KR100668371B1 - 제대혈 유래 줄기세포를 이용한 대머리 치료 - Google Patents
제대혈 유래 줄기세포를 이용한 대머리 치료 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 제대혈 유래 줄기세포를 이용하여 대머리를 치료하는 기술에 관한 것으로, 대머리 환자와 6 개 HLA 유전자가 일치하거나, 1 또는 2 개 불일치하는 제대혈로부터 분리 및 배양된 줄기세포를 포함하는 대머리 치료용 조성물을 대머리 부위에 이식하는 것에 의하여 대머리 치료에 기여할 수 있다.
대머리, 제대혈 줄기세포, 면역거부반응, 조직 적합성 유전자.
Description
도 1은 모발 성장 주기를 나타낸 모식도이다.
도 2는 다잠재성 줄기세포의 운명을 나타낸 모식도이다.
도 3은 진피 유두에 관련된 특이적인 유전자를 누드마우스에 발현시킨 효과를 보여주는 사진으로, a는 4 주 후 특이적인 유전자를 발현시킨 것, b는 특이적인 유전자를 발현시키지 않은 것, 그리고 c는 4 달 후 특이적인 유전자를 발현시킨 것을 나타낸다.
도 4는 모낭 성장에 관련된 유전자(Hox gene)의 발현을 보여주는 사진으로, 좌측은 정상 마우스, 우측은 Hox gene을 과도발현(overexpression)시킨 형질전환 마우스이다.
도 5는 본 발명에 따른 제대혈 유래 줄기세포 치료 후의 앞머리 헤어라인 scope 사진으로, a는 정상 성인의 모발, b는 치료후 앞머리 헤어라인을 비교한 것이다.
도 6은 본 발명에 따라 얻어진 제대혈 유래 줄기세포를 대머리 부분에 이식하기 전과 이식 17 주 및 25 주 후의 상태를 보여주는 사진으로, a는 이식 전, b는 이식 17 주 후, c는 이식 25 주 후의 상태이다.
도 7은 본 발명에 따라 얻어진 제대혈 유래 줄기세포를 대머리 부분에 이식하기 전과 이식 17 주 후의 상태를 보여주는 사진으로, a는 이식 전, b는 이식 17 주 후의 상태이다.
도 8a 및 8b은 본 발명에 따라 얻어진 제대혈 유래 줄기세포를 대머리 부분에 이식하기 전과 이식 3 주 후의 상태를 보여주는 사진으로, 도 8a는 이식 전, 도 8b는 이식 3 주 후의 상태이다.
본 발명은 제대혈 유래 줄기세포를 이용하여 대머리를 치료하는 기술에 관한 것이다.
대머리(baldness)는 모발이 탈락하여 성기거나 소실된 상태로 현재 이를 완벽하게 치료할 수 있는 방법은 알려져 있지 않다. 머리털(hair) 성장의 장애로 인하여 머리털을 잃어버리는 것은 학술적으로 탈모증(alopecia)이라고 하는데, 탈모증이라 함은 머리털의 완전한 상실 또는 대부분의 머리털을 상실한 것에 대한 임상적인 상태를 말한다. 이와 같은 머리털 성장의 장애에 대한 완벽한 메카니즘은 밝혀진 바가 없으며, 다만 모낭 발생(hair follicle development)과 모발 주기(hair cycle)의 관계에서 장애가 생김으로써 탈모증(alopecia)이 생기는 것으로 추측하고 있다.
모발(hair)의 주기는 3 단계로 나뉘고 있는데, 먼저 성장기(anagen)는 털이 한창 자라나는 시기로, 모낭의 모모의 세포분열이 활발해지는 시기이다. 다음 단계의 이행기(catagen)는 모모가 털의 생산을 중지하는 시기이며 털이 마치 곤봉모양의 곤모가 된다. 마지막으로 휴지기(telogen) 단계에서는 모낭이 완전히 활동을 중지하여 움츠러 든다. 도 1은 모발 성장 주기를 나타낸 모식도이다.
도 1의 모발 성장 주기에 비정상적인 상태가 유발되면 탈모에서 새로운 머리털이 재생되지 않을 수 있으며 이는 더 이상 머리털에 관련된 줄기세포가 작동하지 않는다는 것을 의미한다. 머리털 성장에 있어서 줄기세포가 작동하지 않게 되면 모낭(hair follicle) 아래에 있는 모유두(hair papilla)가 작동하지 않게 되며, 그렇게 되면 이미 탈모가 진행되어 더 이상 새로운 모발의 성장은 기대하기 힘들다.
현재까지 모발에 관련된 줄기세포에 대해서도 많은 관심이 모아지고 있는 것이 현실이며 많은 연구가 동물 모델에서 이루어지고 있다. 근래의 논문을 인용하자면 모발의 노령화는 불완전한 멜라닌세포 줄기세포(melanocyte stem cell) 유지로 인하여 모발의 노령화가 진행된다는 보고가 있다(Sciencexpress, 23 December 2004). 다른 논문에서는 마우스(adult mice)에서 다잠재성 줄기세포(multipotent stem cell)가 존재하는데 이는 복합 모낭(multiple hair follicles) 등을 형성하는 형태 형성 신호(morphogenetic signal)에 관계되어 있다는 보고도 있다(Cell, Vol. 104, 233-245, Jan 26, 2001). 도 2는 다잠재성 줄기세포(multipotent stem cell)의 운명을 나타낸 모식도이다.
다른 논문에서는 모낭 줄기세포(hair follicle stem cell)에 낭 표피 줄기세포(follicular epithelial stem cell)가 존재하며, 이 표피 줄기세포(epithelial stem cell)가 모발 주기(hair cycle)를 조절하는 역할을 한다는 보고도 발표된 바 있다(JID Symposium Proceedings 8:28-38, 2003). 또한, 표피(epithelium)와 중간엽(mesenchyme) 사이의 상호관계는 모낭 형성에 중요한 요소라는 연구도 보고된 바가 있으며, 누드마우스에 진피 유두(dermal papilla)와 관련된 특이적인 유전자를 발현시켜 털이 자라는 가에 대한 실험한 논문도 보고된 바 있다(Proc. Natl, Acad. Sci. USA 96. 1999). 도 3은 진피 유두에 관련된 특이적인 유전자를 누드마우스에 발현시킨 효과를 보여주는 사진으로, a는 4 주 후 특이적인 유전자를 발현시킨 것, b는 특이적인 유전자를 발현시키지 않은 것, 그리고 c는 4 달 후 특이적인 유전자를 발현시킨 것을 나타낸다. 도 4는 모낭 성장에 관련된 유전자(Hox gene)의 발현을 보여주는 사진으로, 좌측은 정상 마우스, 우측은 Hox gene을 과도발현(overexpression)시킨 형질전환 마우스이다(Naturwissenschaften 90: 193-211, 2003).
현재까지 탈모증에 대한 치료법은 없으며 현대 의학적으로 실시할 수 있는 방법으로는 모발 이식술, 두피 성형술 등의 외과적인 시술법과 약물요법이 있다. 모발 이식술이란, 모근이 죽은 부위에 아직 그 기능이 살아있는 부위의 모근을 심어 탈모증을 근본적으로 해결하는 시술을 말한다. 두피 성형술 등의 외과적인 시술법에는 두피 축소술, 두피 피판술, 조직 확장술 등이 있다. 약물요법에는 미 FDA의 승인을 받은 미녹시딜(혈압강하제)과 프로페시아(전립선 치료제)의 두 가지만이 있는데, 이 역시 투여를 중단할 경우에는 효과가 없다. 따라서, 이와 같은 처치 방법들은 한시적인 방법일 수 밖에 없다.
즉, 탈모증은 일반적인 정상상태의 모발 성장과는 달리 모발을 생산할 수 있는 재생능력을 잃어버린 상태이므로 모낭의 진피 유두(dermal papilla)를 재생한다는 것은 근본적으로 불가능해 보인다. 그러나, 유전자적 합성을 미리 알고 있는 제대혈 유래 줄기세포를 사용한다면 면역거부 반응을 해결할 수 있으며, 이미 유전적으로 결손이 있는 본인의 세포를 사용하는 것 보다 더 나은 효과를 얻을 수가 있을 것으로 사료된다.
일반적으로, 줄기세포란 미성숙, 미분화된 상태로 계속 증식할 수 있는 자가갱신 능력과 다른 특이 조직으로 분화할 수 있는 분화능력을 가진 원시세포를 말한다. 현재, 줄기세포를 골수에서 분리 및 배양하는 것은 쉬운 일이지만, 골수의 획득이 용이치 않고, 타인의 줄기세포를 이식할 경우 면역 거부 반응 문제를 해결하는 것이 현실적으로 어려운 것으로 알려져 있다. 이에 비해, 제대(탯줄)혈은 골수에 비해 획득이 용이할 뿐 아니라, 많은 제대혈 유닛 (units)을 확보할 경우 환자의 조직적합성 유전자와 일치 또는 가장 유사한 제대혈 줄기세포를 사용할 수 있으므로 면역거부 반응을 해결할 수 있다는 장점이 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 줄기세포를 이용한 인간의 대머리 치료는 아직 시도한 예가 없으며, 쥐를 이용한 동물실험을 시도한 사례가 있을 뿐이다. 특히, 제대혈 유래 줄기세포를 사용한 예는 없는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 목적은 대머리 치료를 위한 세포 배양 및 세포 이식의 기준을 제공하고자 하는 것으로, 특히 제대혈 유래 줄기세포를 이용한 대머리 치료 기술을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는,
환자와 6 개 HLA 유전자가 일치하거나, 1 또는 2 개 불일치하는 제대혈로부터 분리 배양된 줄기세포를 포함하는, 대머리 치료용 조성물을 제공한다.
구체적으로, 상기 대머리 치료용 조성물은,
제대혈을 αMEM(alpha-minimum essential medium) 배지로 희석하고 원심분리하여 단핵구를 수확하고;
얻어진 단핵구로부터 CD133 양성 세포를 분리하고; 그리고,
분리된 세포를 항생제, 항진균제, 우태혈청 및 글루타민이 포함된 αMEM 배지에 부유 배양하여 얻어진 제대혈 유래 줄기세포를 포함하는, 대머리 치료를 위해 대머리 부위에 이식하기 위한 조성물인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에서는,
환자와 6 개 HLA 유전자가 일치하거나, 1 또는 2 개 불일치하는 제대혈을 선택하고;
상기 선택된 제대혈로부터 줄기세포를 분리 및 배양하고; 그리고,
상기 배양된 줄기세포를 대머리 부위에 이식하는 단계를 포함하는, 대머리 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서는 대머리 환자와 면역반응이 일어나지 않도록 선택된 제대혈로부터 줄기세포를 분리 및 배양하고, 이를 대머리 부분에 이식함으로써 대머리 환자 를 치료하고자 한 것이다.
이를 위하여 본 발명에서는, 유전적으로 정상적인 모발을 생성해 내지 못하는 탈모증 환자를 대상으로 제대혈 유래 줄기세포를 이식함으로써, 이미 기능을 상실한 모발의 줄기세포를 활성화 상태로 유도하여 정상적인 모발을 생성해 낼 수 있도록 하는 맞춤형 제대혈 유래 세포 치료를 개발하였다. 이 제대혈 유래 줄기세포가 탈모 부위에 이식되면 모발이 생성되고 유지, 색상에 핵심적인 기능을 수행하게 되며 자가 복제 및 증식함으로 그 기능을 일정하게 유지시킨다. 또한, 제대혈 유래 줄기세포가 두피에 이식되면 여러 피부 부속기와 모낭의 모융기 부위에 착상되어 자가복제 후 주변 모낭으로 혈관을 통해 퍼져나가 두피모발 전체에 영향을 미치게 된다. 또한, 태아 때와 마찬가지로 제대혈 유래 줄기세포가 모낭하부의 모기질세포와 멜라닌 세포로 분화하여 이로부터 모발을 활발히 만들어 내게 한다. 모발의 생장기가 길어지므로 가는 연모가 굵고 긴 성모로 변화하게 된다.
이처럼 제대혈 유래 줄기세포로 탈모증의 세포 치료가 가능한 이유는, 남성형 탈모에서 남성호르몬의 영향으로 모낭하부가 위축된 경우에도 모융기부위는 건재하므로 줄기세포가 이 부위에 부착되어 그 기능을 발휘하게 되기 때문이다. 이때 우선적으로 고려해야 할 핵심적인 요소는, 탈모증 환자 자신의 조직적합성(HLA)이 일치하는 제대혈 유래 줄기세포를 사용하여야 한다는 것으로, 이 경우에만 면역거부 반응을 해결할 수 있다. 또한, 제대혈 유래 줄기세포를 사용하게 되면 모발이 성장하는 데 필요한 성장인자와 사이토카인을 분비하게 해줌으로써 기존의 모발성장 단계를 활성화시켜 모발 손실의 비율을 최소화시키거나 모발 줄기세포로 분화되 어 모낭 형성을 도와 모발이 성장할 수 있도록 한다.
종래 제대혈 유래 줄기세포를 사용한 탈모증 치료법은 전무한 상태이며, 자신의 골수를 사용하는 방법이 이론적으로 논의되고 있다고는 하지만, 골수를 획득하는 과정이 현실적으로 쉽지가 않다는 문제가 있다. 따라서, 이미 유전적으로 결손되어진 자신의 줄기세포를 사용하는 것보다 갓 태어난 제대혈 속에 있는 줄기세포를 이용하는 치료법이 더 확실한 방법이라고 할 수 있을 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명에 따른 제대혈 유래의 줄기세포를 이용한 대머리 치료 기술에 대하여 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 제대혈의 선별
대머리 환자와의 6 개 조직 적합성 항원(HLA) 유전자 일치 여부 판정 후 환자와 HLA 유전자가 같거나 1∼2 개 불일치한 냉동 보관된 제대혈을 선별하였다.
조직 적합성 항원(HLA)은 자신의 세포가 아닌 외래의 세포가 체내로 주입될 때 그 세포의 생착 여부를 결정지어주는 중요한 요소이다. 조직 적합성 항원은 총 6 가지 유전자를 검사하는데 모두 DNA에 기본을 두고 있으며, 6 가지 유전자는 class Ⅰ의 A, B, 그리고 class Ⅱ DR의 일치 여부에 있다.
실시예 2: 제대혈로부터 줄기세포의 분리 및 배양
영하 196 ℃에서 냉동 보관 중이던 제대혈을 37 ℃의 water bath에 넣어서 바로 해동하였다. 제대혈로부터 단핵구를 분리하기 위해, αMEM(alpha-minimum essential medium, Jeil Biotech Services, Korea)으로 제대혈을 2 배 용량으로 희 석한 후 실온에서 10 분간 300xg로 원심분리하였다. 분리된 buffy coat 층을 수확하여 다시 2 배 용량의 αMEM으로 희석한 후 Ficoll-Hypaque에 중첩하고 실온에서 30 분간 300xg로 원심분리를 시행하였다.
혈액으로부터 단핵구를 분리하는 데는 Ficoll(슈크로스의 중합체)과 Hypaque (디트리조에이트 나트륨; sodium ditrizoate)의 중합체인 Ficoll-Hypaque가 주로 이용된다. Ficoll-Hypaque의 비중은 1.077 g/㎖로, 단핵구는 이보다 가벼우나 적혈구는 이보다 무겁기 때문에 비중차에 의한 분리가 가능하다. 즉, 혈액을 Ficoll-Hypaque 위에 올려서 원심분리하면 단핵구는 Ficoll-Hypaque 위에 모이게 된다
이와 같은 밀도구배 원심분리 방법으로 얻어진 단핵구를 다시 첨가물이 섞이지 않은 세척용 αMEM으로 2 회 세척하였다.
얻어진 단핵구를 CD133 분리 키트(Isolation kit: Miltenyi Bioteck, Germany)로 양성(positive) 선택적 분리하였다. 분리 방법은 먼저, 얻어진 단핵구에 100 ㎕의 블로킹 시약(blocking reagent)을 첨가하여 비-특이적 결합을 제거하고, 이어서 100 ㎕의 CD133/Microbead를 잘 섞어서 전체 용적을 500 ㎕로 하여 4 ℃에서 30 분간 배양하였다. 10 배 용량의 PBS(D-phosphate buffered saline, Jeil Biotech Services, Korea)를 첨가하여 원심분리(300xg, 10 분)한 후, 튜브에 붙어있는 세포를 제외하고 PBS를 버린 다음 500 ㎕ PBS로 재현탁(resuspension)하였다. 이어서, 미리 컬럼을 3 ㎖ PBS 완충액으로 세척해 두고, 재현탁된 세포를 기계에 부착된 컬럼에 넣어 15 분 이상 머물게 한 다음 PBS로 4 회 헹구었다(rinsing). 다음에, 컬럼을 기계에서 떼내어 튜브에 두고 PBS를 적당히 넣어 플런저(plunger)로 플러쉬(flush)하여, 양성(positive) 세포들을 선택하였다.
선택된 세포들을 20% 우태혈청(FBS; fetal bovine serum, Jeil Biotech Services) 및 항진균제(0.25 ㎍/㎖ 암포테리신 B), 그리고 2 mM의 글루타민(Glutamine, Sigma)이 포함된 αMEM 배양액(1000 U/㎖ 페니실린 G, 1000 ㎍/㎖ 황산 스트렙토마이신, Gibco-BRL)에서 5 일간 배양하였다. 세포 군집에서 부유세포를 제거하고 부착세포가 확보된 후에는 2 일 간격으로 동일한 αMEM을 배양액으로 하여 배양하였다.
실시예 3: 제대혈 유래 줄기세포의 이식
위에서 2 주간 배양한 줄기세포(5×107 세포)에 2 ㎖의 0.05% 트립신-EDTA를 넣어 5 분간 상온에서 반응시킨 후, 3 ㎖의 aMEM 배양액을 넣고 혼합하여 15 ㎖ 시험관에 옮겨서 10 분간 300xg로 원심분리하였다. 원심분리 후 상층액은 버리고 15 ㎖의 생리식염수액(중외제약)을 넣어 10 분간 300xg로 원심분리한 후 상층액을 버리는 조작을 3 회 반복하였다. 6 ㎖의 생리식염수액으로 재부유하고, 26G 주사기로 모발이 없는 주위로 마취한 대머리 부분 좌, 우 및 뒷부분에 각 2 ㎖씩 부유한 세포들을 피하로 이식하였다.
이러한 제대혈 유래 줄기세포 이식법은 세포 이식 후 바로 퇴원이 가능하며 상태에 따라 2 주부터 모발이 생성됨을 확인할 수 있었다.
실시예 4: 이식 시술예
탈모환자 18 명(남성 16 명, 여성 2 명)을 대상으로 본 발명에 따른 제대혈 유래 줄기세포 치료를 실시하였다.
(1) 51세 남자환자의 경우(2003년 7월 시술)
치료 전 양옆과 뒷머리 모발만 남은 상태였으나 시술 후 2 주째부터 가는 모발이 자라나기 시작하여 6 개월이 지났을 무렵에는 머리를 빗을 수 있는 상태가 되었음. 앞머리 헤어라인이 발생되기 시작하고 주변의 흰 모발이 전부 검은 모발로 바뀌는 두피 모발 전체에 줄기세포 치료 반응을 관찰, 현재 육안상 뚜렷하게 모발이 관찰되지 않은 부위에도 디지털 확대 scope상 가는 모발이 자라나는 것을 관찰하였다. 도 5는 본 발명에 따른 제대혈 유래 줄기세포 치료 후의 앞머리 헤어라인 scope 사진으로, a는 정상 성인의 모발, b는 치료후 앞머리 헤어라인을 비교한 것이다.
(2) 48세 남자환자의 경우(2003년 10월말 시술)
치료 전 앞머리 부위가 직경 5 ㎝ 가량 탈모된 상태에서 줄기세포 치료후 현재 거의 정상 상태의 모발을 되찾은 것을 관찰하였다.
(3) 55세 남자환자의 경우(2003년 9월 시술)
시술 전 두정엽 부위가 직경 15 ㎝ 정도 탈모된 상태에서 줄기세포 치료후 4 주째부터 모발이 자라나기 시작하여, 12월경에는 헤어라인이 4 ㎝가량 올라왔고, 그후 계속해서 모발의 밀도가 높아지고 새로운 모발들이 잘 발생되고 있다.
(4) 51세 남자환자의 경우(2003년 9월 시술)
치료 전 정수리 부위의 탈모가 심한 상태였으나, 줄기세포 치료후 3 주째부터 모발이 자라나기 시작해서 현재 정상인에 가까울 정도로 모발이 증식되는 효과 를 관찰하였다.
(5) 51세 남자환자의 경우(2003년 9월 시술)
시술 전 앞머리 부위의 M 자형 탈모와 함께 두정엽 부위의 일부가 탈모된 상태였으나, 줄기세포 시술 후 현재 탈모된 상태가 정상 모발 상태임을 관찰하였다.
도 6은 본 발명에 따라 얻어진 제대혈 유래 줄기세포를 대머리 부분에 이식하기 전과 이식 17 주 및 25 주 후의 상태를 보여주는 사진으로, a는 이식 전, b는 이식 17 주 후, c는 이식 25 주 후의 상태이다.
도 7은 본 발명에 따라 얻어진 제대혈 유래 줄기세포를 대머리 부분에 이식하기 전과 이식 17 주 후의 상태를 보여주는 사진으로, a는 이식 전, b는 이식 17 주 후의 상태이다.
도 8a 및 8b은 본 발명에 따라 얻어진 제대혈 유래 줄기세포를 대머리 부분에 이식하기 전과 이식 3 주 후의 상태를 보여주는 사진으로, 도 8a는 이식 전, 도 8b는 이식 3 주 후의 상태이다.
여기에서 보듯이, 제대혈 유래 줄기세포를 이식하고 3 주 정도 경과하였을 때부터 현저한 대머리 치료 효과를 나타내고 있음을 알 수 있다.
이상에서 설명하고 입증한 바와 같이, 본 발명에 따라 제대혈 유래 줄기세포를 대머리 부분에 이식하는 것에 의하여 현 시점에서 치료의 대안이 없는 대머리 치료에 기여할 수 있다.
Claims (3)
- 제대혈로부터 얻어진 단핵구로부터 분리된 CD133 양성 세포를 배양하여 얻어진 제대혈 유래 줄기세포를 포함하는 대머리 치료용 조성물.
- 제대혈을 αMEM(alpha-minimum essential medium) 배지로 희석하고 원심분리하여 단핵구를 수확하고;얻어진 단핵구로부터 CD133 양성 세포를 분리하고; 그리고,분리된 세포를 항생제, 항진균제, 우태혈청 및 글루타민이 포함된 αMEM 배지에 부유 배양하여 얻어진 제대혈 유래 줄기세포를 포함하는,대머리 치료를 위해 대머리 부위에 이식하기 위한 조성물.
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