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KR100714585B1 - 약학적인 활성 피롤리딘 유도체 - Google Patents

약학적인 활성 피롤리딘 유도체 Download PDF

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KR100714585B1
KR100714585B1 KR1020027012744A KR20027012744A KR100714585B1 KR 100714585 B1 KR100714585 B1 KR 100714585B1 KR 1020027012744 A KR1020027012744 A KR 1020027012744A KR 20027012744 A KR20027012744 A KR 20027012744A KR 100714585 B1 KR100714585 B1 KR 100714585B1
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methoxyimino
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세르게 할라지
안나 콰트트로파니
알렉산더 쉬어르
맷티어스 스와르쯔
러쎌 토마스
안토니 박스터
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어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 구조식(I)의 피롤리딘 유도체류에 관한 것이다. 상기 화합물은 바람직하기로는 약학적 활성 화합물로 사용된다. 특히, 구조식(I)의 피롤리딘 유도체류는 미숙아 분만, 조산 및 월경불순의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 특히, 본 발명은 기질적 조절자, 현저하게는 옥시토신 수용체의 안타고니스트 활성을 나타내는 피롤리딘 유도체류에 관한 것이다. 더욱 바람직하기로는, 상기 화합물은 미숙아 분만, 조산 및 월경불순을 포함하는, 옥시토신에 의한 질병 증상의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본 발명은 더욱이 신규 피롤리딘 유도체뿐 만 아니라 그의 제조방법에 관한 것으로, 여기서, X는 CR6R7, NOR6, NNR6R7 로 구성된 기이고; A는 -(C=O)-, -(C=O)-O-, -C(=NH)-,-(C=O)-NH-, -(C=S)-NH, -SO2-, -SO2NH-, -CH2-로 구성된 기이고; B는 -(C=O)-NR8R9 기이거나 또는 구조식(a), 여기서 Q는 NR10, O 또는 S이고; n은 0, 1 또는 2에서 선택된 정수임. 을 갖는 헤테로사이클릭 잔기를 나타내고; Y, Z 및 E는 이들이 부착되는 두 개의 탄소 원자와 함께 5-6 원소의 아릴 또는 헤테로아릴 링을 형성한다.
Figure 112002031510747-pct00040
(Ⅰ)
Figure 112002031510747-pct00041
(a)

Description

약학적인 활성 피롤리딘 유도체{Pharmaceutically active pyrolidine derivatives}
본 발명은 피롤리딘 유도체류에 관한 것이다. 상기 화합물은 바람직하기로는 약학적 활성 화합물로 사용된다. 특히, 구조식I의 피롤리딘 유도체류는 미숙아 분만, 조산 및 월경불순의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 특히, 본 발명은 기질적 조절자, 현저하게는 옥시토신 수용체의 안타고니스트 활성을 나타내는 피롤리딘 유도체류에 관한 것이다. 더욱 바람직하기로는, 상기 화합물은 미숙아 분만, 조산 및 월경불순을 포함하는, 옥시토신에 의한 질병 증상의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본 발명은 더욱이 신규 피롤리딘 유도체뿐 만 아니라 그의 제조방법에 관한 것이다.
옥시토신(OT)은 펩티드 호르몬이고 분만 동안에 척추동물의 자궁의 수축을 일으킨다. 상응하는 옥시토신 수용체는 G-프로테인-연결 수용체의 속에 속하고 V1a 및 V2 바소프레신 수용체에 유사하다. OT 리셉터는 임신 기간 중 현저하게 증가한다. OT 리셉터의 농도는 자발적인 자궁 활성과 관련이 있음이 밝혀졌다(엠. 메기 등, J. Clin. Endocrinol Metabol; 70; 1142, 1990). 미숙아 분만도 그렇지만 조산 은 분만기의 이환율과 사망율의 주요인을 나타내기 때문에 바람직하지 못하다. 따라서, 조기 분만은 산과학 분야에서 중요한 문제를 나타낸다.
근년에 들어, 호르몬 옥시토신이 척추동물, 특히 인간에 있어 분만을 시발하는 중요한 역활을 하는 것을 나타내는 강력한 증거들이 제시되어 왔다. 이에 의해, 옥시토신은 자궁의 자궁근층을 수축하고 자궁의 자궁내막/탈락막으로 부터 수축성 프로스타글란딘의 합성 및 방출을 고양함에 의해 상기 효과를 직접적으로 뿐 아니라 간접적으로도 발휘한다고 여겨진다. 이들 프로스타글란딘은 더욱이 경부의 성숙 과정에서 일정한 역활을 한다. 증가된 자궁의 민감성과 옥시토신 리셉터의 "엎-레귤레이션"은 분만기를 향한 에스트로겐의 플라스마 준위를 증가하는 영양의 효과에 기인한 것으로 보인다. 옥시토신을 다운 레귤레이션함에 의해, 자궁에 대한 직접적(수측) 및 간접적(증가된 프로스타글란딘 합성) 효과 양자가 막혀진다고 기대된다. 옥시토신 조절자, 즉 블록커 또는 안타고니스트는 조기 분만에 있어 현재의 치료요법보다 보다 유효한것 같다. 더욱이, 분만기에 옥시토신은 단지 자궁에만 효과를 갖기 때문에 이런 옥시토신 조절자는 거의 또는 전혀 부작용이 없다.
옥시토신에 관련된 추가적인 조건은 월경불순으로, 이는 배란 주기 동안에 멘스와 연계된 주기적인 통증에 특징이 있다. 상기 통증은 분비성 자궁내막에서 생산된 프로스타글란딘의 효과에 의한 것으로 여겨지는 자궁 수축과 빈혈로 부터 기인한 것으로 여겨진다. 자궁에 대한 옥시토신의 간접적 및 직접적 효과 양자를 방지함에 의해, 옥시토신 안타고니스트는 월경불순의 치료에 있어 현재의 치료요법보다 보다 유효한 것으로 보인다.
옥시토신(OT)의 작용에 반대작용을 하는 몇몇 제제가 임상적 연구에서 현재 사용되고 있다. 이런 토코라이틱 제제(즉, 자궁 완화제)는 베타-2-아드레네르직 아고니스트, 마그네슘 설페이트 및 에탄올을 포함한다. 수위의 베타-2-아드레네르직 아고니스트는 리토드린(Ritodrine)으로, 이는 빈맥, 증가된 레닌 분비, 과혈당증 및 유아에 있어 반응적 저혈당증을 포함하는 다수의 대사적 부작용 및 심혈관을 유발한다. 4 내지 8mg/dL의 치료 범위보다 많은 플라스마에서의 마그네슘 설페이트 농도는 심장전도와 신경근육 전달의 저해, 호흡성 디프레션 및 심박동정지를 유발할 수 있고, 따라서 이 제제는 신장 기능이 손상되었을때 부적당하다. 에탄올은 미숙아 분만 방지에는 리토드린만큼 유효하지만, 리토드린의 복용으로 나타나는 태아 호흡곤란의 발생의 상당한 감소는 나타내지 못한다.
또한 아토시반(atosiban)을 포함하는 펩티드 안타고니스트의 사용에 대한 주요한 단점은 장에서 분해로 부터 기인한 낮은 경구 생물이용가능성이라는 문제점이다. 따라서, 이들은 비경구적으로 투여되어야한다.
펩티드 호르몬 수용체에 대한 논-펩티드 리간드의 전개로 이 문제가 극복될 것으로 기대된다. 소형 분자 선택적 옥시토신 안타고니스트를 최초로 보고한 것은 머크(Merck)이다. 주기적 핵사펩티드류와 별도로, 머크는 경구로 투여할 수 있는 OT 안타고니스트로 인다닐피페리딘과 토릴피페라진을 제안한다(에반스 등, J. Med. Chem., 35, 3919(1992)). WO96/22775 및 US-5,756,497호에서 머크는 OT 수용체 안타고니스트로 벤즈옥사지닐피페리딘 또는 벤즈옥사지논을 보고했다.
본 발명의 목적은 동물, 바람직하기로는 척추동물, 특히 인간에 있어 질병 상태에서 OT의 기능을 길항작용을 하는데 까지 보다 효과적으로 다운-레귤레이트하는 기질을 제공하기 위한 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 척추동물의 질환상태에서 옥시토신의 작용에 길항작용하는 방법을 제공하기 위한 것이다. 또한, 옥시토신 수용체의 조절, 바람직하기로는 다운-레귤레이션 또는 더욱이 길항작용화를 위한 소형 분자의 화학적 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 더욱이, 상기 소형 분자의 화학적 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 더더욱이, 조기 분만 및 월경불순, 및/또는 옥시토신 수용체에 의한 질환의 치료를 위한 새로운 범주의 약학적 제형을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 마지막으로 옥시토신 수용체에 옥시토신의 바인딩을 길항함에 의한 조기 분만 및 월경불순과 같은 옥시토신 수용체에 의한 질환의 치료 또는 예방의 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
상기한 목적은 독립항에 따라 해결된다. 바람직한 실시형태를 여기에 합체한 종속항으로 설정한다.
다음에서는 본 발명에 따른 화합물을 이해하는데 있어 그리고 명세서와 청구의 범위를 통해 달리 표현된 정의가 보다 넓은 정의를 제공하지 않는 이상 일정하게 적용하고자 여러 화학적 부분의 정의를 제공한다.
"C1-C6 -알킬" 는 1 to 6 탄소 원자를 갖는 일가 알킬 기를 지칭한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-헥실 등 과 같은 기로 예시된다.
"아릴"은 단일 링(예를 들어, 페닐) 또는 다수의 응축 링(예를 들어, 나프틸)을 갖는 6 to 14 탄소 원자의 불포화 방향족 카르복실 기를 지칭한다. 바람직하기로는 아릴은 페닐, 나프틸, 펜안트레닐 등을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아릴"은 벤질, 펜에틸 등을 포함하는 아릴 치환체를 갖는 C 1-C6-알킬 기를 지칭한다.
"헤테로아릴'은 모노사이클릭 헤테로아로마틱, 또는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 퓨스드-링 헤테로아로마틱 그룹을 지칭한다. 헤테로아로마틱 기의 특정예는 선택적으로 치환된 피리딜, 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 이미다조릴, 옥사조릴, 이속사조릴, 티아조릴, 이소티아조릴, 피라조릴, 1,2,3-트라아조릴, 1,2,4-트라아조릴, 1,2,3-옥사디아조릴, 1,2,4-옥사디아조릴, 1,2,5-옥사디아조릴, 1,3,4-옥사디아조릴,1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조퓨릴, [2,3-디하이드로]벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤조트리아조릴, 이소벤조티에닐, 인도릴, 이소인도릴, 3H-인도릴, 벤즈이미다조릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아조릴, 벤즈옥사조릴, 퀴놀리지닐, 퀴나조리닐, 프탈아지닐, 퀸옥살리닐, 씬놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라조릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 카바조릴, 크산테닐 또는 벤조퀴놀릴을 포함한다.
"C1-C6-알킬 헤테로아릴"은 2-퓨릴메틸, 2-티에닐메틸, 2-(1H-인돌-3-일)에틸 등을 포함하는 헤테로아릴 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 지칭한다.
"알케닐"은 바람직하기로는 2 내지 6 탄소 원자를 갖고 적어도 1 또는 2 사이트의 알케닐 불포화를 갖는 알케닐기를 지칭한다. 바람직한 알케닐 기는 에테닐 (-CH=CH2), n-2-프로페닐 (알릴, -CH2CH=CH2) 등을 포함한다.
"알키닐"은 바람직하기로는 2 내지 6 탄소 원자를 갖고 적어도 1 또는 2 사이트의 알키닐 불포화를 갖는 알키닐기를 지칭하고, 바람직한 알키닐 기는 에티닐 (-C≡CH), 프로파길 (-CH2C≡CH) 등을 포함한다.
"아실"은 -C(O)R 기를 지칭하고 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다.
"아실옥시"는 -OC(O)R 기를 지칭하고 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다.
"알콕시"는 -O-R 기를 지칭하고 여기서 R은 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C 6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다. 바람직한 알콕시 기는 예로서 메톡시, 에톡시, 펜옥시 등을 포함한다.
"알콕시카르보닐"은 -C(O)OR기를 지칭하고 여기서 R은 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C 1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NRR'기를 지칭하고 여기서 R, R'는 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 또는 "C1-C6 -알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다.
"아실아미노"는 -NR(CO)R' 기를 지칭하고 여기서 R, R'는 독립적으로 수소 또는 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"이다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 원자를 지칭한다.
"술포닐"은 -SO2-R 기를 지칭하고 여기서 R은 H, "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬", 할로겐 예를 들어 -SO2-CF3기로 치환된 "C1-C6-알킬", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"로 부터 선택된다.
"술폭시"는 "-S(O)-R" 기를 지칭하고 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 할로겐 예를 들어 -SO2-CF3기로 치환된 "C1-C6-알킬" , "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"로 부터 선택된다.
"티오알콕시"는 -S-R 기를 지칭하고 여기서 R은 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1 -C6-알킬 헤테로아릴"을 포함하고, 바람직한 티오알콕시 기는 티오메톡시, 티오에톡시 등을 포함한다.
"치환된 또는비치환된" : 개개 치환체의 한정에 의해 제한 되지않는다면, 상 기는 "알킬", "알케닐", "알키닐", "아릴" 및 "헤테로아릴" 등과 같은 기로 설정되고, 기는 "C1-C6-알킬", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", 제1급, 제2급 또는 제3급 아미노 기 또는 쿼터네리 암모니움 부분, "아실", "아실옥시", "아실아미노", "아미노카르보닐", "알콕시카르보닐", "아릴", "헤테로아릴", 카르복실, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 술폭시, 술포닐, 알콕시, 티오알콕시, 트리할로메틸 등으로 구성된 기로 부터 선택된 1 내지 5 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 또한 상기 치환은 또한 현저하게는 비씨날 관능 치환체(viccinal functional substituents)가 포함될 때 이웃 치환체가 고리 폐쇄당하는 상황을 포함하여, 예를들어 락탐, 락톤, 고리형 무수물을 형성하고 보호기를 얻기위한 노력의 예로 링 폐쇄에 의해 형성된 아세탈, 티오아세탈, 아미날 또한 형성한다.
"약학적으로 허용할 수 있는 염 또는 복합체" 는 바람직한 생물학적 활성을 보유하는 구조식Ⅰ의 하기 특정 화합물의 염 또는 복합체를 지칭한다. 이런 염의 예는 무기산(예를들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성된 산 부가 염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말산, 퓨말산, 말레이산, 아스코르브산, 벤조산, 탄산, 파모산, 알진산, 폴리글루탐산, 나프탈렌 술폰산, 나프탈렌 디술폰산 및 폴리갈락튜론산과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 상기 화합물은 또한 이 분야의 통상인에게 알려진 약학적으로 허용할 수 있는 제사급 염으로 투여될 수 있고, 이는 특히 구조식 -NR, R', R"+Z-의 제사급 암모늄 염을 포함하는데, 여기서 R, R', R" 는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 벤질이고, Z 는 염소, 브롬, 요오드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트(벤조에이트, 석시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말러에이트, 말레이트, 퓨말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 씬암모오에이트, 만델로에이트, 및 디페닐아세테이트와 같은 것)를 포함하는 카운터 이온이다.
"약학적으로 활성 유도체"는 수용체에 투여함에 의해, 직접 또는 간접적으로 여기에서 개시한 활성을 제공할 수 있는 화합물을 지칭한다.
"엔안티오메릭 엑세스(Enantiomeric excess; ee)"는 비대칭적 합성, 즉 논-라세믹 출발물질 및/또는 시약을 포함하는 합성 또는 적어도 하나의 엔안티오세렉티브 단계를 포함하는합성에 의해 수득된 산물을 지칭하고, 이에 의해 적어도 약 52% ee 정도로 일 엔안티오머의 초과가 수득된다. 비대칭적 합성이 없는 경우, 라세미 산물이 통상 수득되어 본 발명에 설정된 OT-R 안타고니스트로서 활성을 발휘한다.
매우 놀랍게도, 구조식Ⅰ에 따른 피롤리딘 유도체는 OT-R 작용을 유효하게 조절함에 의한, 특히 유효하게 저해하고, 더욱 특별하게는 옥시토신 수용체를 길항작용함에 의한 적절한 약학적 활성제이다. 옥시토신 수용체가 구조식I에 따른 화합물에 결합될 때, 옥시토신이 그 수용체가 블록당함에 의해 길항되고 따라서 그의 생물학적 또는 약학적 효과를 발휘할 수 없게된다. 본 발명의 화합물은 따라서, 척추동물, 특히 인간의 옥시토신 관련질환의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다. 옥 시토신 수용체에 의한 이들 질환은 근원적으로 조기 분만 및 월경불순이다.
본 발명에 따른 화합물은 구조식I의 것이다.
Figure 112002031510747-pct00001
I
상기 구조식은 또한 그의 기하학적 이성체, 엔안티오머로 그의 광학적 활성 형, 디아스테레오머 및 그의 라세미체형 뿐 만 아니라 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함한다. 구조식I의 바람직한 약학적으로 허용될 수 있는 염은 염화수소, 브롬화수소, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 하이드로겐 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 석시네이트, 퓨말레이트, 말레이트, 락테이트, 스트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 및 파라-톨루엔술포네이트 염과 같이 약학적으로 허용될 수 있는 산으로 형성된 산 부가염이다.
상기 구조식I에서, X는 CR6R7, NOR6, NNR6R7로 구성된 기로 부터 선택된다.
A는 -(C=O)-, -(C=O)-O-, -C(=NH)-,-(C=O)-NH-, -(C=S)-NH, -SO2-, -SO2NH-, -CH2-로 구성된 기로 부터 선택된다.
B는 구조식 -(C=O)-NR8R9의 아미도 기이거나 또는 B는 구조식 B1을 갖는 헤테로사이클릭 잔기를 나타낸다.
Figure 112002031510747-pct00002
여기서 Q는 NR10, O 또는 S이고; n은 0, 1 또는 2에서 선택된 정수, 바람직하기로는 0 이고, m은 0, 1, 2 또는 3에서 선택된 정수, 바람직하기로는 0 또는 1 이다.
Y, Z 및 E는 이들이 부착되는 두 개의 탄소 원자와 함께 5-6 원소의 아릴 또는 헤테로아릴 링을 형성한다.
R1 은 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬, 비치환된 또는 치환된 C2 -C6-알케닐, 비치환된 또는 치환된 C2-C6-알키닐, 비치환된 또는 치환된 아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된 포화된 또는 불포화된 3-8-원자 사이클로알킬, 아실, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 비치환된 또는 치환된 C1 -C6-알킬 헤테로아릴로 구성된 또는 포함하는 기로 부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴기는 1-2 추가 사이클로알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합될 수 있다.
R2, R3, R4 및 R5 는 수소, 할로겐, C1-C6 -알킬, C1-C6-알콕시로 구성된 기로 부터 상호 독립적으로 선택될 수 있고, 바람직하기로는 이들은 모두 수소이다.
R6 및 R7 은 수소, 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 또는 치환된 C2-C6 알케닐, 비치환된 또는 치환된 C2-C6 알키닐, 비치환된 또는 치환된 알콕시, 비치환된 또는 치환된 티오알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, N, O, S에서 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 포함할 수 있는 비치환된 또는 치환된 포화된 또는 불포화된 3-8-원소 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬 헤테로아릴로 구성된 또는 포함하는 기로 부터 독립적으로 선택된다.
R8, R9 및 R10 은 수소, 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 또는 치환된 C2-C6 알케닐, 비치환된 또는 치환된 C2-C6 알키닐, N, O, S에서 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 포함할 수 있는 비치환된 또는 치환된 포화된 또는 불포화된 3-8-원소 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴로 구성된 또는 포함하는 기로 부터 독립적으로 선택된다.
대안적으로, 각 쌍 R6, R7 및/또는 R8, R9 는 이들이 부착하는 N 원자와 함께 3-8 원소 치환된 또는 비치환된, 포화된 또는 불포화된 헤테로사이클릭 링을 형성할 수 있고, 이들은 N, S 및 O에서 선택된 1-2 추가 헤테로원자를 포함할 수 있고 아릴, 헤테로아릴 또는 3-8 원소 포화된 또는 불포화된 사이클로알킬 링과 선택적으로 융합된다.
R11 은 수소, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬, 비치환된 또는 치환된 알케닐, 비치환된 또는 치환된 알키닐, 하이드록시, 머캅토, 알콕시, 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 니트로, 시아노, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 술포닐, 술폭시, 카르복실, 제 일급, 제 이급 또는 제 삼급 아미노 기 또는 제 사급 암모늄 부분, 비치환된 또는 치환된 포화된 또는 불포화된 3-8-원소 사이클로알킬로 구성된 또는 포함하는 기로 부터 선택된다.
바람직한 피롤리딘 유도체는 구조식I에 따른 이들 화합물로 여기서 B는 -(C=O)-NHR9이고, 여기서 R9 는 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 또는 치환된 알케닐, 비치환된 또는 치환된 알키닐, 선택적으로 N 원자를 포함하는 비치환된 또는 치환된 포화된 또는 불포화된 3-6-원소 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된 C1-C2-알킬 아릴, 비치환된 또는 치환된 C1-C2-알킬 헤테로아릴로 구성된 기로 부터 선택된다.
바람직한 헤테로아릴류는 피리딜, 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 이미다조릴, 옥사조릴, 이속사조릴, 티아조릴, 이소티아조릴, 피라조릴, 1,2,3-트라아조릴, 1,2,4- 트라아조릴, 1,2,3-옥사디아조릴, 1,2,4-옥사디아조릴, 1,2,5-옥사디아조릴, 1,3,4-옥사디아조릴,1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조퓨릴, [2,3-디하이드로]벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤조트리아조릴, 이소벤조티에닐, 2,1,3-벤조티아디아조릴, 2,1,3-벤즈옥사디조릴, 벤조디옥소릴, 인도릴, 이소인도릴, 3H-인도릴, 벤즈이미다조릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아조릴, 벤즈옥사조릴, 퀴놀리지닐, 퀴나조리닐, 프탈아지닐, 퀸옥살리닐, 씬놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라조릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 카바조릴, 크산테닐, 아크리디닐 또는 벤조퀴놀릴이고 이에 의해 상기 헤테로아릴은 N, O, S에서 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8-원소 사이클로알킬과 융합될 수 있다.
보다 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 피롤리딘 유도체는 다음 구조식의 융합된 헤테로사이클인 잔기 B1 을 수반한다.
Figure 112002031510747-pct00003
특히 바람직한 피롤리딘 유도체는 구조식I에 따른 이들 화합물로 여기서 X 는 NOR6이고, R6 은 수소, 비치환된 또는 치환된 C3-C6 알킬, 비치환된 또는 치환된 C2-C6 알케닐, 비치환된 또는 치환된 C2-C6 알키닐, 비치환된 또는 치환된 아실, 비치환된 또는 치환된 아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된 포화된 또는 불포화된 3-8-원소 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 또는 아릴기에서 선택되고 또는 헤테로아릴 기가 1-2 추가 사이클로알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합될 수 있다. 특히 바람직한 R6 은 수소, CH3, 비치환된 또는 치환된 CH2-페닐 또는 아릴기이다.
어떤 상황에서도 B는 COOR기 또는 -(C=O)NR(OR)이 될 수 없고, 여기서 R 은 H, 알킬 또는 아실이다. 특히 B = 하이드록삼산(hydroxamic acid)인 이런 화합물은 WO 99/52868호에 메탈로프로테아제(metalloproteases)의 잠정적 저해제로 기술되어있다.
더욱 특히 바람직한 피롤리딘 유도체은 구조식I에 따른 이들 화합물로 여기서 X 는 CHR6이고, R6 은 할로겐, 시아노, 비치환된 또는 치환된 C3-C6 알킬, 비치환된 또는 치환된 C2-C6 알케닐, 비치환된 또는 치환된 C2-C6 알키닐, 비치환된 또는 치환된 알콕시, 비치환된 또는 치환된 티오알콕시, 니트로, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 비치환된 또는 치환된 아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된 포화된 또는 불포화된 3-8-원소 사이클로알킬, 비치환된 또 는 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬 헤테로아릴에서 선택되고 , 상기 사이클로알킬 또는 아릴기 또는 헤테로아릴기는 1-2 추가 사이클로알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합될 수 있다. 특히 바람직한 R6 은 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬 또는 비치환된 또는 치환된 페닐기이다.
보다 바람직한 실시형태에 따르면, 피롤리딘 유도체는 -(C=O)-, 또는 -(C=O)-NH-, 또는 -SO2-, 가장 바람직하기로는 -(C=O)-인 치환체 A를 가진다.
보다 바람직한 그룹 R1 은 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬, C2-C 6-알케닐, 비치환된 또는 치환된 C2-C6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 포화된 또는 불포화된 3-8-원소 사이클로알킬이고 더 바람직한 R1 은 C1-C6-알킬 또는 아릴이다. 특별히 바람직한 치환체 R1 은 비페닐이다.
가장 바람직한 실시형태에 따르면, 구조식I에 따른 피롤리딘 유도체는 X 는 =NOR6 또는 =CHCl이고, R6 은 C1-C6-알킬, 즉 메틸기, 또는 아릴 또는 C1-C6-알킬 아릴기이고, A 는 -(C=O)-이고 R1 은 C1-C6-알킬 또는 아릴 또는 C1 -C6-알킬 아릴기인 것이다. 보다 가장 바람직한 것은 X 는 =NOR6, 또는 =CHCl이고, R6 은 메틸이고, B 는 구조식-(C=O)NHR9의 아미도기이고, 여기서 R9 은 비치환된 또는 치환된 C1 -C6-알킬 아릴기, 즉 치환된 페닐에틸기임, A 는 -(C=O)-이고 R1 은 치환된 또는 비치환된 비페닐 또는 아세틸메틸기인 것이다.
구조식I의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고 따라서 엔안티오머(enantiomers) 또는 경이성체(diasteroisomer)로 존재할 수 있다. 본 발명은 양 혼합물과 구조식I의 화합물의 별도의 개개의 이성체 또는 엔안티오머를 포함하는 것으로 이해된다. 보다 바람직한 실시형태에서 구조식I에 따른 피롤리딘 유도체는 적어도 52 % ee, 바람직하기로는 적어도 92-98% ee의 엔안티오머의 초과로 수득된다. 또한 잔기 X가 =CR6R7 이고 양 R6R7 가 상호다른 피롤리딘 유도체에 대해, 및/또는 잔기 X가 =NOR6 또는 =NNR6R7인 피롤리딘 유도체에 대해 E/Z 이성체도 본 발명에 포함된다.
구조식I의 화합물의 특정예는 다음을 포함한다:
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(2-메톡시에틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4-( 메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(3EZ,5S)-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-3-피롤리디논 O-메틸옥심
(2S,4EZ)-N-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-N-(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘-카르복사미드
(2S,4EZ)-1-아세토아세틸-N-벤질-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-N-(2-퓨릴메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-[(4-클로로펜옥시)아세틸]-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-아릴-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-N-(2-티에닐메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-4-(시아노메틸렌)-N-(2-퓨릴메틸)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-일)카르 보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(2-퓨릴메틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-아세틸-N-시클로프로필-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(2-퓨릴메틸)-4-(메톡시이미노)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-벤질-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-N-메틸-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-(디페닐아세틸)-4-(에톡시이미노)-N-(2-티에닐메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-4-(시아노메틸렌)-1-(디페닐아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
(3EZ,5S)-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(디페닐아세틸)-3-피롤리디논 O-메틸옥심
(2S)-2-[1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-메틸렌-2-피롤리디닐]-1H-벤즈이미다졸
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-N-(2-메톡시에틸)-2-피롤리딘카르복사미드
(3EZ,5S)-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(디페닐아세틸)-3-피롤리디논 O-아릴옥심
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-(디페닐아세틸)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-N-(2-티에닐메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(3,4-디메톡시벤질)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-아세토아세틸-4-(메톡시이미노)-N-(1-나프틸메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-아릴-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-1-(디페닐아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-N 1-펜틸-N 2-(6-퀴놀리닐)-1,2-피롤리딘-디카르복사미드
(2S,4EZ)-4-(클로로메틸렌)-1-(디페닐아세틸)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-4-메틸렌-2-피롤리딘-카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-N-(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-4-벤질리덴-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-1-(디페닐아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-아세토아세틸-4-(메톡시이미노)-N-(2-티에닐메틸)-2-피롤리딘카르복사 미드
(2S,4EZ)-1-아세틸-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-N 1-(3,5-디클로로페닐)-N 2-(6-퀴놀리닐)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
(2S,4EZ)-4-(메톡시이미노)-N-(1-나프틸메틸)-1-(펜옥시아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-4-(클로로메틸렌)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-(디페닐아세틸)-4-(메톡시이미노)-N-(2-티에닐메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-벤질-1-(디페닐아세틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-1-[4-(디메틸아미노)부타노일]-N-(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-벤질-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카 르복사미드
(2S,4EZ)-N-벤질-1-(디페닐아세틸)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N 2-시클로프로필-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-N 1-(3-메톡시페닐)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
(2S,4EZ)-1-(디페닐아세틸)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-4-{[(4-메톡시벤질)-옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복사미드
(2S)-N-(2-퓨릴메틸)-4-메틸렌-1-[(2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘-카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-1-(디페닐아세틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘-카르복사미드
(2S,4EZ)-N-벤질-1-(디페닐아세틸)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-벤조일-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-N-(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-아세토아세틸-N-시클로프로필-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-N 2-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-N 1-펜틸-1,2-피롤리딘디카르복사미드
(2S,4EZ)-4-[(벤질옥시)이미노]-N-(1-나프틸메틸)-1-(펜옥시아세틸)-2-피롤리딘카 르복사미드
(2S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-메틸렌-N-(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-시클로프로필-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-1-(디페닐아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-(4-시아노벤조일)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-N-(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-시클로프로필-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-1-(메톡시아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(1,3-벤조디옥졸-5-일메틸)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(3EZ,5S)-5-[(4-아세틸-1-피페라지닐)카르보닐]-1-아크릴로일-3-피롤리디논 O-(3,4-디클로로-벤질)옥심
(2S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(2-퓨릴메틸)-4-메틸렌-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-4-(시아노메틸렌)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-3-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-( 메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-(4-벤조일벤조일)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-(3-펜옥시벤조일)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-(2-펜옥시벤조일)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(2-하이드록시에틸)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(2-하이드록시에틸)-4-(메톡시이미노)-N-메틸-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(하이드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(1R,2R)-2-(하이드록시메틸)시클로헥 실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-3-펜옥시프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-3-펜옥시프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-3-펜옥시프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(1-하이드록시시클로헥실)메틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(1-하이드록시시클로헥실)메틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(1-하이드록시시클로헥실)메틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-(3,4-디하이드록시페닐)-2-하이드록시에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(4-피리디닐) 벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(2-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2,3-디하이드록시프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(2RS)-2,3-디하이드록시프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-3-(4-메톡시펜옥시)프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-3-(4-메톡시펜옥시)프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-3-(4-메톡시펜옥시)-프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(2- 나프틸)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(2-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(아세틸아미노)펜옥시]-2-하이드록시프로필}-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(아세틸아미노)펜옥시]-2-하이드록시프로필}-4-(메톡시이미노)-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(아세틸아미노)펜옥시]-2-하이드록시프로필}-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(아세틸아미노)펜옥시]-2-하이드록시프로필}-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-( 메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(2-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(3-하이드록시프로필)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-(3-하이드록시프로필)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(3EZ,5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-5-[(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-3-피롤리디논 O-메틸옥심
(3EZ,5S)-5-[(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-3-피롤리디논 O-메틸옥심
(3EZ,5S)-5-[(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-3-피롤리디논 O-메틸옥심
(3EZ,5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-5-[(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디닐)카 르보닐]-3-피롤리디논 O-메틸옥심
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(1S,2S)-2-하이드록시시클로헥실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(1S,2S)-2-하이드록시시클로헥실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-벤질-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-벤질-N-(2-하이드록시에틸)-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
(3EZ,5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-5-{[(3RS)-3-하이드록시피페리디닐]카르보닐}-3-피롤리디논 O-메틸옥심
(3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-하이드록시피페리디닐]카르보닐}-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-3-피롤리디논 O-메틸옥심
(3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-하이드록시피페리디닐]카르보닐}-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-3-피롤리디논 O-메틸옥심
(3EZ,5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-5-{[(3RS)-3-하이드록시피페리디닐]카르보닐}-3-피롤리디논 O-메틸옥심
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(1S,2S)-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미 노)-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(1S,2S)-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(2-아닐리노에틸)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(2-아닐리노에틸)-4-(메톡시이미노)-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(2-아닐리노에틸)-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(2-아닐리노에틸)-4-(메톡시이미노)-1-[4-(2-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(2-아닐리노에틸)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(3EZ,5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-5-[(4-하이드록시-1-피페리디닐)카르보닐]-3-피롤리디논 O-메틸옥심
(3EZ,5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-5-[(4-하이드록시-1-피페리디닐)카르보닐]-3-피롤리디논 O-메틸옥심
(2S,4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(아미노카르보닐)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2- 일]-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(3-아미노-3-옥소프로필)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(아미노르보닐)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일]-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(4-하이드록시부틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-(4-하이드록시부틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(1R,2R)-2-(하이드록시메틸)시클로헥실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(1R,2S,3R,4S)-3-(하이드록시메틸)비시클로-[2.2.1]헵트-2-일]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(1R,2S)-2-(하이드록시메틸)시클로헥실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4E 및 4Z)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4E 및 4Z)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4E 및 4Z)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'- 메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(1R,2S)-2-(하이드록시메틸)시클로헥실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(아미노카르보닐)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일]-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(아미노카르보닐)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일]-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2RS)-3-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)피롤리디닐]-카르보닐}아미노)-2-하이드록시프로판산
(2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(아미노카르보닐)시클로헥실]-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(1RS)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(1S,2S)-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
4-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)피롤리디닐]카르 보닐}-아미노)부탄산
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(2-나프틸)에틸]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(1RS)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(3EZ,5S)-5-[(4-하이드록시-1-피페리디닐)카르보닐]-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-3-피롤리디논 O-메틸옥심
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(아미노카르보닐)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페 닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2,3-디하이드록시프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(3-하이드록시프로필)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(1S,2R,3S,4R )-3-(하이드록시메틸)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(1R,2S,3R,4S)-3-(하이드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실)-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(1R,2R)-2-(하이드록시메틸)시클로헥실]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-3-펜옥시프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'- 메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)에틸]-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)에틸]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-(3,4-디하이드록시페닐)-2-하이드록시에틸]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2R,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2R,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-[(2'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-[(3',4'디클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-[(2',6'디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(3',4'디클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2',6'디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-[(3',4'-디클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(2RS)-2-하이드록시-3-(4-메톡시펜옥시)프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(2RS)-2-하이드록시-3-(4-메톡시펜옥시)프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(3-아미노-3-옥소프로필)-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(3-아미노-3-옥소프로필)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시-메틸)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-[(2'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(1R,2R)-2-(하이드록시메틸)-시클로헥실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(3EZ,5S)-5-(3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐카르보닐)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-3-피롤리디논 O-메틸옥심
(2S,4EZ)-N-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-[(2',6'디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2RS)-2-[({(2S,4EZ)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-피롤리디닐}카르보닐)아미노]-3-페닐프로판산
(2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(아미노카르보닐)시클로헥실]-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(아미노카르보닐)시클로헥실]-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
4'-{[(2S,4EZ)-2-{[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-4-(메톡시이미노)-피롤리디닐]카르보닐}[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
(3EZ,5S)-1-[(3',4'-디클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-{[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-3-피롤리디논 O-메틸옥심
(3EZ,5S)-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-{[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-3-피롤리디논 O-메틸옥심
(3EZ,5S)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-{[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-3-피롤리디논 O-메틸옥심
(3EZ,5S)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐}카르보닐)-3-피롤리디논 O-메틸옥심
(3EZ,5S)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐}카르보닐)-3-피롤리디논 O-메틸옥심
(2S,4EZ)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘-카르복사미드
(2S,4EZ)-4-(메톡시이미노)-N-메틸-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-4-(메톡시이미노)-N,N-디메틸-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(3R)-3-하이드록시-3-페닐프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(3S)-3-하이드록시-3-페닐프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(3R)-3-하이드록시-3-페닐프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(3S)-3-하이드록시-3-페닐프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-{[2'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]카르보닐}-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-{[2'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일]카르보닐}-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-(2-하이드록시페닐)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[2-(하이드록시메틸)페닐]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4E 및 4Z)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-(2-페닐에틸)-2-피롤리딘카르복사미드
이에 의해, 가장 바람직한 화합물은 다음으로 구성되는 그룹에서 선택된 것이다:
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(3EZ,5S)-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-3-피롤리디논 O-메틸옥심
(2S,4EZ)-N-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-N-(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘-카르복사미드
(2S,4Z)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
(2S,4E)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
본 발명의 다른 측면은 조산, 조기분만, 제왕절개 분만에 앞서 분만을 중지하기 위해 및 월경불순의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조에 구조식I에 따른 피롤리딘 유도체의 사용에 관한 것이다. 바람직하기로는 구조식I에 따른 화합물은 OT작용의 조절에 적절하고, 따라서 특히 옥시토신 수용체에 의해 유발되는 질환의 치료 및/또는 예방을 가능하게 한다. 상기 치료는 옥시토신 수용체의 조절-현저하게는 다운 레귤레이션 또는 길항작용-을 포함한다.
보다 특히, 본 발명의 화합물은 조산, 조기분만, 월경불순 및 제왕절개 분만에 앞서 분만을 중지하기 위한 치료에 유용하다.
본 발명의 또 다른 측면은 실질적으로 구조식I의 신규 피롤리딘 화합물에 관한 것이다. 몇몇의 극히 적은 화합물은 의학적 사용의 사고없이 본 출원에 앞서 실질적으로 개시되었다. 구조식I의 상기 공지된 화합물은 다음의 것이다, 여기서
X는 (=CH2)이고, A는 -(C=O)-O-이고, R1은 t-부틸기이고 B는 -(C=O)-NMe2 (Tetrahedron 53(2), 539, 1997); -(C=O)-NHMe (WO 95/47718); -(C=O)-NH-CH(Me)-(C=O)-NH-CH(Me)-COOH (WO 95/47718); 또는 -(C=O)-NH-CH(COOCH2-Ph)-CH2-COOPh (Tetrahedron 48(31), 6529, 1992)인 것이다.
X는 R6 이 시클로핵실메틸인 (=CHR6)이고, A는 -(C=O)-O-이고, R1 은 t-부틸기 이고, B는 -(C=O)-NH-t-부틸 (Biorg.Chem.Lett. 3(8), 1485, 1993)인 것이다.
X는 C1-C20 알킬리덴이고, A는 -(C=O)-O-이고, R1 은 t-부틸이고, B는
Figure 112002031510747-pct00004
여기서 R 은 C1-C12 알킬 이고 Hal은 Cl, Br, J인 것이다. 상기 화합물은 중간자로 DE-1,932,823호에 개시되어 있다.
X는 C1-C20 알킬리덴이고, A-R1 는 보호기이고 B는
Figure 112002031510747-pct00005
여기서 R은 H 또는 C1-C12 알킬 (GB-1,118,306)인 것이다.
따라서, 신규화합불은 상기 언급된 공지화합물이 제외된 구조식I의 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 구조식I에 따른 피롤리딘 유도체의 제조방법이다.
본 발명에서 예시된 피롤리딘 유도체는 다음의 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 손쉽게 이용할 수 있는 출발물질로 부터 제조될 수 있다. 전형적 또는 바람직한 실 험적 조건(즉, 반응온도, 시간, 시약의 몰수, 용매 등)이 주어질 때, 다른 실험조건 또한 달리 기술되지 않는 한 사용될 수 있다고 인식된다. 최적 반응조건은 특정 반응 또는 사용된 용매에 따라 변할 수 있지만 이런 조건은 이분야의 통상인에 의해 루틴한 최적화 과정에 의해 결정될 수 있다.
일반적으로, 구조식I에 따른 피롤리딘 유도체는 용액-상 및 고체-상 화학 프로토콜 양자를 사용한 몇가지 공정에 의해 수득될 수 있다. A, B, 및 X의 특성에 의존하여, 어떤 공정이 몇가지 예로, 다른 것보다 바람직하고, 가장 적절한 공정의 선택은 이분야의 숙련된 통상인에게 공지되어 있을 것이다.
일 공정에 따르면, 치환체 B는 C(O)-NR8R9인, 여기서 R8 및 R9 는 상술한 바와 같음, 일반 구조식I에 따른 피롤리딘 유도체는 치환체 X가 상술한 바와 같은 적절히 대응하는 N-보호된 4-치환된 피롤리딘 유도체 II에 의해 실시예 및 아래 개략도 1에 기술된 바와 같은 용액-상 화학 프로토콜에 의해 제조된다. 적절한 N-보호된 4-치환된 피롤리딘 유도체 II는 먼저 R8 및 R9 가 상술한 바와 같은 제 일급 또는 제 이급 아민 III과, 아민 및 카르복실산 또는 카르복실산 유도체로 부터 아미드를 제조하는 기술에 있어 숙련된 자에게 공지된 방법과 조건을 사용하여, 예를 들어 DIC, EDC, TBTU, DECP 등과 같은 표준 펩티드 커플링제를 사용하여, 반응되어 구조식 IV의 화합물을 수득한다. 적절한 탈보호제를 사용하여 N-보호기의 제거로 구조식 V의 유도체를 생산한다. 이들은 치환체 R1 이 상술한 바와 같은 일반 구조식 VI의 아실화제로 처리될 수 있고, LG는 적절한 이탈기(leaving group)가 될 수 있 다. 바람직한 아실화제는 C(O)N8R9 (Ia)로 정의된 B를 갖는 일반 구조식I의 산물을 수득하기 위해 제 사급 아민염과 연계하여 사용되는 염화 산류(acid chlorides; VIa), 또는 상술한 그룹과 같은 펩티드 커플링제와 연계하여 사용되는 카르복실산(VIb)이다.
개략도1
Figure 112002031510747-pct00006
구조식I의 기타 유도체는 개략도 1 반응 시퀀스에 대한 공지된 수사를 사용하여 제조된다. A가 카르보닐 관능기와 다른 구조식I의 화합물은 구조식 VI 화합물을 적절한 관능기, 즉 술포닐 크로라이드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 클로로포름에이트, 치환된 알킬 할라이드 등을 포함하는 화합물로 대체함에 의해 제조되어 각각 술폰아미드, 우레아, 티오우레아, 카바메이트, 치환된 알킬 유도체 등을 수득한다.
X 가 CR6R7이고, R6 및 R7 은 상술한 바와 같은 구조식 II의 화합물은 이후에 기술된 실시예와 개략도 2에 도시된 바와 같이 표준 합성 기술을 사용하여 에스테르 관능기의 비누화 반응에 따라, VIIIa와 같은 포스포란 및/또는 VIIIb와 같은 포스포네이트의 음이온으로 윗티그-타잎(Wittig-type) 반응에 의해 일반식 VII의 화합물로 부터 제조될 수 있다.
개략도 2
Figure 112002031510747-pct00007
일반 구조식 VII의 화합물은 상업적으로 이용가능한 적절한 N-보호된 4-하이드록시프롤린 X로 부터, 산화반응 및 비누화반응으로 구성된 반응 시퀀스에 의해, 이후에 기술된 실시예와 개략도 3에 도시된 바와 같이 표준 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
개략도 3
Figure 112002031510747-pct00008
X 가 NOR6 또는 NNR6R7이고, R6 및 R7 은 상술한 바와 같은 구조식 II의 화합물은 이후에 기술된 실시예와 개략도 4에 도시된 바와 같이 표준 합성 기술을 사용하여 치환된 하이드록실아민 XIIa 및/또는 치환된 하이드라진 및 또는 하이드라이드 XIIb 과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
개략도4
Figure 112002031510747-pct00009
구조식 XIIa의 화합물은 상업적으로 이용할 수 있고 이후에 기술된 실시예와 같은 표준합성 기술에 의해 제조된다. X = S인 구조식 II의 화합물은 상응하는 적절하게 보호된 케토피롤리딘 중간체 VII로 부터, 즉 라베슨 시약(Lawesson' reagent) 등으로 처리(Pedersen, B. S. et al.; Bull. Soc. Chim. Belg. 1978, 87, 223)함에 의해, 비누화반응에 따라, 와 같은 이분야의 통상인에게 잘 알려진 표준 관능기 인터컨버젼을 통해 접근가능하다.
다른 과정에 따르면, 치환체 B는 상술한 바와 같이 헤테로사이클릭 잔기 B1이고 기타 치환체는 상술한 바와 같은 일반 구조식I에 따른 피롤리딘 유도체는 치환체 X가 상술한 바와 같은 대응하는 적절한 N-보호 4-치환된 피롤리딘 유도체 II로 부터, 아래 실시예와 개략도 5에 나타난 바와 같은 용액-상 화합 프로토콜에 의해 제조된다. 시발하는 적절한 N-보호 4-치환된 피롤리딘 유도체 II는 먼저 치환체 Q, Z, E, Y, 및 R11가 상술한 바와 같은 일반 구조식 XIII의 오르토-치환된 제 일급 아닐린과, DIC, EDC, TBTU, DECP 등과 같은 표준 펩티드 커플링제를 사용하여, 초산과 같은 약산을 희석하기 위해 노출이 따르는, 구조식 XIV의 화합물을 수득하는 고리화반응을 증진하기 위해 DCM과 같은 적절한 유기용매에서, 반응한다. 적절한 탈보호제를 사용하여 N-보호기의 제거로 구조식 XV의 고리형 유도체를 생산한다. 이들은 치환체 R1 이 상술한 바와 같은 일반 구조식 VI의 아실화제로 처리될 수 있고, LG는 적절한 이탈기가 될 수 있다. 바람직한 아실화제 VI는 B1(Ib)로 정의된 B를 갖는 일반 구조식I의 산물을 수득하기 위해 제 사급 아민염과 연계하여 사용되는 염화 산류(VIa), 또는 상술한 그룹과 같은 펩티드 커플링제와 연계하여 사용되는 카르복실산(VIb)이다.
개략도 5
Figure 112002031510747-pct00010
구조식I의 기타 유도체는 개략도 5 반응 시퀀스에 대한 공지된 수사를 사용하여 제조된다. A가 카르보닐 관능기와 다른 구조식I의 화합물은 구조식 VI 화합물을 적절한 관능기, 즉 술포닐 크로라이드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 클로로포름에이트, 치환된 알킬 할라이드 등을 포함하는 화합물로 대체함에 의해 제조되어 각각 술폰아미드, 우레아, 티오우레아, 카바메이트, 치환된 알킬 유도체 등을 수득한다.
개략도 6에 요약된 다른 일반 공정에 따르면, A, B, X, 및 R1 이 상술한 바 와 같은 일반 구조식I에 따른 피롤리딘 유도체 은 개략도 2 및 4에 나타난 합성기술을 사용하여 구조식 XVI의 화합물로 부터 제조된다. 개략도 6에 더 나타난 바와 같이, 구조식 XVI의 화합물은 이후 실시예에서 기술하는 바와 같이, 예를 들어 개략도 1및 5에 도입된 합성적 방법론에 따라 XI로 부터 뿐 아니라, 예를 들어 온화한 가수 분해 조건하에서 메틸옥심 부분의 가수분해를 통해 Ic로 부터 접근할 수 있다. 본 발명의 합성방법은 X 가 NOH 또는 NNR6R7, 여기서 치환체 R6 및 R7 는 상술한 바와 같음, 일때 가장 바람직하다.
개략도 6
Figure 112002031510747-pct00011
또 다른 과정에 따르면, 치환체 A, B, X, 및 R1 가 상술한 바와 같은 구조식I에 따른 피롤리딘 유도체는 치환체 X가 상술한 바와 같은 대응하는 적절한 N-보호 4-치환된 피롤리딘 유도체 II로 부터, 아래 실시예와 개략도 7에 나타난 바 와 같은 고체-상 프로토콜에 의해 제조된다. N-Boc-보호된 4-치환된 피롤리딘 유도체 II는, 예를 들어 이 분야의 통상인에게 잘 알려진 표준 카르보디이미드-메디에이티드 커플링 조건(st및ard carbodiimide-mediated coupling conditions)을 사용하여 카이저 옥심 레진(카이저 oxime 레진)과 반응되어, DCM 내 묽은 TFA 또는 DCM 내 묽은 HOAc 내 BF3ㆍOEt2 로 Boc-탈보호반응이 따라 화합물 XIX를 수득한다. 후자의 화합물은 치환체 R1 이 상술한 바와 같은 일반 구조식 VI의 아실화제로 처리될 수 있고, LG는 적절한 이탈기가 될 수 있다. 바람직한 아실화제 VI는 일반 구조식 XX의 산물을 수득하기 위해 제 사급 아민염기와 연계하여 사용되는 염화 산류(VIa), 또는 예를 들어 DIC 또는 EDC와 같은 펩티드 커플링제와 연계하여 사용되는 카르복실산(VIb)이다.
A가 카르보닐 관능기와 다른 구조식I의 화합물은 구조식 VI 화합물을 적절한 관능기, 즉 술포닐 크로라이드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 클로로포름에이트, 치환된 알킬 할라이드 등을 포함하는 화합물로 대체함에 의해 제조되어 각각 술폰아미드, 우레아, 티오우레아, 카바메이트, 치환된 알킬 유도체 등을 수득한다.
일반 구조식I의 최종 화합물을 얻기 위하여, 레진에의 연결은 일반 구조식 III 또는 XIII의 아민 및 HOAc와 같은 낮은 백분율의 약산으로 장기간 처리함에 의해 단락된다. 아래 개략도 7내의 사이클은 대응화합물이 고체상 합성간에 연결되는 리사인 비드(resign beads)를 도시한다. 구조식I의 다른 유도체는 개략도 7 반응 시퀀스에 대한 공지된 수사 또는 변형을 사용하여 제조된다. 더욱이 상술한 카이저 옥심 레진에 대해, 이분야의 통상인에게 공지된 기타 적절한 시약, 현저히는 레진은 일반 구조식I의 화합물의 고체-상 합성에 채용될 수 있다.
개략도 7
Figure 112002031510747-pct00012
상기 개략도에 기술된 반응 시퀀스는 만일 엔안티오머로 순수한 시발물질이 사용되면 구조식I의 엔안티오머로 순수한 화합물이 제공된다. (R) 뿐 아니라 (S) 엔안티오머는 구조식 II, III, VI, 및/또는 X의 상업적으로 이용될 수 있는 화합물 의 (R) 또는 (S) 의 어떤 형태가 시발물질로 사용되었는가에 의존하여 수득될 수 있다.
그러나, 상기 개략도에 기술된 반응 시퀀스는 통상적으로 피롤리딘 링의 외부고리의 이중결합 상에 치환체에 대한 (E) 및 (Z) 이성체의 혼합물을 제공한다. 연구된 모든 경우에서, 이들 (E)/(Z)-이성체는 역상 고압력 액체 크로마토그라피 (HPLC) 또는 실리카 겔 플레쉬 크로마토그라피 (FC)와 같은 이 분야의 통상인에게 잘 알려진 표준 크로마토그라피 기술에 의해 분리될 수 있다. 외부고리의 이중결합의 절대적인 형상의 결정은 이 분야의 통상인에게 잘 알려진 문헌에 잘 기술된 NMR-기술을 사용하여 수행된다(예를 들어, 옥심 관능기의 형상적 위치 결정에 대하여는 예를 들어, E. Breitmaier, W. Voelter Carbon-13 NMR Spectroscopy, 3rd Ed, VCH, 1987, p. 240 참고).
상기에 제시된 일반적 합성 방법이 구조식I에 따른 화합물 및/또는 구조식I의 화합물의 합성을 위한 필요한 중간체를 수득하기에 적용될 수 없다면, 이 분야의 통상인에게 알려진 적절한 방법이 사용된다. 일반적으로, 구조식I의 각 화합물의 합성 경로는 각 분자의 특정 치환체와 필요한 중간체의 용이한 이용성에 의존하고; 또 이런 팩터는 이 분야의 통상인에게 인식된다. 모든 보호, 탈보호 방법에 대해서는 Philip J. Kocienski의 "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 와 Theodora W. Greene 및 Peter G. M. Wuts의 "Protective Groups in Organic Synthesis" Wiley-Interscience, 1991를 참고하라.
본 발명의 화합물은 적당한 용매의 증류로 결정화에 의해 용매 분자와 연계 하여 분리될 수 있다. 염기 중심을 포함하는 구조식I의 화합물의 약학적으로 허용될 수 있는 산 부가염은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리염기의 용액은 적절한 용매에서 적절한 산으로 처리될 수 있고, 얻어진 염은 진공 하에서 반응 용매의 증류 또는 여과에 의해 분리된다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 적당한 염기로 구조식I의 화합물의 용액을 처리함에 의한 유사한 방법으로 수득될 수 있다. 양 타잎의 염은 이온교환 수지 기술을 사용하여 형성되거나 또는 전환될 수 있다.
상기에 제시된 일반 합성 방법이 구조식I의 화합물의 수득에 적용될 수 없다면, 이 분야의 통상인에게 공지된 적절한 제조방법이 사용될 수 있다.
본 발명의 마지막 측면은 옥시토신 리셉터의 조절을 위해 구조식I에 따른 화합물의 사용, 옥시토신 리셉터의 조절을 위한 약학적 조성물의 제조를 위해 상기 화합물의 사용뿐 아니라 구조식I에 따른 활성 화합물을 함유하는 제형에 관한 것이다. 상기 옥시토신 리셉터의 조절은 조기 분만, 조산 및 월경불순의 치료에 대한 적절한 접근으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 조기 분만, 조산 및 월경불순의 치료에 적절하다.
약학적으로 채용될 때, 본 발명의 피롤리딘 유도체는 약학적 조성물의 형태로 전형적으로 투여된다. 따라서, 구조식I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물과 약학적으로 허용될 수 있는 담체, 희석제 또는 부형제 또한 본 발명의 범주에 속한다. 이 분야의 통상인은 약학적 조성물을 제형하기에 적절한 다양한 담체, 희석제 또는 부형제 화합물을 공지하고 있다. 또한 본 발명은 치료제로 사용하기 위한 화 합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 척추동물, 현저히는 인간의 옥시토신 수용체에 의해 유발된 질환의 치료 또는 예방을 위해, 단독으로 또는 기타 치료제, 예를 들어 OT 안타고니스트와 연합하여 옥시토신의 안타고니스트로 사용을 위해 구조식I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은, 통상적으로 채용된 보강제, 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 약학적 조성물의 형태 및 이들의 단위 복용으로 될 수 있고, 그 형태는 타블렛 또는 충진 캡슐과 같은 고체, 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭서르, 또는 동일한 것으로 채워진 캡슐과 같은 액제, 모든 경구용, 또는 국소용(피하용 포함)으로 멸균 주사용액형으로 된다. 이러한 약학적 조성물 및 이들의 단위 복용 형태는 통상적인 비율로 성분을, 부가적 활성성분 또는 주제를 갖거나 가지지 않고 포함하고 이러한 단위 복용형태는 채용된 소정의 일 복용범위에 상당하는 적절한 유효량의 활성성분을 포함한다.
약제로 사용될 때 본 발명의 피롤리딘 유도체는 전형적으로 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 이런 조성물은 약제 분야에 잘 알려진 방법으로 제조되고, 적어도 하나 이상의 활성성분을 포함한다. 일반적으로 본 발명의 화합물은 약학적 유효량이 투여된다. 실질적으로 투여된 화합물의 양은 의사에 의해, 치료조건, 투여경로, 투여된 실질 화합물, 나이, 몸무게, 및 환자 개개인의 반응을 포함하는 관련환경, 환자 증상의 심각성 등에 비추어 결정된다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구로, 직장으로, 표피로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 및 비강으로 등의 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 의도된 전달 경 로에 의존하여, 화합물은 바람직하기로는 주사가능한 또는 경구 조성물로 제형된다. 경구 투여용 조성물은 원액 액체 용액 또는 현탁액, 또는 원액 파우더의 형태로 될 수 있다. 그러나, 보편적으로는 정확한 복용량을 용이하게하는 단위 복용형태를 취한다. 용어"단위 복용 형태"는 인간 대상과 척추동물에 대한 단위복용으로 적절한 물리적으로 뚜렷한 단위를 언급하며 각 단위에 포함되는 소정량의 활성 물질은 적절한 약학적 부형제와 결합되어 소망하는 치료 효과를 나타내도록 계산된다. 전형적인 단위복용형태는 액체 조성물의 미리 채워지고, 미리 계산된 앰플 또는 시린지 또는 고체 조성물의 경우에 환, 타블렛, 캡슐등을 포함한다. 이런 조성물에서, 피롤리딘 화합물은 통상적으로 다양한 담체로 되고 소망하는 복용형태의 제형에 유용한 보조제를 제조하는 잔부를 갖는 적은 구성부분(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하기로는 약 1 내지 약 40 중량%)이다.
경구 투여로 적절한 액체형은 완충액을 갖는 수성 또는 비수성 담체, 현탁 및 분산제, 색제, 향 등을 포함할 수 있다. 고체형은 예를들어, 다음 성분의 하나 이상, 또는 유사 특성의 화합물을 포함할 수 있다: 마이크로크리스탈린 셀루로스, 검 트라가칸드 또는 젤라틴과 같은 결합제; 스타치 또는 락토스와 같은 부형제, 알진산, 프리모젤, 또는 콘 스타치와 같은 분해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 코로이달 실리콘 디옥사이드와 같은 그리던트; 슈크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향과 같은 향제.
주사가능한 조성물은 전형적으로 주사가능한 멸균 식염 또는 인산완충 식염 또는 이 분야에 공지된 다른 주사가능한 담체에 기초된다. 상술한 바와 같이 이런 조성물에서 구조식Ⅰ의 피롤리딘 유도체는 전형적으로 적은 성분이고, 때로는 주사가능한 담체 등으로 되는 잔부와 0.05 내지 10 중량%의 범위로 된다.
상술한 경구투여용 조성물 또는 주사가능한 조성물은 단지 대표적인 예이다. 또다른 물질 뿐아니라 제조 기술 등이 "Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, 1985, Marck 출판사, Easton, Pennsylvania" 에 기술되어 있고, 여기에서 참조된다.
본 발명의 화합물은 또한 서방출형 또는 서방약제 전달시스템으로 투여될 수 있다. 대표적인 서방출 물질 또한 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기술된 물질에서 찾을 수 있다.
다음에서 본 발명은 실시에에 의하여 상세히 기술되지만, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되는 것은 아니다. 아래 기술된 실시예에 제공된 HPLC, NMR 및 MS 테이타는 다음과 같이 얻어졌다. 이하에 다음의 약어가 첨부된 실시예에서 사용된다: min (분), hr (시간), g (그램), mmol (밀리몰), m.p. (용융점), eq (당량), mL (밀리리터), μL (마이크로리터), L (리터), ACN (아세토니트릴), CDCl3 (중 클로로포름), cHex (시클로헥산), DCM (디클로로메탄), DECP (디에틸시아노포스폰에이트), DIC (디이소프로필 카르보디이미드), DMAP (4- 디메틸아미노피리딘) DMF (디메틸포름아미드), DMSO (디메틸술폭사이드), DMSO-d 6 (중 디메틸술폭사이드), EDC (1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드), EtOAc (에틸 아세테이트), Et2O (디에틸 에테르), HOBt (1-하이드록시벤조트리아졸), K2CO3 (포타슘 카보네이트), NaH (수산화 나트륨), NaHCO3 (소디움 비카보네이트), nBuLi (n 부틸리튬), TBTU (O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄-테트라플루오로보레이트), TEA (트리에틸 아민), TFA (트리플루오로-아세트산), THF (테트라하이드로퓨란), MgSO4 (마그네슘 설페이트), PetEther (페트롤륨 에테르), rt (실온).
실시예
중간체 1: (2 S )-1-( tert -부톡시카르보닐)-4-옥소-2-피롤리딘카르복실산
시판되는 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-2-피롤리딘카르복실산 (30g, 0.13mol)가 아세톤 (1500ml)에 용해된다. 기계적 교반기를 플라스크에 위치시켜 격렬하게 교반한다. 신선하게 제조된 용액 8N 크롬산은 물(40ml)에 크로뮴 트리옥사이드(66.7g, 0.667mol)를 용해하고, 진한 황산 (53.3ml)을 부가하고 충분한 물을 부가하여 용액 부피를 115ml로하여 제조된다. 8N 크롬산 용액 (115ml)은 그런 다음 강하게 교반하면서 30분에 걸쳐 지속적으로 점적 부가되고 반응의 발열은 얼음조를 사용하여 25℃의 최적 온도로 유지한다. 크롬산의 부가완료 후, 25℃의 최적 온도로 유지하면서 15분 간 더 교반된다. 그런 다음 메탄올 (20ml)의 부가로 반응 혼합물은 식혀진다. 얼음조를 사용하여 조절된 반응열은, 필요하다면 소량의 얼음 조각 자체를 반응혼합물에 부가한다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과되고 나서 진공에서 농축된다. 얻어진 산성 용액은 그런 다음 에틸 아세테이트 (3x300ml)로 추출되고 유기층은 브라인(brine) (2x100ml)으로 수세된다. 그런 다음 유기층은 마그네슘 설페이트로 건조되고 진공에서 농축된다. 조 산물을 에틸 아세테이트로 재결정하여 백색 결정성 산물인, (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-2-피롤리딘카르복실산 (22.55g, 76%)을 수득한다. 반대의 중간체인 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-2-피롤리딘카르복실산은 시판되는 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-2-피롤리딘카르복실산으로 출발하여 동일한 과정으로 제조된다.
1H NMR (360MHz, CDCl3); 1.4 (m, 9H), 2.5-3.0 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 4.75 (dd, 1H)
중간체 2: 1- tert -부틸 2-메틸 (2 S )-4-옥소-1,2-피롤리딘디카르복실레이트
메탄올과 톨루엔의 1:1 혼합물 내 (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-2-피롤리딘카르복실산(1g, 4.3mmol)의 용액이 제조된다. 그런 다음 트리메틸실릴 디아조메탄(핵산 내 2M 용액의 6.5ml, 13mmol)이 질소 분위기 하에 실온에서 교반된 용액에 점적 부가된다. 질소가스의 순환 완료 후, 얻어진 황색 용액이 진공에서 증류되고 잔사는 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔 패드를 통해 여과된다. 여액으로 부터 용매의 제거로 황색 오일(1.05g, 거의 양적으로 같은 수율)을 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.4 (m, 9H), 2.5 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 1H) 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 1H).
중간체 3: 1- tert -부틸 2-메틸 (2 S ,4 EZ )-4-(클로로메틸렌)-1,2-피롤리딘-디카르복실레이트
클로로메틸트리페닐포스포늄 요오다이드(270mg, 0.62mmol)가 질소 하에서 무수 디에틸 에테르 (5ml) 내 포타슘 tert-부톡사이드 (67mg, 0.59mmol)의 용액에 부가되고 수득된 밝은 황색 혼합물은 대기 온도에서 30분 동안 교반된다. 그런 다음 반응은 0℃로 냉각되고 1-tert-부틸 2-메틸 (2S)-4-옥소-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (100mg, 2ml 무수 디에틸 에테르 내 0.41mmol)의 용액이 점적 부가된다. 그런다음 반응은 실온으로 가온되고 포화 수성 염화암모늄 용액 (0.5ml)을 부가하기 전에 30분간 교반한다. 유기층은 진공에서 제거되고 수층은 디에틸 에테르 (3 x 5ml)로 수세된다. 혼합된 유기층은 여과 및 용매의 제거 전에 브라인 및 마그네슘 설페이트로 건조된다. 희망하는 산물은 실리카 겔 크로마토그라피에 의해 핵산 내 15% 에틸 아세테이트로 용리하여 회색을 띤 백색 왁스로 105mg (93% 수율)을 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.4 (9H, m), 2.6-2.75 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.1 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H)5.9-6.0 (m, 1H).
중간체 4: 1- tert -부틸 2-메틸 (2 S )-4-메틸렌-1,2-피롤리딘디카르복실레이트
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (22g, 61.6mmol)가 무수 디에틸 에테르 (450ml) 내 포타슘 tert-부톡사이드(6.5g, 57.6mmol) 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 부가되고 수득된 밝은 황색 혼합물은 30분 간 교반된다. 용액 1-tert-부틸 2- 메틸 (2S)-4-옥소-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (150ml 무수 디에틸 에테르 내 10g, 41.1mmol )가 반응 혼합물에 서서히 부가되고, 그리고 나서 35℃에서 3h 동안 가온된다. 포화된 수성 암모늄 크로라이드 용액 (0.5ml)이 그리고 나서 부가된다. 유기층이 제거되고 수층은 디에틸 에테르 (3 x 5ml)로 수세된다. 혼합된 유기층은 여과 및 용매의 제거 전에 브라인 및 마그네슘 설페이트로 건조된다. 실리카 겔 크로마토그라피로, 헥산 내 15% 에틸 아세테이트로 용리하여 희망하는 화합물 6.9g (70% 수율)을 회색을 띤 백색 왁스로 수득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.4 (9H, m), 2.5 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 1H), 4.9 (m, 2H).
중간체 5: 1- tert -부틸 2-메틸 (2 S ,4 EZ )-4-(시아노메틸렌)-1,2-피롤리딘-디카르복실레이트
디에틸 시아노메틸 포스폰에이트(0.86 ml, 4.4mmol)가 건조 THF(50 ml)에 용해되고 이 용액은 0℃로 냉각된다. 수소화나트륨 (파라핀 오일 내 205mg의 60% 현탁액, 5.1mmol)이 그런 다음 조심스럽게 부가되고 이 반응물은 30분 간 교반된다. 그런 다음 반응 혼합물은 -78℃로 냉각되고 건조 THF (5ml) 내 1-tert-부틸 2-메틸 (2S)-4-옥소-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (1.0g, 4.1mmol)의 용액이 점적 부가된다. 그런 다음 이 반응물은 실온으로 된다. 포화된 수성 암모늄 크로라이드 용액 (15ml)이 그리고 나서 부가되고, 에틸 아세테이트 (100ml)가 부가된다. 유기층이 제거되고 수층은 에틸 아세테이트 (3 x 5ml)로 수세된다. 혼합된 유기층은 여과 및 용매의 제거 전에 브라인 및 마그네슘 설페이트로 건조된다. 실리카 겔 크로마토그라피로, 헥산 내 35% 에틸 아세테이트로 용리하여 희망하는 화합물 (860mg, 80%) 을 회색을 띤 백색 왁스로 수득했다.
1H NMR (360 MHz, CDCl3); 1.4 (m, 9H), 2.7-3.0 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 1H), 3.7 (m, 3H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 1H), 5.4 (m, 1H).
중간체 6: 1- tert -부틸 2-메틸 (2 S ,4 EZ )-4-벤질리덴-1,2-피롤리딘디카르복실레이트
포타슘 tert-부톡사이드(6.1g, 54mmol)가 무수 디클로로메탄(400ml) 내 벤질-트리페닐포스포늄 클로라이드(22.45g, 58mmol)의 용액에 점적 부가되어 대기온도에서 1h 동안 교반된다. 그런 다음 이용액은 0℃로 냉각되고 건조 디클로로메탄(30ml) 내 1-tert-부틸 2-메틸 (2S)-4-옥소-1,2-피롤리딘디카르복실레이트 (9.36g, 38.5mmol)의 용액이 점적 부가된다. 0℃에서 추가로 1h동안 더 교반하고 이 혼합물은 대기온도에서 3h 동안 더 교반된다. 포화된 수성 암모늄 크로라이드 용액 (30ml)이 그리고 나서 부가된다. 유기층이 제거되고 수층은 디클로로메탄 (3 x 20ml)으로 수세된다. 혼합된 유기층은 여과 및 용매의 제거 전에 브라인 및 마그네슘 설페이트로 건조된다. 실리카 겔 크로마토그라피로, 헥산 내 30% 에테르로 용리하여 희망하는 화합물 8.65g (71% 수율)을 옅은 황색 왁스로 수득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3);1.5 (m, 9H), 2.8-3.0 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.7 (m, 3H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.3-6.4 (m, 1H), 7.1-7.5 (m, 5H).
중간체 7: (2 S ,4 EZ )-1-( tert -부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘-카르복실산
용액은 트리에틸-아민(5.5g, 55mmol)을 포함하는 클로로포름(100ml) 내 (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-2-피롤리딘카르복실산(5.0g, 21mmol) 및 O-메틸하이드록실아민 하이드로크로라이드(2.7g, 32.8mmol)를 포함하여 제조된다. 그런 다음 반응물은 용매의 제거에 앞서 대기온도에서 밤새도록 교반된다. 얻어진 조 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 (150ml)에 용해되고 1N HCl (40ml)로 빠르게 수세된다. 그런 다음 산성층은 에틸 아세테이트 (3 x 20ml)로 추출되고 혼합된 유기층은 마그네슘 설페이트로 건조 여과 및 진공에서 용매의 제거 전에 브라인으로 수세된다. 소망하는 산물(5.3g, 94%)이 옅은 황색 오일로 분리된다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.45 (m, 9H), 2.8-3.2 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 1H).
중간체 8: (2 S ,4 EZ )-1-( tert -부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산
피리딘 및 에탄올(100ml)의 1:1 혼합물 내 (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-2-피롤리딘-카르복실산 (5.0g, 22mmol) 및 O-에틸하이드록실아민 하이드로크로라이드 (6.4g, 65.5mmol)를 포함하는 용액이 제조된다. 이 용액은 냉각 및 용매의 제거에 앞서 2.5h 동안 환류하여 가열된다. 잔사는 에틸 아세테이트에 용해되고 1.3N HCl (40ml)로 빠르게 수세된다. 그런 다음 산성층은 에틸 아세테이트 (3 x 20ml)로 추출되고 혼합된 유기층은 마그네슘 설페이트상에서 건조, 여과 및 진공에서 용매의 제거 전에 브라인으로 수세된다. 희망하는 산물(5.5g, 93%)이 옅은 황색 오일로 수득된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO); 1.3 (t, 3H), 1.55 (m, 9H), 2.9-2.7 (m, 1H), 3.4-3.1 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 12-13.5 (br, 1H).
중간체 9: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]-1-( tert -부톡시카르보닐)-2-피롤리딘-카르복실산
용액은 피리딘 및 에탄올(100ml)의 1:1 혼합물 내 (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-2-피롤리딘-카르복실산 (5.0g, 22mmol) 및 O-아릴하이드록실아민 하이드로크로라이드 모노하이드레이트(7.2g, 65.5mmol)를 포함하여 제조된다. 이 반응액은 냉각 및 용매의 제거에 앞서 2.5h 동안 환류하여 가열된다. 잔사는 에틸 아세테이트에 용해되고 1.3N HCl (40ml)로 빠르게 수세된다. 그런 다음 산성층은 에틸 아세테이트 (3 x 20ml)로 추출되고 혼합된 유기층은 마그네슘 설페이트상에서 건조, 여과 및 진공에서 용매의 제거 전에 브라인으로 수세된다. 희망하는 산물(5.9g, 94%)이 옅은 황색 오일로 수득된다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.5 (m, 9H), 2.8-3.2 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 3H), 5.25 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 11.1 (broad S, 1H).
중간체 10: 1-[(아미노옥시)메틸]-4-메톡시벤젠
건조 THF(60ml) 내 Boc 하이드록실아민(2.0g, 17.1mmol)의 용액이 제조된다. 수소화나트륨(1.1g 의 파라핀 오일 내 60% 현탁액, 25.7mmol)이 그런 다음 부가되고 이 현탁액은 교반된다. 4-메톡시벤질 크로라이드(3.2g, 20.4mmol)의 조심스런 부가에 앞서 촉매 양의 KI가 반응액에 부가된다. 그런 다음 반응액은 진공에서 용매의 제거전에 밤세워 교반한다. 그런 다음 잔사는 디에틸 에테르 (100ml)로 취해지고 HCl 가스를 20 분 동안 불어넣어, 산물을 침전시킨다. 플라스크를 정지하고 밤세워 정치한다. 산물은 그런 다음 여과되어 회색을 띤 백색 왁스(다양한 뱃찌에 따라 39-52% 수율)로 수득된다.
1H NMR (400 MHz, D2O);3.8 (s, 3H), 5 (s, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.4 (d, 2H).
중간체 11: (2 S ,4 EZ )-1-( tert -부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘-카르복실산
중간체 7의 제조에 채용된 동일한 방법을 사용하여, (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-2-피롤리딘카르복실산 (중간체 1) 및 1-[(아미노옥시)메틸]-4-메톡시-벤젠 (중간체 10)으로 부터 출발하여 검으로 85% 수율 로 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO); 1.5 (m, 9H), 2.7-2.9 (m, 1H) 3.9 (s, 3H), 4.2 (m, 3H), 4.6 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.45 (d, 2H).
중간체 12: 2-아미노에틸 아세테이트, TFA-염
용액은 클로로포름(1000ml) 내 에탄올아민(36.5ml, 0.6mol)을 포함하여 제조 된다. 클로로포름(600ml)에 용해된 Boc2O(13.1g, 60mmol)가 0℃에서 6-시간 동안(온도는 이 기간 전체에서 유지됨) 서서히 점적 부가된다. 이 반응물은 실온으로되어 밤세워 교반된다. 유기층은 물(2x500ml), 브라인으로 수세되고 마그네슘 설페이트상에서 건조되고 진공에서 농축된다. 소망하는 산물(9.5g, >95%)은 무색오일로 분리되어 추가적인 정제없이 사용된다. 용액은 DCM(40ml) 내 포타슘 카보네이트(5g, 36mmol)를 갖는 Boc-에탄올아민(1.92g, 12mmol)을 포함하여 제조된다. 아세틸 클로라이드(30ml, 0.42mol)가 부가되고 반응액은 6 시간 동안 실온에서 교반된다. 과잉의 아세틸 클로라이드가 진공에서 제거되고 조 산물은 DCM(100ml)에 용해된다. 유기층은 물(50ml), 브라인으로 수세되고 마그네슘 설페이트상에서 건조되고 진공에서 농축된다. 소망하는 산물(1.86g, 77%)은 무색오일로 분리되어 추가적인 정제없이 사용된다. 용액은 DCM(20ml) 내 O-아실, Boc-에탄올아민(1.65g, 8.1mmol)을 포함하여 제조되고 TFA(20ml)가 부가된다. 실온에서 한 시간 후, 용매는 진공에서 제거된다. 조 산물은 메탄올(2-3 회) 및 DCM(2-3 회)로 부터 농축되어 추가적인 정제없이 사용된 오일로 기대 화합물(1.75g, 당량)을 수득한다.
1H NMR (400 MHz, D2O); 2.0 (m, 9H), 3.1-3.2 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 2H).
중간체 13: 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
톨루엔(500mL) 및 물(500mL) 내 4-보로벤조산(30g, 0.15mol), 2-메틸페닐보론 산 (24g, 0.15 mol), 소디움 카보네이트(250g)의 혼합물에 테트라키스-트리페닐포스핀 파라듐(0) (9g, 0.0074mol)이 질소 분위기 하에 부가된다. 반응 혼합물은 10h 동안 환류된다. 이 시간 후, 100ml 의 10% NaOH가 반응 혼합물에 부가되고, 수층이 분리되고 톨루엔(2x200mL)으로 수세된다. 수층을 3N HCl 용액으로 산성화하여 고체 산물을 얻어, 여과하고, 물로 수세하고 건조한다. 조 산물은 그런 다음 톨루엔으로 부터 재결정되어 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (20g, 62.5%)을 수득한다. 역으로, 이 산물은 또한 1-브로모-2-메틸벤젠 및 4-카르복시벤젠보론 산으로 부터 유사한 조건을 사용하여 수득될 수 있다.
1H NMR (300 MHz, DMSO); 2.2 (s, 3H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.43 (d, J = 9Hz, 2H) , 7.99 (d, J = 9Hz, 2H), 13 (b, 1H).
유사하게, 적절한 상업적인 보론 산 및 아릴브로마이드류를 사용하여, 다음과 같은 관련 1,1'-비페닐 중간체 13가 수득될 수 있다:
4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산; 2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산; 2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산; 2-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산; 3-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산; 2,2'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산; 2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-카르복실산; 3'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-카르복실산; 4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-카르복실산; 2'-클로로[1,1'-비페닐]-4-카르복실산; 3'-클로로[1,1'-비페닐]-4-카르복실산; 4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-카르복실산; 3',4'-디클로로[1,1'-비페닐]-4-카르복실산; 2'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-카르복실산; 3'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-카르복실산; 2'-시아노[1,1'-비페닐]-4-카르복실산; 2',4'-디플루오로[1,1'-비페닐]-4-카르복실산; 4-(2-피리디닐) 벤조산; 4-(3-피리디닐)벤조산; 4-(4-피리디닐)벤조산; 4-(5-피리미디닐)벤조산.
중간체 14: 4-(3-메틸-2-피리디닐)벤조산
톨루엔(750 ml) 내 2-브로모-3-메틸피리딘(22.5g, 0.1312mol), 4-(하이드록시메틸)페닐-보론 산(25g, 0.164mol), Pd(PPh3)4(9.5g, 0.0082mol), 및 소디움 카보네이트(500 ml의 물 내 200g)의 혼합물이 질소 분위기 하에 15h 동안 환류된다. 톨루엔 층을 분리하고 감압하에서 증류하여 잔사를 얻는다. 그런 다음 잔사는 칼럼 크로마토그라피로 정제되어 [4-(3-메틸-2-피리디닐)-페닐]메탄올(12g, 47%)을 수득한다.
건조 DMF(150mL) 내 [4-(3-메틸-2-피리디닐)페닐]메탄올(12g, 0.06mol)의 용액에 피리디늄디클로로메이트(91g, 0.24mol)가 부가되어 RT에서 3 일간 교반된다. 반응 혼합물은 물에 따루어지고 에틸 아세테이트(250mL)로 추출된다. 유기층은 물, 브라인으로 수세되고, 건조되고 농축된다. 조 산물은 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그라피로 정제되어 4-(3-메틸-2-피리디닐)벤조산(3g, 25%)이 백색 고체로 수득된다.
1H NMR (300 MHz, DMSO); 2.3 (s, 3H), 7.33 (dd, J = 7.5Hz, 5Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8Hz, 2H), 8.50 (d, J = 5Hz, 1H), 13 (b, 1H).
중간체 15: 4-(1-옥시도-3-피리디닐)벤조산
톨루엔(500ml) 및 물(500ml) 내 4-토릴보론 산(38g, 0.28mol), 3-브로모피리 딘(44g, 0.28mol), Na2CO3(200g)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(16g, 0.014mol)가 부가되고, 16h 시간 동안 환류된다. 반응 혼합물은 냉각되고 분리된 유기층은 물 및 브라인으로 수세되고 건조된다. 용매가 제거되어 4-(3-피리딜)톨루엔(42g, 90%)가 수득된다.
피리딘(400ml) 및 물(400ml) 내 4-(3-피리딜)톨루엔(35g, 0.207mol)의 혼합물에 KMnO4(163g, 1.03mol)가 부분적으로 부가되고 12h 동안 환류된다. 반응 혼합물은 셀라이트(celite)를 통해 여과되고 진한 HCl로 여과된다. 이 산물은 물로 수세되고 건조되어 백색고체로 4-(3-피리딜)벤조산(32g, 76%)을 수득한다. THF(2.5l) 내 4-(3-피리딜)벤조산(22g, 0.11mol)의 혼합물에 mCPBA(152g, 0.44mol, 50%)가 부가되고 RT에서 12h 동안 교반된다. 고체는 여과되고 THF로 수세되어 4-(1-옥시도-3-피리디닐)벤조산(20g, 86%)이 수득된다.
1H NMR (300 MHz, DMSO); 7.5-7.8 (m, 5H), 7.9 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.33 (d, J = 5Hz, 2H).
유사하게, 4-토릴보론 산(45g, 0.33mol) 및 2-브로모피리딘(52g, 0.33mol)으로 부터 출발하여, 관련된 중간체 4-(1-옥시도-2-피리디닐)벤조산이 수득된다.
실시예 1: 중간체 3-6과 같은 올레핀-타잎 프롤린 메틸 에스테르류의 비누화반응을 위한 일반과정.
물(70ml) 내 수산화 나트륨(4.5g, 112mmol)의 용액이 3:1 디옥산:물(500ml) 내 관련 프롤린 올레핀 메틸 에스테르(66mmol)에 부가되고 반응물은 3h 동안 교반된다. 반응 혼합물은 그런 다음 디에틸 에테르 (2 x 50ml)로 수세되고, 수상은 pH 2 (0.1N HCl)로 산성화되고 에틸 아세테이트에 추출된다. 에틸 아세테이트층은 그런 다음 마그네슘 설페이트상에서 건조되고, 여과되고 용매는 진공에서 제거되어 추가적인 정제없이 사용되는 오일상으로 거의 정량적인 수율로 목적하는 산물이 수득된다.
실시예 2: 일반 구조식 Ia 의 옥심에테르 피롤리딘 유도체의 용액-상 합성을 위한 일반 프로토콜 (개략도 1):
방법 A: 즉(2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -(2-메톡시에틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
a) 아미드 본드 형성을 위한 프로토콜
용액은 DCM(30ml) 내에서 중심 빌딩 블럭(central building block), 즉 (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산 (중간체 7) (1.5g, 5.8 mmol), 아민 또는 아민염, 즉 2-메톡시-에틸아민(0.51ml, 5.81 mmol) 및 DAMP(780mg, 5.8mmol)를 함유하여 제조된다. 0℃에서, EDC(1.1g, 5.8mmol)가 조금씩 부가된다. 반응 혼합물은 서서히 실온으로 되고 밤세워 교반된다. DCM은 증류되고 조 산물은 칼럼 크로마토그라피로 EtOAc(100%)를 사용하여 정제되어 바라는 화합물, 즉 tert-부틸 (2S,4EZ)-2-{[(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐}-4-(메톡시이미노)-1-피롤리딘카르복실레이트(1.5g, 80%)를 무색오일로 수득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.25 (m, 9H), 2.5-2.9 (m, 2H), 3.1 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.8-4.4 (m, 3H), 6.7 (s broad, 1H).
b) N-보호 단계를 위한 프로토콜
용액은 에테르 (35ml) 내에서 전단계로 부터 아미드화합물, 예를 들어 tert-부틸 (2S,4EZ)-2-{[(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐}-4-(메톡시이미노)-1-피롤리딘-카르복실레이트(1.5g, 0.4 mmol)를 함유하여 제조된다. HCl 가스가 반응 혼합물을 통해 서서히 버블되고 TLC 후 탈보호반응이 일어난다. 대략 20 분 후, 에테르는 증류된다. 산물은 진공에서 DCM (2-3 회)으로 부터 농축되어 HCl을 제거한다. 소망하는 산물, 즉 (2S,4EZ)-N-(2-메톡시에틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드 (1.2g, quant.)가 황색 오일로 분리되어 추가적 정제없이 사용된다.
c) N-캡핑 단계에 대한 프로토콜
용액은 DCM(30 ml) 내에 전 단계로 부터의 유리 NH-화합물, 즉 (2S,4EZ)-N-(2-메톡시에틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드(940mg, 3.7 mmol), 카르복실산, 즉 [1,1'-비페닐]-4-카르복실산(740mg, 3.7mmol) 및 DMAP (960mg, 7.8mmol)를 포함하여 제조된다. 0℃에서, EDC (715mg, 3.7mmol)가 조금씩 서서히 부가된다. 반응 혼합물은 서서히 실온에 도달하고 밤세워 교반된다. DCM가 증류되고 조 산물은 칼럼 크로마토그라피에 의해 EtOAc (100%)를 사용하여 정제되어 소망하는 산물, 즉 (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(2-메톡시에틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드를 두 이성체의 혼합물로 회색을 띤 백색 고체 로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 2.75-2.85 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 4H), 3.8 (m, 3H), 4.1-4.3 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.2-7.7 (m, 10H). M+(APCI+); 396.
방법 B: 즉 (2 S ,4 E 및 4 Z )- N -[(2 S )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
a) 아미드 본드의 형성을 위한 프로토콜
-25℃에서 건조 THF(125 ml) 내 중심 빌딩 블럭, 즉 (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산 (중간체 7) (24.2 mmol, 6.24 g)의 용액에 NMM (2.5 eq, 60.4 mmol, 6.64 ml)이 부가되고 뒤이어 이소부틸클로로포름에이트(1.05 eq, 25.4 mmol, 3.3 ml)가 부가된다. 얻어진 혼합물은 -25℃에서 30 min 동안 교반되고 아민 또는 아민염, 즉(S)-2-아미노-1-페닐에탄올(1.51 eq, 36.5 mmol, 5 g)이 그런 다음 부가된다. 이 혼합물은 점진적으로 rt로 데워진다. 16h 후, 용매는 제거된다. 잔사는 AcOEt에 용해되고, NH4Cl 포화된 용액으로 두번 수세되고, 그리고 나서 10% NaHCO3 용액으로 두번 수세된다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고 농축되어 소망하는 산물, 즉tert-부틸 (2S,4EZ)-2-({[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노}카르보닐)-4-(메톡시이미노)-1-피롤리딘-카르복실레이트 (8.76 g, 96%)를 옅은 황색 오일로 HPLC에 의한 88.5 % 순도로 수득했다.
1H NMR (CDCl3: 300 MHz) d 1.44 (s, 9H, N-Boc), 3.23-2.85 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.85 (s, 3H, O-CH 3 ), 4.10 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 7.34 (m, 5H, Ar-H); [M+Na+] (ESI+): 400.
b) N-탈보호 단계를 위한 프로토콜
용액은 무수 DCM(35 ml) 내 전 단계의 아미드 화합, 즉 tert-부틸 (2S,4EZ)-2-({[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노}카르보닐)-4-(메톡시이미노)-1-피롤리딘카르복실레이트 (2.64 g, 7 mmol)를 함유하여 제조된다. 0℃에서, HCl 가스가 반응 혼합물을 통해 버블되고 TLC후 탈보호가 일어난다. 약 20 분 후 DCM은 증류된다. 산물은 진공하에서 DCM (2-3 회)으로 부터 농축되어 HCl이 제거된다. 소망하는 산물, 즉(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드(1.94 g, quant.)가 황색 고체로 분리되어 추가적인 정제없이 사용된다
c) N-캡핑 단계에 대한 프로토콜
35 ml DCM 내 4-(2-메틸페닐)벤조산(1.49 g, 7 mmol.)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 및 DMF (3 ml)가 냉각하에 부가된다. 이 혼합물은 2h 동안 rt에서 교반된다. 용매는 제거되어 대응하는 아실 클로라이드를 황색 고체로 수득한다. 이것은 DCM(30 mL)에 용해되고 건조 DCM(35 ml) 내 전 단계로 부터 유리 NH-화합물, 즉 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사 미드(1.94 g, 7 mmol), 및 트리에틸아민(5eq, 35 mmol, 4.9 ml)을 포함하는 0℃ 용액에 서서히 부가된다. 반응 혼합물은 밤세워 r.t.에서 교반된다. Pol-트리스아민 이 과잉의 아실 클로라이드를 소비하도록 부가(2.12 g, 3.45 mmol/g)된다. 이 혼합물은 3 h 동안 흔들어지고, 여과되어 얻어진 용액은 용액은 NH4Cl sat, 브라인으로 수세되고, Na2SO4상에서 건조된다. 용매의 여과 및 증류 후, 수득된 어두운색의 오일(3.26 g)은 프래쉬 크로마토그라피(Biotage system, 칼럼 40M, 90 g SiO2, 용리액으로 DCM 및 MeOH의 기울기로)로 정제되어, (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드가 수득된다. E/Z-이성체의 분리는 몇몇 크로마토그라피에 의해 달성되어 (2S,4E)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드 (230 mg, 무색 분말, 98.7% HPLC에 의한 순도로 수득한다) 및 (2S,4Z)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드 (266 mg, 무색 분말, 98.3 % HPLC에 의한 순도로 수득한다)를 수득한다.
(2S,4E)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드: M.p. 74℃; IR (neat) n 3318, 2932, 1613, 1538, 1416, 1239, 1047, 848 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): 2.27 (s, 3H, ArCH 3 ), 2.89 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H), 3.18 (br d, J = 12 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.88 (s, 3H, NOCH 3 ), 4.28 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 7.03-7.42 (m, 11H, H arom.), 7.45-7.54 (m, 2H, H arom.); M+(APCI+): 472; M-(APCI -): 470. Analysis calculated for C28H29N3O4 0.3 H2O: C, 70.51; H, 6.26; N, 8.81. Found: C, 70.53; H, 6.30; N, 8.87.
(2S,4Z)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드: M.p. 78℃; IR (neat) n 3318, 2938, 1622, 1538, 1416, 1233, 1045, 852 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): 2.28 (s, 3H, ArCH 3 ), 2.69 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 3.02-3.22 (m, 2H), 3.25 (br s, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.86 (s, 3H, NOCH 3 ), 4.14 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 7.03-7.42 (m, 11H, H arom.), 7.45-7.54 (m, 2H, H arom.); M+(APCI+): 472; M-(APCI-): 470. Analysis calculated for C28H29N3 O4 0.9 H2O: C, 68.95; H, 6.36; N, 8.61. Found: C, 68.87; H, 6.25; N, 8.77.
d) E/Z-이성화작용
순수 E-이성체는 다음 절차에 의해 E/Z-이성체의 혼합물로 이성화된다: E- 이성체는 디옥산/물 3:1 혼합물에 용해된다. NaOH (1.7 eq; 0.52 mL of NaOH 1.6N) 가 부가되고 억어진 용액 2 h 동안 r.t.에서 교반된다. 이 혼합물은 HCl 0.1 N로 중화되고 동결된다. 얻어진 E/Z-혼합물의 성분은 분리되고 플래쉬 크로마토그라피에 의해 상술한 조건으로 정제된다.
실시예 3: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[2-(디에틸아미노)에틸]-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복사미드
실시예2 에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 N1,N1-디에틸-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 칼럼 크로마토그라피후 회색을 띤 백색 고체로 E/Z-이성체로 수득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.05-1.15 (m, 6H), 2.7-2.8 (m, 1H), 2.9-3.2 (m, 6H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 7.0-7.1 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 6H), 8.8 (s/br, 0.5H). M+(APCI+); 543.
실시예 4: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(클로로메틸렌)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-펜에틸]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예2 에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1RS)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여 표제 화합물 칼럼 크로마토그라피 후 E/Z-이성 체의 혼합물로 회색을 띤 백색 고체로 수득했다. 두 이성체는 다른 플래쉬 크로마토그라피 정제 단계에 의해 분리될 수 있다.
(2S,4E)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-2-피롤리딘카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3); 2.6-2.7 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.15 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.0-7.4 (m, 14H). M+(APCI+); 461.
(2S,4Z)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-2-피롤리딘카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3); 2.5-2.6 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.1-3.4 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.8-4.9 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.0-7.5 (m, 14H). M+(APCI+); 461.
실시예 5: (2 S ,4 EZ )- N -[2-(디에틸아미노)에틸]-1-(디페닐아세틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예2에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세트산, 및 N1,N1-디에틸-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 칼럼 크로마토그라피하여 회색을 띤 백색 고체를 E/Z-이성체의 혼합물로 수득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 0.9 (t, 3H), 1.0 (m, 3H), 2.6-3.1 (m, 7H), 3.15 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (t, 1H), 4.4-4.7 (m, 4H), 5.1 (m, 1H), 7.0-7.3 (m, 10H), 9.1 (m, 1H). M+(APCI+); 451.
실시예 6: (2 S ,4 EZ )-4-(에톡시이미노)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-1-(펜옥시아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 2에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 펜옥시아세트산, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 칼럼 크로마토그라피 후 회색을 띤 백색 고체로 E/Z-이성체의 혼합물로 수득했다. 그런 다음 이성체는 칼럼 크로마토그라피를 사용하여 분리된다.
(2S,4E)-4-(에톡시이미노)-N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(펜옥시아세틸)-2-피롤리딘-카르복사미드: 1H NMR (360MHz, CDCl3); 1.2 (m, 6H), 2.7 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 4.1 (m, 4H), 4.3 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.15 (d, 1H), 6.9-7.3 (m, 10H), 7.9 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 9.0 (br s, 1H). M+(APCI+); 499.
(2S,4Z)-4-(에톡시이미노)-N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(펜옥시아세틸)-2-피롤리딘-카르복사미드: 1H NMR (360MHz, CDCl3); 1.2 (m, 6H), 2.7 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 4.1 (m, 4H), 4.35 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 6.9-7.3 (m, 10H), 7.9 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 9.0 (br s, 1H). M+(APCI+); 499.
실시예 7: (2 S ,4 EZ )- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-(메톡시이미노)-1-[(2- 옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 2에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르복실산, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 칼럼 크로마토그라피 후 회색을 띤 백색 고체로 E/Z-이성체의 혼합물로 수득했다. 이 이성체는 칼럼 크로마토그라피에 의해 분리된다.
(2S,4E)-N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-4-(메톡시이미노)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H-피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드: 1H NMR (360MHz, CDCl3); 0.8 (m, 6H), 1.2 (m. 6H), 2.5 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.2 (m, 3H), 4.45 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 6.1 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.35 (m, 1.H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.5 (m, 1H), 9.1 (br S, 1H). M+(ES+); 543.
(2S,4Z)-N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-4-(메톡시이미노)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H-피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드: 1H NMR (360MHz, CDCl3); 0.8 (m, 6H), 1.2 (m. 6H), 2.5 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.1 (m, 3H), 4.45 (d, 1H), 5.3 (d, 1H), 6.1 (d, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.45 (m, 1H), 9.1 (m, 1H). M+(ES+); 543.
실시예 8: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]-1-벤조일- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 2에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 벤조산, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 칼럼 크로마토그라피 후 회색을 띤 백색 고체로 E/Z-이성체의 혼합물로 수득했다.
1H NMR (360MHz, CDCl3); 1.2 (m, 3H), 2.8 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 4.2 (m, 4H), 4.4 (m, 3H), 5.2 (m, 2H), 5.35 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 7.0-7.5 (m, 5H), 7.9 (m, 3H), 8.1 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 9.2 (br s, 1H). M+(APCI+); 481.
실시예 9: 부가적 반응기를 포함하는 일반 구조식 I의 옥심에테르 피롤리딘 유도체의 용액-상 합성을 위한 일반 프로토콜; (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -(2-하이드록시에틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
a) 아미드 본드의 형성을 위한 프로토콜
용액은 DCM (20 ml) 내에 중심 빌딩 블럭, 즉 (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산 (중간체 7) (575mg, 2.2mmol), 적정한 보호된 반응기를 포함하는 아민 또는 아민염, 즉 2-아미노에틸 아세테이트 (중간체 12) (480mg, 2.2mmol) 및 DMAP (870mg, 7.1mmol)를 포함하여 제조된다. 0℃에서, EDC (427mg, 2.2mmol)이 조금씩 서서히 부가된다. 반응 혼합물은 서서히 실온에 도달하고 밤세워 교반된다. DCM이 증류되고 조 산물은 칼럼 크로마토그라피로 EtOAc/헥산: 55/45을 사용하여 정제되어 소망하는 아미드 화합물, 즉 tert-부틸 (2S,4EZ)-2-({[2-(아세틸옥시)에틸]-아미노}카르보닐)-4-(메톡시이미노)-1-피롤리딘카르복실레이트(373mg, 49%)를 오일로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.7 (m, 9H), 2.1-2.2 (m, 3H), 2.8-3.3 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 3H), 4.2-4.8 (m, 5H), 7.3 (s broad, 1H).
b) N-탈보호 단계를 위한 프로토콜
용액은 무수 에테르(40ml) 내에 전 단계로 부터의 Boc-보호 화합물, 즉 tert-부틸 (2S,4EZ)-2-({[2-(아세틸옥시)에틸]아미노}카르보닐)-4-(메톡시이미노)-1-피롤리딘카르복실레이트 (373mg, 1.2mmol)를 포함하여 제조된다. HCl 가스는 반응 혼합물을 통해 서서히 버블되고 TLC 후 탈보호된다. 약 20분 후, 에테르는 증류된다. 이 산물은 진공에서 DCM (2-3 회)로 부터 증류되어 HCl이 제거된다. 소망하는 유리 NH 산물, 즉 2-({[(2S,4EZ)-4-(메톡시이미노)피롤리디닐]카르보닐}아미노)에틸 아세테이트 (300mg, quant.)가 황색 오일로 분리되어 추가적인 정제없이 사용된다.
1H NMR (400 MHz, D2O); 1.75 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.8-3.3 (m, 3H), 3.45-3.55 (m, 3H), 3.8-4.0 (m, 4H), 4.25-4.35 (m, 1H).
c) N-캡핑 단계를 위한 프로토콜
용액은 DCM (20ml) 내에 전 단계로 부터 아민-하이드로크로라이드, 즉 2-({[(2S,4EZ)-4-(메톡시이미노)피롤리디닐]카르보닐}아미노)에틸 아세테이트 (560mg, 2mmol) 및 산 클로라이드, 즉 [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드 (433mg, 2mmol)을 포함하여 제조된다. 트리에틸아민(0.7ml, 5mmol)이 부가되고 반응 혼합물은 밤세워 실온에서 교반된다. DCM이 증류되고 조 산물은 칼럼 크로마토그라피로 EtOAc(100%)를 사용하여 정제되어 아미드 화합물, 즉 2-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)피롤리디닐]카르보닐}아미노)에틸 아세테이트(457mg, 54%)를 오일로 수득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 1.9 (s, 3H), 2.7-2.8 (m, 1H), 3.2-3.6 (m, 3H), 3.75-3.85 (m, 3H), 4.0-4.4 (m, 4H), 5.15-5.25 (m, 1H), 7.2-7.6 (m, 9H).
d) 반응기의 탈보호를 위한 프로토콜
용액은 THF(10ml) 내에 전 단계로 부터의 측쇄 보호 화합물, 즉 2-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)피롤리디닐] 카르보닐}아미노)에틸 아세테이트(450mg, 10.6mmol)를 포함하여 제조된다. 메탄올 (5ml)부 수산화 나트륨(75mg, 19mmol)의 수성 용액(10ml)이 부가되고 반응 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반된다. 용매가 진공에서 제거되고 조 산물은 칼럼 크로마토그라피로 THF(100%)를 사용하여 정제되어 기대된 최종 산물, 즉 (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드(300mg, 75%)를 백색 고체로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); 2.85-3.0 (m, 1H), 3.3-3.6 (m, 3H), 3.7-3.8 (2H), 3.85-3.95 (m, 3H), 4.2-4.5 (m, 2H), 5.15-5.25 (m, 1H), 7.2-7.9 (m, 9H). M+(APCI+); 382.
실시예 10: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-펜에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 9 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 2-아미노-1-페닐에틸 아세테이트로 부터 출발하여, 표제 화합물을 칼럼 크로마토그라피 후 E/Z-이성체의 혼합물로 회색을 띤 백색 고체로 수득한다. 이 두 이성체 다른 플래쉬 크로마토그라피 정제 단계에 의해 분리될 수 있다.
(2S,4E)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3); 2.75-2.9 (m, 1H), 3.1-3.25 (m, 2H), 3.35-3.6 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.1-4.3 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.1 (dd, 1H), 7.1-7.6 (m, 15H). M+(APCI+); 458.
(2S,4Z)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3); 2.7-2.85 (m, 1H), 3.05-3.25 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.65-3.8 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.15-4.25 (d, 1H), 4.25-4.4 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.1 (dd, 1H), 7.15-7.6 (m, 15H). M+(APCI+); 458.
실시예 11: 일반 구조식 Ib의 옥심에테르 피롤리딘 유도체의 용액-상 합성을 위한 일반 프로토콜 (개략도 5); (3 EZ ,5 S )-5-(1 H -벤즈이미다졸-2-일)-1-([1,1'-비 페닐]-4-일카르보닐)-3-피롤리디논 O -메틸옥심
a) 아미드 본드의 형성을 위한 프로토콜
용액은 건조 디클로로메탄(30ml) 내에 중심 빌딩 블럭, 즉 (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산 (중간체 7) (2.1g, 8.1mmol), 오르토-치환된 방향족 아민 또는 아민염, 즉 1,2-벤젠디아민 (0.88g, 8.1mmol) 및 DMAP (1.59g, 13.0mmol)를 포함하여 제조된다. 이 용액은 0℃로 냉각되고 EDC(1.56g, 8.2mmol)로 처리되어 실온으로 데워지고 2일 간 교반된다. 용매는 진공에서 제거되고 산물은 실리카 겔 크로마토그라피로 기울기 30-80%의 헥산 내 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 원하는 아닐리드 산물, 즉 tert-부틸 (2S,4EZ)-2-[(2-아미노아닐리노)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-1-피롤리딘카르복실레이트 2.8g을, 97%로 무색 포옴(foam)으로 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3); 1.7, (m, 9H), 2.5-3.5 (br, 4H), 3.4 (m, 1H), 4.0 (m, 3H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.9-7.5 (m, 4H), 8.5 (br, 1H).
b) 융합된 헤테로사이클 링의 형성을 위한 프로토콜
디클로로메탄 (30ml) 및 아세트산 (3ml) 내 전 단계로 부터의 아닐리드 화합물, 즉 tert-부틸 (2S,4EZ)-2-[(2-아미노아닐리노)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-1-피롤리딘카르복실레이트 (0.8g, 2.3mmol)의 화합물이 실온에서 3일간 교반된다. 포화된 수성 소디움 비카보네이트(7ml)가 반응에 부가되고 유기상이 수집되어 마그네슘 설페이트상에서 건조되고 여과되고 진공에서 용매가 제거되어 소망하는 산물, 즉 tert-부틸 (2S,4EZ)-2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(메톡시이미노)-1-피롤리딘카 르복실레이트 (740mg, 97%)를 회색을 띤 백색 포옴으로 수득한다.
1H NMR (360MHz, CDCl3); 1.5 (m, 9H), 3.1 (m, 1H), 3.8 (m, 3H) 3.9-4.3 (m, 3H), 5.3 (m, 1H), 7.1-7.6 (m, 4H), 10-10.5 (br, 1H).
c) N-탈보호 단계를 위한 프로토콜
염화수소 가스가 건조 DCM (20ml) 내에 전단계로 부터 융합된 헤테로사이클 산물, 즉 tert-부틸 (2S,4EZ)-2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(메톡시이미노)-1-피롤리딘카르복실레이트(740mg, 2.2mmol)의 용액에 30 min.동안 버블된다. 용매는 진공에서 제거되어 소망하는 산물, 즉 (3EZ,5S)-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-피롤리디논 O-메틸옥심(0.58g, 99%)이 갈색의 무정형 분말로 수득되어 추가적인 정제없이 사용된다,
d) N-캡핑 단계를 위한 프로토콜
건조 디클로로메탄(25ml) 내에 전 단계로 부터의 유리 NH 산물, 즉 (3EZ,5S)-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-피롤리디논 O-메틸옥심(0.58g, 2.2mmol)의 용액이 산 클로라이드, 즉 [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드(0.48g, 2.2mmol) 및 트리에틸아민(0.9ml, 6.6mmol)으로 처리된다. 그런 다음 얻어진 용액은 실온에서 3시간 동안 교반되고 진공에서 용매가 제거되어 원하는 이성체가 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피로, 헥산 내 에틸 아세테이트(10-80%)의 기울기로 용리로 분리되어 소망하는 산물의 두 이성체 (보다 적은 극성 120mg 및 보다 큰 극성 400mg), 즉 (3E,5S)- 및 (3Z,5S)-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-3-피롤리디논 O-메틸옥심이, 회색을 띤 백색 분말로 수득된다.
(3E,5S)-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-3-피롤리디논 O-메틸옥심: 1H NMR (360MHz, CDCl3); 3.2, (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.0 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 6.0 (m, 1H), 6.0 (m, 1H), 7.2-7.7 (m, 13H), 10-11 (br, 1H). M+(APCI+); 411.
(3Z,5S)-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-3-피롤리디논 O-메틸옥심: 1H NMR (360MHz, CDCl3); 3.1, (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 6.0 (m, 1H), 6.0 (m, 1H), 7.2-7.7 (m, 13H), 10-11 (br, 1H). M+(APCI+); 411.
실시예 12: (3 EZ ,5 S )-5-(1 H -벤즈이미다졸-2-일)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)-카르보닐]-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 11에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 1,2-벤젠디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 91% HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 425.
실시예 13: (3 EZ ,5 S )-5-(1-메틸-1 H -벤즈이미다졸-2-일)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 11에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 N 1-메틸-1,2-벤젠디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 83% HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 439.
실시예 14: (3 EZ ,5 S )-5-(7-하이드록시-1 H -벤즈이미다졸-2-일)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 11에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 2,3-디아미노페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 91% HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 441.
실시예 15: (3 EZ ,5 S )-5-(3,4-디하이드로-2-퀴나조리닐)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 11에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 2-(아미노메틸)아닐린으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 77% HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 439.
실시예 16: (3 EZ ,5 S )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-5-(1-메틸-1 H -벤즈이미다졸-2-일)-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 11에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 N 1-메틸-1,2-벤젠디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 88% HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 425.
실시예 17: 일반 구조식 I의 옥심 또는 하이드라존 피롤리딘 유도체의 용액-상 합성을 위한 일반 프로토콜 (개략도 6); (2 S , 4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(하이드록시이미노)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-펜에틸]-2-피롤리딘-카르복사미드.
a) 옥심에테르기의 가수 분해를 위한 프로토콜.
출발물질인 옥심에테르 화합물, 즉 (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드는 실시예 2, 11 또는 22에 기술된 일반 방법에 따라 수득된다. 옥심에테르 화합물를 포함하는 용액은, 즉 10% 의 물(2 mL)을 포함하는 아세톤 내에 (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드 (64 mg, 0.14 mmol), 파라포름알데하이드 분말(95%, 42 mg, 1.41 mmol) 및 앰버라이트™15(Amberlyst™15) (30 mg)를 포함하여 제조된다. 반응 혼합물은 4 h 동안 60℃에서 교반된다. 불용성 물질이 여과되어지고 소량의 아세톤으로 수세된다. 여액은 농축되고 잔사는 DCM(15 mL)로 희석된다. 유기 용액은 브라인(10 mL)으로 수세되고, Na2SO4 상에서 건조되고 농축된다. 희망하는 케토카르보닐 산물, 즉(2S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-옥소-2-피롤리딘카르복사미드 (56 mg, 92%)가 황색 오일로 분리되어 추가적인 정제없이 사용된다.
b) 옥심 및/또는 하이드라존 화합물의 형성을 위한 프로토콜
용액은 트리에틸아민(29 mg, 0.29 mmol)을 함유하는 클로로포름(1 ml) 내 전 단계로 부터 케토피롤리딘 유도체, 즉 (2S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-4-옥소-2-피롤리딘카르복사미드(46 mg, 0.11 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로크로라이드(12 mg, 0.17 mmol)를 포함하여 제조된다. 반응 혼합물은 그런 다음 용매 제거전에 대기온도에서 1일 간 교반된다. 수득된 조 반응 산물은 칼럼 크로마토그라피로 DCM/MeOH (25:1)를 사용하여 정제하여 소망하는 산물, 즉 (2S, 4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(하이드록시-이미노)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-2-피롤리딘-카르복사미드를 두 이성체의 혼합물로 회색을 띤 백색 고체(46 mg, 96% 수율)로 수득한다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 2.6-3.3 (m, 4H), 4.0-4.7 (m, 4H), 4.9 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 7.1-7.5 (m, 8H), 7.6-7.8 (m, 5H), 8.1 (m, 1H), 10.9 (m, 1H). M+(APCI+); 444.
실시예 18: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(디메틸하이드라조노)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 17에 기술된 일반방법에 따라, (2S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-옥소-2-피롤리딘카르복사미드 및 N,N-디메틸하이드라진으로 부터 출발하여, 얻어진 조 반응 혼합물이 칼럼 크로마토그라피로 DCM/MeOH (30:1)을 사용하여 소망하는 산물, 즉 (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(디메틸하이드라조노)-N-[(2RS)-2- 하이드록시-2-페닐에틸]-2-피롤리딘카르복사미드를 두 이성체의 혼합물로 밝은 황색 오일로 56% 수율 (90.2 % HPLC에 의한 순도)로 수득한다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 2.35-2.55 (br s, 3H), 2.40-2.60 (m, 1H), 2.75-3.55 (m, 5H), 3.55-3.82 (m, 1H), 3.90-4.4 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.93-5.35 (m, 1H), 7.18-7.49 (m, 9H), 7.49-7.68 (m, 5H). M+(APCI+); 471. M-(APCI -); 469.
실시예 19: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메틸하이드라조노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 17에 기술된 일반방법에 따라, (2S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-옥소-2-피롤리딘카르복사미드 및 N-메틸하이드라진으로 부터 출발하여, 얻어진 조 반응 혼합물은 칼럼 크로마토그라피로 DCM/MeOH (30:1)로 정제하여 소망하는 산물, 즉 (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메틸하이드라조노)-2-피롤리딘카르복사미드를 두 이성체의 혼합물로 무색 고체로 57% 수율(95.2 % HPLC에 의한 순도)로 수득한다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 2.45-2.70 (m, 1H), 2.85 (br s, 3H, NNHCH 3 ), 2.85-3.5 (m, 2H), 3.51-4.4 (m, 4H), 4.84 (br s, 1H, NNHMe), 4.95-5.35 (m, 1H), 7.18-7.67 (m, 14H). M+(APCI+); 457. M-(APCI-); 455.
실시예 20: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-하이드라조노- N - [(2 RS )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 17에 기술된 일반방법에 따라, (2S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-옥소-2-피롤리딘카르복사미드 및 하이드라진 하이드레이트(4% in EtOH)로 부터 출발하여, 얻어진 조 반응 혼합물은 칼럼 크로마토그라피로 DCM/MeOH (30:1)로 정제하여 소망하는 산물, 즉 (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-하이드라조노-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-2-피롤리딘카르복사미드를 두 이성체의 혼합물로 무색 고체로 63% 수율(95.3 % HPLC에 의한 순도)로 수득한다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 80℃); 2.55 (dd, J = 9.8; 17.6 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 9.8; 18.2 Hz, 1H), 3.28 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.70 (br s, 2H, NH 2 N=C), 7.17-7.43 (m, 6H), 7.44-7.60 (m, 4H), 7.66-7.77 (m, 5H). M+(APCI+); 443. M-(APCI-); 441.
실시예 21: (2 S ,4 EZ )-4-(아세틸하이드라조노)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 17에 기술된 일반 방법에 의해 수득된 하이드라조노 피롤리딘 유도체, 즉 (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-하이드라조노-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-2-피롤리딘카르복사미드(51 mg, 0.11 mmol)가 피리딘(1 mL)에 용해된다. 무수 초산(3 eq, 32 ml, 0.35 mmol)이 부가되고, 이 혼합물은 밤세워교 반된다. 용매는 증류되고 얻어진 조 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그라피로 DCM/MeOH (20:1)로 정제하여 소망하는 산물, 즉 (2S,4EZ)-4-(아세틸하이드라조노)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-2-피롤리딘카르복사미드를 두 이성체의 혼합물로 무색 고체로 73% 수율(98.4 % HPLC에 의한 순도)로 수득한다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 80℃); 1.99 (br s, 3H, CH 3 CON), 2.7-3.4 (m, 5H), 4.26 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.18-7.44 (m, 6H), 7.45-7.62 (m, 4H), 7.66-7.85 (m, 5H), 9.97 (br s, 1H, MeCONHN, maj또는 isomer), 10.04 (br s, 1H, MeCONHN, minor isomer). M+(ESI+); 485. M- (ESI-); 483.
실시예 22: 일반 구조식 I의 피롤리딘 유도체의 고체-상 합성을 위한 일반 프로토콜.
a) 적하(Loading) 단계
카이저 옥심 레진(16.5g, loading 1.57mmol/g)이 건조 디클로로메탄(150ml) 내 관련 피롤리딘 카르복실산 빌딩 블럭(51.8mmol) 및 디이소프로필카르보디이미드 (8.1ml, 51.8mmol)의 용액에 부가된다. 얻어진 현탁액은 밤세워 쉐이크되고 펌프에 여과되고, DMF, DCM 및 마지막으로 디에틸 에테르로 연속적으로 수세되고 진공하에서 실온에서 건조된다.
b) N-탈보호 단계
적하 단계에서 수득된 레진은 디클로로메탄(200ml) 내 20% 용액의 트리플루 오로아세트산으로 30분 동안 쉐이크되고 펌프에 여과되고, 적량의 DMF, DCM 및 마지막으로 디에틸 에테르로 연속적으로 수세되고 진공하에서 실온에서 건조된다.
c) N-캡핑 단계
전 단계로 부터의 레진은 96-웰 필터-플레이트(약 50mg의 건조 레진/웰)에 옮겨지고 각 웰은 N-반응성 유도제, 즉 다음 용액 중의 어느 하나로 처리된다:
a)건조 디클로로메탄(1ml) 내 산 클로라이드(0.165mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.165mmol), 밤세워
b)카르복실산의 용해성에 의존하여, 건조 디클로로메탄 또는 NMP(1 ml) 내 산(0.165mmol) 및 DIC (0.165mmol), 밤세워.
c)건조 THF (1ml) 내 이소시아네이트(0.165mmol), 밤세워
d)NMP (1ml) 내 술포닐 클로라이드(0.165mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.165mmol), 밤세워.
e)NMP (1ml) 내 벤질(알킬)브로마이드(0.165mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.165mmol), 밤세워.
f)THF 내 비닐 케톤(0.165mmol), 밤세워
g)THF 내 디케텐(0.165mmol)THF, 밤세워
그런 다음 플레이트는 밀봉되고 밤세워 대기온도에서 쉐이크된다. 그런 다음 레진은 여과되고 적량의 DMF, DCM 및 마지막으로 디에틸 에테르로 연속적으로 수세되고 진공하에서 실온에서 건조된다.
d) 단리(Cleavage) 단계
디클로로메탄(1ml) 내 2% AcOH 내 아민(0.05mmol)의 용액이 전 단계로 부터의 레진을 포함하는 각 웰에 부가된다. 그런 다음 플레이트는 밀봉되고 2일 간 대기온도에서 쉐이크된다. 웰은 그런 다음 수집 플레이트로 여과되고 용매는 진공 원심으로 제거되어 일반적으로 오일 상으로 2-3 mg의 대응 산물이 수득된다. 이 산물은 LC(205nm) 및 잘량 스펙트로메트리(ES+)로 특징지어진다. 다음의 모든 실시예는 질량 스펙트럼에서의 코렉터 모레큘러 이온(correct molecular ion)의 관찰에 기초하여 동정되고, LC에 의해 적어도 40% 순도(통상적으로 60-95% 순도)로 나타난다.
실시예 23: (2 S ,4 EZ )- N 2 -(2-하이드록시에틸)-4-(메톡시이미노)- N 1 -펜틸-1,2-피롤리딘-디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토펜탄, 및 2-아미노에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 100% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 315.2.
실시예 24 (2 S ,4 EZ )-4-벤질리덴-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[2-(디에틸아미노)-에틸]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-벤질리덴-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 N1,N1-디에틸-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 90% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 482.4.
실시예 25: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]-1-(4-시아노벤조일)- N -[2-(1 H -피롤-1-일)페닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 4-시아노벤조일 클로라이드, 및 2-(1H-피롤-1-일)페닐아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 51% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 454.4.
실시예 26: (2 S ,4 EZ )-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}- N -(2-퓨릴메틸)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 2-퓨릴메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 92% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 574.4.
실시예 27: (2 S ,4 EZ )-4-(메톡시이미노)- N 1 -(3-메톡시페닐)- N 2 -(2-티에닐메틸)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토-3-메톡시-벤젠, 및 2-티에닐메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 79% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 403.2.
실시예 28: (2 S ,4 EZ )-2-{[4-(1,3-벤조디옥졸-5-일메틸)-1-피페라지닐]카르보 닐}-4-(메톡시이미노)- N -펜틸-1-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토펜탄, 및 1-(1,3-벤조디옥졸-5-일메틸)피페라진으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 72% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 474.4.
실시예 29: (2 S ,4 EZ )-4-[(벤질옥시)이미노]-1-(4-시아노벤조일)- N -(2-퓨릴메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(벤질-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 4-시아노벤조일 클로라이드, 및 2-퓨릴메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 49% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 443.4.
실시예 30: (2 S ,4 EZ )-4-[(벤질옥시)이미노]- N -[2-(디에틸아미노)에틸]-1-(4-펜옥시벤조일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(벤질-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 4-펜옥시벤조일 클로라이드, 및 N1,N1-디에틸-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 86% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 529.6.
실시예 31: 4-[((2 S ,4 EZ )-4-[(벤질옥시)이미노]-2-{[4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-카르보닐}피롤리디닐)카르보닐]벤조니트릴
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(벤질-옥시)이미노]-1- (tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 4-시아노벤조일 클로라이드, 및 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 43% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 576.6.
실시예 32: (2 S ,4 EZ )-4-(메톡시이미노)- N 1 -펜틸- N 2 -[2-(1 H -피롤-1-일)페닐]-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토펜탄, 및 2-(1H-피롤-1-일)페닐아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 74% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 412.2.
실시예 33: (2 S ,4 EZ )-1-아크릴로일-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}- N -(2-퓨릴메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 아크릴로일 클로라이드, 및 2-퓨릴메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 74% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 436.8.
실시예 34: (2 S ,4 EZ )-4-( tert -부톡시이미노)- N 2 -시클로프로필- N 1 -(3,5-디클로로페닐)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(tert-부톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 1,3-디클로로-5-이소시아나토벤젠, 및 시클로프로필아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 48% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 427.6.
실시예 35: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]- N -[2-(디에틸아미노)에틸]-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 N1,N1-디에틸-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 93% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 475.4.
실시예 36: (2 S ,4 EZ )- N 2 -[(2 RS )-2-하이드록시-2-펜에틸]-4-(메톡시이미노)- N 1 -(3-메틸페닐)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토-3-메틸벤젠, 및 (1RS)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 100% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 411.2.
실시예 37: (2 S ,4 EZ )-1-[(벤조일아미노)카르보닐]- N -벤질-4-[(벤질옥시)이미노]- N -메틸-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(벤질-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 이소시아네이트, 및 N-벤질-N-메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 40% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 485.4.
실시예 38: (2 S ,4 EZ )-1-(4-시아노벤조일)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-시아노벤조일 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 72% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 480.4.
실시예 39: (2 S ,4 EZ )-4-(메톡시이미노)- N 1 -(3-메틸페닐)- N 2 -(2-티에닐메틸)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토-3-메틸-벤젠, 및 2-티에닐메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 98% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 387.2.
실시예 40: (2 S ,4 EZ )-4-( tert -부톡시이미노)- N -(2-메톡시에틸)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(tert-부톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 2-메톡시에틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 75% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 450.2.
실시예 41: (3 EZ ,5 S )-5-{[4-(1,3-벤조디옥졸-5-일메틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-1-벤조일-3-피롤리디논 O -(3,4-디클로로벤질)옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 클로라이드, 및 1-(1,3-벤조디옥졸-5-일메틸)피페라진으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 71% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 609.8.
실시예 42: tert -부틸 3-[({(2 S ,4 EZ )-4-(에톡시이미노)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]피롤리디닐}카르보닐)아미노]-1-아제티딘카르복실레이트
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 tert-부틸 3-아미노-1-아제티딘카르복실레이트로 부터 출발하여, 표제 화합물을 100% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 519.6.
실시예 43: (2 S ,4 EZ )-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}- N -(3-메틸페닐)-2-(4-m또는pho-lin일카르보닐)-1-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토-3-메틸벤젠, 및 모르폴린으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 41% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 467.4.
실시예 44: (2 S ,4 EZ )- N 2 -시클로프로필-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}- N 1 -펜 틸-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토펜탄, 및 시클로프로필아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 75% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 417.2.
실시예 45: (3 EZ ,5 S )-5-{[4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]카르보닐}-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-3-피롤리디논 O -벤질옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(벤질-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 47% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 639.8.
실시예 46: (2 S ,4 EZ )-4-( tert -부톡시이미노)- N -[2-(1 H -피롤-1-일)페닐]-2-피롤리딘-카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(tert-부톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 및 2-(1H-피롤-1-일)페닐아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 83% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 341.2.
실시예 47: 1-({(2 S ,4 EZ )-4-(클로로메틸렌)-1-[(4-클로로펜옥시)아세틸]피롤리디닐}-카르보닐)-4-(3,4-디클로로페닐)피페라진
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4- (클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, (4-클로로펜옥시)아세틸 클로라이드, 및 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 64% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 543.6.
실시예 48: (2 S ,4 EZ )-4-[(벤질옥시)이미노]- N -(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(벤질-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 4,6-디메톡시-2-피리미딘아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 62% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 564.6.
실시예 49: (2 S ,4 EZ )-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-1-[4-(디메틸아미노)부타노일]- N -(1-나프틸메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 4-(디메틸아미노)부타노일 클로라이드, 및 1-나프틸메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 62% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 555.6.
실시예 50: (2 S )- N 2 -(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)- N 1 -(3,5-디클로로페닐)-4-옥소-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시-카르보닐)-4-옥소프롤린, 1,3-디클로로-5-이소시아나토벤젠, 및 2,1,3-벤조티아디아졸-4-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 47% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 450.6.
실시예 51: (2 S ,4 EZ )- N -벤질-4-(클로로메틸렌)- N -메틸-1-(4-펜옥시벤조일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 4-펜옥시벤조일 클로라이드, 및 N-벤질-N-메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 61% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 461.4.
실시예 52: (2 S ,4 EZ )- N 2 -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}- N 1 -(3-메틸페닐)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 1-isocya-nato-3-메틸벤젠, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 72% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 590.8.
실시예 53: (2 S )- N -( tert -부틸)-4-메틸렌-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시-카르보닐)-4-메틸렌프롤린, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 tert-부틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 100% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 375.4.
실시예 54: (2 S ,4 EZ )-4-벤질리덴-1-[4-(디메틸아미노)부타노일]- N -(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-벤질리덴-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(디메틸아미노)부타노일 클로라이드, 및 6-퀴놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 71% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 443.6.
실시예 55: (2 S )-1-[4-(디메틸아미노)부타노일]- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-메틸렌-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌프롤린, 4-(디메틸아미노)부타노일 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 51% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 433.6.
실시예 56: (2 S ,4 EZ )- N -(1,3-벤조디옥졸-5-일메틸)-4-[(벤질옥시)이미노]-1-(4-시아노-벤조일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(벤질-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 4-시아노벤조일 클로라이드, 및 1,3-벤조디옥졸-5-일메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 51% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 497.6.
실시예 57: (2 S )-1-({1-[4-(디메틸아미노)부타노일]-4-메틸렌-2-피롤리디닐} 카르보닐)-3-아제티디놀
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시-카르보닐)-4-메틸렌프롤린, 4-(디메틸아미노)부타노일 클로라이드, 및 3-아제티디놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 100% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 296.4.
실시예 58: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}- N -[2-(1 H -피롤-1-일)페닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 2-(1H-피롤-1-일)페닐아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 54% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 623.6.
실시예 59: (2 S ,4 EZ )-4-벤질리덴-1-[(4-클로로펜옥시)아세틸]- N -(3,4-디메톡시-벤질)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-벤질리덴-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, (4-클로로펜옥시)아세틸 클로라이드, 및 3,4-디메톡시벤질아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 49% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 521.6.
실시예 60: (2 S ,4 EZ )-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-1-(디페닐아세틸)- N -(2-티에닐-메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세틸 클로라이 드, 및 2-티에닐메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 51% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 592.6.
실시예 61: (2 S ,4 EZ )- N -(3,4-디메톡시벤질)-1-(디페닐아세틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 3,4-디메톡시벤질아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 74% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 502.6.
실시예 62: (2 S ,4 EZ )- N 1 -(3,5-디클로로페닐)-4-(에톡시이미노)- N 2 -[2-(1 H -피롤-1-일)페닐]-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 1,3-디클로로-5-이소시아나토-벤젠, 및 2-(1H-피롤-1-일)페닐아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 54% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 500.6.
실시예 63: (2 S ,4 EZ )- N 2 -(1,3-벤조디옥졸-5-일메틸)-4-{[(4-메톡시벤질)-옥시]이미노}- N 1 -펜틸-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토펜탄, 및 1,3-벤조디옥졸-5-일메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 63% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 511.4.
실시예 64: (2 S ,4 EZ )- N -벤질-4-[(벤질옥시)이미노]-1-(디페닐아세틸)- N -메틸-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(벤질-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 N-벤질-N-메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 42% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 532.4.
실시예 65: (2 S ,4 EZ )- N -(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 2,1,3-벤조티아디아졸-4-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 66% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 472.4.
실시예 66: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)- N -(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 6-퀴놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 79% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 465.4.
실시예 67: (2 S ,4 EZ )-1-아세토아세틸- N -벤질-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카 르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2,4-옥제탄디온, 및 벤질아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 45% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 332.2.
실시예 68: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(클로로메틸렌)- N -(2-퓨릴-메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 2-퓨릴메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 70% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 421.4.
실시예 69: (2 S ,4 EZ )-1-[(4-클로로펜옥시)아세틸]-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-펜에틸]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, (4-클로로-펜옥시)아세틸 클로라이드, 및 (1RS)-2-아미노-1-페닐에탄올로 표제 화합물을 62% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 590.8.
실시예 70: (2 S ,4 EZ )- N -아릴-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4- (메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 아릴아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 87% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 378.2.
실시예 71: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)- N -(2-티에닐-메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 2-티에닐메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 78% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 434.4.
실시예 72: (2 S ,4 EZ )-4-(시아노메틸렌)- N -(2-퓨릴메틸)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(시아노메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 2-퓨릴메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 34% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 424.4.
실시예 73: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -(2-퓨릴메틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 2-퓨릴메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 75% LC/MS에 의한 순도로 수득 한다. MS(ESI+): m/z = 418.4.
실시예 74: (2 S ,4 EZ )-1-아세틸- N -시클로프로필-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 아세틸 클로라이드, 및 시클로프로필아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 52% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 384.4.
실시예 75 (2 S ,4 EZ )- N -(2-퓨릴메틸)-4-(메톡시이미노)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 2-퓨릴메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 62% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 430.4.
실시예 76: (2 S ,4 EZ )- N -벤질-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)- N -메틸-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 N-벤질-N-메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 67% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 442.4.
실시예 77: (2 S ,4 EZ )-1-(디페닐아세틸)-4-(에톡시이미노)- N -(2-티에닐메틸)- 2-피롤리딘-카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 2-티에닐메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 74% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 462.4.
실시예 78: (2 S ,4 EZ )- N -(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-4-(시아노메틸렌)-1-(디페닐아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(시아노메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 2,1,3-벤조티아디아졸-4-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 42% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 480.4.
실시예 79: (2 S )-1-(디페닐아세틸)- N -(1-나프틸메틸)-4-옥소-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소프롤린, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 1-나프틸메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 60% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 463.4.
실시예 80: (3 EZ ,5 S )-5-(1 H -벤즈이미다졸-2-일)-1-(디페닐아세틸)-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 1,2-벤젠디아 민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 72% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 425.4.
실시예 81: (2 S )-2-[1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-메틸렌-2-피롤리디닐]-1 H -벤즈이미다졸
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시-카르보닐)-4-메틸렌프롤린, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 1,2-벤젠디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 73% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 380.4.
실시예 82: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(클로로메틸렌)- N -(2-메톡시-에틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 2-메톡시에틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 55% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 399.6.
실시예 83: (3 EZ ,5 S )-5-(1 H -벤즈이미다졸-2-일)-1-(디페닐아세틸)-3-피롤리디논 O -아릴옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 1,2-벤젠디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 63% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 451.4.
실시예 84: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[2-(디에틸아미노) 에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 N1,N1-디에틸-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 90% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 437.4.
실시예 85: (2 S ,4 EZ )-1-(디페닐아세틸)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}- N -(2-티에닐-메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐-아세틸 클로라이드, 및 2-티에닐메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 63% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 554.4.
실시예 86: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -(3,4-디메톡시벤질)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 3,4-디메톡시벤질아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 58% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 488.4.
실시예 87: (2 S ,4 EZ )-1-아세토아세틸-4-(메톡시이미노)- N -(1-나프틸메틸)-2-피롤리딘-카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4- (메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2,4-옥제탄디온, 및 1-나프틸메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 40% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 382.2.
실시예 88: (2 S ,4 EZ )- N -아릴-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-1-(디페닐아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐-아세틸 클로라이드, 및 아릴아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 54% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 536.6.
실시예 89: (2 S ,4 EZ )-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}- N 1 -펜틸- N 2 -(6-퀴놀리닐)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토펜탄, 및 6-퀴놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 54% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 542.6.
실시예 90: (2 S ,4 EZ )-4-(클로로메틸렌)-1-(디페닐아세틸)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-펜에틸]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 (1RS)-2-아미 노-1-페닐에탄올로 표제 화합물을 87% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 475.4.
실시예 91: (2 S )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-펜에틸]-4-메틸렌-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌프롤린, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 2-아미노-1-페닐-에탄올로 표제 화합물을 74% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 427.4.
실시예 92: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(클로로메틸렌)- N -(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 6-퀴놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 73% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 468.4.
실시예 93: (2 S ,4 EZ )-4-벤질리덴- N -[2-(디에틸아미노)에틸]-1-(디페닐아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-벤질리덴-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 N1,N1-디에틸-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 71% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 496.4.
실시예 94: (2 S ,4 EZ )-1-아세토아세틸-4-(메톡시이미노)- N -(2-티에닐메틸)-2- 피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2,4-옥제탄디온, 및 2-티에닐메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 42% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 338.2.
실시예 95: (2 S ,4 EZ )-1-아세틸-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}- N -(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 아세틸 클로라이드, 및 (1RS)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 48% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 464.6.
실시예 96: (2 S ,4 EZ )-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}- N 1 -(3,5-디클로로페닐)- N 2 -(6-퀴놀리닐)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 1,3-디클로로-5-이소시아나토벤젠, 및 6-퀴놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 66% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 617.2.
실시예 97: (2 S ,4 EZ )-4-(메톡시이미노)- N -(1-나프틸메틸)-1-(펜옥시아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 펜옥시아세틸 클로라이드, 및 1-나프틸메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 99% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 432.2.
실시예 98: (2 S ,4 EZ )-4-(클로로메틸렌)- N -(3,4-디메톡시벤질)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 3,4-디메톡시벤질아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 51% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 503.4.
실시예 99: (2 S ,4 EZ )-1-(디페닐아세틸)-4-(메톡시이미노)- N -(2-티에닐메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 2-티에닐메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 88% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 448.4.
실시예 100: (2 S ,4 EZ )- N -벤질-1-(디페닐아세틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 벤질아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 82% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 442.4.
실시예 101: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]-이미노}- N -[2-(디에틸아미노)에틸]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 N1,N1-디에틸-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 74% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 581.6.
실시예 102: (2 S ,4 EZ )-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-1-[4-(디메틸아미노)부타노일]- N -(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 4-(디메틸아미노)부타노일 클로라이드, 및 6-퀴놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 95% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 542.6.
실시예 103: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 89% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 450.2.
실시예 104: (2 S ,4 EZ )- N -벤질-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 벤질아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 72% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 428.2.
실시예 105: (2 S ,4 EZ )- N -벤질-1-(디페닐아세틸)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 벤질아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 53% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 456.4.
실시예 106: (2 S ,4 EZ )- N 2 -시클로프로필-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}- N 1 -(3-메톡시-페닐)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토-3-메톡시벤젠, 및 시클로프로필아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 45% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 491.6.
실시예 107: (2 S ,4 EZ )-1-(디페닐아세틸)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-펜에틸]- 4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐-아세틸 클로라이드, 및 (1RS)-2-아미노-1-페닐에탄올로 표제 화합물을 66% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 578.4.
실시예 108: (2 S )- N -(2-퓨릴메틸)-4-메틸렌-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌프롤린, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 2-퓨릴-메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 43% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 399.2.
실시예 109: (2 S ,4 EZ )- N -(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-1-(디페닐아세틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 2,1,3-벤조티아디아졸-4-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 69% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 486.4.
실시예 110: (2 S )- N 1-(3,5-디클로로페닐)- N 2-(3,4-디메톡시벤질)-4-옥소-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시-카르보닐)-4-옥소프롤 린, 1,3-디클로로-5-이소시아나토벤젠, 및 3,4-디메톡시벤질아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 48% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 466.6.
실시예 111: (2 S ,4 EZ )- N -벤질-1-(디페닐아세틸)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐-아세틸 클로라이드, 및 벤질아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 60% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 548.4.
실시예 112: (2 S ,4 EZ )-1-벤조일-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}- N -(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 클로라이드, 및 6-퀴놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 67% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 533.6.
실시예 113: (2 S ,4 EZ )-1-아세토아세틸- N -시클로프로필-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 2,4-옥제탄디온, 및 시클로프로필아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 76% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 426.6.
실시예 114: (2 S ,4 EZ )-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}- N 2 -[(2 RS )-2-하이드록시-2-펜에틸]- N 1 -펜틸-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토펜탄, 및 (1RS)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 47% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 535.6.
실시예 115: (2 S ,4 EZ )-4-[(벤질옥시)이미노]- N -(1-나프틸메틸)-1-(펜옥시아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(벤질-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 펜옥시아세틸 클로라이드, 및 1-나프틸메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 74% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 508.4.
실시예 116: (2 S )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-메틸렌- N -(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시-카르보닐)-4-메틸렌프롤린, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 6-퀴놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 88% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 434.2.
실시예 117: (2 S ,4 EZ )- N -시클로프로필-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-1-(디페닐-아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐-아세틸 클로라이드, 및 시클로프로필아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 49% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 536.6.
실시예 118: (2 S ,4 EZ )-1-(4-시아노벤조일)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}- N -(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 4-시아노벤조일 클로라이드, 및 6-퀴놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 52% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 558.6.
실시예 119: (2 S )-4-옥소-1-(펜옥시아세틸)- N -[2-(1 H -피롤-1-일)페닐]-2-피롤리딘-카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소프롤린, 펜옥시아세틸 클로라이드, 및 2-(1H-피롤-1-일)페닐아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 42% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 404.2.
실시예 120: (2 S ,4 EZ )- N -시클로프로필-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-1-(메톡시-아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 메톡시아세틸 클로라이드, 및 시클로프로필아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 54% LC/MS에 의한 순 도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 414.6.
실시예 121: (2 S ,4 EZ )- N -(1,3-벤조디옥졸-5-일메틸)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 1,3-벤조디옥졸-5-일메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 64% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 472.4.
실시예 122: (3 EZ ,5 S )-5-[(4-아세틸-1-피페라지닐)카르보닐]-1-아크릴로일-3-피롤리디논 O -(3,4-디클로로벤질)옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 아크릴로일 클로라이드, 및 1-아세틸피페라진으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 79% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 467.6.
실시예 123: (2 S )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -(2-퓨릴메틸)-4-메틸렌-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌프롤린, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 2-퓨릴메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 94% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 387.2.
실시예 124: (2 S ,4 EZ )-4-(시아노메틸렌)- N -(3,4-디메톡시벤질)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(시아노메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 3,4-디메톡시벤질아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 65% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 494.4.
실시예 125: (2 S ,4 EZ )-1-[(벤조일아미노)카르보닐]-4-(시아노메틸렌)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(시아노메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 이소시아네이트, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 74% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 492.4.
실시예 126; (2 S ,4 EZ )-1-벤조일- N -[2-(디에틸아미노)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 클로라이드, 및 N1,N1-디에틸-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 80% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 361.2.
실시예 127: (2 S ,4 EZ )- N -[2-(디에틸아미노)에틸]-1-(디페닐아세틸)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 N1,N1-디에틸-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 50% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 465.4.
실시예 128: (2 S ,4 EZ )- N -(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-4-[(벤질옥시)이미노]-1-(4-시아노-벤조일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(벤질-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 4-시아노벤조일 클로라이드, 및 2,1,3-벤조티아디아졸-4-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 55% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 497.4.
실시예 129: (2 EZ )-[5-(1 H -벤즈이미다졸-2-일)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-3-피롤리디닐리덴]에탄니트릴
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(시아노메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 1,2-벤젠디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 70% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 405.2.
실시예 130: (2 S ,4 EZ )-4-(클로로메틸렌)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-1-(펜옥시아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 펜옥시아세틸 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 63% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 488.6.
실시예 131: (2 S )- N 2 -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)- N 1 -(3-메톡시페닐)-4-메틸렌-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌프롤린, 1-이소시아나토-3-메톡시벤젠, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 47% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 469.4.
실시예 132: (2 S ,4 EZ )-4-(시아노메틸렌)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(시아노메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 36% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 345.2.
실시예 133: (2 S ,4 EZ )-1-(4-시아노벤조일)- N -[2-(디에틸아미노)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-시아노벤조일 클로라이드, 및 N1,N1-디에틸-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 58% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 386.2.
실시예 134: 4-{[(2 S ,4 EZ )-2-(1 H -벤즈이미다졸-2-일)-4-(시아노메틸렌)피롤리디닐]-카르보닐}벤조니트릴
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(시아노메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 4-시아노벤조일 클로라이드, 및 1,2-벤젠디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 84% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 354.2.
실시예 135: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]-1-[4-(디메틸아미노)부타노일]- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(디메틸아미노)-부타노일 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 40% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 490.4.
실시예 136: (2 S ,4 EZ )-4-벤질리덴- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-벤질리덴-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 53% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 396.2.
실시예 137: (2 S ,4 EZ )-4-벤질리덴-1-[4-(디메틸아미노)부타노일]- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-벤질리덴-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(디메틸아미노)부타노일 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 74% LC/MS에 의한 순도 로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 509.4.
실시예 138: (2 S ,4 EZ )-4-(클로로메틸렌)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘-카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 73% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 354.4.
실시예 139: (2 S )- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-메틸렌-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌프롤린, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 71% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 320.2.
실시예 140: (2 S ,4 EZ )-4-(시아노메틸렌)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-1-(4-펜옥시-벤조일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(시아노메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 4-펜옥시벤조일 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 37% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 541.4.
실시예 141: N -{[(2 S ,4 EZ )-2-(1 H -벤즈이미다졸-2-일)-4-(클로로메틸렌)피롤리디닐]-카르보닐}벤즈아미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 이소시아네이트, 및 1,2-벤젠디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 51% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 381.4.
실시예 142: (2 S )- N 1 -(3,5-디클로로페닐)- N 2 -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-메틸렌-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌프롤린, 1,3-디클로로-5-이소시아나토벤젠, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 40% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 507.6.
실시예 143: (2 S )-1-(디페닐아세틸)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-메틸렌-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌프롤린, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 42% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 514.4.
실시예 144: (2 S ,4 EZ )-1-벤조일-4-(클로로메틸렌)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 48% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 458.4.
실시예 145: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(시아노메틸렌)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(시아노메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 32% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 525.4.
실시예 146: (2 S ,4 EZ )-4-(시아노메틸렌)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-1-(3-옥소부틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(시아노메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 3-부텐-2-온, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 59% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 415.2.
실시예 147: (2 S )-1-[(4-클로로펜옥시)아세틸]- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-메틸렌-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌프롤린, (4-클로로펜옥시)아세틸 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 100% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 488.4.
실시예 148: (2 S )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-메틸렌-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌프롤린, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 46% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 500.4.
실시예 149: 2-[(2 S ,4 EZ )-4-(클로로메틸렌)피롤리디닐]-1 H -벤즈이미다졸
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 및 1,2-벤젠디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 43% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 234.4.
실시예 150: (2 S ,4 EZ )-4-(에톡시이미노)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘-카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 91% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 365.2.
실시예 151: (2 S )-1-벤조일- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-메틸렌-2-피롤리딘-카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌프롤린, 벤조일 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 52% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 424.2.
실시예 152: (2 S ,4 EZ )- N -[2-(디에틸아미노)에틸]-1-(디페닐아세틸)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 N1,N1-디에틸-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 56% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 557.4.
실시예 153: (2 S ,4 EZ )-1-벤조일- N -(2-퓨릴메틸)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]-이미노}-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 클로라이드, 및 2-퓨릴메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 40% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 448.2.
실시예 154: (2 S ,4 EZ )-4-( tert -부톡시이미노)- N -[2-(디에틸아미노)에틸]-1-(디페닐-아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐) -4-(tert-부톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 N1,N1-디에틸-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 80% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 493.4.
실시예 155: (2 S )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -(3,4-디메톡시벤질)-4- 메틸렌-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌프롤린, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 3,4-디메톡시벤질-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 72% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 457.2.
실시예 156: (2 S ,4 EZ )-4-(시아노메틸렌)- N 1 -(3,5-디클로로페닐)- N 2 -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(시아노메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 1,3-디클로로-5-이소시아나토벤젠, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 60% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 532.8.
실시예 157: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]- N 2 -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)- N 1 -페닐-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 이소시아나토-벤젠, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 67% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 496.4.
실시예 158: (2 S )- N 2 -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-메틸렌- N 1 -페닐-1,2-피롤 리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌프롤린, 이소시아나토벤젠, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 66% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 439.2.
실시예 159: (2 S ,4 EZ )- N 2 -(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)- N 1 -(3,5-디클로로페닐)-4-(메톡시이미노)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 1,3-디클로로-5-이소시아나토-벤젠, 및 2,1,3-벤조티아디아졸-4-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 55% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 479.6.
실시예 160: (2 EZ )-[5-(1 H -벤즈이미다졸-2-일)-1-(4-펜옥시벤조일)-3-피롤리디닐리덴]에탄니트릴
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(시아노메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 4-펜옥시벤조일 클로라이드, 및 1,2-벤젠디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 90% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 421.2.
실시예 161: (2 S ,4 EZ )-4-( tert -부톡시이미노)-1-(2-에톡시-1-나프토일)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4- (tert-부톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2-에톡시-1-나프토일 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 47% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 591.4.
실시예 162: (2 S ,4 EZ )-1-벤조일- N -[2-(디에틸아미노)에틸]-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 클로라이드, 및 N1,N1-디에틸-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 84% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 375.2.
실시예 163: (2 S ,4 EZ )- N 2 -(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-4-[(벤질옥시)이미노]- N 1 -페닐-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(벤질-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 이소시아나토벤젠, 및 2,1,3-벤조티아디아졸-4-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 57% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 487.4.
실시예 164: (2 S ,4 EZ )-1-(4-시아노벤조일)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}- N -(1-나프틸메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 4-시아노-벤조일 클로라 이드, 및 1-나프틸메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 39% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 571.6.
실시예 165: (2 S ,4 EZ )- N -(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-1-벤조일-4-{[(4-메톡시벤질)-옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 클로라이드, 및 2,1,3-벤조티아디아졸-4-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 61% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 502.4.
실시예 166: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]- N -(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-1-(디페닐아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴-옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 2,1,3-벤조티아디아졸-4-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 46% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 512.4.
실시예 167: (2 S ,4 EZ )-4-(에톡시이미노)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 75% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 557.4.
실시예 168: (2 S ,4 EZ )-1-벤조일-4-(에톡시이미노)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 74% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 469.4.
실시예 169: (2 S ,4 EZ )-4-(에톡시이미노)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-1-(메톡시아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 메톡시아세틸 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 88% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 437.2.
실시예 170: (2 S ,4 EZ )-4-[(벤질옥시)이미노]- N 2 -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)- N 1 -펜틸-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(벤질-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토-펜탄, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 63% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 540.4.
실시예 171: (3 EZ ,5 S )-1-벤조일-5-{[4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]카 르보닐}-3-피롤리디논 O -에틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 클로라이드, 및 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 51% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 489.6.
실시예 172: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 48% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 569.4.
실시예 173: (2 S ,4 EZ )-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}- N -(2-메톡시에틸)-2-피롤리딘-카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 및 2-메톡시에틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 52% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 322.2.
실시예 174: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]- N -(3,4-디메톡시벤질)-1-(디페닐아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴옥시)-이미노]-1- (tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 3,4-디메톡시벤질아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 63% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 528.4.
실시예 175: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]-1-(4-시아노벤조일)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 4-시아노벤조일 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 43% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 506.4.
실시예 175: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]-1-(4-시아노벤조일)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 4-시아노벤조일 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 43% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 506.4.
실시예 176: (2 S ,4 EZ )-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]- N -(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 6-퀴놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 61% LC/MS 에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 583.4.
실시예 177: (2 S ,4 EZ )- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 46% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 351.2.
실시예 178: (2 S ,4 EZ )- N 2 -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-(메톡시이미노)- N 1 -(3-메톡시-페닐)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토-3-메톡시벤젠, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 100% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 500.4.
실시예 179: (2 S ,4 EZ )-4-(에톡시이미노)- N 2 -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)- N 1 -(3-메톡시-페닐)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토-3-메톡시-벤젠, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 60% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 514.4.
실시예 180: (2 S ,4 EZ )-1-[(4-클로로펜옥시)아세틸]-4-(에톡시이미노)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, (4-클로로펜옥시)아세틸 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 100% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 533.4.
실시예 181: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-1-(4-펜옥시-벤조일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 4-펜옥시벤조일 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 63% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 573.4.
실시예 182: (2 S ,4 EZ )- N 1 -벤조일- N 2 -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-(메톡시이미노)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 이소시아네이트, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 59% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 498.4.
실시예 183: (2 S ,4 EZ )-4-[(벤질옥시)이미노]- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(벤질옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 93% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 619.6.
실시예 184: (2 S ,4 EZ )-1-아세틸-4-(에톡시이미노)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 아세틸 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 87% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 407.2.
실시예 185: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(에톡시이미노)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 70% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 545.4.
실시예 186: (2 S ,4 EZ )-1-아세틸- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 아세틸 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 69% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 393.2.
실시예 187: (2 S ,4 EZ )-1-(디페닐아세틸)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 77% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 545.4.
실시예 188: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]- N 1 -벤조일- N 2 -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 이소시아네이트, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 63% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 524.4.
실시예 189: (2 S ,4 EZ )- N 2 -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-(메톡시이미노)- N 1 -(3-메틸-페닐)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4- (메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토-3-메틸벤젠, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 89% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 484.4.
실시예 190: (2 S ,4 EZ )-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}- N 1 -펜틸- N 2 -(2-티에닐-메틸)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토펜탄, 및 2-티에닐메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 86% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 473.2.
실시예 191: (2 S ,4 EZ )-4-(에톡시이미노)-1-(메톡시아세틸)- N -(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 메톡시아세틸 클로라이드, 및 6-퀴놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 81% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 371.2.
실시예 192: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘-카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 80% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 377.2.
실시예 193: (2 S ,4 EZ )-4-[(벤질옥시)이미노]-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]- N -(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(벤질-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 6-퀴놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 48% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 553.4.
실시예 194: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]- N -[2-(디에틸아미노)에틸]-2-피롤리딘-카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 및 N1,N1-디에틸-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 78% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 283.0.
실시예 195: (2 S ,4 EZ )-1-[4-(디메틸아미노)부타노일]- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(디메틸아미노)-부타노일 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 42% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 464.2.
실시예 196: (2 S )-2-[(3-하이드록시-1-아제티디닐)카르보닐]- N -(3-메톡시페닐)-4-옥소-1-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소프롤린, 1-이소시아나토-3-메톡시벤젠, 및 3-아제티디놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 87% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 334.2.
실시예 197: (2 S ,4 EZ )-4-[(벤질옥시)이미노]- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-1-(펜옥시아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(벤질-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 펜옥시아세틸 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 65% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 561.4.
실시예 198: (2 S )- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-메틸렌-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌프롤린, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 70% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 512.4.
실시예 199: (2 S ,4 EZ )- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-1-(메톡시아세틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4- (메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 메톡시아세틸 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 73% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 423.4.
실시예 200: (2 S ,4 EZ )- N 2 -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-(메톡시이미노)- N 1 -펜틸-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토펜탄, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 81% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 464.2.
실시예 201: (2 S ,4 EZ )-4-(에톡시이미노)- N 1 -펜틸- N 2 -[2-(1 H -피롤-1-일)페닐]-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토펜탄, 및 2-(1H-피롤-1-일)페닐아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 83% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 426.2.
실시예 202: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]- N -(2-메톡시에틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴-옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 및 2-메톡시에틸-아민으로 부터 출 발하여, 표제 화합물을 100% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 242.0.
실시예 203: (2 S ,4 EZ )-4-( tert -부톡시이미노)- N 2 -(2-메톡시에틸)- N 1 -(3-메톡시페닐)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(tert-부톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토-3-메톡시-벤젠, 및 2-메톡시에틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 76% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 407.2.
실시예 204: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]- N 2 -(2-메톡시에틸)- N 1 -(3-메틸페닐)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴-옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토-3-메틸-벤젠, 및 2-메톡시에틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 85% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 375.2.
실시예 205: (2 S ,4 EZ )- 1 -벤조일-4-벤질리덴- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-벤질리덴-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 81% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 500.4.
실시예 206: (2 S ,4 EZ )- N 2 -벤질-4-벤질리덴- N 2 -메틸- N 1 -(3-메틸페닐)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-벤질리덴-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토-3-메틸벤젠, 및 N-벤질-N-메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 68% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 440.2.
실시예 207: (2 S ,4 EZ )-4-(에톡시이미노)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-1-(4-펜옥시벤조일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-펜옥시벤조일 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 99% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 561.4.
실시예 208: (2 S ,4 EZ )-4-(에톡시이미노)- N 2 -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)- N 1 -(3-메틸-페닐)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토-3-메틸벤젠, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 80% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 498.4.
실시예 209: (2 S ,4 EZ )-4-(메톡시이미노)-1-(펜옥시아세틸)- N -(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 펜옥시아세틸 클로라이드, 및 6-퀴놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 100% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 419.2.
실시예 210: (2 S ,4 EZ )-4-( tert -부톡시이미노)- N -(3,4-디메톡시벤질)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(tert-부톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 3,4-디메톡시벤질아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 63% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 542.4.
실시예 211: (2 S ,4 EZ )-4-( tert -부톡시이미노)- N -시클로프로필-1-(펜옥시아세틸)-2-피롤리딘-카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(tert-부톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 펜옥시아세틸 클로라이드, 및 시클로프로필아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 73% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 374.2.
실시예 212: (2 S ,4 EZ )-4-[(벤질옥시)이미노]- N -( tert -부틸)-1-(펜옥시아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(벤질-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 펜옥시아세틸 클로라이드, 및 tert-부틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 100% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 424.2.
실시예 213: (2 S ,4 EZ )- N -(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)-4-(에톡시이미노)-1-(4-펜옥시-벤조일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-펜옥시벤조일 클로라이드, 및 4,6-디메톡시-2-피리미딘아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 79% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 506.4.
실시예 214: (4Z E )-4-[(아릴옥시)이미노]- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-1-(펜옥시아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 펜옥시아세틸 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 63% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 511.4.
실시예 215: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 66% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 531.4.
실시예 216: (3 EZ ,5 S )-1-[4-(디메틸아미노)부타노일]-5-(1-피페리디닐카르보닐)-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(디메틸아미노)부타노일 클로라이드, 및 피페리딘으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 100% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 339.2.
실시예 217: (2 S ,4 EZ )-1-아세토아세틸- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2,4-옥제탄디온, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 42% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 435.2.
실시예 218: (2 S ,4 EZ )-4-(메톡시이미노)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]- N -(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 6-퀴놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 57% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 477.2.
실시예 219: (2 S ,4 EZ )- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 57% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 649.4.
실시예 220: (2 S ,4 EZ )- N 2 -아릴- N 1 -벤조일-4-(메톡시이미노)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 이소시아네이트, 및 아릴아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 49% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 345.0.
실시예 221: (2 S ,4 EZ )-4-[(벤질옥시)이미노]- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-1-(메톡시-아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(벤질-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 메톡시아세틸 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 46% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 499.2.
실시예 222: (2 S ,4 EZ )- N 1 -(3,5-디클로로페닐)- N 2 -(9-에틸-9 H -카르바졸-3- 일)-4-(메톡시이미노)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 1,3-디클로로-5-이소시아나토-벤젠, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 42% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 538.2.
실시예 223: (2 S ,4 EZ )- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-4-(메톡시이미노)-1-(4-펜옥시벤조일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-펜옥시벤조일 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 43% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 547.2.
실시예 224: (2 S ,4 EZ )- N 1 -(3,5-디클로로페닐)-4-(에톡시이미노)- N 2 -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 1,3-디클로로-5-이소시아나토-벤젠, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 43% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 552.6.
실시예 225: (3 EZ ,5 S )-5-{[4-(1,3-벤조디옥졸-5-일메틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-3-피롤리디논 O -( tert -부틸)옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(tert-부톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 1-(1,3-벤조디옥졸-5-일메틸)피페라진으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 59% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 595.4.
실시예 226: (2 S ,4 EZ )-4-벤질리덴- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-벤질리덴-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 47% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 588.4.
실시예 227: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]-1-벤조일- N -(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘-카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴-옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 클로라이드, 및 6-퀴놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 83% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 415.2.
실시예 228: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]-1-(메톡시아세틸)- N -(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴-옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 메톡시아세틸 클로라이드, 및 6-퀴 놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 71% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 383.0.
실시예 229: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-1-(메톡시아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴-옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 메톡시아세틸 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 74% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 449.2.
실시예 230: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]-1-(2-에톡시-1-나프토일)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴-옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 2-에톡시-1-나프토일 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 60% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 575.4.
실시예 231: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]-1-[(4-클로로펜옥시)아세틸]- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴-옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, (4-클로로펜옥시)아세틸 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 78% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 545.4.
실시예 232: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 51% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 557.2.
실시예 233: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]-1-(디페닐아세틸)- N -(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴옥시)-이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐아세틸 클로라이드, 및 9-에틸-9H-카르바졸-3-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 43% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 571.2.
실시예 234: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -( tert -부틸)-4-(클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 tert-부틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 80% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 397.6.
실시예 235: tert -부틸 3-[({4-메틸렌-1-[(펜틸아미노)카르보닐]-2-피롤리디닐}카르보닐)아미노]-1-아제티딘카르복실레이트
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시-카르보닐)-4-메틸렌프롤린, 1-이소시아나토펜탄, 및 tert-부틸 3-아미노-1-아제티딘-카르복실레이트로 부터 출발하여, 표제 화합물을 75% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 395.2.
실시예 236: (3 EZ ,5 S )-1-아세틸-5-[(4-아세틸-1-피페라지닐)카르보닐]-3-피롤리디논 O -(3,4-디클로로벤질)옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 아세틸 클로라이드, 및 1-아세틸피페라진으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 85% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 455.2.
실시예 237: (2 S ,4 EZ )- N 2 -벤질-4-(메톡시이미노)- N 1 -펜틸-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토펜탄, 및 벤질아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 100% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 361.0.
실시예 238: (2 S ,4 EZ )-1-아세틸-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}- N -(1-나프틸-메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4- {[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 아세틸 클로라이드, 및 1-나프틸메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 60% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 484.2.
실시예 239: (2 S ,4 EZ )-4-( tert -부톡시이미노)- N -시클로프로필-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(tert-부톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 시클로프로필아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 75% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 432.2.
실시예 240: (2 S ,4 EZ )-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-1-(4-펜옥시벤조일)- N -[2-(1 H -피롤-1-일)페닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 4-펜옥시-벤조일 클로라이드, 및 2-(1H-피롤-1-일)페닐아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 55% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 601.4.
실시예 241: (2 S )- N -(1,3-벤조디옥졸-5-일메틸)-4-옥소-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소프롤린, 및 1,3-벤조디옥졸-5-일메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 71% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 263.0.
실시예 242: (2 S ,4 EZ )- N -(1,3-벤조디옥졸-5-일메틸)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 1,3-벤조디옥졸-5-일메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 63% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 475.6.
실시예 243: (2 S ,4 EZ )- N -(3,4-디메톡시벤질)-4-(에톡시이미노)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 3,4-디메톡시벤질아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 41% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 514.2.
실시예 244: (2 S )-2-[(3-하이드록시-1-아제티디닐)카르보닐]- N -(3-메틸페닐)-4-옥소-1-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소프롤린, 1-이소시아나토-3-메틸벤젠, 및 3-아제티디놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 73% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 318.0.
실시예 245: (2 S ,4 EZ )-4-[(벤질옥시)이미노]- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-펜에틸]-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(벤질-옥시)이미노]-1- (tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 (1RS)-2-아미노-1-페닐에탄올로 표제 화합물을 55% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 546.2.
실시예 246: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]- N 2 -(3,4-디메톡시벤질)- N 1 -(3-메톡시-페닐)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 1-이소시아나토-3-메톡시-벤젠, 및 3,4-디메톡시벤질아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 97% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 483.2.
실시예 247: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]-1-(4-시아노벤조일)- N -(2-메톡시에틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 4-시아노벤조일 클로라이드, 및 2-메톡시에틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 44% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 371.0.
실시예 248: (2 S ,4 EZ )- N -벤질-1-(메톡시아세틸)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘-카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 메톡시아세틸 클로라이드, 및 벤질아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 49% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 426.2.
실시예 249: (2 S ,4 EZ )-1-벤조일-4-(클로로메틸렌)- N -(2-퓨릴메틸)-2-피롤리딘-카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 클로라이드, 및 2-퓨릴메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 73% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 345.6.
실시예 250: (2 S )-1-아세틸-4-메틸렌- N -(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌프롤린, 아세틸 클로라이드, 및 6-퀴놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 87% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 296.0.
실시예 251: (2 S ,4 EZ )-1-아세틸-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}- N -(2-퓨릴메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 아세틸 클로라이드, 및 2-퓨릴메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 199% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 424.6.
실시예 252: (2 S )- N 1 -(3,5-디클로로페닐)-4-메틸렌- N 2 -(6-퀴놀리닐)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시-카르보닐)-4-메틸렌프롤린, 1,3-디클로로-5-이소시아나토벤젠, 및 6-퀴놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 65% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 441.0.
실시예 253: (3 EZ ,5 S )-1-(디페닐아세틸)-5-(1-피페리디닐카르보닐)-3-피롤리디논 O -(4-메톡시벤질)옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 디페닐-아세틸 클로라이드, 및 피페리딘으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 87% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 526.4.
실시예 254: (2 S ,4 EZ )-4-(클로로메틸렌)- N -(1-나프틸메틸)-1-(펜옥시아세틸)-2-피롤리딘-카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 펜옥시아세틸 클로라이드, 및 1-나프틸메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 75% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 435.6.
실시예 255: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]- N -벤조일-2-(4-모르폴린일카르보닐)-1-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 이소시아네이트, 및 모르폴린으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 46% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 401.2.
실시예 256: (2 S ,4 EZ )- N 1 -벤조일-4-(클로로메틸렌)- N 2 -시클로프로필-1,2-피롤리딘-디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 이소시아네이트, 및 시클로프로필아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 76% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 348.6.
실시예 257: (2 S ,4 EZ )-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-1-(메톡시아세틸)- N -(1-나프틸메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 메톡시아세틸 클로라이드, 및 1-나프틸메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 91% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 514.8.
실시예 258: (2 S ,4 EZ )-1-벤조일- N -벤질-4-(클로로메틸렌)- N -메틸-2-피롤리딘-카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4- (클로로메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 클로라이드, 및 N-벤질-N-메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 62% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 369.4.
실시예 259: (2 S )- N 2 -(2-퓨릴메틸)- N 1 -(3-메톡시페닐)-4-메틸렌-1,2-피롤리딘-디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌프롤린, 1-이소시아나토-3-메톡시벤젠, 및 2-퓨릴메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 95% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 356.0.
실시예 260: (3 EZ ,5 S )-5-[(4-벤즈히드릴-1-피페라지닐)카르보닐]-1-(펜옥시아세틸)-3-피롤리디논 O -에틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 펜옥시아세틸 클로라이드, 및 1-벤즈히드릴피페라진으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 67% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 541.2.
실시예 261: (3 EZ ,5 S )-1-벤조일-5-(4-모르폴린일카르보닐)-3-피롤리디논 O -(3,4-디클로로벤질)-옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 클로라이드, 및 모르폴린으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 69% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 476.2.
실시예 262: (2 S )- N 1 -(3-메톡시페닐)-4-메틸렌- N 2 -(1-나프틸메틸)-1,2-피롤리딘-디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시-카르보닐)-4-메틸렌프롤린, 1-이소시아나토-3-메톡시벤젠, 및 1-나프틸메틸-아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 55% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 416.3.
실시예 263: N 2 -(2-메톡시에틸)-4-메틸렌- N 1 -(3-메틸페닐)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌프롤린, 1-이소시아나토-3-메틸벤젠, 및 2-메톡시에틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 85% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 318.0.
실시예 264: (2 S ,4 EZ )- N -아릴-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-1-(펜옥시아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 펜옥시-아세틸 클로라이드, 및 아릴아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 72% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 438.2.
실시예 265: (2 S ,4 EZ )-1-벤조일-4-(시아노메틸렌)- N -(1-나프틸메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(시아노메틸렌)-2-피롤리딘카르복실산, 벤조일 클로라이드, 및 1-나프틸메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 43% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 396.0.
실시예 266: (2 S ,4 EZ )-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]- N -(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 6-퀴놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 70% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 621.2.
실시예 267: (2 S ,4 EZ )- N -[2-(디에틸아미노)에틸]-1-[4-(디메틸아미노)부타노일]-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복실산, 4-(디메틸아미노)부타노일 클로라이드, 및 N1,N1-디에틸-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 100% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 476.2.
실시예 268: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]-1-[4-(디메틸아미노)부타노일]- N -(1-나프틸-메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(디메틸아미노)부타노일 클로라이 드, 및 1-나프틸메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 85% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 437.2.
실시예 269: (2 S ,4 EZ )- N -[2-(디에틸아미노)에틸]-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 및 N1,N1-디에틸-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 70% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 271.0.
실시예 270: (2 S )-4-메틸렌-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]- N -(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌프롤린, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 6-퀴놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 48% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 446.2.
실시예 271: (2 S ,4 EZ )-1-아크릴로일- N -아릴-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 아크릴로일 클로라이드, 및 아릴아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 81% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 252.0.
실시예 273: tert -부틸 3-({[(2 S ,4 EZ )-1-아세틸-4-벤질리덴피롤리디닐]카르보닐}-아미노)-1-아제티딘카르복실레이트
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-벤질리덴-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 아세틸 클로라이드, 및 tert-부틸 3-아미노-1-아제티딘카르복실레이트로 부터 출발하여, 표제 화합물을 81% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 400.2.
실시예 273: (2 S ,4 EZ )-4-[(아릴옥시)이미노]-1-[(2-옥소-6-펜틸-2 H -피란-3-일)카르보닐]- N -(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-4-[(아릴-옥시)이미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산, 2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-카르보닐 클로라이드, 및 6-퀴놀린아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 67% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 503.2.
실시예 274: (2 S ,4 EZ )-4-(에톡시이미노)- N -(1-나프틸메틸)-1-(펜옥시아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 펜옥시아세틸 클로라이드, 및 1-나프틸메틸아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 85% LC/MS에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 446.3.
실시예 275: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1RS)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 96.4 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 472.
실시예 276: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-3-일카르보닐)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-페닐-에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-3-카르복실산, 및 (1RS)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 72 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 458.
실시예 277: (2 S ,4 EZ )-1-(4-벤조일벤조일)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-벤조일벤조산, 및 (1RS)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 93 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 486.
실시예 278: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-(3-펜옥시벤조일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 3-펜옥시벤조산, 및 (1RS)-2-아미노-1-페닐 에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 94 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 474.
실시예 279: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-(2-펜옥시벤조일)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2-펜옥시벤조산, 및 (1RS)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 92 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 474.
실시예 280: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 S )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1S)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 98 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 472.
실시예 281: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 R )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1R)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 84 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 472.
실시예 282: (2 S ,4 EZ )- N -(2-하이드록시에틸)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 2-아미노에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 75 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 396.
실시예 283: (2 S ,4 EZ )- N -(2-하이드록시에틸)-4-(메톡시이미노)- N -메틸-1-[(2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 2-(메틸아미노)에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 78 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 410.
실시예 284: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)- N -[(1 S ,2 S ,3 R ,4 R )-3-(하이드록시-메틸)비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 [(1R,2R,3S,4S)-3-아미노비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 79 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 498.
실시예 285: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -( 트랜스 -4-하이드 록시시클로헥실)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 트랜스-4-아미노사이클로헥사놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 62 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 436.
실시예 286: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(1 R ,2 R )-2-(하이드록시메틸)-시클로헥실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 [(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]메탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 65 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 450.
실시예 287: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-3-펜옥시프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 (2RS)-1-아미노-3-펜옥시-2-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 68 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 488.
실시예 288: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-3-펜옥시프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4- (메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(3-피리디닐)벤조산, 및 (2RS)-1-아미노-3-펜옥시-2-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 76 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 489.
실시예 289: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-3-펜옥시-프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 (2RS)-1-아미노-3-펜옥시-2-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 78 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 524.
실시예 290: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 4-[(1RS)-2-아미노-1-하이드록시에틸]페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 63 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 474.
실시예 291: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 4-[(1RS)-2-아미노-1-하이드록시에틸]페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 72 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 510.
실시예 292: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(1-하이드록시시클로헥실)-메틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 1-(아미노메틸)사이클로헥사놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 65 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 450.
실시예 293: (2 S ,4 EZ )- N -[(1-하이드록시시클로헥실)메틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(3-피리디닐)벤조산, 및 1-(아미노메틸)사이클로헥사놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 69 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 451.
실시예 294: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)- N -[(1-하이드록시시클로헥실)메틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 1-(아미노메틸)사이클로헥사놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 66 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 486.
실시예 295: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(2 RS )-2-(3,4-디 하이드록시-페닐)-2-하이드록시에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 4-[(1RS)-2-아미노-1-하이드록시에틸]-1,2-벤젠디올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 66 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 490.
실시예 296: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 S )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(4-피리디닐)벤조산, 및 (1S)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 65 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 459.
실시예 297: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 S )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(3-피리디닐)벤조산, 및 (1S)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 73 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 459.
실시예 298: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 S )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(2-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4- (메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(2-피리디닐)벤조산, 및 (1S)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 69 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 459.
실시예 299: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(2 RS )-2,3-디하이드록시프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 (2RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 73 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 412.
실시예 300: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)- N -[(2 RS )-2,3-디하이드록시프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 (2RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 64 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 448.
실시예 301: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-3-(4-메톡시펜옥시)프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 (2RS)-1-아미노-3-(4-메톡시펜옥시)-2-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 81 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 518.
실시예 302: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-3-(4-메톡시펜옥시)프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(3-피리디닐)벤조산, 및 (2RS)-1-아미노-3-(4-메톡시펜옥시)-2-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 63 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 519.
실시예 303: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-3-(4-메톡시펜옥시)프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 (2RS)-1-아미노-3-(4-메톡시펜옥시)-2-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 69 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 554.
실시예 304: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(2 RS )-2-하이드록시프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 (2RS)-1-아미노-2-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 82 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 396.
실시예 305: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)- N -[(2 RS )-2-하이드록시 프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 (2RS)-1-아미노-2-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 75 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 432.
실시예 306: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(2-나프틸)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 (1RS)-2-아미노-1-(2-나프틸)에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 77 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 544.
실시예 307: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 (1RS)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 84 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 503.
실시예 308: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4- (메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(4-피리디닐)벤조산, 및 (1RS)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 89 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 504.
실시예 309: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(3-피리디닐)벤조산, 및 (1RS)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 72 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 504.
실시예 310: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(2-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(2-피리디닐)벤조산, 및 (1RS)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 63 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 504.
실시예 311: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 (1RS)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 79 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 539.
실시예 312: (2 S ,4 EZ )- N -{(2 RS )-3-[4-(아세틸아미노)펜옥시]-2-하이드록시프로필}-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 N-(4-{[(2RS)-3-아미노-2-하이드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드로 부터 출발하여, 표제 화합물을 79 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 545.
실시예 313: (2 S ,4 EZ )- N -{(2 RS )-3-[4-(아세틸아미노)펜옥시]-2-하이드록시프로필}-4-(메톡시이미노)-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(4-피리디닐)벤조산, 및 N-(4-{[(2RS)-3-아미노-2-하이드록시프로필]옥시}페닐) 아세트아미드로 부터 출발하여, 표제 화합물을 62 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 546.
실시예 314: (2 S ,4 EZ )- N -{(2 RS )-3-[4-(아세틸아미노)펜옥시]-2-하이드록시프로필}-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(3-피리디닐)벤조산, 및 N-(4-{[(2RS)-3-아미노-2-하이드록시프로필]옥시}페닐) 아세트아미드로 부터 출발하여, 표제 화합물을 66 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 546.
실시예 315: (2 S ,4 EZ )- N -{(2 RS )-3-[4-(아세틸아미노)펜옥시]-2-하이드록시프 로필}-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 N-(4-{[(2RS)-3-아미노-2-하이드록시프로필]옥시}페닐) 아세트아미드로 부터 출발하여, 표제 화합물을 62 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 581.
실시예 316: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(2 R )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 (1R)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 84 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 458.
실시예 317: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 R )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(4-피리디닐)벤조산, 및 (1R)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 66 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 459.
실시예 318: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 R )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4- (메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(3-피리디닐)벤조산, 및 (1R)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 76 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 459.
실시예 319: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 R )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(2-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(2-피리디닐)벤조산, 및 (1R)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 65 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 459.
실시예 320: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)- N -[(2 R )-2-하이드록시-2-페닐-에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 (1R)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 87 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 494.
실시예 321: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -(3-하이드록시프로필)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 3-아미노-1-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 81 % HPLC에 의한 순도로 수 득한다. MS(ESI+): m/z = 395.
실시예 322: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)- N -(3-하이드록시프로필)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 3-아미노-1-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 64 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 432.
실시예 323: (3 EZ ,5 S )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-5-[(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 4-페닐-4-피페리디놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 74 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 498.
실시예 324: (3 EZ ,5 S )-5-[(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(4-피리디닐)벤조산, 및 4-페닐-4-피페리디놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 78 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 499.
실시예 325: (3 EZ ,5 S )-5-[(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-1- [4-(3-피리디닐)벤조일]-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(3-피리디닐)벤조산, 및 4-페닐-4-피페리디놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 79 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 499.
실시예 326: (3 EZ ,5 S )-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-5-[(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 4-페닐-4-피페리디놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 84 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 534.
실시예 327: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(1 S ,2 S )-2-하이드록시시클로헥실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 (1S,2S)-2-아미노사이클로헥사놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 84 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 436.
실시예 328: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)- N -[(1 S ,2 S )-2-하이드록시시클로헥실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4- (메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 (1S,2S)-2-아미노사이클로헥사놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 61 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 472.
실시예 329: (2 S ,4 EZ )- N -벤질-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -(2-하이드록시에틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 2-(벤질아미노)에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 74% HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 472.
실시예 330: (2 S ,4 EZ )- N -벤질- N -(2-하이드록시에틸)-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)-벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(3-피리디닐)벤조산, 및 2-(벤질아미노)에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 82 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 473.
실시예 331: (3 EZ ,5 S )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-5-{[(3 RS )-3-하이드록시피페리디닐]-카르보닐}-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 (3RS)-3-피페리디놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 78 % HPLC에 의한 순도로 수 득한다. MS(ESI+): m/z = 422.
실시예 332: (3 EZ ,5 S )-5-{[(3 RS )-3-하이드록시피페리디닐]카르보닐}-1-[4-(4-피리디닐)-벤조일]-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(4-피리디닐)벤조산, 및 (3RS)-3-피페리디놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 91 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 423.
실시예 333: (3 EZ ,5 S )-5-{[(3 RS )-3-하이드록시피페리디닐]카르보닐}-1-[4-(3-피리디닐)-벤조일]-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(3-피리디닐)벤조산, 및 (3RS)-3-피페리디놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 84 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 423.
실시예 334: (3 EZ ,5 S )-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-5-{[(3 RS )-3-하이드록시피페리디닐]-카르보닐}-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 (3RS)-3-피페리디놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 79 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 458.
실시예 335: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(1 S ,2 S )-2-하이드 록시-1-(하이드록시메틸)-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 (1S,2S)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 88 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 488.
실시예 336: (2 S ,4 EZ )- N -[(1 S ,2 S )-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(4-피리디닐)벤조산, 및 (1S,2S)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 64 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 489.
실시예 337: (2 S ,4 EZ )- N -[(1 S ,2 S )-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(3-피리디닐)벤조산, 및 (1S,2S)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 93 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 489.
실시예 338: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)- N -[(1 S ,2 S )-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4- (메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 (1S,2S)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 82 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 524.
실시예 339: (2 S ,4 EZ )- N -(2-아닐리노에틸)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 N 1-페닐-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 93 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 457.
실시예 340: (2 S ,4 EZ )- N -(2-아닐리노에틸)-4-(메톡시이미노)-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(4-피리디닐)벤조산, 및 N 1-페닐-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 85 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 458.
실시예 341: (2 S ,4 EZ )- N -(2-아닐리노에틸)-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(3-피리디닐)벤조산, 및 N 1-페닐-1,2-에탄 디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 85 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 458.
실시예 342: (2 S ,4 EZ )- N -(2-아닐리노에틸)-4-(메톡시이미노)-1-[4-(2-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 4-(2-피리디닐)벤조산, 및 N 1-페닐-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 67 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 458.
실시예 343: (2 S ,4 EZ )- N -(2-아닐리노에틸)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 N 1-페닐-1,2-에탄디아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 73 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 493.
실시예 344: (3 EZ ,5 S )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-5-[(4-하이드록시-1-피페리디닐)-카르보닐]-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 4-피페리디놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 86 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 422.
실시예 345: (3 EZ ,5 S )-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-5-[(4-하이드록시-1-피페리디닐)-카르보닐]-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 4-피페리디놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 68 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 458.
실시예 346: (2 S ,4 EZ )- N -[(1 S ,2 R ,3 S ,4 R )-3-(아미노카르보닐)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일]-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 (1R,2S,3R,4S)-3-아미노비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복사미드로 부터 출발하여, 표제 화합물을 79 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 509.
실시예 347: (2 S ,4 EZ )- N -(3-아미노-3-옥소프로필)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 3-아미노프로판아미드로 부터 출발하여, 표제 화합물을 71 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 409.
실시예 348: (2 S ,4 EZ )- N -[(1 S ,2 S ,3 R ,4 R )-3-(아미노카르보닐)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일]-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 (1R,2R,3S,4S)-3-아미노비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복사미드로 부터 출발하여, 표제 화합물을 83 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 509.
실시예 349: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -(4-하이드록시부틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 4-아미노-1-부탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 68 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 410.
실시예 350: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)- N -(4-하이드록시부틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 4-아미노-1-부탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 78 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 446.
실시예 351: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)- N -[(1 R ,2 R )-2-(하이드 록시메틸)-시클로헥실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 [(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]메탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 40 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 486.
실시예 352: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)- N -[(1 R ,2 S ,3 R ,4 S )-3-(하이드록시-메틸)비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 [(1S,2R,3S,4R)-3-아미노비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 58 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 498.
실시예 353: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)- N -[(1 R ,2 S )-2-(하이드록시메틸)-시클로헥실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-술포닐 클로라이드, 및 [(1S,2R)-2-아미노시클로헥실]메탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 41 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 486.
실시예 354: (2 S ,4 E 및 4 Z )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1RS)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 옥심 관능기의 E/Z-이성체의 혼합물로 표제 화합물을 수득했다. 플래쉬 크로마토그라피에 의한 이성체의 분리로 (2S,4E)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드 98.9 % 순도와 (2S,4Z)-N-[(2RS )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드 99.9% HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 472.
실시예 355: (2 S ,4 E 및 4 Z )- N -[(2 S )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1S)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 옥심 관능기의 E/Z-이성체의 혼합물로 수득했다. 플래쉬 크로마토그라피에 의한 이성체의 분리로 (2S,4E)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드 98.9 % 순도와 (2S,4Z)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드 99.8 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 472.
실시예 356: (2 S ,4 E 및 4 Z )- N -[(2 R )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1R)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 옥심 관능기의 E/Z-이성체의 혼합물로 수득했다. 플래쉬 크로마토그라피에 의한 이성체의 분리로 (2S,4E)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드 99.7 % 순도와 (2S,4Z)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드 99.7 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 472.
실시예 357: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(1 R ,2 S )-2-(하이드록시메틸)-시클로헥실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 [(1S,2R)-2-아미노시클로헥실]메탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 63 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 450.
실시예 358: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4- (메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 2-아미노-1,3-프로판디올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 61% HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 412.
실시예 359: (2 S ,4 EZ )- N -[(1 S ,2 R ,3 S ,4 R )-3-(아미노카르보닐)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일]-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 (1R,2S,3R,4S)-3-아미노비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복사미드로 부터 출발하여, 표제 화합물을 68 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 473.
실시예 360: (2 S ,4 EZ )- N -[(1 S ,2 S ,3 R ,4 R )-3-(아미노카르보닐)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일]-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 (1R,2R,3S,4S)-3-아미노비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복사미드로 부터 출발하여, 표제 화합물을 78 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 473.
실시예 361: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(2 S )-2-하이드록시-2-페닐-에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4- (메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 (1S)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 87 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 458.
실시예 362: (2 RS )-3-({[(2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-피롤리디닐]카르보닐}아미노)-2-하이드록시프로판산
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 (2RS)-3-아미노-2-하이드록시프로판산으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 44 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 426.
실시예 363: (2 S ,4 EZ )- N -[(1 R ,2 S )-2-(아미노카르보닐)시클로헥실]-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 (1S,2R)-2-아미노사이클로헥산카르복사미드로 부터 출발하여, 표제 화합물을 89 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 463.
실시예 364: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(1 RS )-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 (2RS)-2-아미노-1-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 81 % HPLC에 의한 순 도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 396.
실시예 365: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(1 S ,2 S )-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 (1S,2S)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 70 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 533.
실시예 366: 4-({[(2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)피롤리디닐]카르보닐}아미노)부탄산
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 4-아미노부탄산으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 57 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 424.
실시예 367: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 S )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1S)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 90 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 488.
실시예 368: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(2-나프틸)에틸]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1RS)-2-아미노-1-(2-나프틸)에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 67 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 538.
실시예 369: (2 S ,4 EZ )- N -[(1 RS )-2-하이드록시-1-메틸에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (2RS)-2-아미노-1-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 88 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 410.
실시예 370: (2 S ,4 EZ )- N -[(1 S ,2 S )-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1S,2S)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 74 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 547.
실시예 371: (2 S ,4 EZ )- N -[(1 S ,2 S )-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-(4-니 트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1S,2S)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 61% HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 563.
실시예 372: (3 EZ ,5 S )-5-[(4-하이드록시-1-피페리디닐)카르보닐]-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 4-피페리디놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 86 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 436.
실시예 373: (2 S ,4 EZ )- N -[(1 S ,2 S ,3 R ,4 R )-3-(아미노카르보닐)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1R,2R,3S,4S)-3-아미노비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복사미드로 부터 출발하여, 표제 화합물을 55 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 487.
실시예 374: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-1-[(2'- 메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1RS)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 82 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 488.
실시예 375: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (2RS)-1-아미노-2-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 90 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 410.
실시예 376: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2,3-디하이드록시프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (2RS)-3-아미노-1,2-프로판디올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 67 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 426.
실시예 377: (2 S ,4 EZ )- N -(3-하이드록시프로필)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4- (메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 3-아미노-1-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 90 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 410.
실시예 378: (2 S ,4 EZ )- N -(2-아미노-2-옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 2-아미노아세트아미드로 부터 출발하여, 표제 화합물을 82 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 395.
실시예 379: (2 S ,4 EZ )- N -(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 2-아미노아세트아미드로 부터 출발하여, 표제 화합물을 92 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 409.
실시예 380: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 3-[(1RS)-2-아미노-1-하이드록시에틸]페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 88 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 504.
실시예 381: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(1 S ,2 R ,3 S ,4 R )-3-(하이드록시-메틸)비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 [(1R,2S,3R,4S)-3-아미노비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 64 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 462.
실시예 382: (2 S ,4 EZ )- N -[(1 R ,2 S ,3 R ,4 S )-3-(하이드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 [(1S,2R,3S,4R)-3-아미노비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 56 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 492.
실시예 383: (2 S ,4 EZ )- N -( 트랜스 -4-하이드록시시클로헥실)-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 트랜스-4-아미노사이클로헥사놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 61 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 466.
실시예 384: (2 S ,4 EZ )- N -[(1 R ,2 R )-2-(하이드록시메틸)시클로헥실]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 [(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]메탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 68 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 480.
실시예 385: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-3-펜옥시프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (2RS)-1-아미노-3-펜옥시-2-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 80 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 502.
실시예 386: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 4-[(1RS)-2-아미노-1-하이드록시에틸]페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 76 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 488.
실시예 387: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4- (메톡시이미노)-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 4-[(1RS)-2-아미노-1-하이드록시에틸]페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 90 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 504.
실시예 388: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)에틸]-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 4-[(1RS)-2-아미노-1-하이드록시에틸]-2-메톡시페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 67 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 518.
실시예 389: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)에틸]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 4-[(1RS)-2-아미노-1-하이드록시에틸]-2-메톡시페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 87 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 534.
실시예 390: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-(3,4-디하이드록시페닐)-2-하이드록시에틸]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 4-[(1RS)-2-아미노-1-하이드록시에틸]-1,2-벤젠디올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 69 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 520.
실시예 391: (2 R ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-페닐-에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2R,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 (1RS)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 90 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 456.
실시예 392: (2 R ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2R,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1RS)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 94 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 472.
실시예 393: (2 S ,4 EZ )-1-[(2'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]- N - [(2 RS )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-시아노[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1RS)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 86 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 483.
실시예 394: (2 S ,4 EZ )-1-[(3',4'-디클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 3',4'-디클로로[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1RS)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 89 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 527.
실시예 395: (2 S ,4 EZ )-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1RS)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 95 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 486.
실시예 396: (2 S ,4 EZ )-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4일)카르보닐]- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4- (메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1RS)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 83 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 486.
실시예 397: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 3-[(1RS)-2-아미노-1-하이드록시에틸]페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 70 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 488.
실시예 398: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-시아노[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 3-[(1RS)-2-아미노-1-하이드록시에틸]페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 86 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 499.
실시예 399: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(3',4'-디클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4- (메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 3',4'-디클로로[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 3-[(1RS)-2-아미노-1-하이드록시에틸]페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 91 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 543.
실시예 400: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 3-[(1RS)-2-아미노-1-하이드록시에틸]페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 87 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 502.
실시예 401: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 3-[(1RS)-2-아미노-1-하이드록시에틸]페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 91 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 502.
실시예 402: (2 S ,4 EZ )-1-[(3',4'-디클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 3',4'-디클로로[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 4-[(1RS)-2-아미노-1-하이드록시에틸]페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 86 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 543.
실시예 403: (2 S ,4 EZ )-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 4-[(1RS)-2-아미노-1-하이드록시에틸]페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 89 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 502.
실시예 404: (2 S ,4 EZ )-1-[(2'-3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]- N -[(2 RS )-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 4-[(1RS)-2-아미노-1-하이드록시에틸]페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 90 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 502.
실시예 405: (2 S ,4 EZ )-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]- N -[(2 RS )-2-하이드록시-3-(4-메톡시펜옥시)프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르 복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (2RS)-1-아미노-3-(4-메톡시펜옥시)-2-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 87 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 546.
실시예 406: (2 S ,4 EZ )-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]- N -[(2 RS )-2-하이드록시-3-(4-메톡시펜옥시)프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (2RS)-1-아미노-3-(4-메톡시펜옥시)-2-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 77 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 546.
실시예 407: (2 S ,4 EZ )- N -(2-아미노-2-옥소에틸)-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 2-아미노아세트아미드로 부터 출발하여, 표제 화합물을 88 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 423.
실시예 408: (2 S ,4 EZ )- N -(2-아미노-2-옥소에틸)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 2-아미노아세트아미드로 부터 출발하여, 표제 화합물을 85 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 423.
실시예 409: (2 S ,4 EZ )- N -(3-아미노-3-옥소프로필)-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 3-아미노프로피온아미드로 부터 출발하여, 표제 화합물을 87 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 437.
실시예 410: (2 S ,4 EZ )- N -(3-아미노-3-옥소프로필)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 3-아미노프로피온아미드로 부터 출발하여, 표제 화합물을 87 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 437.
실시예 411: (2 S ,4 EZ )-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]- N -[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 2-아미노-1,3-프로판디올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 70 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 440.
실시예 412: (2 S ,4 EZ )-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]- N -[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 2-아미노-1,3-프로판디올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 68 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 440.
실시예 413: (2 S ,4 EZ )-1-[(2'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]- N -[(1 R ,2 R )-2-(하이드록시메틸)시클로헥실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-시아노[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 [(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]메탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 78 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 475.
실시예 414: (3 EZ ,5 S )-5-(3,4-디하이드로-2(1 H )-이소퀴놀리닐카르보닐)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 77 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 482.
실시예 415: (2 S ,4 EZ )- N -[(1 R )-2-하이드록시-1-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (2R)-2-아미노-2-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 91 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 472.
실시예 416: (2 S ,4 EZ )-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]- N -[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 4-(2-아미노에틸)페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 87 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 486.
실시예 417: (2 S ,4 EZ )-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]- N -[2-(4-하이드록시-페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 4-(2-아미노에틸)페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 83 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 486.
실시예 418: (2 S ,4 EZ )-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]- N -[2- (3-하이드록시-페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 3-(2-아미노에틸)페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 81 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 486.
실시예 419: (2 S ,4 EZ )-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]- N -[2-(3-하이드록시-페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 3-(2-아미노에틸)페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 89 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 486.
실시예 420: (2 S ,4 EZ )-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]- N -[(1 R ,2 S )-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1S,2R)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 73 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 562.
실시예 421: (2 RS )-2-[({(2 S ,4 EZ )-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]피롤리디닐}카르보닐)아미노]-3-페닐프로판산
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4- (메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 DL-페닐알라닌으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 62 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 500.
실시예 422: (2 S ,4 EZ )- N -[(1 R ,2 S )-2-(아미노카르보닐)시클로헥실]-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1S,2R)-2-아미노사이클로헥산카르복사미드로 부터 출발하여, 표제 화합물을 92 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 491.
실시예 423: (2 S ,4 EZ )- N -[(1 R ,2 S )-2-(아미노카르보닐)시클로헥실]-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1S,2R)-2-아미노사이클로헥산카르복사미드로 부터 출발하여, 표제 화합물을 91 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 491.
실시예 424: 4'-{[(2 S ,4 EZ )-2-{[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-4-(메톡시이미노)피롤리디닐]카르보닐}[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-시아노[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 2-(1-피페라지닐)에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 89 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 476.
실시예 425: (3 EZ ,5 S )-1-[(3',4'-디클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-{[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 3',4'-디클로로[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 2-(1-피페라지닐)에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 86 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 520.
실시예 426: (3 EZ ,5 S )-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-{[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 2-(1-피페라지닐)에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 79 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 479.
실시예 427: (3 EZ ,5 S )-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-{[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 2-(1-피페라지닐)에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 86 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 479.
실시예 428: (3 EZ ,5 S )-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐}카르보닐)-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 89 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 565.
실시예 429: (3 EZ ,5 S )-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-({4-[3-(트리플루오로-메틸)페닐]-1-피페라지닐}카르보닐)-3-피롤리디논 O -메틸옥심
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 88 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 565.
실시예 430: (2 S ,4 EZ )-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 암모니아 (0.5M in 디옥산)로 부터 출발하여, 표제 화합물을 88 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 352.
실시예 431: (2 S ,4 EZ )-4-(메톡시이미노)- N -메틸-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 메틸아민 (메탄올 내 2M)으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 96 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 366.
실시예 432: (2 S ,4 EZ )-4-(메톡시이미노)- N , N -디메틸-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 디메틸아민 (에탄올 내 5.6M)으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 94 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 380.
실시예 433: (2 S ,4 EZ )- N -[(3 R )-3-하이드록시-3-페닐프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1R)-3-아미노-1-페닐-1-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 94% HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 486.
실시예 434: (2 S ,4 EZ )- N -[(3 S )-3-하이드록시-3-페닐프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1S)-3-아미노-1-페닐-1-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 91 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 486.
실시예 435: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(3 R )-3-하이드록시-3-페닐-프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 (1R)-3-아미노-1-페닐-1-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 94 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 472.
실시예 436: (2 S ,4 EZ )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(3 S )-3-하이드록시-3-페닐-프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 (1S)-3-아미노-1-페닐-1-프로판올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 93 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 472.
실시예 437: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 S )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-{[2'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]카르보닐}-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1S)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 87 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 526.
실시예 438: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 S )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-{[2'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일]카르보닐}-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-클로로[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1S)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 89% HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 492.
실시예 439: (2 S ,4 EZ )- N -(2-하이드록시페닐)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 2-아미노페놀로 부터 출발하여, 표제 화합물을 88 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 444.
실시예 440: (2 S ,4 EZ )- N -[2-(하이드록시메틸)페닐]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (2-아미노페닐)메탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 86% HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 458.
실시예 441: (2 S ,4 EZ )- N -[(2 S )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 (1S)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 95 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 472.
실시예 442: (2 S ,4 E 및 4 Z )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(2 S )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, [1,1'-비페닐]-4-카르보닐 클로라이드, 및 (1S)-2-아미노-1-페닐에탄올로 부터 출발하여, 표제 화합물을 옥심 관능기의 E/Z-이성체의 혼합물로 수득했다. 플래쉬 크로마토그라피에 의한 이성체의 분리로 (2 S ,4 E )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(2 S )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드 98.8 % 순도와 (2 S ,4 Z )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)- N -[(2 S )-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드 97.4 % HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 458.
실시예 443: (2 S ,4 EZ )-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]- N -(2-페닐에틸)-2-피롤리딘카르복사미드
실시예 22에 기술된 일반방법에 따라, (2S,4EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복실산, 2-메틸[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 및 2-페닐에탄아민으로 부터 출발하여, 표제 화합물을 89% HPLC에 의한 순도로 수득한다. MS(ESI+): m/z = 456.
실시예 444 : 약학적 제형의 제조
다음 제형 실시예는 본 발명에 따른 대표적인 약학적 조성물을 설명하나 여기에 제한되지는 않는다.
제형 1 -타블렛
구조식I의 피롤리딘 화합물이 건조 분말로 건조 젤라틴 결합제와 약 1:2 중량비로 혼합된다. 소량의 마그네슘 스테아레이트가 윤활제로 부가된다. 이 혼합물은 240-270 mg 타블렛 (타블렛 당 80-90 mg 의 활성 피롤리딘 화합물)으로 타블렛 압압된다.
제형 2 -캡슐
구조식I의 피롤리딘 화합물이 건조 분말로 스타치 희석제와 약 1:1 중량비로 혼합된다. 이 혼합물은 250 mg 캡슐 (캡슐 당 125 mg 의 활성 피롤리딘 화합물)에 충진된다.
제형 3 -액제
구조식I의 피롤리딘 화합물(1250 mg), 슈크로스 (1.75 g) 및 크산탄 검(4 mg) 을 혼합하여, No. 10 메쉬 U.S. 체(sieve)를 통과시키고나서 물에 마이크로크리스탈린 셀루로스 및 소디움 카르복시메틸 셀루로스 (11:89, 50 mg)의 미리 제조된 용액과 혼합한다. 소디움 벤조에이트 (10 mg), 향료, 및 색제가 물로 희석되어 교반하면서 부가된다. 그 다음 충분한 물이 부가되어 전체 5 mL부피로 제조된다.
제형 4 -타블렛
구조식I의 피롤리딘 화합물이 건조 분말로 건조 젤라틴 결합제와 약 1:2 중량비로 혼합된다. 소량의 마그네슘 스테아레이트가 윤활제로 부가된다. 이 혼합물은 450-900 mg 타블렛 (타블렛 당 150-300 mg 의 활성 피롤리딘 화합물)으로 타블렛 압압된다.
제형 5 -주사제
구조식I의 피롤리딘 화합물이 완충 멸균 식염수인 주사가능한 수성 배지에 약 5 mg/mL의 농도로 용해된다.
실시예 445: 생물학적 어세이
a) 생체외 결합 에세이(SPA)
hOT 리셉터를 발현하는 HEK293EBNA 세포로 부터의 멤브레인이 50mM 트리스-HCl, pH7.4, 5mM MgCl2 및 0.1%BSA(w/v)을 포함하는 완충액에 재현탁된다. 이 멤브레인(2-4㎍)은 0.1mg 위트-점 아글루티닌(wheat-germ aglutinin;WGA) SPA 비드(타잎 A) 및 증가 농도의 [125I]-OVTA(포화 결합 실험을 위해) 또는 0.2nM [125I]-OVTA(경쟁 결합 실험을 위해)와 혼합된다. 비특정 결합은 1㎛옥시토신의 존재하에 결정된다. 전체 에세이 부피는 100㎕이다. 플레이트는 30분 동안 실온에서 배양되고 미브로베타(Mibrobeta) 플레이트 카운터로 카운트된다. 경쟁 결합 데이타는 반복되고, 비직선이고, 곡선-맞춤 프로그램인 프리즘을 사용하여 분석된다.
b) 생물학적 결과-디스커션
구조식Ⅰ로 청구된 피롤리딘 유도체의 옥시토신 리셉터에 대한 결합 친화도 는 상기에 기술된 생체외 생물학적 어세이를 사용하여 평가된다. 몇 실시예 화합물의 대표적인 값을 아래 표 1에 나타냈다. 이 값은 옥시토신 리셉터에 대한 구조식Ⅰ에 따른 실시예 화합물의 결합능을 나타낸다. 표 1에 나타난 값으로 부터 구조식Ⅰ에 따른 상기 시험 화합물이 옥시토신 리셉터에 유의성 있는 결합을 보여준다는것이 유도될 수 있다.
구조 IUPAC-명 결합 친화도 인체 OT-R IC 50 (㎛)
Figure 112002031510747-pct00013
 (2S,4E)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드 0.13
Figure 112002031510747-pct00014
 (2S,4Z)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드 0.07
Figure 112002031510747-pct00015
 (3Z,5S)-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-3-피롤리디논 O-메틸옥심 0.63
Figure 112002031510747-pct00016
 (2S,4Z)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-2-피롤리딘카르복사미드 0.35
Figure 112002031510747-pct00017
 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-(3-펜옥시벤조일)-2-피롤리딘카르복사미드 2.3

구조 IUPAC-명 결합 친화도 인체 OT-R IC 50 (㎛)
Figure 112002031510747-pct00018
 (2S,4EZ)-N-(3-아미노-3-옥소프로필)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드 0.54
Figure 112002031510747-pct00019
 (2S,4EZ)-1-[(2'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드 0.17
Figure 112002031510747-pct00020
 (2S,4EZ)-N-(3-하이드록시프로필)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드 0.37
Figure 112002031510747-pct00021
 (3EZ,5S)-5-[(4-하이드록시-1-피페리디닐)카르보닐]-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐)-3-피롤리디논 O-메틸옥심 0.30
Figure 112002031510747-pct00022
 (2S,4EZ)-N-[(1R,2R)-2-(하이드록시메틸)시클로헥실]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드 0.55

바람직한 실시형태에 따르면, 이 화합물은 0.40㎛이하, 보다 바람직하기로는 0.1㎛이하의 결합 친화도(Ki(㎛))를 보인다.
c) 관능기 어세이 No.1: FLIPR에 의한 Ca 2+ -이동화작용의 저해
플레이트의 제조: FLIPR플레이트는 10㎍/ml+0.1% 젤라틴으로 30분 동안 2일 까지 37℃(HEK-세포를 위해)에서 미리 도포된다. 세포는 96-웰 플레이트로 이식된다(60000 세포/웰).
플루오-4로 표지: 50㎍ 플루오-4는 20㎕ 플루론산(DMSO 내 20%)에 용해된다. 그런 다음 용해된 플루오-4는 FCS 배제 10ml DMEM-F12 배지에 희석된다. 배지가 플레이트에서 제거되고, DMEM-F12 배지로 일회 수세된다. 다음에, 플루오-4를 포함하는 100㎕의 DMEM-F12 배지가 부가되고 세포는 1-1.5시간(CHO-세포), 및 1.5-2시간(HEK-세포)동안 배양된다.
완충액: 145mM KCl, 1mM MgCl2, 10mM Hepes, 10mM 글루코스, EGTA, pH 7.4로 조정.
아고니스트 및 안타고니스트의 조제: 상기 완충액(1x)에 최소 80㎕/웰의 아고니스트 및 안타고니스트(5x)가 조제된다(96-웰 플레이트).
구조식Ⅰ에 따른 피롤리딘 유도체의 활성은 상술된 생체외 생물학적 어세이를 사용하여 평가된다. 몇 실시예 화합물의 대표적인 값을 아래 표 2에 나타냈다. 이 값은 옥시토신 리셉터에 의한 옥시토신-유발 세포내 Ca2+-이동화작용을 유효하게 길항하는 구조식Ⅰ에 따른 실시예 화합물의 능력을 나타낸다. 표 2에 나타난 값으로 부터 구조식Ⅰ에 따른 상기 실시예의 시험 화합물이 옥시토신 리셉터 안타고니스트로서 유의성있는 활성을 나타낸다는 것이 유도될 수 있다.
구조 IUPAC-명 Ca 2+ -이동화작용 의 저해, hOT-R IC 50 (㎛)
Figure 112002031510747-pct00023
 (2S,4E)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드 0.07
Figure 112002031510747-pct00024
 (2S,4Z)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드 0.03
Figure 112002031510747-pct00025
 (2S,4EZ)-N-[(3R)-3-하이드록시-3-페닐프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드 0.32
Figure 112002031510747-pct00026
 (3Z,5S)-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-3-피롤리디논 O-메틸옥심 0.4
Figure 112002031510747-pct00027
 (2S,4Z)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드 0.65

d) 관능기 어세이 No.2: HEK/EBNA-OTR 세포에서 IP3-합성의 저해
세포의 자극: HEK/EBNA-OTR(랫트 또는 인간) 세포가 코스타르 12-웰 플레이트에 이식되고, 15-24시간 동안 이노시톨 보충이 배제되고, 1% FCS 포함 배지에서 [3H]-이니시톨로 평형화된다(0.5ml/웰). 4μCi/ml이 사용된다. 이 후, 라벨을 포함하는 배지가 통기된다. 그런 다음 DMEM(FCS,이노시톨 배제), 20mM Hepes, 10mM LiCl을 포함하는 1mg/ml BSA(신선하게 제조된 것)가 10 내지 15분 동안 37℃에서 부가된다. 어고니스트 및 안타고니스트가 소정 시간(15-45분)동안 부가되고, 배지에 통기된다. 반응은 1ml 정지-용액(0.4M 퍼클로르산)으로 정지되고, 5-10분 간 실온에 방치된다(더 길지않음). 그런 다음 0.8ml가 0.4ml의 중화용액(0.72M KOH/0.6M KHCO3)을 포함하는 튜브로 이전되고, 이 튜브는 볼텍스되고 적어도 2시간 동안 냉각유지된다. 이 단계에서 샘플은 장시간에 걸쳐 유지될 수 있다.
IP's의 분리: 샘플은 테이블 탑 원심분리기에서, 3000-4000rpm으로 15분 간 원심분리된다. 1ml의 상등액을 2.5ml H2O를 함유하는 새 튜브에 옮겨진다. 충진된 레진(0.8ml)은 20ml H2O로 평형화되고, 전체 샘플은 칼럼에 따루어진다. 유리 이노시톨을 버리기 위해, 10ml H2O로 이회 수세가 수행된다.
전체 IP's의 용리: 용리는 3ml 1M 암모늄 포름에이트/0.1M 포름산을 사용하여 수행된다. 용리액은 신틸레이션 카운팅 튜브에 모아지고 7ml의 신틸레이션 리퀴드가 부가된다. 혼합 및 카운팅하여 조작을 완료한다.
구조식Ⅰ로 청구된 피롤리딘 유도체의 활성은 상기에 기술된 생체외 생물학적 어세이를 사용하여 평가된다. 몇 실시예 화합물의 대표적인 값을 아래 표 3에 나타냈다. 이 값은 옥시토신 리셉터에 의한 옥시토신-유발 IP3-합성을 유효하게 길항하는 구조식Ⅰ에 따른 실시예 화합물의 능력을 나타낸다. 표 3에 나타난 값으로 부터 구조식Ⅰ에 따른 상기 실시예 시험 화합물이 옥시토신 리셉터 안타고니스트로서 유의성있는 활성을 나타낸다는 것이 유도될 수 있다.
구조 IUPAC-명 IP3-합성의 저해, ratOT-R IC 50 (㎛)
Figure 112002031510747-pct00028
 (2S,4E)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드 0.33
Figure 112002031510747-pct00029
 (2S,4Z)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드 0.03
Figure 112002031510747-pct00030
 (2S,4Z)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드 0.35

e) 자궁 수축의 저해에 대한 생체내 모델
비-임신 샤르레스 리버 CD(SD) BR 암컷 랫트(9-10 주령, 200-250g)를 실험 전 18 및 28시간에 250㎍/kg, i.p. 디에틸스틸베스트롤(DES)로 처리한다. 어세이를 위해, 동물을 우레탄으로 마취하고(1.75g/kg, i.p.) 항온 수술대에 위치시킨다. 호흡관을 분리하고 적절한 폴리에틸렌(PE)튜브로 캐뉼레이트한다. 하복부 준위에서 중간선 절개가 되고 하나의 자궁각이 나타나, 그 머리 끝단이 PE240 튜빙으로 캐뉼레이트되고, 내부 강에 0.2ml의 멸균 생리 식염수로 충진 후, "제미니(Gemini)"증폭/기록 시스템에 P23ID Gould Statham 압력 전환기를 통해 연결된다. 시험 화합물의 i.v.경로의 투여를 위해, 일 경정맥이 분리되고 버터플라이 니들에 연결된 PE60 튜빙으로 캐뉼레이트되어 분배 주사기로 투여된다. 시험 화합물의 십이지장내로의 투여의 경우에 십이지장이 분리되고 그 벽으로 적은 절개를 통해 유사하게 캐뉼레 이트된다. 일 경동맥이 또한 분리되고 PE60 카테테르로 캐뉼레이트되어 혈액 샘플의 수집을 위해 적절한 주사기에 연결된다(아래참고). 안정화 기간 후, 동일 복용량의 옥시토신이 30분 간격으로 정맥내로 반복적으로 주사된다. 옥시토신의 선택된 복용량에 대한 자궁의 비교할 만한 수축성 반응이 얻어질때, 시험 또는 비교 화합물의 복용량이 투여된다. 그런 다음 연구하에 있는 화합물의 저해 효과를 평가하기 위해 옥시토신의 동일 복용량의 추가적 주입이 처리후 적절한 시기에 이루어진다. 옥시토신에 대한 자궁의 수축성 반응은 자궁내 압력과 수축의 수를 측정함에 의해 정량된다. 비교 및 시험 화합물의 효과는 처리 전 및 후의 압력 값을 비교함으로 평가된다. 부가하여, 시험 화합물 투여후 2, 30, 90 및 210분에 0.5ml의 혈액 샘플이 각 실험동물의 캐뉼레이트된 경동맥으로 부터 취해진다. 플라스마가 표준 실험실 절차에 의해 수득되고 얻어진 샘플은 -20℃에서 보관된다.
구조식Ⅰ로 청구된 피롤리딘 유도체의 활성은 상기에 기술된 생체내 생물학적 어세이를 사용하여 평가된다. 일 실시예 화합물의 대표적인 값을 아래 표 4에 나타냈다. 이 값은 랫트에서 옥시토신-유발 자궁 수축을 유효하게 길항하는 구조식Ⅰ에 따른 실시예 화합물의 능력을 나타낸다. 표 4에 나타난 값으로 부터 구조식Ⅰ에 따른 상기 실시예 시험 화합물이 산과학적 제제, 즉 자궁-완화제로서 유의성있는 활성을 나타낸다는 것이 유도될 수 있다.
구조 IUPAC-명 투여경로/ 담체 자궁수축의 감소율 % 복용량 (mg/kg)
Figure 112002031510747-pct00031
 (2S,4Z)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드 정맥내로; PEG400/식염 50:50; 5ml/kg 주입 -23.8±4.1 0.3
-27.6±4.6 1
-50.4±5.8 3
-65.6±6.4 10
-76.5±4.24 30

Claims (28)

  1. 다음 구조식I
    Figure 112007005383381-pct00032
    I
    에 따른 피롤리딘 유도체, 그의 기하학적 이성체, 엔안티오머로 그의 광학적 활성형, 디아스테레오머 및 그의 라세미체형 뿐 만 아니라, 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염,
    여기서, X는 CR6R7, NOR6, NNR6R7로 구성된 기이고;
    A는 -(C=O)-, -(C=O)-O-, -C(=NH)-,-(C=O)-NH-, -(C=S)-NH, -SO2-, -SO2NH-, -CH2-로 구성된 기이고;
    B는 구조식 -(C=O)-NR8R9 기이거나 또는 다음 구조식
    Figure 112007005383381-pct00033
    여기서 Q는 NR10, O 또는 S이고; n은 0, 1 또는 2에서 선택된 정수임.
    을 갖는 헤테로사이클릭 잔기를 나타내고;
    Y, Z 및 E는 이들이 부착되는 두 개의 탄소 원자와 함께 5-6 원소의 아릴 또는 헤테로아릴 링을 형성하고;
    R1 은 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬, 비치환된 또는 치환된 C2-C6-알케닐, 비치환된 또는 치환된 C2-C6-알키닐, 비치환된 또는 치환된 아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된 포화된 또는 불포화된 3-8-원자 사이클로알킬, 아실, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬 헤테로아릴로 구성된 또는 포함하는 기로 부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴기는 1-2 추가 사이클로알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합될 수 있고;
    R2, R3, R4 및 R5 는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 구성된 기로 부터 상호 독립적으로 선택될 수 있고;
    R6 및 R7 은 수소, 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 또는 치환된 C2-C6 알케닐, 비치환된 또는 치환된 C2-C6 알키닐, 비치환된 또는 치환된 알콕시, 비치환된 또는 치환된 티오알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, N, O, S에서 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 포함할 수 있는 비치환된 또는 치환된 포화된 또는 불포화된 3-8-원소 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬 헤테로아릴로 구성된 또는 포함하는 기로 부터 독립적으로 선택되고;
    R8, R9 및 R10 은 수소, 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 또는 치환된 C2-C6 알케닐, 비치환된 또는 치환된 C2-C6 알키닐, N, O, S에서 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 포함할 수 있는 비치환된 또는 치환된 포화된 또는 불포화된 3-8-원소 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴로 구성된 또는 포함하는 기로 부터 독립적으로 선택되고;
    각 쌍 R6, R7 및/또는 R8, R9 는 이들이 부착하는 N 원자와 함께 3-8 원소 치환된 또는 비치환된, 포화된 또는 불포화된 헤테로사이클릭 링을 형성할 수 있고, 이들은 N, S 및 O에서 선택된 1-2 추가 헤테로원자를 포함할 수 있고 아릴, 헤테로아릴 또는 3-8 원소 포화된 또는 불포화된 사이클로알킬 링과 선택적으로 융합되고;
    R11 은 수소, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬, 비치환된 또는 치환된 알케닐, 비치환된 또는 치환된 알키닐, 하이드록시, 머캅토, 알콕시, 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 니트로, 시아노, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 술포닐, 술폭시, 카르복실, 제 일급, 제 이급 또는 제 삼급 아미노 기 또는 제 사급 암모늄 부분, 비치환된 또는 치환된 포화된 또는 불포화된 3-8-원소 사이클로알킬로 구성된 또는 포함하는 기로 부터 선택되고,
    단, 만일 X가 (=CH2)이고, A가 -(C=O)-O-이고, R1이 t-부틸기이면, B는 -(C=O)-NMe2, -(C=O)-NHMe, -(C=O)-NH-CH(Me)-(C=O)-NH-CH(Me)-COOH, -(C=O)-NH-CH(COOCH2-Ph)-CH2-COOPh이 될 수 없고;
    추가적인 단서로, 만일 X는 R6 이 시클로핵실메틸인 (=CHR6)이고, A는 -(C=O)-O-이고, R1 은 t-부틸기이면, B는 -(C=O)-NH-t-부틸이 될 수 없고;
    더욱 추가적인 단서로, 만일 X는 C1-C20 알킬리덴이고, A는 -(C=O)-O-이고, R1 은 t-부틸이면, B는
    Figure 112007005383381-pct00034
    여기서 R 은 C1-C12 알킬 이고 Hal은 Cl, Br, J임. 가 될 수 없고;
    마지막 추가적인 단서로, 만일 X는 C1-C20 알킬리덴이고, A-R1 는 보호기이면 B는
    Figure 112007005383381-pct00035
    여기서 R은 H 또는 C1-C12 알킬이 될 수 없으며,
    여기서 상기 아릴은 단일 링 또는 다수의 응축 링을 갖는 6 to 14 탄소 원자의 불포화 방향족 카르복실기를 의미하며,
    상기 헤테로아릴은 모노사이클릭 헤테로아로마틱, 또는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 퓨스드-링 헤테로아로마틱 그룹을 지칭하며, 상기 헤테로아로마틱 기는 치환된 피리딜, 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 이미다조릴, 옥사조릴, 이속사조릴, 티아조릴, 이소티아조릴, 피라조릴, 1,2,3-트라아조릴, 1,2,4-트라아조릴, 1,2,3-옥사디아조릴, 1,2,4-옥사디아조릴, 1,2,5-옥사디아조릴, 1,3,4-옥사디아조릴,1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조퓨릴, [2,3-디하이드로]벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤조트리아조릴, 이소벤조티에닐, 인도릴, 이소인도릴, 3H-인도릴, 벤즈이미다조릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아조릴, 벤즈옥사조릴, 퀴놀리지닐, 퀴나조리닐, 프탈아지닐, 퀸옥살리닐, 씬놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라조릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 카바조릴, 크산테닐 또는 벤조퀴놀릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 아실은 -C(O)R 기를 지칭하고 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함하며,
    상기 알콕시는 -O-R 기를 지칭하고 여기서 R은 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함하며,
    상기 티오알콕시는 -S-R 기를 지칭하고 여기서 R은 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함하며,
    상기 알콕시카르보닐은 -C(O)OR기를 지칭하고 여기서 R은 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함하며,
    상기 아미노카르보닐은 -C(O)NRR'기를 지칭하고 여기서 R, R'는 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함하며,
    상기 알케닐은 2 내지 6 탄소 원자를 갖고 적어도 1 또는 2 사이트의 알케닐 불포화를 갖는 알케닐기를 지칭하며,
    상기 알키닐은 2 내지 6 탄소 원자를 갖고 적어도 1 또는 2 사이트의 알키닐 불포화를 갖는 알키닐기를 지칭하고,
    상기 아실옥시는 -OC(O)R 기를 지칭하고 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함하며,
    상기 "치환된"은 "C1-C6-알킬", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", 제1급, 제2급 또는 제3급 아미노 기 또는 쿼터네리 암모니움 부분, "아실", "아실옥시", "아실아미노", "아미노카르보닐", "알콕시카르보닐", "아릴", "헤테로아릴", 카르복실, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 술폭시, 술포닐, 알콕시, 티오알콕시, 트리할로메틸 등으로 구성된 기로 부터 선택된 1 내지 5 치환체로 치환되는 것을 의미한다.
  2. 제 1항에 있어서, B는 -(C=O)-NHR9이고, 여기서 R9 는 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 또는 치환된 알케닐, 비치환된 또는 치환된 알키닐, N 원자를 포함하는 비치환된 또는 치환된 포화된 또는 불포화된 3-6-원소 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된 C1-C2-알킬 아릴, 비치환된 또는 치환된 C1-C2-알킬 헤테로아릴로 구성된 기로 부터 선택되며,
    여기서 상기 알케닐은 2 내지 6 탄소 원자를 갖고 적어도 1 또는 2 사이트의 알케닐 불포화를 가지며,
    상기 알키닐은 2 내지 6 탄소 원자를 갖고 적어도 1 또는 2 사이트의 알키닐 불포화를 갖는 알키닐기를 지칭하고,
    상기 아릴은 단일 링(예를 들어, 페닐) 또는 다수의 응축 링(예를 들어, 나프틸)을 갖는 6 to 14 탄소 원자의 불포화 방향족 카르복실기를 의미하며,
    상기 헤테로아릴은 모노사이클릭 헤테로아로마틱, 또는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 퓨스드-링 헤테로아로마틱 그룹을 지칭하며, 상기 헤테로아로마틱 기는 치환된 피리딜, 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 이미다조릴, 옥사조릴, 이속사조릴, 티아조릴, 이소티아조릴, 피라조릴, 1,2,3-트라아조릴, 1,2,4-트라아조릴, 1,2,3-옥사디아조릴, 1,2,4-옥사디아조릴, 1,2,5-옥사디아조릴, 1,3,4-옥사디아조릴,1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조퓨릴, [2,3-디하이드로]벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤조트리아조릴, 이소벤조티에닐, 인도릴, 이소인도릴, 3H-인도릴, 벤즈이미다조릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아조릴, 벤즈옥사조릴, 퀴놀리지닐, 퀴나조리닐, 프탈아지닐, 퀸옥살리닐, 씬놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라조릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 카바조릴, 크산테닐 또는 벤조퀴놀릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 "치환된"은 "C1-C6-알킬", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", 제1급, 제2급 또는 제3급 아미노 기 또는 쿼터네리 암모니움 부분, "아실", "아실옥시", "아실아미노", "아미노카르보닐", "알콕시카르보닐", "아릴", "헤테로아릴", 카르복실, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 술폭시, 술포닐, 알콕시, 티오알콕시, 트리할로메틸 등으로 구성된 기로 부터 선택된 1 내지 5 치환체로 치환되는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체.
  3. 제 1항에 있어서, B는 다음 구조식의 융합된 헤테로사이클인 잔기임을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체.
    Figure 112002031510747-pct00036
  4. 제 2항에 있어서, R9 는 피리딜, 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 이미다조릴, 옥사조릴, 이속사조릴, 티아조릴, 이소티아조릴, 피라조릴, 1,2,3-트라아조릴, 1,2,4-트라아조릴, 1,2,3-옥사디아조릴, 1,2,4-옥사디아조릴, 1,2,5-옥사디아조릴, 1,3,4-옥사디아조릴,1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조퓨릴, [2,3-디하이드로]벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤조트리아조릴, 이소벤조티에닐, 2,1,3-벤조티아디아조릴, 2,1,3-벤즈옥사디조릴, 벤조디옥소릴, 인도릴, 이소인도릴, 3H-인도 릴, 벤즈이미다조릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아조릴, 벤즈옥사조릴, 퀴놀리지닐, 퀴나조리닐, 프탈아지닐, 퀸옥살리닐, 씬놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라조릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 카바조릴, 크산테닐, 아크리디닐 또는 벤조퀴놀릴에서 선택된 헤테로아릴류이고 이에 의해 상기 헤테로아릴은 N, O, S에서 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8-원소 사이클로알킬과 융합될 수 있음을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체.
  5. 제 1항에 있어서, X는 NOR6이고, R6 은 수소, 비치환된 또는 치환된 C3-C6 알킬, 비치환된 또는 치환된 C2-C6 알케닐, 비치환된 또는 치환된 C2-C6 알키닐, 비치환된 또는 치환된 아실, 비치환된 또는 치환된 아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된 포화된 또는 불포화된 3-8-원소 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 또는 아릴기에서 선택되고 또는 헤테로아릴 기가 1-2 추가 사이클로알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합될 수 있으며,
    상기 아릴은 단일 링(예를 들어, 페닐) 또는 다수의 응축 링(예를 들어, 나프틸)을 갖는 6 to 14 탄소 원자의 불포화 방향족 카르복실기를 의미하며,
    상기 헤테로아릴은 모노사이클릭 헤테로아로마틱, 또는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 퓨스드-링 헤테로아로마틱 그룹을 지칭하며, 상기 헤테로아로마틱 기는 치환된 피리딜, 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 이미다조릴, 옥사조릴, 이속사조릴, 티아조릴, 이소티아조릴, 피라조릴, 1,2,3-트라아조릴, 1,2,4-트라아조릴, 1,2,3-옥사디아조릴, 1,2,4-옥사디아조릴, 1,2,5-옥사디아조릴, 1,3,4-옥사디아조릴,1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조퓨릴, [2,3-디하이드로]벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤조트리아조릴, 이소벤조티에닐, 인도릴, 이소인도릴, 3H-인도릴, 벤즈이미다조릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아조릴, 벤즈옥사조릴, 퀴놀리지닐, 퀴나조리닐, 프탈아지닐, 퀸옥살리닐, 씬놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라조릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 카바조릴, 크산테닐 또는 벤조퀴놀릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 아실은 -C(O)R 기를 지칭하고 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함하며,
    상기 "치환된"은 "C1-C6-알킬", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", 제1급, 제2급 또는 제3급 아미노 기 또는 쿼터네리 암모니움 부분, "아실", "아실옥시", "아실아미노", "아미노카르보닐", "알콕시카르보닐", "아릴", "헤테로아릴", 카르복실, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 술폭시, 술포닐, 알콕시, 티오알콕시, 트리할로메틸 등으로 구성된 기로 부터 선택된 1 내지 5 치환체로 치환되는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체.
  6. 제 5항에 있어서, R6 은 수소, CH3, 비치환된 또는 치환된 CH2-페닐 또는 아릴기임을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체.
  7. 제 1항에 있어서, 여기서 X 는 CHR6이고, R6 은 할로겐, 시아노, 비치환된 또는 치환된 C3-C6 알킬, 비치환된 또는 치환된 C2-C6 알케닐, 비치환된 또는 치환된 C2-C6 알키닐, 비치환된 또는 치환된 알콕시, 비치환된 또는 치환된 티오알콕시, 니트로, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 비치환된 또는 치환된 아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된 포화된 또는 불포화된 3-8-원소 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 사이클로알킬 또는 아릴기 또는 헤테로아릴기는 1-2 추가 사이클로알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합될 수 있으며,
    상기 아릴은 단일 링(예를 들어, 페닐) 또는 다수의 응축 링(예를 들어, 나프틸)을 갖는 6 to 14 탄소 원자의 불포화 방향족 카르복실기를 의미하며,
    상기 헤테로아릴은 모노사이클릭 헤테로아로마틱, 또는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 퓨스드-링 헤테로아로마틱 그룹을 지칭하며, 상기 헤테로아로마틱 기는 치환된 피리딜, 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 이미다조릴, 옥사조릴, 이속사조릴, 티아조릴, 이소티아조릴, 피라조릴, 1,2,3-트라아조릴, 1,2,4-트라아조릴, 1,2,3-옥사디아조릴, 1,2,4-옥사디아조릴, 1,2,5-옥사디아조릴, 1,3,4-옥사디아조릴,1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조퓨릴, [2,3-디하이드로]벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤조트리아조릴, 이소벤조티에닐, 인도릴, 이소인도릴, 3H-인도릴, 벤즈이미다조릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아조릴, 벤즈옥사조릴, 퀴놀리지닐, 퀴나조리닐, 프탈아지닐, 퀸옥살리닐, 씬놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라조릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 카바조릴, 크산테닐 또는 벤조퀴놀릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 알콕시는 -O-R 기를 지칭하고 여기서 R은 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함하며,
    상기 티오알콕시는 -S-R 기를 지칭하고 여기서 R은 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함하며,
    상기 알콕시카르보닐은 -C(O)OR기를 지칭하고 여기서 R은 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함하며,
    상기 아미노카르보닐은 -C(O)NRR'기를 지칭하고 여기서 R, R'는 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함하며,
    상기 아실은 -C(O)R 기를 지칭하고 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함하며,
    상기 "치환된"은 "C1-C6-알킬", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", 제1급, 제2급 또는 제3급 아미노 기 또는 쿼터네리 암모니움 부분, "아실", "아실옥시", "아실아미노", "아미노카르보닐", "알콕시카르보닐", "아릴", "헤테로아릴", 카르복실, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 술폭시, 술포닐, 알콕시, 티오알콕시, 트리할로메틸 등으로 구성된 기로 부터 선택된 1 내지 5 치환체로 치환되는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체.
  8. 제 7항에 있어서, R6 은 할로겐, 시아노, C3-C6 알킬 또는 비치환된 또는 치환된 페닐기에서 선택됨을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체.
  9. 제 1항에 있어서, A는 -(C=O)-, 또는 -(C=O)-NH-, 또는 -SO2- 임을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체.
  10. 제 9항에 있어서, A는 -(C=O)- 임을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체.
  11. 제 1항에 있어서, R1은 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 비치환된 또는 치환된 C2-C6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 포화된 또는 불포화된 3-8-원소 사이클로알킬, C1-C6-알킬 아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴임을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체.
  12. 제 11항에 있어서, R1은 C1-C6-알킬 또는 아릴임을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체.
  13. 제 12항에 있어서, R1 은 비페닐임을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체.
  14. 제 1항에 있어서, X 는 =NOR6 또는 =CHCl이고, R6 은 C1-C6-알킬 또는 아릴 또는 C1-C6-알킬 아릴기이고, A 는 -(C=O)-이고 R1 은 C1-C6-알킬 또는 아릴 또는 C1-C6-알킬 아릴기이며,
    여기서 상기 아릴은 단일 링 또는 다수의 응축 링을 갖는 6 to 14 탄소 원자의 불포화 방향족 카르복실기를 의미하는 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체.
  15. 제 14항에 있어서, X 는 =NOR6, 또는 =CHCl이고, R6 은 메틸이고, B 는 구조식-(C=O)NHR9의 아미도기이고, 여기서 R9 은 비치환된 또는 치환된 C1-C6-알킬 아릴기, A 는 -(C=O)-이고 R1 은 비페닐 또는 아세틸메틸기이며,
    상기 아릴은 단일 링 또는 다수의 응축 링을 갖는 6 to 14 탄소 원자의 불포화 방향족 카르복실기를 의미하며,
    상기 "치환된"은 "C1-C6-알킬", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", 제1급, 제2급 또는 제3급 아미노 기 또는 쿼터네리 암모니움 부분, "아실", "아실옥시", "아실아미노", "아미노카르보닐", "알콕시카르보닐", "아릴", "헤테로아릴", 카르복실, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 술폭시, 술포닐, 알콕시, 티오알콕시, 트리할로메틸 등으로 구성된 기로 부터 선택된 1 내지 5 치환체로 치환되는 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체.
  16. 제 15항에 있어서, X 는 =NOCH3이고, B 는 구조식-(C=O)NHR9의 아미도기이고, 여기서 R9 은 치환된 페닐에틸기임, A 는 -(C=O)- 이고 R1 은 치환된 비페닐임을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체.
  17. 제 1항에 있어서, 다음의 구룹에서 선택됨을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체:
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(2-메톡시에틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (3EZ,5S)-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-3-피롤리디논 O-메틸옥심
    (2S,4EZ)-N-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-N-(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘-카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-아세토아세틸-N-벤질-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-N-(2-퓨릴메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-[(4-클로로펜옥시)아세틸]-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-아릴-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-N-(2-티에닐메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-4-(시아노메틸렌)-N-(2-퓨릴메틸)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(2-퓨릴메틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-아세틸-N-시클로프로필-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(2-퓨릴메틸)-4-(메톡시이미노)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-벤질-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-N-메틸-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-(디페닐아세틸)-4-(에톡시이미노)-N-(2-티에닐메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-4-(시아노메틸렌)-1-(디페닐아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
    (3EZ,5S)-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(디페닐아세틸)-3-피롤리디논 O-메틸옥심
    (2S)-2-[1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-메틸렌-2-피롤리디닐]-1H-벤즈이미다졸
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-N-(2-메톡시에틸)-2-피롤리딘카르복사미드
    (3EZ,5S)-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(디페닐아세틸)-3-피롤리디논 O-아릴옥심
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-(디페닐아세틸)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-N-(2-티에닐메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(3,4-디메톡시벤질)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-아세토아세틸-4-(메톡시이미노)-N-(1-나프틸메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-아릴-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-1-(디페닐아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-N 1-펜틸-N 2-(6-퀴놀리닐)-1,2-피롤리딘-디카르복사미드
    (2S,4EZ)-4-(클로로메틸렌)-1-(디페닐아세틸)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-4-메틸렌-2-피롤리딘-카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-N-(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-4-벤질리덴-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-1-(디페닐아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-아세토아세틸-4-(메톡시이미노)-N-(2-티에닐메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-아세틸-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-N 1-(3,5-디클로로페닐)-N 2-(6-퀴놀리닐)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
    (2S,4EZ)-4-(메톡시이미노)-N-(1-나프틸메틸)-1-(펜옥시아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-4-(클로로메틸렌)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-(디페닐아세틸)-4-(메톡시이미노)-N-(2-티에닐메틸)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-벤질-1-(디페닐아세틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-1-[4-(디메틸아미노)부타노일]-N-(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-벤질-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-벤질-1-(디페닐아세틸)-4-(에톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N 2-시클로프로필-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-N 1-(3-메톡시페닐)-1,2-피롤리딘디카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-(디페닐아세틸)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-4-{[(4-메톡시벤질)-옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S)-N-(2-퓨릴메틸)-4-메틸렌-1-[(2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘-카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-1-(디페닐아세틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘-카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-벤질-1-(디페닐아세틸)-4-{[(4-메톡시벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-벤조일-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-N-(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-아세토아세틸-N-시클로프로필-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-N 2-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-N 1-펜틸-1,2-피롤리딘디카르복사미드
    (2S,4EZ)-4-[(벤질옥시)이미노]-N-(1-나프틸메틸)-1-(펜옥시아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-메틸렌-N-(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-시클로프로필-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-1-(디페닐아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-(4-시아노벤조일)-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-N-(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-시클로프로필-4-{[(3,4-디클로로벤질)옥시]이미노}-1-(메톡시아세틸)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(1,3-벤조디옥졸-5-일메틸)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (3EZ,5S)-5-[(4-아세틸-1-피페라지닐)카르보닐]-1-아크릴로일-3-피롤리디논 O-(3,4-디클로로-벤질)옥심
    (2S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(2-퓨릴메틸)-4-메틸렌-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-4-(시아노메틸렌)-N-(3,4-디메톡시벤질)-1-[(2-옥소-6-펜틸-2H-피란-3-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-3-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-(4-벤조일벤조일)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-(3-펜옥시벤조일)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-(2-펜옥시벤조일)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(2-하이드록시에틸)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(2-하이드록시에틸)-4-(메톡시이미노)-N-메틸-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(하이드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(1R,2R)-2-(하이드록시메틸)시클로헥실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-3-펜옥시프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-3-펜옥시프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-3-펜옥시프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(1-하이드록시시클로헥실)메틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(1-하이드록시시클로헥실)메틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(1-하이드록시시클로헥실)메틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-(3,4-디하이드록시페닐)-2-하이드록시에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(2-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2,3-디하이드록시프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(2RS)-2,3-디하이드록시프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-3-(4-메톡시펜옥시)프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-3-(4-메톡시펜옥시)프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-3-(4-메톡시펜옥시)-프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(2-나프틸)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(2-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(아세틸아미노)펜옥시]-2-하이드록시프로필}-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(아세틸아미노)펜옥시]-2-하이드록시프로필}-4-(메톡시이미노)-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(아세틸아미노)펜옥시]-2-하이드록시프로필}-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(아세틸아미노)펜옥시]-2-하이드록시프로필}-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(2-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(3-하이드록시프로필)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-(3-하이드록시프로필)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (3EZ,5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-5-[(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-3-피롤리디논 O-메틸옥심
    (3EZ,5S)-5-[(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-3-피롤리디논 O-메틸옥심
    (3EZ,5S)-5-[(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-3-피롤리디논 O-메틸옥심
    (3EZ,5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-5-[(4-하이드록시-4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-3-피롤리디논 O-메틸옥심
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(1S,2S)-2-하이드록시시클로헥실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(1S,2S)-2-하이드록시시클로헥실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-벤질-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-벤질-N-(2-하이드록시에틸)-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
    (3EZ,5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-5-{[(3RS)-3-하이드록시피페리디닐]카르보닐}-3-피롤리디논 O-메틸옥심
    (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-하이드록시피페리디닐]카르보닐}-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-3-피롤리디논 O-메틸옥심
    (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-하이드록시피페리디닐]카르보닐}-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-3-피롤리디논 O-메틸옥심
    (3EZ,5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-5-{[(3RS)-3-하이드록시피페리디닐]카르보닐}-3-피롤리디논 O-메틸옥심
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(1S,2S)-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(1S,2S)-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(2-아닐리노에틸)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(2-아닐리노에틸)-4-(메톡시이미노)-1-[4-(4-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(2-아닐리노에틸)-4-(메톡시이미노)-1-[4-(3-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(2-아닐리노에틸)-4-(메톡시이미노)-1-[4-(2-피리디닐)벤조일]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(2-아닐리노에틸)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (3EZ,5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-5-[(4-하이드록시-1-피페리디닐)카르보닐]-3-피롤리디논 O-메틸옥심
    (3EZ,5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-5-[(4-하이드록시-1-피페리디닐)카르보닐]-3-피롤리디논 O-메틸옥심
    (2S,4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(아미노카르보닐)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일]-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(3-아미노-3-옥소프로필)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(아미노르보닐)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일]-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(4-하이드록시부틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-(4-하이드록시부틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(1R,2R)-2-(하이드록시메틸)시클로헥실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(1R,2S,3R,4S)-3-(하이드록시메틸)비시클로-[2.2.1]헵트-2-일]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-N-[(1R,2S)-2-(하이드록시메틸)시클로헥실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4E 및 4Z)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4E 및 4Z)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4E 및 4Z)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(1R,2S)-2-(하이드록시메틸)시클로헥실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(아미노카르보닐)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일]-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(아미노카르보닐)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일]-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2RS)-3-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)피롤리디닐]-카르보닐}아미노)-2-하이드록시프로판산
    (2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(아미노카르보닐)시클로헥실]-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(1RS)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(1S,2S)-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    4-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)피롤리디닐]카르보닐}-아미노)부탄산
    (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(2-나프틸)에틸]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(1RS)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (3EZ,5S)-5-[(4-하이드록시-1-피페리디닐)카르보닐]-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-3-피롤리디논 O-메틸옥심
    (2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(아미노카르보닐)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2,3-디하이드록시프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(3-하이드록시프로필)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(하이드록시메틸)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(1R,2S,3R,4S)-3-(하이드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실)-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(1R,2R)-2-(하이드록시메틸)시클로헥실]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-3-펜옥시프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)에틸]-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)에틸]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-(3,4-디하이드록시페닐)-2-하이드록시에틸]-1-[(2'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2R,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2R,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-[(2'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-[(3',4'디클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-[(2',6'디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(3',4'디클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2',6'디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-[(3',4'-디클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(2RS)-2-하이드록시-3-(4-메톡시펜옥시)프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(2RS)-2-하이드록시-3-(4-메톡시펜옥시)프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(3-아미노-3-옥소프로필)-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(3-아미노-3-옥소프로필)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시-메틸)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-[(2'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(1R,2R)-2-(하이드록시메틸)-시클로헥실]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (3EZ,5S)-5-(3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐카르보닐)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-3-피롤리디논 O-메틸옥심
    (2S,4EZ)-N-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-[(2',6'디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[2-(3-하이드록시페닐)에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-[(1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2RS)-2-[({(2S,4EZ)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-피롤리디닐}카르보닐)아미노]-3-페닐프로판산
    (2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(아미노카르보닐)시클로헥실]-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(아미노카르보닐)시클로헥실]-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    4'-{[(2S,4EZ)-2-{[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-4-(메톡시이미노)-피롤리디닐]카르보닐}[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
    (3EZ,5S)-1-[(3',4'-디클로로[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-{[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-3-피롤리디논 O-메틸옥심
    (3EZ,5S)-1-[(2',6'-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-{[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-3-피롤리디논 O-메틸옥심
    (3EZ,5S)-1-[(2',3-디메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-{[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-3-피롤리디논 O-메틸옥심
    (3EZ,5S)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐}카르보닐)-3-피롤리디논 O-메틸옥심
    (3EZ,5S)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-5-({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐}카르보닐)-3-피롤리디논 O-메틸옥심
    (2S,4EZ)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘-카르복사미드
    (2S,4EZ)-4-(메톡시이미노)-N-메틸-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-4-(메톡시이미노)-N,N-디메틸-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(3R)-3-하이드록시-3-페닐프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(3S)-3-하이드록시-3-페닐프로필]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(3R)-3-하이드록시-3-페닐프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(3S)-3-하이드록시-3-페닐프로필]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-{[2'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]카르보닐}-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-{[2'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일]카르보닐}-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-(2-하이드록시페닐)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[2-(하이드록시메틸)페닐]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4E 및 4Z)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-N-(2-페닐에틸)-2-피롤리딘카르복사미드
  18. 제 1항에 있어서, 다음의 구룹에서 선택됨을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체:
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(클로로메틸렌)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-N-[(2RS)-2-하이드록시-2-펜에틸]-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (3EZ,5S)-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-3-피롤리디논 O-메틸옥심
    (2S,4EZ)-N-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4EZ)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-N-(6-퀴놀리닐)-2-피롤리딘-카르복사미드
    (2S,4Z)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
    (2S,4E)-N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘카르복사미드
  19. 미숙아 분만, 조산 및 월경 불순의 치료, 예방 또는 치료 및 예방에 효과가 있는 치료제용 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따른 피롤리딘 유도체.
  20. 미숙아 분만, 조산 및 월경 불순의 치료, 예방 또는 치료 및 예방에 효과가 있는 약제학적 조성물 제조용 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따른 피롤리딘 유도체.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 미숙아 분만, 조산 및 월경 불순의 치료, 예방 또는 치료 및 예방에 효과가 있는 경구 투여용 약제학적 조성물 제조용 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따른 피롤리딘 유도체.
  25. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 피롤리딘 유도체와 약학적으로 허용될 수 있는 이들의 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 미숙아 분만, 조산 및 월경 불순의 치료, 예방 또는 치료 및 예방에 효과가 있는 약학적 조성물.
  26. 다음 반응:
    Figure 112002031510747-pct00037
    LG는 이탈기이고, 치환체 R1-R9, A 및 X는 상술한 바와 같음.
    이 수행됨을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한항에 따른 피롤리딘 유도체의 제조방법.
  27. 다음 반응:
    Figure 112002031510747-pct00038
    LG는 이탈기이고, 치환체 R1-R5, R11, A, E, Q, X, Y 및 Z는 상술한 바와 같음.
    이 수행됨을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한항에 따른 피롤리딘 유도체의 제조방법.
  28. 제 27항에 있어서, 화합물 XV는 다음:
    Figure 112002031510747-pct00039
    과 같이 수득됨을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한항에 따른 피롤리딘 유도체의 제조방법.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1268418E (pt) * 2000-03-27 2006-08-31 Applied Research Systems Derivados da pirrolidina farmacologicamente activos com inibidores bax
BR0211030A (pt) * 2001-06-18 2004-06-22 Applied Research Systems Derivado de pirrolidina oxadiazole, uso de um derivado de pirrolidina oxadiazole, composição farmacêutica contendo pelo menos um derivado de pirrolidina oxadiazole, método para preparação de um composto de pirrolidina oxadiazole
AR034897A1 (es) 2001-08-07 2004-03-24 Hoffmann La Roche Derivados n-monoacilados de o-fenilendiaminas, sus analogos heterociclicos de seis miembros y su uso como agentes farmaceuticos
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
UA78058C2 (en) * 2002-07-05 2007-02-15 Applied Research Systems Pyrrolidine derivative as oxitocin antagonists
EP1567487A4 (en) 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
CA2515546C (en) 2003-02-27 2011-11-22 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrrolidine derivatives as oxytocin antagonists
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
WO2005082848A2 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Method for preparing pyrrolidine oximes
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
WO2010080357A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Serotonin 5-ht2b receptor inhibitors
US9120776B2 (en) 2011-09-22 2015-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
EP2845850A1 (en) 2013-09-10 2015-03-11 ObsEva S.A. Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists
EP2886107A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-24 ObsEva S.A. Oral formulations of pyrrolydine derivatives
US9718772B2 (en) 2014-07-02 2017-08-01 ObsEva S.A. Crystalline (3Z,5S)-5-(hydroxymethyl)-1-[(2′-methyl-1,1′-biphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-one O-methyloxime, and methods of using the same
CN114621962B (zh) * 2022-03-21 2024-05-14 广西大学 花生AhBI-1基因VIGS沉默体系
TW202435864A (zh) * 2023-02-09 2024-09-16 大陸商上海葆正醫藥科技有限公司 亞胺化合物及其製備方法和應用
CN117044622A (zh) * 2023-09-22 2023-11-14 贵州师范大学 一种无花瓣芥菜型油菜的选育方式

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000008015A2 (en) * 1998-08-07 2000-02-17 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Fsh mimetics for the treatment of infertility

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL33548A (en) 1964-08-05 1972-04-27 Upjohn Co Galactopyranosides which are intermediates for lincomycin
US3555007A (en) 1968-07-22 1971-01-12 Upjohn Co 7-deoxy-7-halo lincomycin d derivatives
US3674647A (en) 1970-10-07 1972-07-04 Upjohn Co Preparation of lincomycin analogues
US4596819A (en) * 1984-01-23 1986-06-24 Warner-Lambert Company Modified tripeptides
GB9316162D0 (en) 1993-08-04 1993-09-22 Zeneca Ltd Fungicides
WO1996022775A1 (en) 1995-01-24 1996-08-01 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5756497A (en) 1996-03-01 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
AR016133A1 (es) * 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
US6329418B1 (en) * 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
KR100633349B1 (ko) * 1998-07-14 2006-10-16 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 아미노산 유도체 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제
BR0007778A (pt) * 1999-01-27 2002-06-04 Ortho Mcneil Pharm Inc Peptidila cetonas heterocìclicas úteis como inibidores de triptase
KR100699404B1 (ko) * 1999-02-18 2007-03-23 가켄 세야쿠 가부시키가이샤 성장 호르몬 분비촉진제로서의 신규 아미드 유도체
UA76088C2 (en) * 1999-03-15 2006-07-17 Axys Pharm Inc N-cyanomethyl amides as cysteine protease inhibitors
WO2000066119A1 (en) * 1999-05-05 2000-11-09 Merck & Co., Inc. Novel prolines as antimicrobial agents
GB0000079D0 (en) * 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
PT1268418E (pt) * 2000-03-27 2006-08-31 Applied Research Systems Derivados da pirrolidina farmacologicamente activos com inibidores bax

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000008015A2 (en) * 1998-08-07 2000-02-17 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Fsh mimetics for the treatment of infertility

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Publication number Publication date
IL151912A0 (en) 2003-04-10
HUP0300994A2 (hu) 2003-08-28
HK1054031B (zh) 2007-05-04
BG107132A (bg) 2003-04-30
EA006424B1 (ru) 2005-12-29
NO20024598D0 (no) 2002-09-25
US7211601B2 (en) 2007-05-01
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