 구성되는 글루코스 중합체를 의미한다. 일반적으로 덱스트린은 밀, 쌀, 옥수수, 타피오카(tapioca)와 같은 다양한 천연물로부터 얻어진 녹말의 가수분해에 의해 생성된다. α-1,4 결합외에 특정 덱스트린에서는 α-1,6 결합이 한 부분이 될 수 있으며, 그 양은 출발물질인 녹말에 의해 좌우된다. α-1,6 결합의 생물분해성율은 일반적으로 α-1,4 결합에 비해 적기때문에, 많은 적용에 있어서 α-1,6 결합 비율은 10%이하가 바람직하며, 그리고 5%이하가 더욱 바람직하다.

어떤 덱스트린은 체인 길이가 다른 폴리글루코스 분자들의 혼합물이다. 그 결과 그러한 중합체의 분자량은 단일 수로 적절히 특정할 수 없다. 따라서, 다양한 평균이 사용되며, 가장 일반적으로 사용되는 것은 무게 평균 분자량(Mw) 및 수 평균 분자량(Mn)이다. Mw는 특히 중합체의 고분자 무게 함량의 변화에 민감한 반면에 Mn은 중합체의 저분자 무게 함량의 변화에 영향받는다.

덱스트린의 Mn은 1,000 내지 30,000의 범위내 그리고 이상적으로 Mw는 3,000 내지 50,000의 범위내가 바람직하다. 더욱 바람직하게는, Mn은 3,000 내지 8,000 그리고 Mw는 5,000 내지 50,000의 범위내이다.

용어 "중합도"(DP)는 또한 중합체 혼합물들과 관련하여 사용할 수 있다. 단일 중합체 분자의 경우, DP는 중합체 단위체의 수를 의미한다. DP가 다른 분자들의 혼합물의 경우, 무게 평균 DP 및 수 평균 DP는 Mw 및 Mn에 대응한다. 게다가, 중합 체 혼합물이 DP가 특정 수 이상 또는 특정 수 이하인 중합체들을 일정 비율 포함한다고 언급함으로써 중합체를 특정하는데 DP가 또한 사용될 수 있다.

덱스트린은 DP가 12이상인 중합체들을 15%이상 함유하는 것이 바람직하며, DP가 12이상인 중합체들을 50%이상 함유하는 것이 더욱 바람직하다.

본 발명에서 사용된 덱스트린은 수용성 또는 적어도 물에서 현탁액 또는 겔 포물레이션을 형성한다. 본 발명에서 사용된 덱스트린은 치환되지 않은 덱스트린(녹말의 가수분해에 의해 얻어진 것)의 형태이어도 좋고, 또는 하나 이상의 다른 기로 치환된 것이어도 좋다. 치환기는 설페이트와 같은 음전하기, 중성기, 또는 사차 암모늄기와 같은 양전하기일 수 있다. 치환기가 설페이트인 경우에 설페이트화 폴리사카라이드는 사카라이드(글루코스) 단위체당 하나 이상의 설페이트기를 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 수술후 유착이 아닌, 염증성 반응의 결과로서 형성되는 유착의 발생을 방지 또는 감소시키는 덱스트린 유효량의 폴리사카라이드 덱스트린의 수용액 또는 현탁액 또는 겔 포물레이션을 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 수술후 유착이 아닌 염증성 반응의 결과로서 형성되는 유착의 발생을 방지 또는 감소하는 조성물의 용도를 제공하며, 상기 조성물은 폴리사카라이드 덱스트린의 수용액 또는 현탁액 또는 겔 포물레이션을 포함한다.

본 발명은 또한 인간 및 동물의 수술후 유착이 아닌 염증성 반응의 결과로서 형성되는 유착의 발생을 방지 또는 감소시키기 위한 덱스트린의 수용액 또는 현탁액 또는 겔 포물레이션을 포함하는 조성물의 제조에서 폴리사카라이드 덱스트린의 용도를 제공한다.

덱스트린은 특히 비독성이며 값이 싸며 체강내에서 수액 유지성이 있기때문에 유착 방지 조성물의 생산에 유용한 물질이다. 덱스트린은 또한 체내에서 용이하게 대사된다.

바람직하게, 상기 발명의 조성물은 염증성 반응 전, 동안 또는 후에 적당한 체강 또는 부위에 적용된다.

화학요법에 의한 화학적 손상의 결과로서 나타나는 염증성 반응의 경우, 상기 발명의 상기 조성물은 화학요법제의 투여전에 상기 체강에 적용될 수 있으며, 또는 화학요법제의 투여와 동시에 또는 투여후에 적용될 수 있다.

바람직하게는, 상기 발명의 상기 조성물은 화학요법제, 유전자 치료제, 항생제 또는 항바이러스제 또는 염증성 반응을 일으키는 다른 약물로 구성된 군으로부터 선택한 1종 이상의 약물과 함께 상기에서 언급된 방법으로 공동투여된다.

여기서 언급된 유전자 치료제는 바이러스 벡터를 포함하는 것으로 하며, 상기 벡터는 아데노 바이러스, 레트로 바이러스, 헤르페스 바이러스, 플라스미드, 파지미드 또는 리포좀 또는 상기 유전자 치료물이 삽입된 다른 담체이다.

바람직하게는, 본 발명의 상기 조성물은 최소한 2 내지 3일 동안 그리고 특히 염증성 반응이 최대가 되는 동안의 기간이상으로 체강에 잔존할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 조성물은 7 내지 8일까지의 기간동안 체강에 잔존하게 된다.

바람직하게는, 상기 발명의 조성물은 표면들을 떨어져 있도록 유지 및/또는 염증성 반응과 관련된 화학주성 신호들/세포들을 약하게 할 만큼의 많은 용적으로 체강에 적용되어야 한다. 복막의 경우, 상기 용적은 500-2000ml의 범위내가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 약 1000-1500ml이다.

바람직하게는, 상기 조성물은 이상적으로는 2.5-20중량%의 농도 범위내에서 더 이상적으로는 3-5중량%의 농도 범위내서 그리고 가장 이상적으로는 약 4중량%로 농도를 달리하여 적당한 체강 또는 부위에 사용되어야 하며, 상기 농도범위는 특정 시간동안 선택되며, 더욱 이상적으로는 상기 농도범위는 시간 주기에 따라 선택적으로 변화된다.

바람직하게는, 상기 조성물은 조성물이 강에 잔존하는 동안 수액이 대부분 제자리에 유지되도록 하는 덱스트린의 농도를 포함해야 한다. 조성물이 덱스트린 4중량%을 포함하는 경우, 한번 주입에 대한 적당한 잔존 기간은 약 2 내지 3일이 될 것이다. 고농도는 수액의 진입을 일으키기 쉽다. 3일째 두번째 주입은 전체 잔존 기간을 6일에서 7일까지 연장할 것 이다.

또한, 12중량% 내지 15중량% 농도로 덱스트린을 함유하는 조성물은 더 적은 용적(아마도 약 750ml)으로 사용될 수 있으며 그리고 수액이 진입하게될 것이다. 그러나 단 한번 주입으로 6 내지 7일 전 기간 동안 충분할 것이다.

상기 발명의 상기 조성물의 농도, 투여 타이밍 및 잔존 기간은 가변적이고 사용자의 요구에 따라 선택가능할 것임이 이해되어야 할 것이다. 예를 들어, 화학요법제가 몇 주 동안 투여될 경우, 본 발명의 상기 조성물은 동일한 또는 연장된 상기 치료동안 투여되며, 그리고 적어도 상기 염증성 반응이 감소/중지될때까지 투 여된다. 투약계획의 변경들이 본 발명의 적용 범위를 제한하는 것은 아니다.

덱스트린과 덱스트란(dextran)을 비교하면, 덱스트란은 상대적으로 생체적합성이 떨어진다. 덱스트란은 림프절에서의 그의 농도 및 대사성의 결핍으로 인하여 면역과민증을 일으키기 쉽다. 기껏해야, 덱스트란 용액 또는 현탁액은 표면들을 분리하며 그에 따른 유착 방지의 역할을 하는 것이 아니라 단지 윤활제로서 작용할 것이다. 덱스트린은 유익하게도 삼투압제로서 작용하게 되어, 복막안에서 용액의 용적을 일정하게 할 수 있다. 강내에서의 지속적인 덱스트린 용액의 존재는 염증성 반응의 희석외에 상기 용액이 없었다면 서로 유착되었을 조직들을 분리시킨다.

본 발명의 조성물은 이하의: 인지질과 같은 적당한 윤활제; EDTA 또는 나트륨 구연산염과 같은 칼슘 결합제; 히알루로네이트(hyaluronate); 프로스타사이클린(prostacyclin) 또는 이들의 아날로그; 글리코솔아미노글라이칸(glycosolaminoglycan); 항생제 또는 감염 또는 박테리아 보강 또는 이물 또는 이와 유사한것의 방지와 관련된 물질/약물 중에서 하나 이상을 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 섬유용해성 물질(피브린 용해제) 또는 이들의 아날로그, 항염증제 또는 이들의 아날로그, 덱스트린 설페이트 및/또는 메티렌 블루을 포함할 수 있다.

본 발명은 덱스트린의 수용액 또는 현탁액 또는 겔 포물레이션, 하나 이상의 인지질 및 히알루로네이트를 포함하는 바람직한 조성물을 제공한다. 그러한 조성물은 수술후 유착이 아닌 염증성 반응의 결과로서 형성되는 유착 방지에 대단히 효과적일 뿐아니라 저장수명도 좋아진다.

본 발명의 다른 점에 따라서, 본 발명은 생체적합성, 생체재흡수성 및 비독성 유착 방지 키트를 제공하며, 상기 유착은 수술후 유착이 아닌 염증성 반응의 결과로서 형성되는 유착이며, 인간 또는 동물에 이용가능하며, 상기 키트는 전술한 바와 같은 덱스트린의 수용액 또는 현탁액 또는 겔 포물레이션을 포함하며, 그리고 염증성 반응을 야기함으로써 유착을 일으키는 약제와 함께 공동투여하기 위해 전기된 것과 같은 하나 이상의 바람직한 특징들을 임의적으로 포함한다.

이제 다음 도면 및 표를 참고로 단지 실시예로서 상기 발명을 설명할 것이다.

표 1은 대조군과 비교해서 아이코덱스트린(icodextrin)의 농도를 달리하여 받은 아드리아마이신(adriamycin) 처리군에서의 유착 점수를 나타낸다.

표 2는 대조군과 비교해서 아이코덱스트린의 농도를 달리하여 받은 아드리아마이신 처리군에서의 각각의 점수의 수효(%)를 나타낸다.

표 3은 펌프로 락트산염 링거액(RLS)의 존재하에 블레오마이신(bleomycin) 0.77 U/ml 를 지속적으로 받은 처리군에서의 총체적 유착 점수를 나타낸다.

표 4는 펌프로 4% 아이코덱스트린의 존재하에 블레오마이신 0.77 U/ml 을 연속적으로 받은 처리군에서의 총체적인 유착 점수를 나타낸다.

표 5는 락트산염 링거액(RLS) 15ml에 단일 볼루스(single bolus)로서 블레오마이신 0.77 U/animal 을 받은 처리군에서의 총체적인 유착 점수를 나타낸다.

표 6은 4% 아이코덱스트린 15ml에 단일 볼루스로서 블레오마이신 0.77 U/animal 을 받은 처리군에서의 총체적인 유착 점수를 나타낸다.

표 7은 락트산염 링거액(RLS) 15ml에 단일 볼루스로서 블레오마이신 0.077 U/animal 을 받은 처리군에서의 총체적인 유착 점수를 나타낸다.

표 8은 4% 아이코덱스트린 15ml에 단일 볼루스로서 블레오마이신 0.077 U/animal 을 받은 처리군에서의 총체적인 유착 점수를 나타낸다.

도 1은 대조군과 비교해 아이코덱스트린의 농도를 달리하여 받은 아드리아마이신 처리군에서 특정 유착 점수를 가진 동물 수효의 막대 그래프를 나타낸다.

도 2는 블레오마이신을 받은 상기 여섯개의 다른 처리 시험 군들에서 동물당 총체적인 유착 점수의 막대 그래프를 나타낸다.

도 3은 블레오이신을 받은 여섯개의 다른 처리 시험 군들 각각에서 동물당 유착 점수의 막대 그래프를 나타낸다.

래트에 i.p. 아드리아마이신 투여에 반응하여 유착 형성에 따라 인산염 완충 식염수(PBS)를 받은 대조군과 비교하여 볼때 세가지 농도(4%, 15% 또는 20%)의 아이코덱스트린(icodextrin) 투여의 효과를 평가하기 위한 실험을 수행하였다. 또한, 연속적으로 펌프로 복용시키거나 또는 단일 식괴 투약으로 블레오마이신을 락트산염 링거액(RLS) 또는 4% 아이코덱스트린과 함께 투여한 결과로서 래트에서 형성된 유착의 효과에 관한 자료를 제공한다.

실험계획안(PROTOCOL)

동물: 암컷 Sprague Dawley 래트, 체중 175 내지 200 그램, 를 구입하여 적어도 사용 2일전에 USC 동물사육장에 격리하였다. 상기 래트들은 임의로 이용가능한 음식 및 물로 12:12 빛:어둠 주기로 수용되었다. 30마리 래트는 상기 아드리아마이신 실험에 사용되었으며 40마리는 블레오마이신 실험에 사용되었다.

재료: 4% [wt/vol], 15% 또는 20% 아이코덱스트린(icodextrin)은 ML Laboratories PLC 에 의해 공급된다. 근육 및 피부를 봉합하는데 사용되는 봉합사는 4-0 에틸론(Ethilon)이었다(Ethicon, Somerville, NJ). 배관(tubing) 및 펌프를 묶어놓는 봉합사는 5-0 에틸론이었다. Alzet 소형삼투압 펌프(10 ㎕/hour, 2 ml, 모델 2M1)는 Alza 코퍼레이션 (샌프란시스코, CA)로 부터 구입하였다. 폴리에틸렌 배관(polyethylene tubing)은 클레이 아담스(VWR, Irvine CA)로 부터 구입하였다.

외과 과정: 래트를 근육내 케타민 염산(Ketamine hydrochloride) 85 mg/kg 및 롬펌(Ropum) 5 mg/kg의 혼합물로 마취시켰다. 무균수술을 위한 준비후, 정중선에서 작은 절개를 하였다. 펌프가 놓여진 래트에서 폴리에틸렌 카테터(클레이 아담스 폴리에틸렌 배관 PE-60 ID 0.76 mm(0.030") OD 1.22 mm(0.048"))를 복막안으로 삽입한후 측벽을 5-0 에틸론으로 봉합하였다. 펌프는 아드리아마이신 23.2 ㎍/ml(생활상에는 10 ㎕/hour 이상) 또는 블레오마이신 0.77 U/ml(0.0077 U/hour)로 채 워지며 피하공간에 놓여진다. 카테터는 펌프에 연결되고 정중선 근육 절개는 카테터를 둘러싸고 봉합된다. 마지막 봉합의 폐쇄전에, 21-게이지 카테터가 복막안으로 삽입되고 주머니 스트링 봉합사(purse string suture)가 카테터 주변의 근육을 통해 놓이게 된다. 아드리아마이신 실험에서는, 용액(4%, 15% 또는 20% 아이코덱스트린 또는 PBS) 20 ml가 투여된다. 블레오마이신 실험에서는, RLS 또는 4% 아이코덱스트린 15 ml가 아래에 기재된 처리군들에 투여된다. 그런후, 피부 절개를 4-0 에틸론 봉합사로 폐복하였다.

군	블레오마이신 농도.	투여 방식	공동 투여된 화합물
1	0.77 U/ml	펌프	RLS
2	0.77 U/ml	펌프	아이코덱스트린
3	0.77 U/ml	수액(볼루스)	RLS
4	0.77 U/ml	수액(볼루스)	아이코덱스트린
5	0.077 U/ml	수액(볼루스)	RLS
6	0.077 U/ml	수액(볼루스)	아이코덱스트린

아드리아마이신 처리 개시후 7일 및 블레오마이신 처리후 9일이 지나면 래트를 CO₂로 안락시킨후 유착 형성의 정도를 평가한다. 카테터 주위, 카테터 및 장 또는 간 사이 및 간소엽 사이의 영역들에서 유착이 예상된다. 총체적인 유착 점수는 유착 형성의 정도 및 유착 형성과 관련된 부위들의 수에 기초하였다. 이것은 복부의 모양를 토대로한 정성적인 평가이었다. 이번 연구에서 유착을 보고하는데 사용된 점수 평가법은 다음과 같다.

0 복막안에서 유착 미발견

0.5+ 측벽과 카테터 사이에 단지 약간의, 아주 얇은 유착

본질적으로 피복없는 카테터 또는 매우 적은 피브린 같은 물질로 피

복된 카테터

1.0+ 경미한 장 또는 간 유착(카테터가 아닌 그자체)과 함께 측벽과 카테

터 사이에 유착이 존재한다. 카테터 주변에 경미한 피브린 같은 피

복.

1.5+ 간 및/또는 장 및 카테터를 포함한 유착. 카테터상의 피복은 1.0+

보다 더 넓다.

2.0+ 카테터상의 피브린 피복의 증가 및 카테터에 대한 간 및/또는 장

유착 밀도의 증가와 함께 1.5+와 같은 유착.

2.5+ 2.0+에 기재된것과 같은 유착이지만 더 고밀도이다.

3.0+ 2.5+ 점수를 얻은 동물에서보다 유착에 관련된 부위들이 더 많다.

4.0+ 3.0+에서와 같은 부위들(측벽, 간, 장에대한 카테터 및 그 자체 기

관들), 하지만 하나 이상의 부위가 고밀도의 박리불가능한 유착을

포함한다.

래트는 두명의 독립된, 블라인드 관찰자에의해 평가되었다. 점수가 불일치한 경우에는 높은 점수를 취했다. 총체인적 유착 점수는 상기된 모든 유착 및 섬유화 점수를 고려하여 얻어졌다.

통계적 방법 (STATISTICAL METHODS)

비 매개도수(non-parametric)통계가 처리 군당 10마리의 래트였던 상기 아드리아마이신 데이타를 분석하는 데 사용되며, 결과는 점수평가법으로부터의 순서 데이타가 된다.

총체적인 처리 효과는 크루스칼-왈리스 검정을 이용해 검정하였다. 또한 처리 효과하의 연구는 윌콕슨 순위 합 통계를 사용하여 대조군과 비교해서 각 아이코덱스트린 농도를 연구하고자 하는 것이었다.

아드리아마이신 결과(Adriamycin Results)

처리 군당 10마리 래트가 연구되었다. 대조군 및 4% 아이코덱스트린 군에서 모든 래트들은 유착 형성에 관해서 평가되었다. 15% 아이코덱스트린 군에서 래트 1마리는 평가되지 않았다. 20% 아이코덱스트린 군의 래트 5마리(50%)는 복부 팽률로 인하여 초기에 질식사시켜서 점수를 측정하지 않았다. 각 점수당 래트의 수효(%)는 표 2에 나타나있다.

크루스칼-왈리스 검정을 사용하는 총체적인 처리 효과(p<0.001)가 있었다. 윌콕슨 순위 합 통계를 사용하여 각 아이코덱스트린 군과 대조군 사이의 차이가 조사되었다. 4% 아이코덱스트린 군(p<0.01), 15% 아이코덱스트린 군(p<0.01), 20% 아이코덱스트린 군(p<0.05) 및 대조군사이에 중요한 차이가 있었다. 유착 점수는 모든 아이코덱스트린 군들이 대조군들 보다 작았다(도 1). 아이코덱스트린 군들에서 모든 유착 점수는 1.5이하였다(표 1).

이들 연구는 모든 세 아이코덱스트린 군들이 정질액(crystalloid solution)보다 상당히 작은 유착 점수를 가지며 그리고 과정 끝에 아이코덱스트린의 투여가 화학요법치료의 결과로 형성되는 유착의 형성을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 유착 형성 감소의 효능은 아이코덱스트린의 농도가 증가함에 따라 증가되었다. 그러나 20% 아이코덱스트린를 받은 래트 군에서 래트의 반이 복부 팽률로 인하여 초기에 안락사되었고 점수가 측정되지 않았다.

블레오마이신 결과(Bleomycin Results)

락트산염 링거액(RLS)의 존재하에 블레오마이신의 연속적인 투여는 상당한 유착, 표 3 군 1, 순위 7.8 ±0.9 을 형성하였다. 아이코덱스트린의 존재하에 이러한 유착은 상당히 감소된다(표 4, 순위 3.2 ±1.0, p = 0.02). 단일 볼루스로 블레오마이신의 투여는 섬유화를 감소시킨다(표 5, 순위 8.0 ±0.0 및 표 7, 순위 6.5 ±1.4). 하지만, 블레오마이신의 더 높은 농도에서 아이코덱스트린의 존재하에 화학요법제의 투여는 유착형성을 상당히 감소시킨다(표 6, 순위 3.0 ±0.0, p = 0.004 및 표 8, 순위 4.5 ±0.0, p = 0.18). 상기 주어진 p값들은 윌콕슨 부호순위 검정을 사용하여 가장 유사한 RLS 및 아이코덱스트린 처리 군들의 순위들의 비교를위한것이다. 그 결과를 아래 표에 나타낸다.

블레오마이신 농도	투약 계획	순위 점수 RLS	순위 점수 4% 아이코덱스트린	P 값
0.77 U/ml	펌프	7.8 ±0.9	3.2 ±1.0	P = 0.02
0.77 U/ml	볼루스	8.0 ±0.9	3.0 ±0.0	P = 0.004
0.077 U/ml	볼루스	6.5 ±1.4	4.5 ±0.0	P = 0.18

즉, RLS 또는 4% 아이코덱스트린에서 펌프로 연속적으로(군 1 및 2) 투여된 또는 단일 볼루스 투약으로(군 3 및 4) 투여된 블레오마이신 고투여량(0.77 U/ml)의 유착생성 효과가 비교된다. 또한 단일 볼루스 투약으로 블레오마이신의 고투여량(군 3 및 4)과 십분의 일 수준의 블레오마이신의 저투여량(0.077 U/ml; 군 5 및 6) 사이의 비교가 이루어진다. 실험 결과는 연속적 또는 단일 볼루스에 의한 상기 투약 계획에 상관없이 블레오마이신 0.77 U/ml의 투여 결과로서 형성된 유착을 막는데 있어 4% 아이코덱스트린이 RLS 보다 상당히 더 효과적이라는 것을 나타낸다. 블레오마이신의 저투여량(0.077 U/ml)에서는 사실상 유착이 형성되지 않기 때문에 4% 아이코덱스트린과 RLS 간의 차이가 관찰되지 않았다.

따라서 본 발명의 덱스트린 조성물은 화학요법 손상 및 염증성 반응의 결과로서 발생하는 유착을 방지하는데 유용하다.

인산염 완충 식염수(PBS) 20 ml 또는 아이코덱스트린을 받은 래트의 유착 점수

PBS	4% 아이코덱스트린	15% 아이코덱스트린	20% 아이코덱스트린
1	0.5	0	0
1.5	0.5	0	0
1.5	0.5	0.5	0.5
2	1	0.5	0.5
2	1	1	1.5
2	1	1
2.5	1.5	1.5
2.5	1.5	1.5
3	1.5	1.5
4	1.5

각 점수의 수효(%)

점수	대조군	4% 아이코덱스트린	15% 아이코덱스트린	20% 아이코덱스트린
0	0	0	2(22%)	2(40%)
0.5	0	3(30%)	2(22%)	2(40%)
1	1(10%)	3(30%)	2(22%)	0
1.5	2(20%)	4(40%)	3(33%)	1(20%)
2	3(30%)	0	0	0
2.5	2(20%)	0	0	0
3	1(10%)	0	0	0
4	1(10%)	0	0	0

군 1: 펌프로 RLS에서 블레오마이신 0.77 U/ml

카테터	간	측벽	장	간- 카테터	장- 카테터	피막	그물막	뿔- 카테터	점수
3	1	-	-	-	-	2	-	2	2
3	-	-	1	-	-	2	-	3	3
2	-	-	-	-	1	1	-	2	2.0
2	2	-	-	-	3	-	-	-	2.5
3	2	-	-	-	-	2	-	2	2.5

군 2: 펌프로 4% 아이코덱스트린에서 블레오마이신 0.77 U/ml

카테터	간	측벽	장	간- 카테터	장- 카테터	피막	그물막	뿔- 카테터	점수
2	-	-	-	-	-	-	-	-	0.5
-	-	-	-	-	-	-	-	-	0
3	-	-	-	-	-	-	2	1	2.0
2	-	-	-	-	-	-	-	-	1
1	-	-	-	-	-	1	1**	-	1

군 3: RLS 15 ml IP 에서 블레오마이신 0.77 U/rat

카테터	간	측벽	장	간- 카테터	장- 카테터	피막	그물막	뿔- 카테터	점수
-	1*	1	-	-	-	-	-	-	0.5
-	1*	-	1	-	-	-	1**	-	0.5
-	1*	-	-	-	-	-	-	-	0.5
-	1*	-	-	-	-	-	1**	-	0.5
-	1*	-	-	-	-	-	1**	-	0.5

군 4: 4% 아이코덱스트린 15 ml IP 에서 블레오마이신 0.77 U/rat

카테터	간	측벽	장	간- 카테터	장- 카테터	피막	그물막	뿔- 카테터	점수
-	-	-	1*	-	-	-	-	-	0
-	-	-	1*	-	-	-	-	-	0
-	-	-	-	-	-	-	-	-	0
-	1*	-	-	-	-	-	-	-	0
-	-	-	1(SI+)**	-	-	-	-	-	0

+SI 는 소장의 관련성 표시이다.

군 5: RLS 15 ml IP 에서 블레오마이신 0.077 U/rat

카테터	간	측벽	장	간- 카테터	장- 카테터	피막	그물막	뿔- 카테터	점수
-	-	-	-	-	-	-	1**	-	0
-	-	-	-	-	-	-	-	-	0
-	-	-	1**	-	-	-	1**	-	0
-	-	-	1	-	-	-	-	-	0.5
-	-	-	1	-	-	-	-	-	0.5

군 6: 4% 아이코덱스트린 15 ml IP 에서 블레오마이신 0.077 U/rat

카테터	간	측벽	장	간- 카테터	장- 카테터	피막	그물막	뿔- 카테터	점수
-	1	-	-	-	-	-	-	-	0
-	-	-	-	-	-	-	-	-	0
-	-	-	-	-	-	-	-	-	0
-	-	-	-	-	-	-	-	-	0
-	-	-	-	-	-	-	-	-	0

* 는 유착아닌 섬유화를 표시한다.

** 는 유착아닌 염증을 표시한다.

Claims (45)

1. 폴리사카라이드 덱스트린(polysaccharide dextrin) 유효량을 함유한 수용성 포물레이션을 포함하는, 화학요법제 또는 유전자 치료제 또는 항생제 또는 항바이러스제 또는 염증 반응을 야기하는 약물로부터 선택되는 제제에 대한 염증성 반응의 결과로서 형성되는 유착 치료용 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 수용성 포물레이션이 용액인 조성물.
3. 제1항에 있어서, 덱스트린의 α-1,6 결합의 비율이 10% 이하인 조성물.
4. 제3항에 있어서, 덱스트린의 α-1,6 결합의 비율이 5% 이하인 조성물.
5. 제1항에 있어서, 덱스트린의 수 평균 분자량(Mn)이 1,000 내지 30,000 범위내인 조성물.
6. 제5항에 있어서, 덱스트린의 Mn이 3,000 내지 8,000 범위 내인 조성물.
7. 제1항에 있어서, 덱스트린의 무게 평균 분자량(Mw)이 3,000 내지 50,000 범위 내인 조성물.
8. 제7항에 있어서, 덱스트린의 Mw가 5,000 내지 50,000 인 조성물.
9. 제1항에 있어서, 덱스트린이 중합도(DP) 12 이상인 중합체를 15% 이상 함유하는 조성물.
10. 제1항에 있어서, 덱스트린이 중합도(DP) 12 이상인 중합체를 50% 이상 함유하는 조성물.
11. 제1항에 있어서, 덱스트린이 치환되지 않은 덱스트린인 조성물.
12. 제1항에 있어서, 덱스트린이 음전하기, 설페이트기, 중성기, 양전하기 및 사차암모늄기로 구성된 군으로부터 선택한 1종 이상의 다른 기로 치환되는 조성물.
13. 제12항에 있어서, 덱스트린이 사카라이드(글루코스) 단위체당 1개 이상의 설페이트기를 함유하는 설페이트화 덱스트린인 조성물.
14. 제1항에 있어서, 덱스트린이 2.5-18중량%의 양으로 존재하는 조성물.
15. 제14항에 있어서, 상기 덱스트린이 3-5중량%의 양으로 존재하는 조성물.
16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 덱스트린이 4중량%의 양으로 존재하는 조성물.
17. 제1항에 있어서, 칼슘 결합제를 더 포함하는 조성물.
18. 제18항에 있어서, 상기 칼슘 결합제가 EDTA 또는 구연산 나트륨인 조성물.
19. 제1항에 있어서, 생체용 윤활제를 더 포함하는 조성물.
20. 제19항에 있어서, 상기 윤활제가 인지질(phospholipid)인 조성물.
21. 제1항에 있어서, 히알루로네이트(hyaluronate)를 더 포함하는 조성물.
22. 제1항에 있어서, 글리코솔아미노글리칸, 항생제, 프로스타사이클린 또는 이것의 아날로그 제제, 피브린 분해제 또는 이것의 아날로그 제제, 항염증제 또는 이것의 아날로그 제제, 덱스트린 설페이트, 담체 및 메틸렌 블루 중 선택된 하나 이상의 화합물을 더 포함하는 조성물.
23. 제1항에 있어서, 상기 제제의 투여 전에 투여되는 용법을 가지는 조성물.
24. 제1항에 있어서, 상기 제제와 동시에 투여되는 용법을 가지는 조성물.
25. 제1항에 있어서, 상기 제제의 투여 후에 투여되는 용법을 가지는 조성물.
26. 제1항에 있어서, 체강에 투여되는 용법을 가지는 조성물.
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