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KR100736145B1 - 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜 및 그를 함유하는 항암 조성물 - Google Patents

모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜 및 그를 함유하는 항암 조성물 Download PDF

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KR100736145B1
KR100736145B1 KR1020040039704A KR20040039704A KR100736145B1 KR 100736145 B1 KR100736145 B1 KR 100736145B1 KR 1020040039704 A KR1020040039704 A KR 1020040039704A KR 20040039704 A KR20040039704 A KR 20040039704A KR 100736145 B1 KR100736145 B1 KR 100736145B1
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polyethylene glycol
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peg
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박성진
황유아
박장서
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주식회사 두산
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Abstract

본 발명은 스핑고지질의 유도체인 모노메틸파이토스핑고신(MMPS)이 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 결합하여 형성된 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜(MMPS-PEG) 중합체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 및 그를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의한 MMPS-PEG 중합체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염은 포유동물에 이종 이식된 종양의 성장을 크게 억제함으로써 암 또는 암 관련 질환은 물론, 세포 증식 촉진 활성을 억제함으로써 암과 건선 등과 같은 과증식성 질환을 치료 또는 예방할 수 있을 뿐만 아니라, 이와 더불어 모노메틸파이토스핑고신의 용해도가 향상되고 인체에 미치는 독성은 감소됨으로써 그 사용범위가 획기적으로 확대되는 장점이 있으므로, 이를 함유하는 조성물은 종양 억제용 조성물 또는 암 또는 암 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 항암용 조성물 또는 과증성 질환의 치료 또는 예방용 조성물로써 유용하게 사용될 수 있다.
스핑고지질, 모노메틸파이토스핑고신, 폴리에틸렌글리콜, 암.

Description

모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜 및 그를 함유하는 항암 조성물{Monomethylphytosphingosine-Polyethyleneglycol and the composition for anti-cancer containing the same}
도 1은 누드 마우스에서 MMPS-PEG 중합체의 항암 효과에 관한 그래프이며,
도 2는 MMPS-PEG 중합체가 처리된 종양이식 누드마우스의 생존율에 관한 그래프이다.
본 발명은 항암 활성이 있는 스핑고지질(sphingolipid) 유도체 및 그를 함유하는 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 스핑고지질의 유도체인 모노메틸파이토스핑고신(MMPS)이 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 결합하여 형성된 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜(MMPS-PEG) 중합체 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 그를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
스핑고지질은 1884년 튜디첨(Thudichum)에 의해 처음 밝혀진 것으로수수께끼 같은(Sphinx like) 물질이라 명명되었으며, 세포의 성장, 증식, 분화의 조절과 함께 생명 현상의 중심에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.
인체내에서 스핑고지질은 스핑고신(Sphingosine), 파이토스핑고신(Phytospingosine), 스핑가닌(Sphinganine)이라고 하는 물질을 기본 골격으로 하고 있으며, 여기에 지방산이 연결된 형태인 세라마이드(Ceramide)를 비롯하여 약 300종류 이상의 유도체를 가지고 있다.
스핑고지질은 인지질과 함께 세포막을 구성하는 주요성분으로, 극성부위와 비극성 부위를 가지고 있다. 스핑고지질에 지방산이 연결된 형태인 세라마이드는 세포내에서 일어나는 여러 가지 작용 기전을 일으키는 데 중요한 역할을 많이 하는 것으로 알려져 있으며, 특히, 세포증식(cell proliferation), 세포 분화(cell differentiation), 세포 증식의 일시적인 정지상태(growth arrest), 아폽토시스(apoptosis)에 관여하고 있다.
스핑고지질의 기능해석은 1990년대에 들어와 본격적으로 시작되었다. 특히 하넌(Hannun), 벨(Bell) 등에 의하여 스핑고신의 프로테인키나아제(Protein Kinase) 억제효과가 확인되면서 연구가 활발해지기 시작하였으며, 세포분화, 성장, 노화, 사멸 등의 중요한 생명현상이 세라마이드에 의해 조절됨이 밝혀지면서 생물학연구의 핵심으로 발전하였다.
세라마이드는 암 치료의 중요한 기작인 아폽토시스를 유발하는 물질로 항암제 개발의 중심 테마로 위치하고 있으며, 현재 사용중이거나 개발중인 많은 항암제는 세라마이드의 생합성 경로에 영향을 미침으로 해서 그 효과가 나타나는 것으로 해석되고 있다.
암세포를 사멸시키기 위한 치료범위에는 세라마이드, 세라마이드 유도체(derivative) 및 유사체(analog)를 직접 암세포에 처리하거나 세라마이드의 새로운(de novo) 합성을 유도하는 물질 및 시작물질을 항암제로 사용하기도 한다.
따라서, 세라마이드 및 스핑고지질의 생합성에 관여하는 효소의 활성을 조절하는 물질은 항암제로 개발될 가능성이 매우 높기 때문에 최근 관심의 초점이 되고 있는 분야이다. SPT(Serine Palmitoyl Transferase), 세라미다아제(Ceramidase), SMase(Sphingomyelinase), GlcCer 합성효소(Gluco-sylceramide synthase), 스핑고신키나아제(Sphingosine kinase) 등은 세라마이드의 합성 및 가수분해에 관여하는 효소로, 이러한 효소의 활성화 및 저해물질은 암세포내 세라마이드 함량을 적절히 조절하여 암세포의 아폽토시스를 유도할 수 있는 가능성을 제시하고 있다.
세포내 세라마이드의 함량을 조절하는 물질에 대한 연구는 크게 스핑고지질 및 세라마이드의 유도체 개발과 유사체 개발로 국한할 수 있으며, 더불어 스핑고지질 생합성에 영향을 미치는 기능성 지방산, 비타민류, 안드로겐(androgens), ROS(reactive oxygen species: hydroxyperoxide, nitric oxide releasing compound), GSH 수치(glutathione level) 및 레시틴 수치(lecithin level)에 영향을 주는 물질 등 상당히 많은 분류의 물질을 포함하고 있다.
이중, 최근 항암제로 활발히 연구 중인 P-약물(P-drug)은 아미노알콜(aminoalcohol)류의 세라마이드 유사체이다. PDMP(D-threo-1-phenyl-2-decanoylamino-3-morpholino-1-pro-panol)는 이중에서 가장 많이 연구되고 있는 초기 합성물질로 셀 사이클(cell cycle)에 중요한 영향을 미치는 GlcCer(glucosylceramide)의 합성에 대한 저해제(inhibitor)로서 탁월한 효과를 보인다. 이보다 효과가 우수한PPMP(D-threo-1-phenyl-2-palmitoylami-no-3-morpholino-1-propanol)는 조금 더 긴 체인을 가진 상동체(homolog)이고 PPPP(P4D-threo-1-phenyl-2-palmi toylamino-3-pyrrolidino-1-propanol) 또한 PDMP에 비해 높은 억제 효과를 보이는 유사체이다. P-약물은 일반적인 암세포에 대한 항암효과는 물론 항암제 내성과 연관이 있는 GlcCer의 합성을 억제하여 약제내성의 예방에도 기여할 것으로 기대된다.
또한, 세라미다아제 저해제(Ceramidase inhibitor)인 B13나 N-올레오일에탄올아민(oleoylethanolamine)도 세라마이드 유사체로 세라마이드의 분해를 억제함으로서 암세포 사멸을 유도한다. 이외에도 FTY-720, 푸모니신(fumonisin), 미리오신(Myriosin) 등 스핑고지질 및 세라마이드와 구조가 유사한 세라마이드 생합성 억제제가 있다.
세라마이드 생합성에 관여하는 물질 중에는 이미 항암제로 쓰이고 있는 물질들이 많이 있다. 빈크리스틴(vincristine), 젬시타빈(gemcitabine), 캄토테신(camptothecin), 호모캄토테신(homocamptothecin), 이리노테칸(irinotecan) 등이 대표적인 예로 대부분 SMase(Sphingomyelinase)의 활성을 촉진하는 것이다. 그러나, 세라마이드로부터 생성되는 GlcCer 및 S1P(sphingosine 1-phosphate)는 암세포의 생장을 촉진하므로 GlcCer 합성효소(synthase), 세라미다아제(ceramidase)나 SPHK(Sphingosine kinase) 등에 대한 선택적 억제제의 개발이 암에 대한 효율적 치료전략이 될 것으로 사료된다. 특히, SPHK 저해제는 새로운 항암제의 개발 타겟으로 가능성이 높아, 최근 들어 연구가 시작되는 분야이다.
특히 최근 들어 스핑고신에 메틸화 반응을 시킨 DMS(Dimethylsphingosine)와 스핑가닌의 이성질체인 사핀골(safingol)이 SPHK 저해제(inhibitor)로 알려져 새로운 항암제 타겟(Target)으로 많은 관심이 집중되고 있다. 실제 DMS의 경우 미국의 M.D 앤더슨(Anderson) 암연구소의 연구결과에 의하면 약제내성을 띈 급성 백혈병에 효과가 있는 것으로 확인되어 항암제로의 개발 가능성이 확인되었으며, 아울러 이러한 물질을 통해 세포내 스핑고지질 및 세라마이드의 함량을 조절할 수 있는 특정 구조에 대한 연구가 현재 활발히 진행되고 있다.
이외에도 스핑고지질 및 세라마이드의 활용도를 높이기 위해 다양한 물질이 제시되고 있다. 특히 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol)을 연결한 세라마이드는 리포좀 형성을 용이하게 할 뿐만 아니라, 생체 내 순환 주기(circulation lifetime)를 늘일 수 있으므로, 그러한 물질에 대한 연구와 리포좀 형성에 대한 조성연구도 진행 중에 있다.
한편, 스핑고지질은 용해도가 매우 낮아 여러 제형에 사용하는 데에는 많은 제약이 따른다.
상기에서 언급한 폴리에틸렌글리콜은 HO-(CH2CH2O)nCH2CH2-OH의 구조를 가지는 물질로서 음식물이나 화장품에 종종 사용되고 있으며, 활성물질이 분해되어 없 어지는 것을 지연시키는 효과가 있어 약제의 처방에 많이 사용되어 왔다. 폴리에틸렌글리콜은 무독성의 고분자로서, 용해성이 좋고 인체에서 항원성이 없으며 체내에서 쉽게 없어지는 물질이므로 이러한 목적에 적합한 물질이다. 폴리에틸렌글리콜은 양 말단에 하이드록시기(hydroxy group)를 가지고 있어 실제 페길레이션(PEGylation)에서는 한쪽 말단을 불활성화(Bolck)시킨 모노 메톡시 폴리에틸렌글리콜(Monomethoxy Polyethylene Glycol: CH3O-(CH2CH2O)nCH2 CH2-OH)을 많이 사용하며 분자량은 최대 30,000 달톤(Dalton)까지 사용한다. 모노메톡시 폴리에틸렌글리콜을 약제에 결합시키기 위해서 메톡시가 결합되지 않은 말단의 하이드록시기를 여러 가지 다양한 화학물질(Chemical)을 사용하여 활성화시켜 결합시킨다.
따라서, 본 발명자들은 스핑고지질의 기본구조에 다양한 기능기(functional group)의 변화를 줌으로써 의화학적 분자설계를 통하여 항암효능을 가지며 용해도가 향상된 새로운 구조의 유도체들을 합성해본 결과, 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜(MMPS-PEG)이 우수한 항암 효과와 더불어 용해도 향상 및 인체에 미치는 독성 감소효과를 나타냄을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 스핑고지질(sphingolipid)의 유도체 즉, 모노메틸파이토스핑고신(MMPS)이 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 결합하여 형성된 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜(MMPS-PEG) 중합체를 이용하여 포유동물 에 이종 이식된 종양의 성장을 억제함으로써 암 또는 암 관련 질환을 치료 또는 예방하는 것을 목적으로 한다. 또한, 세포 증식 촉진 활성을 억제함으로써 암과 건선 등과 같은 과증식성 질환을 치료 또는 예방하는 것을 목적으로 한다. 따라서 본 발명은 이러한 효과를 갖는 종양 억제용 조성물, 항암용 조성물 또는 과증식성 질환의 치료 또는 예방용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 모노메틸파이토스핑고신(MMPS)이 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 결합하여 형성된 하기 화학식 1로 표시되는 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜(MMPS-PEG) 중합체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 및 그를 함유하는 조성물을 제공한다.
Figure 112004023646751-pat00001
상기 식에서, R1은 독립적으로 수소(hydrogen), C1-40의 알킬기(alkyl group), C1-40의 알케닐기(alkenyl group), C1-40의 알키닐기(alkynyl group), 아실기(acyl group) 또는 아릴기(aryl group)이며,
아실기(COR2)인 경우 R2는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 아릴기이며,
치환기 X는 스핑고리지질과 결합하는데 사용되는 매개물로서 -NR3-, -O-, -S- 또는 -X1-alk-X2-로써, 여기서 R3는 수소, C1-6의 알킬기, 아실기 또는 아릴기이며, X1과 X2는 독립적으로 아미노기(amino group), 아미도기(amido group), 카르복시기(carboxyl group), 카바메이트기(carbamate group), 카보닐기(carbonyl group), 유레아(urea) 또는 인산기(phosphoro)이며, alk는 C1-6의 알킨렌 (alkylene)이다.
상기한 본 발명에 의한 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜 중합체에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 분자량이 550 내지 10,000인 것을 특징으로 하며, 더욱 바람직하게는 상기 폴리에틸렌글리콜은 분자량이 750 내지 5,000이며, 말단이 메톡시로 치환되어 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜 중합체의 대표적인 예는 R1이 독립적으로 수소, 알킬기 또는 아실기이고, X가 석신산(succinate)이며 폴리에틸렌글리콜은 그 분자량이 750에서 5000까지이며 끝 부분은 메톡시기(methoxy group)로 치환되어 있는 형태이다.
본 발명은 상기 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜(MMPS-PEG) 중합체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 종양 억제용 조성물을 제공한다.
또한, 상기 종양 억제용 조성물은 암 또는 암 관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 용도로 사용되는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상기 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜(MMPS-PEG) 중합체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암의 치료 또는 예방을 위한 항암용 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜(MMPS-PEG) 중합체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 과증식성 질환의 치료 또는 예방용 조성물을 제공한다.
또한, 상기 과증식성 질환은 건선인 것을 특징으로 한다.
상기한 본 발명에 의한 조성물은 상기 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜(MMPS-PEG) 중합체 또는 그것 약제학적으로 허용되는 염을 허용 가능한 염의 형태로 의약에 사용할 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 포름산 아세트산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 의한 상기 화학식 1의 화합물인 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜 중합체는 하기 화학식 2의 모노메틸파이토스핑고신을 촉매의 존재하에 용매중에서 미리 활성화시킨 폴리에틸렌글리콜과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112004023646751-pat00002
이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세히 설명한다.
상기 화학식 1의 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜 중합체의 제조 방법에 대하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 먼저 폴리에틸렌글리콜을 활성화시킨다. 석시닉안하이드라이드(succinic anhydride)를 유기용매 존재 하에서 폴리에틸렌글리콜에 가하여 알코올기를 카르복실기로 전환한다. 카르복실기로 치환된 폴리에틸렌글리콜에 트리에칠아민(triethylamine)과 파라톨루엔설퍼닐클로라이드(p-Toluenesulfonylchloride)를 이용하여 애시드(acid)부분을 활성화시키고 활성화된 용액에 모노메틸파이토스핑고신을 소량씩 가하여 가온 하에 24시간 반응을 완결시킨다.
상기 설명한 방법으로 제조된 상기 화학식 1의 화합물은 클로로포름이나 클로로포름 및 메탄올의 혼합용매 등의 유기용매로 추출하고 실리카겔에 의한 흡착크로마토그래피로 정제한다.
정제되어진 상기 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜 중합체는 그대로 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 의약에 사용할 수 있다. 상기 염으로는 약제학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 포름산 아세트산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 등을 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에 의한 상기 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜 중합체에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 분자량이 550 내지 10,000인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 700 내지 5,000이다. 상기 분자량 범위는 본 발명에서 폴리에틸렌글리콜을 결합시키는 목적을 달성하기 위한 가장 최적인 범위이다.
또한, 본 발명의 상기 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜 중합체 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학조성물은, 전체 조성물 중 상기 화합물을 0.001 내지 20 중량 %의 농도로 함유하는 것이 바람직하다. 이는 0.001 중량 % 미만의 농도에서는 그 효과를 얻기 어려우며, 20 중량 % 초과의 농도에서는 생식기능에 이상을 초래할 수 있기 때문이다.
본 발명의 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜 중합체는 포유동물 생체 내에 이식된 종양의 성장을 억제함은 물론, 또한 용해도의 향상 및 독성의 감소 효과를 기대할 수 있다.
본 발명자들은 스핑고지질의 유도체 즉, 모노메틸파이토스핑고신(MMPS)이 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 결합하여 형성된 상기 화학식 1의 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜(MMPS-PEG) 중합체를 이용하여 생체내 (in vivo) 항암활성을 측정하였다. 즉, 누드마우스에서 인체유래 유방암세포주 즉, MDA-MB-231을 이종이식하여 상기 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜의 항암효능을 측정한 결과, 기 존의 항암제 탁솔(TAXOL)과 비교시 거의 유사한 항암효능을 나타냄을 확인하였다.
이와 함께, 상기 화합물의 용해도 향상 및 인체에 미치는 독성 감소효과도 확인하였다.
본 발명의 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜 중합체 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림 등의 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액 등을 비롯하여 약제학적 제제에 적합한 어떠한 형태로든 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 대상자의 연령, 성별, 체중, 증상, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 1일 0.001 내지 1000 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 그 투여량은 연령, 성별, 체중, 질병의 정도, 투여경로 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 비경구, 경구 등의 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
한편, 본 발명의 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜 중합체 및 그를 포함하는 염은 그다지 심각한 독성 및 부작용은 없으므로 예방 목적으로 장기간 사용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하고자 하며, 본 발명의 권리범위는 이들 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜(MMPS-PEG) 중합체의 합성
메톡시폴리에틸렌글리콜 5.0 g (0.0067몰)을 질소가스 하에서 피리딘(pyridine) 용매에 녹이고 석시닉안하이드라이드(succinic anhidride) 6.67 g (0.067 몰)을 여기에 천천히 가한 후 빛을 차단한 상태에서 상온에서 24 시간 동안 반응을 시켰다. 반응이 완결된 후 피리딘은 염산을 가하여 pH 2를 맞추어 염의 형태로 전환시키고 여기에 클로로포름과 물을 가하여 추출하여 제거하였다. 이때, 과량의 석시닉안하이드라이드 또한 물층으로 추출되어 제거되었다. 이와 같은 방법으로 얻어진 메톡시폴리에틸렌글리콜-카르복실산 1 g (0.0011몰)을 질소가스 하에서 디클로로메탄 용매에 녹이고 트리에칠아민(triethylamine) 0.17 ㎖ (0.0017몰)와 파라톨루엔설퍼닐클로라이드(p-Toluenesulfonylchloride) 2.11 g (0.011몰)을 이용하여 카르복실기를 활성화시킨 후, N-메칠피토스핑고신 0.22 g (0.0011몰)을 천천히 가한 후 가온 하에 24시간동안 반응을 진행하였다. 반응이 종결된 후 증류수로 추출함으로서 반응을 멈추고 실리카겔에 의한 흡착크로마토그래피로 정제하여 상기 화학식 1의 화합물을 수득하였다. 또한, 1H NMR(Avance500, Bruker)로 석시닉안하이드라이드와 반응하여 메톡시폴리에틸렌글리콜에 도입된 석신산을 확인하였고(δ= 2.6 ppm, t, 4H), 최종적으로 모노메틸파이토스핑고신의 메틸렌(δ= 1.2 ppm, m, 48H)과 (δ= 0.9 ppm, t, 6H), 메톡시폴리에틸렌글리콜의 에톡시(δ= 3.6 ppm, m, 64H)와 메톡시(δ= 3.3 ppm, s, 3H)를 확인하여 메톡시폴리에틸렌그릴콜과 모노메틸파이토스핑고신이 결합한 본 발명의 유도체인 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜(이하; MMPS-PEG) 중합체가 합성되었음을 확인하였다.
실험예 1. 실험동물에서 MMPS-PEG 중합체의 항암 효과(In vivo efficacy evaluation of MMPS)
상기 실시예 1에서 제조한 MMPS-PEG 중합체의 항암 효과를 확인하기 위하여 전임상 실험으로 누드 마우스를 실험모델로 이용하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 이 때, 실험기간 동안 체중증가 및 일반증상에 이상이 생긴 실험동물은 결과에서 제외하였다.
먼저, 인체유래 유방암 세포주 즉, MDA-MB-231(서울 공릉동소재 원자력의학 원으로부터 분양)을 충분한 양으로 배양한 후, 약 106개의 세포수를 누드 마우스(6 주령, 약 20 그람, 각 그룹당 6마리, SLC, Japan)에 주사하고, 수일 후 종양의 크기가 약 3 mm 정도에 도달하였을 때, 상기 실시예 1의 MMP-PEG 중합체를 누드 마우스에 주사(125 mg/kg, 3회 복강투여)하였으며, 종양의 크기를 측정해가며 시험물질의 분류-주입(fractionation-injection) 조건을 설정하였다. 또한, 항암효능의 평가는 캘리퍼스(calipers)를 이용하여 종양크기를 일별로 측정하였으며, 그에 따른 처리군들의 생존율을 평가하였다. 이 때, 상기 실험에서 음성대조군으로서 인산완충용액(PBS, Phosphate buffered saline)을, 양성대조군으로서 탁솔(TAXOL)을 사용하였다.
그 결과, 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이 MMPS-PEG 중합체(125 mg/kg, 3회 복강투여)는 현재 임상에서 사용하고 있는 항암제, 탁솔(TAXOL; 30 mg/kg, 3회 복강투여)과 비교하였을 때 효능을 나타내는 농도에서 차이가 있지만 거의 비슷한 항암 효능을 나타내고 있음을 알 수 있었다.
또한, 그에 따른 생존률을 도 2에 나타내었으며, 도 2에서 알 수 있는 것과 같이 45일째 음성 대조군의 마우스는 모두 사망한 반면, MMPS-PEG 중합체 투여군은 약 50 % 정도의 생존률을 보임을 알 수 있었다.
하기에 상기 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<제형예 1: MMPS-PEG 중합체 2 % 크림>
[표 1]
성분 함량(중량%)
상기 실시예 1의 MMPS-PEG 중합체 2.0 %
프로필렌 글리콜 20.0 %
스테아릴 알코올 6.5 %
세틸 알코올 3.5 %
소르비탄 모노스테아레이트 3.0 %
폴리소르베이트 60 2.0 %
이소프로필 미리스테이트 1.0 %
무수 나트륨 설파이트 0.2 %
폴리소르베이트 80 0.1 %
정제수 61.7 %

스테아릴 알코올, 세틸알코올, 소르비탄 모노스테아레이트 및 이소프로필 미리스테이트를 이중벽 용기에 도입시키고 혼합물이 완전히 용융될 때까지 가열하였다. 이 혼합물을 70 내지 75 ℃에서 액체에 대한 균질기를 사용하면서 따로 제조한 정제수, 프로필렌 글리콜 및 폴리소르베이트 60의 혼합물에 가하였다. 생성된 에멀젼을 계속 혼합하면서 25 ℃미만으로 냉각시켰다. MMPS-PEG 중합체, 폴리소르베이트 80 및 정제수의 용액 및 정제수 중의 무수 나트륨 설파이트 용액을 이어서 계속 혼합하면서 에멀젼에 가하였다. 크림을 균질화시키고 적당한 튜브에 충전시켰다.
<제형예 2: MMPS-PEG 중합체 2 % 국소용 젤>
[표 2]
성분 함량(중량%)
상기 실시예 1의 MMPS-PEG 중합체 2.0 %
프로필렌 글리콜 4.0 %
하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 25.0 %
에틸 알코올 95 % (v/v) 4.0 %
카라기난 PJ 1.0 %
염산을 용액이 될 때까지 적당량을 가하였다. 수산화 나트륨을 pH 6.0 이 될 때까지 적당량을 가하였다. 정제수를 적당량을 가하여 100 mg 이 되게 하였다.
정제수 중의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린의 용액에 교반하면서 MMPS-PEG 중합체를 가하였다. 염산을 용액이 될 때까지 가하고 이어서 수산화나트륨을 pH 6.0 이 될 때까지 가하였다. 이 용액을 혼합하면서 프로필렌 글리콜 중의 카라기난 PJ의 분산액에 가하였다. 서서히 혼합하면서 혼합물을 50 ℃로 가열하고 에틸 알코올을 가하여 약 35 ℃로 냉각시켰다. 정제수의 잔량을 가하고 혼합물을 균질할 때까지 혼합하였다.
<제형예 3: MMPS-PEG 중합체 나노분산액>
[표 3]
MMPS-PEG 중합체 나노분산액 전상
성분 함량(중량%)
상기 실시예 1의 MMPS-PEG 중합체 36.6 %
포스파티딜 콜린 9.0 %
폴리솔베이트 80 34.0 %
에틸 알코올 7.4 %
미글리올 812 13.0 %

미글리올 812, MMPS-PEG 중합체 및 폴리솔베이트 80을 혼합하였다. 포스파티딜 콜린을 에탄올에 용해시키고 상기 혼합물에 가하여 균질성 투명 액체를 얻었다.

[표 4]
MMPS-PEG 중합체 나노분산액 수상
성분 함량(중량%)
상기 실시예 1의 MMPS-PEG 중합체 2.0 %
포스파티딜 콜린 0.49 %
폴리솔베이트 80 1.86 %
에틸 알코올 0.63 %
미글리올 812 0.71 %
정제수 100.0 % 가 되도록 첨가

MMPS-PEG 중합체를 함유하는 수상 (예를 들어 94.54 g)을 교반시키면서 50 ℃에서 용기 내에 두었다. 액체 나노분산액 전상 (예를 들어 5.46 g)을 교반시키면서 수상에 가하였다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 MMPS-PEG 중합체 및 그를 포함하는 염은 포유동물 생체내 종양의 성장을 뛰어나게 억제하여 해당 포유동물의 생존률을 연장시킴은 물론, 또한 모노메틸파이토스핑고신의 용해도가 향상되고 독성은 감소됨으로써 그 사용범위가 획기적으로 확대되는 장점이 있으므로, 이를 함유하는 조성물은 종양 억제용 조성물, 암의 치료 또는 예방을 위한 항암용 조성물, 또는 과증식성 질환의 치료 또는 예방용 조성물로써 유용하게 사용될 수 있다.


Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜(MMPS-PEG) 중합체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 1]
    Figure 112007006118490-pat00003
    (상기 식에서, R1은 독립적으로 수소(hydrogen), C1-40의 알킬기(alkyl group), C1-40의 알케닐기(alkenyl group), C1-40의 알키닐기(alkynyl group), 아실기(acyl group) 또는 아릴기(aryl group)이며,
    아실기(COR2)인 경우 R2는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 아릴기이며,
    치환기 X는 스핑고지질과 폴리에틸렌글리콜이 결합하는데 사용되는 매개물로서 -NR3-, -O-, -S- 또는 -X1-alk-X2-로써, 여기서 R3는 수소, C1-6의 알킬기, 아실기 또는 아릴기이며, X1과 X2는 독립적으로 아미노기(amino group), 아미도기(amido group), 카르복시기(carboxyl group), 카바메이트기(carbamate group), 카보닐기(carbonyl group), 유레아(urea) 또는 인산기(phosphoro)이며, alk는 C1-6의 알킬렌 (alkylene)이다.)
  2. 상기 제 1항의 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜(MMPS-PEG) 중합체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 종양 억제용 조성물.
  3. 상기 제 1항의 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜(MMPS-PEG) 중합체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암의 치료 또는 예방을 위한 항암용 조성물.
  4. 삭제
  5. 상기 제 1항의 모노메틸파이토스핑고신-폴리에틸렌글리콜(MMPS-PEG) 중합체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 건선의 치료 또는 예방용 조성물.
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