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KR100704137B1 - 피라졸로아크리돈 유도체 수용액의 안정화 방법 및 이를 포함하는 밀봉 용기 - Google Patents

피라졸로아크리돈 유도체 수용액의 안정화 방법 및 이를 포함하는 밀봉 용기 Download PDF

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KR100704137B1
KR100704137B1 KR1020017004593A KR20017004593A KR100704137B1 KR 100704137 B1 KR100704137 B1 KR 100704137B1 KR 1020017004593 A KR1020017004593 A KR 1020017004593A KR 20017004593 A KR20017004593 A KR 20017004593A KR 100704137 B1 KR100704137 B1 KR 100704137B1
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가토야스키
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교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 피라졸로아크리돈 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 수용액에 산을 첨가하고, 당해 수용액을 함유하는 밀봉 용기 중의 공기를 불활성 가스로 대체하고, 당해 용기를 밀봉하는 것을 특징으로 하는, 피라졸로아크리돈 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 수용액의 안정화 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006063236741-pct00007
위의 화학식 I에서,
R1a, R1b, R1c 및 R1d는 수소, 저급 알킬기, -(CH2)p-X(여기서, X는 수산기, 저급 알콕시기 또는 -NR2aR2b이다) 또는 -CH((CH2)nOH)2이다.
피라졸로아크리돈 유도체, 안정화 방법, 밀봉 용기, 불활성 가스, 산.

Description

피라졸로아크리돈 유도체 수용액의 안정화 방법 및 이를 포함하는 밀봉 용기{Method of stabilizing aqueous pyrazoloacridone derivative solution and a closed container comprising the same}
본 발명은 피라졸로아크리돈 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 수용액의 안정화 방법 및 당해 수용액을 함유하는 밀봉 용기에 관한 것이다.
약물의 산화 분해를 방지하기 위해서 항산화제가 사용된다. 그러나, 항산화제는 약물에 따라 제제 중의 유효 성분 또는 다른 첨가제와 반응하는 것이 공지되어 있기 때문에[참조: J. Pharm. Sci, 61, 708(1972)], 첨가를 할 수 없는 경우가 있다.
피라졸로아크리돈 유도체는 DNA 인터컬레이션 작용을 갖고, 항종양 효과를 나타내는 것이 공지되어 있다[참조: J. Med. Chem., 37, 1028(1994)]. 구체적인 피라졸로아크리돈 유도체의 예는 일본 공개특허공보 제(평)5-1064호에 개시되어 있다.
피라졸로아크리돈 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염은 수용액 중에서 산화 분해하기 쉽다. 따라서, 피라졸로아크리돈 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 장기간 보존 가능한 안정된 수용액 제제가 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 피라졸로아크리돈 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 수용액의 안정화 방법 및 당해 수용액을 함유하는 밀봉 용기를 제공하는 것이다.
본 발명은 다음 화학식 I의 피라졸로아크리돈 유도체[이하, 화합물(I)이라 함] 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 수용액에 산을 첨가하고, 당해 수용액을 함유하는 밀봉 용기 중의 공기를 불활성 가스로 대체하고, 당해 용기를 밀봉하는 것을 특징으로 하는, 피라졸로아크리돈 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 수용액의 안정화 방법에 관한 것이다.
Figure 112001008236239-pct00001
위의 화학식 I에서,
R1a, R1b, R1c 및 R1d는 동일하거나 상이하고 수소, 저급 알킬기, -(CH2)p-X{여기서, p는 1 내지 6의 정수이고, X는 수산기, 저급 알콕시기 또는 -NR2aR2b[여기서, R2a 및 R2b는 동일하거나 상이하고 수소, 저급 알킬기 또는 -(CH2)m-Y(여기서, m은 1 내지 6의 정수이고, Y는 수산기, 저급 알콕시기 또는 -NR3aR3b(여기서, R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고 수소 또는 저급 알킬기이다)이다)이거나, R2a 및 R2b는 인접한 질소원자와 함께 헤테로사이클릭기를 형성한다]이다} 또는 -CH((CH2)nOH)2(여기서, n은 1 내지 5의 정수이다)이다.
또한, 본 발명은 화합물(I) 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염과 산을 함유하는 수용액을 함유하는 밀봉 용기로서, 당해 밀봉 용기 속의 공기가 불활성 가스로 대체되어 있는 밀봉 용기에 관한 것이다.
화학식 I의 정의에서 저급 알킬기 및 저급 알콕시기의 알킬 부분으로서는 직쇄 또는 분기상의 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 등을, 또한, 인접하는 질소원자와 함께 형성되는 헤테로사이클릭기로서는 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 퀴놀릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 등을 들 수 있고, 이중에서도 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐 또는 모르폴리노가 바람직하다.
화합물(I)의 약리학적으로 허용되는 염으로서는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세테이트, 옥살레이트, 말로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 석시네이트, 시트레이트 등의 유기산염을 들 수 있다.
화합물(I)은, 공지의 화합물이고, 예를 들면, 일본 공개특허공보 제(평)5-1064호에 기술된 제조법으로 제조할 수 있다.
화합물(I)의 수용액 중의 농도는 0.1 내지 1000mM이 바람직하고, 1 내지 100mM이 보다 바람직하고, 10 내지 50mM이 특히 바람직하다.
화합물(I)로서는, 예를 들면, 표 1에 나타낸 화합물을 들 수 있다.
Figure 112001008236239-pct00002
산으로서는, 예를 들면, 무기산 및 유기산 및 이들의 무기염을 들 수 있다.
무기산으로서는, 예를 들면, 인산, 염산, 황산, 질산 등을 들 수 있다.
유기산으로서는, 예를 들면, 다음 화학식 II의 유기산[이하, 화합물(II)라 함]을 들 수 있다.
R4R5CH-COOH
위의 화학식 II에서,
R4는 수소 또는 하이드록시이고,
R5는 수소, 카복시, 또는 하이드록시 또는 카복시로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다.
화학식 II의 정의에서 탄소수 1 내지 3의 알킬로서는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필을 들 수 있다. 하이드록시 또는 카복시의 치환수로서는 1 또는 2이다. 화합물(II)로서는, 예를 들면, 락트산, 글리세르산, 타르트론산, 말산, 타르타르산 등을 들 수 있다. 유기산으로서는 락트산이 특히 바람직하다.
무기염으로서는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 베릴륨염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염 등을 들 수 있다.
이들 산의 수용액 중의 농도는 1 내지 1000mM이 바람직하고, 5 내지 500mM이 보다 바람직하고, 10 내지 200mM이 특히 바람직하다.
밀봉 용기는 산소의 투과를 제한하는 것이면 이의 재질 및 형상은 특별히 한정되는 것은 아니다. 재질로서는, 예를 들면, 유리, 금속, 수지 등을 들 수 있다. 수지로서는, 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 폴리카보네이트, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 6-나일론, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등도 사용할 수 있지만, 산소 투과 계수가 낮은 수지가 바람직하다. 산소 투과 계수가 낮은 수지로서는 산소 투과 계수가 0.1×10-11㎤(STP)cm-1s-1cmHg-1 미만의 수지, 예를 들면, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴로니트릴, 폴리염화비닐리덴 등을 들 수 있다. 용기의 형상으로서는 앰플, 바이알, 주사기 등을 들 수 있다.
수용액의 pH는 1 내지 7이고, 2 내지 6이 바람직하고, 3 내지 5가 특히 바람직하다. pH의 조절은 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리, 염산, 황산 등의 무기산을 사용하여 실시할 수 있다.
수용액에는 그 목적에 따라서, 의약품으로서 허용되는 항산화제, 용해보조제, 등장화제, 계면활성제, 무통화제 등을 포함하게 하는 것이 가능하다. 항산화제로서는 아스코르브산, 비타민 E, L-시스테인 등을 들 수 있다. 용해보조제로서는 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 등장화제로서는 글리세린, 포도당, 염화나트륨 등을 들 수 있다. 계면활성제로서는 HCO-60(닛코케미칼사 제품) 등을 들 수 있다. 무통화제로서는 벤질알콜, 리도카인 등을 들 수 있다.
불활성 가스로서는, 예를 들면, 질소 가스, 아르곤 가스, 헬륨 가스, 탄산 가스 등을 들 수 있고, 질소 가스가 바람직하다.
밀봉 용기 중의 공기의 불활성 가스에 의한 치환은, 일반적인 방법으로 실시할 수 있다. 예를 들면, 밀봉 용기 중의 공기를 진공 펌프 등으로 빼내어 밀봉 용기내를 감압으로 한 후 불활성 가스를 주입하여도 좋고, 수용액을 용기에 넣는 분위기를 불활성 가스 중에서 하여도 좋다. 즉, 본 명세서에 있어서, 「수용액을 함유하는 밀봉 용기 중의 공기를 불활성 가스로 치환한다」란 수용액을 불활성 가스 중에서 용기에 넣어 밀봉하는 형태도 포함하고, 「밀폐용기내의 공기가 불활성 가스로 치환되어 있다」란 수용액을 불활성 가스 중에서 용기에 넣어 밀봉된 상태도 포함한다. 용기 중의 공기를 불활성 가스로 치환하는 경우, 용기 중의 기체 중의 불활성 가스 농도를 90%(v/v) 이상으로 높이는 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서, 용기 중의 기체 중의 불활성 가스 농도는 95%(v/v) 이상이 보다 바람직하고, 99%(v/v) 이상이 더욱 바람직하고, 용기 중의 기체 중의 불활성 가스 농도는 공지된 방법으로 직접 불활성 가스 농도를 측정하거나 산소 가스 농도를 측정하는 것에 의해 구할 수 있다. 기체 중의 산소 농도는, 예를 들면, 미량 산소 분석계 R0-102-SP(이이지마 전자공업사 제품)로 측정할 수 있다.
이하에, 본 발명의 실시예, 비교예 및 시험예를 제시하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다. 또한, 질소 농도(%)는 v/v으로 나타낸다.
실시예 1
화합물 5(50mg) 및 락트산 9mg을 주사용수에 용해하고, 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 4로 조정한 후, 전량을 10mL로 하였다. 이 용액을 무균 필터(0.22μm, 아크로디스크, 저먼 사이언스사 제품)를 사용하여 무균 여과한 후, 1mL씩 유리 바이알에 분주(分注)하였다. 동결건조기를 사용하여, 동결건조고내를 감압한 후 질소 가스를 주입하는 것으로 바이알 공간부를 질소 가스로 치환하였다. 질소 가스 봉입후, 고무마개와 알루미늄 캡으로 밀봉하여, 화합물 5의 수용액 제제를 제조하였다. 본 바이알 중의 공간부의 기체를, 미량 산소 분석계 RO-102-SP(이이지마 전자공업사 제품)로 측정한 바 질소 농도는 99.5%이었다.
실시예 2
화합물 5(50mg)을 주사용수에 용해하고, 염산을 첨가하여 pH를 4로 조정한 후, 전량을 10mL로 하였다. 이 용액을 무균 필터(O.22μm, 아크로디스크, 저먼 사이언스사 제품)를 사용하여 무균 여과한 후, 1mL씩 유리 바이알에 분주하였다. 동결건조기를 사용하여, 동결건조고내를 감압한 후 질소 가스를 주입하는 것으로 바이알 공간부를 질소 가스로 치환하였다. 질소 가스 봉입 후, 고무마개와 알루미늄 캡으로 밀봉하여, 화합물 5의 수용액 제제를 제조하였다. 본 바이알 중의 공간부의 기체를, 미량 산소 분석계 RO-102-SP(이이지마 전자공업사 제품)로 측정한 바 질소 농도는 99.5%이었다.
실시예 3
화합물 5(50mg) 및 락트산 9mg을 주사용수에 용해하고, 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 6으로 조정한 후, 전량을 10mL로 하였다. 이 용액을 무균 필터(0.22μm, 아크로디스크, 저먼 사이언스사 제품)를 사용하여 무균 여과한 후, 1mL씩 유리 바이알에 분주하였다. 동결건조기를 사용하여, 동결건조고내를 감압한 후 질소 가스를 주입하는 것으로 바이알 공간부를 질소 가스로 치환하였다. 질소 가스 봉입 후, 고무마개와 알루미늄 캡으로 밀봉하여, 화합물 5의 수용액 제제를 제조하였다. 본 바이알 중의 공간부의 기체를, 미량 산소 분석계 RO-102-SP(이이지마 전자공업사 제품)로 측정한 바 질소 농도는 99.5%이었다.
실시예 4
화합물 5(50mg) 및 아세트산 6mg을 주사용수에 용해하고, 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 4로 조정한 후, 전량을 10mL로 하였다. 이 용액을 무균 필터(0.22μm, 아크로디스크, 저먼 사이언스사 제품)를 사용하여 무균 여과한 후, 1mL씩 유리 바이알에 분주하였다. 동결건조기를 사용하여, 동결건조고내를 감압한 후 질소 가스를 주입하는 것으로 바이알 공간부를 질소 가스로 치환하였다. 질소 가스 봉입 후, 고무마개와 알루미늄 캡으로 밀봉하여, 화합물 5의 수용액 제제를 제조하였다. 본 바이알 중의 공간부의 기체를, 미량 산소 분석계 R0-102-SP(이이지마 전자공업사 제품)로 측정한 바 질소 농도는 99.5%이었다.
실시예 5
화합물 5(50mg) 및 인산이수소칼륨 13.6mg을 주사용수에 용해하고, 염산을 첨가하여 pH를 4로 조정한 후, 전량을 10mL로 하였다. 이 용액을 무균 필터(0.22μm, 아크로디스크, 저먼 사이언스사 제품)를 사용하여 무균 여과한 후, 1mL씩 유리 바이알에 분주하였다. 동결건조기를 사용하여, 동결건조고내를 감압한 후 질소 가스를 주입하는 것으로 바이알 공간부를 질소 가스로 치환하였다. 질소 가스 봉입 후, 고무마개와 알루미늄 캡으로 밀봉하여, 화합물 5의 수용액 제제를 제조하였다. 본 바이알 중의 공간부의 기체를, 미량 산소 분석계 R0-102-SP(이이지마 전자공업사 제품)로 측정한 바 질소 농도는 99.5%이었다.
실시예 6
화합물 5(50mg) 및 타르타르산 15mg을 주사용수에 용해하고, 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 4로 조정한 후, 전량을 10mL로 하였다. 이 용액을 무균 필터(0.22μm, 아크로디스크, 저먼 사이언스사 제품)를 사용하여 무균 여과한 후, 1mL씩 유리 바이알에 분주하였다. 동결건조기를 사용하여, 동결건조고내를 감압한 후 질소 가스를 주입하는 것으로 바이알 공간부를 질소 가스로 치환하였다. 질소 가스 봉입 후, 고무마개와 알루미늄 캡으로 밀봉하여, 화합물 5의 수용액 제제를 제조하였다. 본 바이알 중의 공간부의 기체를, 미량 산소 분석계 RO-102-SP(이이지마 전자공업사 제품)로 측정한 바 질소 농도는 99.5%이었다.
비교예 1
화합물 5(50mg) 및 락트산 9mg을 주사용수에 용해하고, 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 4로 조정한 후, 전량을 10mL로 하였다. 이 용액을 무균 필터(0.22μm, 아크로디스크, 저먼 사이언스사 제품)를 사용하여 무균 여과한 후, 1mL씩 유리 바이알에 분주하였다. 고무마개와 알루미늄 캡으로 밀봉하여, 화합물 5의 수용액 제제를 제조하였다.
비교예 2
화합물 5(50mg)을 주사용수에 용해하고, 염산을 첨가하여 pH를 4로 조정한 후, 전량을 10mL로 하였다. 이 용액을 무균 필터(0.22μm, 아크로디스크, 저먼 사이언스사 제품)를 사용하여 무균 여과한 후, 1mL씩 유리 바이알에 분주하였다. 고무마개와 알루미늄 캡으로 밀봉하여, 화합물 5의 수용액 제제를 제조하였다.
비교예 3
화합물 5(50mg) 및 락트산 9mg을 주사용수에 용해하고, 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 6으로 조정한 후, 전량을 10mL로 하였다. 이 용액을 무균 필터(0.22μm, 아크로디스크, 저먼 사이언스사 제품)를 사용하여 무균 여과한 후, 1mL씩 유리 바이알에 분주하였다. 고무마개와 알루미늄 캡으로 밀봉하여, 화합물 5의 수용액 제제를 제조하였다.
비교예 4
화합물 5(50mg) 및 아세트산 6mg을 주사용수에 용해하고, 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 4로 조정한 후, 전량을 10mL로 하였다. 이 용액을 무균 필터(0.22μm, 아크로디스크, 저먼 사이언스사 제품)를 사용하여 무균 여과한 후, 1mL씩 유리 바이알에 분주하였다. 고무마개와 알루미늄 캡으로 밀봉하여, 화합물 5의 수용액 제제를 제조하였다.
비교예 5
화합물 5(50mg) 및 시트르산 21mg을 주사용수에 용해하고, 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 4로 조정한 후, 전량을 10mL로 하였다. 이 용액을 무균 필터(0.22μm, 아크로디스크, 저먼 사이언스사 제품)를 사용하여 무균 여과한 후, 1mL씩 유리 바이알에 분주하였다. 고무마개와 알루미늄 캡으로 밀봉하여, 화합물 5의 수용액 제제를 제조하였다.
비교예 6
화합물 5(50mg) 및 인산이수소칼륨 13.6mg을 주사용수에 용해하고, 염산을 첨가하여 pH를 4로 조정한 후, 전량을 10mL로 하였다. 이 용액을 무균 필터(0.22μm, 아크로디스크, 저먼 사이언스사 제품)를 사용하여 무균 여과한 후, 1mL씩 유리 바이알에 분주하였다. 고무마개와 알루미늄 캡으로 밀봉하여, 화합물 5의 수용액 제제를 제조하였다.
비교예 7
화합물 5(50mg) 및 타르타르산 15mg을 주사용수에 용해하고, 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 4로 조정한 후, 전량을 10mL로 하였다. 이 용액을 무균 필터(0.22μm, 아크로디스크, 저먼 사이언스사 제품)를 사용하여 무균 여과한 후, 1mL씩 유리 바이알에 분주하였다. 고무마개와 알루미늄 캡으로 밀봉하여, 화합물 5의 수용액 제제를 제조하였다.

시험예 1
상기 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 7에서 제조한 수용액 제제를 60℃의 항온조에 60일간 보존하였다. 화합물 5의 잔존율의 측정은 고속 액체 크로마토그래피에 의해 실시하였다.
고속 액체 크로마토그래피 분석 조건
컬럼: YMC-Pack ODS-AM AM-312
이동상: 10mM 1-옥탄설폰산 함유 0.1M 인산염 완충액(pH: 3.0):아세토니트릴(73:27, w/w)
유속: 1.5mL/분
검출 파장: 267nm
결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112001008236239-pct00003
시험예 2
상기 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 7에서 제조한 수용액 제제를 60℃의 항온조에 60일간 보존한 후, 수용액의 착색 및 용액 상태을 육안으로 관찰하였다.
결과를 표 3에 나타낸다.
Figure 112001008236239-pct00004
착색의 변화 스코어
- : 변화 없음
+ : 약간의 착색의 증가가 확인된다
++ : 착색의 증가가 현저하다
+++ : 착색의 증가가 매우 현저하다
본 발명에 의해, 피라졸로아크리돈 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 수용액 제제를 장기간 안정하게 보존할 수 있다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 피라졸로아크리돈 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 수용액에 산을 첨가하고, 당해 수용액을 함유하는 밀봉 용기 속의 공기를 불활성 가스로 대체하고, 당해 용기를 밀봉하는 것을 특징으로 하는, 피라졸로아크리돈 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 수용액의 안정화 방법.
    화학식 I
    Figure 112006063236741-pct00005
    위의 화학식 I에서,
    R1a, R1b, R1c 및 R1d는 동일하거나 상이하고 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, -(CH2)p-X{여기서, p는 1 내지 6의 정수이고, X는 수산기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 또는 -NR2aR2b[여기서, R2a 및 R2b는 동일하거나 상이하고 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 -(CH2)m-Y(여기서, m은 1 내지 6의 정수이고, Y는 수산기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 또는 -NR3aR3b(여기서, R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이다)이다)이거나, R2a 및 R2b는 인접한 질소원자와 함께 헤테로사이클릭기를 형성한다]이다} 또는 -CH((CH2)nOH)2(여기서, n은 1 내지 5의 정수이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, 산이 화학식 II의 유기산인 방법.
    화학식 II
    R4R5CH-COOH
    위의 화학식 II에서,
    R4는 수소 또는 하이드록시이고,
    R5는 수소, 카복시, 또는 하이드록시 또는 카복시로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다.
  3. 제1항에 있어서, 산이 락트산인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 수용액의 pH가 2 내지 6인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 불활성 가스가 질소 가스인 방법.
  6. 화학식 I의 피라졸로아크리돈 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염과 산을 함유하는 수용액을 함유하는 밀봉 용기로서, 당해 밀봉 용기 속의 공기가 불활성 가스로 대체되어 있는 밀봉 용기.
    화학식 I
    Figure 112006063236741-pct00006
    위의 화학식 I에서,
    R1a, R1b, R1c 및 R1d는 동일하거나 상이하고 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, -(CH2)p-X{여기서, p는 1 내지 6의 정수이고, X는 수산기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 또는 -NR2aR2b[여기서, R2a 및 R2b는 동일하거나 상이하고 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 -(CH2)m-Y(여기서, m은 1 내지 6의 정수이고, Y는 수산기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 또는 -NR3aR3b(여기서, R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이다)이다)이거나, R2a 및 R2b는 인접한 질소원자와 함께 헤테로사이클릭기를 형성한다]이다} 또는 -CH((CH2)nOH)2(여기서, n은 1 내지 5의 정수이다)이다.
  7. 제6항에 있어서, 산이 화학식 II의 유기산인 밀봉 용기.
    화학식 II
    R4R5CH-COOH
    위의 화학식 II에서,
    R4는 수소 또는 하이드록시이고,
    R5는 수소, 카복시, 또는 하이드록시 또는 카복시로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다.
  8. 제6항에 있어서, 산이 락트산인 밀봉 용기.
  9. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 수용액의 pH가 2 내지 6인 밀봉 용기.
  10. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 불활성 가스가 질소 가스인 밀봉 용기.
  11. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 산이 유기산 또는 이의 무기염인 방법.
  12. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 산이 인산 또는 이의 무기염인 방법.
  13. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 산이 유기산 또는 이의 무기염인 방법.
  14. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 산이 인산 또는 이의 무기염인 방법.
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