KR100665761B1 - 히드록삼산 및 카르복실산 유도체 - Google Patents

Abstract

매트릭스 메탈로프로테이나제와 연관된 및/또는 TNFα 또는 L-셀렉틴, CD23, TNF 수용체, IL-1 수용체 또는 IL-6 수용체의 막 박리에 포함되는 효소에 의해 중개되는 이상 상태를 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 일반식(Ⅰ) B-X-(CH₂)_m-(CR¹R²)_n-W-COY 화합물.

Description

히드록삼산 및 카르복실산 유도체{HYDROXAMIC AND CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES}

본 발명은 히드록삼산 및 카르복실산 유도체를 포함하는 신규 화합물, 및 의약으로서 이들의 용도에 관한 것이다.

매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)를 함유하는 메탈로프로테이나제, (인간 섬유아세포)콜라게나제(collagenase), 젤라티나제(gelatinase) 및 TNF 전환효소 (TACE) 및 이들의 작용 양식, 및 이들의 억제제 및 이들의 임상 효과가 WO-A-9611209호, WO-A-9712902호 및 WO-A-9719075호에 기재되어 있으며, 그의 내용을 여기에 참고로 기재했다. MMP 억제제는 또한 세포로부터 TNFα의 방출을 일으킬 수 있는 TNF 전환효소(TACE) 및 ADAM-10을 함유하는 아다마리신과 (adamalysin family ; or ADAMS) 등의 다른 포유 동물의 메탈로프로테이나제 및 인간 관절 연골 세포에 의해 발현되는 것으로 입증되었으며, 또한 미에린 기본 단백질(myelin basic protein)의 파괴, 다발성 경화증과 연관된 현상과 관련된 기타 다른 효소들의 억제에 유용하다.

결합 조직 파괴와 관련된, 콜라게나제, 스트로메리신(stromelysin) 및 젤라티나제 등의 메탈로프로테이나제의 작용을 억제하는 성질을 갖는 화합물은 시험관 내 및 체내 모두에서 TNF의 방출을 억제하는 것으로 나타났다. (Gearing et al (1994), Nature 370:555-557; McGeehan et al (1994), Nature 370:558-561; GB-A-2268934호; 및 WO-A-9320047호를 참조). 보고된 이들 억제제는 모두 WO-A- 9523790호에 기재된 이미다졸-치환 화합물이 작용한 바와 같이 히드록삼산 아연-결합기를 갖는다. MMP 및/또는 TNF를 억제하는 기타 화합물들은 WO-A-9513289호, WO-A-9611209호, WO-A-96035687호, WO-A-96035711호, WO-A-96035712호 및 WO-A-96035714호에 기재되어 있다.

WO-A-9839316호(EPC 제 54조 3항하의 선행기술이 될 수 있음)에는 W가 CHOH 이고, B가 탄소에 의해 X에 결합된 아릴, 헤티로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기인 하기 일반식(I)의 화합물이 기재되어 있다.

본 발명은 퇴행성 질환 및 특정 암을 포함하는, 매트릭스 메탈로프로테이나제 및/또는 TNFα-매개 질병의 유용한 억제제인 일반식(I)의 화합물(이것의 대다수가 신규임)을 포함한다.

본 발명에 의한 화합물은 일반식(I)으로 나타낸 화합물 및 그의 염류, 용매화물, 수화물, N-옥사이드, 보호 아미노, 보호 카르복시 및 보호 히드록삼산 유도체이다.

B-X-(CH₂)_m-(CR¹R²)_n-W-COY (I)

상기 식에서,

m 은 0-2 이고;

n 은 1-2(단, m = 0 이면 n = 2)이고;

X는 S(O)_0-2 이고; Y는 H, OH 또는 NHOH 이고;

W는 C=O 또는 CHOH, 또는 Y가 H일때, W는 또한 N-OR⁸ 일 수 있고;

R¹ 은 H 또는 C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, 아릴기, C_1-6 알킬-아릴기, 헤테로아릴기, C_1-6 알킬-헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, C_1-6 알킬-헤테로시클로알킬기, 시클로알킬기 및 C_1-6 알킬-시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 (임의로 R⁷으로 치환됨)이고; 그리고

(CR¹R²)_n 이 (CH₂)_n 이 아니라면, R²는 H 또는 C_1-6 알킬기이고;

또는 CR¹R²는 임의로 R⁷으로 치환되는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리, 또는 C_1-6 알킬기, 아릴기, C_1-6 알킬-아릴기, 헤테로아릴기 및 C_1-6 알킬-헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 (임의로 R⁷으로 치환됨)이고;

B는 C_1-6 알킬-아릴기, C_1-6 알킬기, 시클로알킬기, C_1-6 알킬-시클로알킬기, 시클로알케닐기, 헤테로시클로알케닐기, C_1-6 알킬-헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로서, 이들 기는, R³, C_1-6 알킬-R³, C_2-6 알케닐-R³, 아릴(임의로 R³로 치환됨), 아릴-C_1-6 알킬-R³, C_1-6 알킬-아릴(임의로 R³로 치환됨), C_1-6 알킬-헤테로아릴(임의로 R³로 치환됨), 아릴-C_2-6 알케닐-R⁵, 헤테로아릴(임의로 R³로 치환됨), 헤테로아릴-C_1-6 알킬-R³, 시클로알킬(임의로 R³로 치환됨), 또는 헤테로시클로알킬(임의로 R³로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되고;

R³는 C_1-6 알킬기, 할로겐, CN, NO₂, N(R⁴)₂, OR ⁴, COR⁴, C(=NOR⁶)R⁴, CO₂R⁸, CON(R⁴)₂, NR⁴R⁵, S(O)_0-2R⁶ 또는 SO ₂N(R⁴)₂이고,

R⁴는 H 또는 C_1-6 알킬기, 아릴기, C_1-6 알킬-아릴기, 헤테로아릴기, C_1-6 알킬-헤테로아릴기, 시클로알킬기, C_1-6 알킬-시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기 및 C_1-6 알킬-헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기의 기는 임의로 R⁶, COR⁶, SO_0-2R⁶, CO₂R⁶, OR⁶, CONR⁸R⁶, NR⁸R⁶, 할로겐, CN, SO₂NR⁸R⁶ 또는 NO₂로 치환되고,
N(R⁴)₂의 각각에서, R⁴기들은 서로 같거나 다르거나, 또는 N(R⁴)₂는 임의로 R⁶, COR⁶, SO_0-2R⁶, CO₂R⁶, OR⁶, CONR⁸R⁶, NR⁸R⁶, 할로겐, CN, SO₂NR⁸R⁶ 또는 NO₂로 치환되는 헤테로시클로알킬기이고;

R⁵은 COR⁴, CON(R⁴)₂, CO₂R⁶ 또는 SO ₂R⁶이고,

R⁶은 C_1-6 알킬기, 아릴기, C_1-6 알킬-아릴기, 헤테로아릴기 또는 C_1-6 알킬-헤테로아릴기이고,

R⁷은 OR⁴, COR⁴, CO₂R⁸, CON(R⁴)₂, NR⁴R⁵, S(O)_0-2R⁶, SO₂N(R⁴)₂, 할로겐, CN 또는 시클로이미딜기(R⁸으로 임의로 치환됨)이고; 그리고

R⁸은 H 또는 C_1-6알킬기이다.

치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 때만 허용된다.

본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같은 정의 중 하나 이상이 적용되는 것이다.

X는 SO₂이고,

R¹은 임의로 치환된 C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬-헤테로아릴기, 또는 C_1-6 알킬-헤테로시클로알킬기이거나; 또는 CR¹R² 는 상기 임의로 치환된 고리를 형성하고,

B는 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고, 이들 기는 R³, 아릴기(임의로 R³로 치환됨) 및 헤테로아릴기(임의로 R³로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환되고,

R³는 OR⁴ 또는 COR⁴이고;

R⁴는 임의로 치환된 아릴기, C_1-6 알킬-아릴기, 헤테로아릴기 또는 C_1-6 알킬-헤테로아릴기이고; 그리고

R⁷은 CO₂R⁸, CON(R⁴)₂, NR⁴R⁵, S(O)_0-2R⁶, SO₂N(R⁴)₂ 또는 임의로 치환된 시클로이미딜기이다.

실시예의 화합물은 특히 바람직하다.

본 발명에 의한 화합물은 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있다. 일반식(I)의 화합물에 하나 이상의 이러한 비대칭 중심이 존재하면 입체이성질체가 생성될 수 있으며, 각 경우에서, 본 발명은 거울상이성질체 및 부분이성질체를 포함하는 입체이성질체 모두와 그의 라세미 혼합물을 포함하는 혼합물로 확장되는 것으로 이해될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 옥심을 포함할 수 있다는 것을 또한 알 수 있다. 이 옥심은 기하이성질체를 생성할 수 있으며, 각 경우에서, 본 발명의 화합물은 이와 같은 이성질체 모두와 그들의 혼합물로 확장되는 것으로 이해될 수 있다.

이 명세서 중에서 단독 또는 조합하여 사용될 때, "C_1-6 알킬"은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하는, 1-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분을 포함한다.

"C_2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 그 외에 E 또는 Z 입체 화학이 적용될 수 있는, 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분을 의미한다. 이 용어는, 예를 들면 비닐기, 1-프로페닐기, 1- 및 2-부테닐기, 2-메틸-프로페닐기 등을 포함한다.

"시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 알리시클릭 부분을 의미하며, 이것은 이용할 수 있는 위치에서 임의로 벤조융합 된다. 이 용어는, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 인다닐기 및 테트라히드로나프틸기 등을 포함한다.

"헤테로시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자 및 N, O, S 및 이들의 산화형으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자를 갖는 포화 헤테로시클릭 부분을 의미하며, 이것은 이용할 수 있는 위치에서 임의로 벤조융합 된다. 이 용어는 예를 들면, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 피페리디닐기, 인돌리닐기, 테트라히드로퀴놀리닐기 등을 포함한다.

"시클로알케닐"은 3 내지 6개의 탄소 원자 및 그밖에 하나의 이중 결합을 갖는 알리시클릭 부분을 언급한다. 이 용어는, 예를 들면, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기 등을 포함한다.

"헤테로시클로알케닐"은 3 내지 6개의 탄소 원자 및 N, O, S 및 이들의 산화형으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자를 갖으며, 그 밖에 하나의 이중 결합을 갖는 알리시클릭 부분을 언급한다. 이 용어는, 예를 들면, 디히드로피라닐기를 포함한다.

"아릴"은 단일 고리 또는 두개의 축합된 고리를 갖는 방향족 카르보시클릭 라디칼을 언급한다. 이 용어는, 예를 들면, 페닐기 또는 나프틸기를 포함한다.

"헤테로아릴"은 5 내지 10개 원자로 이루어지고, 여기서 적어도 하나의 원자가 O, N 및 S에서부터 선택되는 방향족 고리계를 의미하며, 예를 들면 푸라닐기, 티오페닐기, 피리딜기, 인돌릴기, 퀴놀릴기 등을 포함한다.

"시클로이미딜"은 -C(=O)NC(=O)-의 원자 배열을 갖는 5 내지 10개 원자의 포화 고리를 언급하며, 이 고리는 이용할 수 있는 위치에서 임의로 벤조융합될 수 있다. 예로는 숙신이미도일기, 프탈이미도일기 및 히단토이닐기가 포함된다.

"벤조융합"은 정의된 고리계와 공동 결합(common bond)을 공유하는 벤젠 고리의 부가를 의미한다.

"임의로 치환됨"은 이용할 수 있는 위치 또는 위치들에서 하나 이상의 특정기로 임의로 치환된 것을 의미한다.

"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

"보호된 아미노", "보호된 카르복시" 및 "보호된 히드록삼산" 은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 보호될 수 있는 아미노기, 카르복시기 및 히드록삼산기를 의미한다. 예를 들면, 아미노기는 벤질옥시카보닐기, tert-부톡시카보닐기, 아세틸 기 등에 의해 보호되거나, 또는 프탈이미도기 등의 형일 수 있다. 카르복실기는 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸 에스테르 등의 에스테르의 형으로 보호될 수 있다. 히드록삼산은 O-벤질 또는 O-tert-부틸디메틸실릴 등의, N 또는 O-치환 유도체로서 보호될 수 있다.

일반식(I)의 화합물의 염은 제약상 허용되는 염, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, p-톨루엔술폰산염, 인산염, 황산염, 과염소산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 시트르산염, 말론산염, 숙신산염, 락트산염, 옥살산염, 주석산염 및 벤조산염 등의 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 산 부가염을 포함한다.

상기 염은 또한 염기로 형성될 수 있다. 이러한 염은 예를 들면, 마그네슘염 또는 칼슘염 등의 알칼리 금속염, 및 모르폴린염, 피페리린염, 디메틸아민염 또는 디메틸아민염 등의 유기 아민염과 같은 무기 또는 유기염으로부터 유도된 염을 포함한다.

본 발명의 화합물 중 "보호된 카르복시"기가 에르테르화 카르복실기일 경우, 이 보호된 카르복시기는 일반식 CO₂R⁹의 대사적으로 불안정한 에스테르일 수 있으며, 여기서 R⁹은 에틸기, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, α-또는 β-나프틸기, 2,4-디메틸페닐기, 4-tert-부틸페닐기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 1-(벤질옥시)벤질기, 1-(벤질옥시)에틸기, 2-메틸-1-프로피오닐옥시프로필기, 2,4,6-트리메틸벤질옥시메틸기 또는 피발로일메틸기일 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 이 기술 계통에 알려진 적합한 방법 및/또는 다음의 방법에 의해 제조될 수 있다.

일반식(I)의 특정한 입체이성질체가 요구되는 경우에, 본 명세서에 기재된 합성 방법은 적당한 호모키랄 출발 물질을 사용할 수 있고, 또는 이성질체는 종래의 분리기술(예를 들면, HPLC)을 사용해서 분해할 수 있다.

본 발명에 의한 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다. 이하의 설명과 일반식 중에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, B, W, X 및 Y는 달리 표시하지 않는 한, 위에서 정의된 바와 같다. 유지되는 것이 바람직하고, 특정 반응을 개시하기 전에 보호된 형태로 있는 것이 필요한 아미노기, 히드록실기 및 카르복실기와 같은 작용기들이 이하에 기재된 여러가지 화합물 중에 존재할 수 있는 것을 알 수 있다. 이와 같은 경우에, 보호기의 제거가 특정 반응의 마지막 단계일 수 있다. 이와 같은 작용성에 적합한 보호기는 당업자에게는 명백할 것이다. 구체적인 상세는 그린(Greene) 등의 "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience를 참조하라.

W가 CHOH이고, Y가 OH인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식 B-X-(CH₂)_m-(CR¹R ²)_n-CHOH-CN(Ⅱ)의 화합물을 가수분해함으로써, 예를 들면, 80 ℃와 같은 적당한 온도에서 7M 염산과 같은 무기산으로 처리함으로써 제조될 수 있다.

일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식 B-X-(CH₂)_m-(CR¹R²)_n-CHO(Ⅲ)의 알데히드와, 예 를 들면, NaHSO₃ 수용액 등의 적당한 용매 중에서, 시안화칼륨 등의 무기 시안화물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.

일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식 B-X-(CH₂)_m-(CR¹R²)_n-CO ₂R¹⁰(Ⅳ) (R¹⁰은 메틸기 또는 에틸기 등의 적당한 기임)의 에스테르를, 예를 들면 톨루엔과 같은 적당한 용매 중에서, 수소화디이소부틸알루미늄과 같은 환원제로 처리함으로써 환원에 의해 제조될 수 있다.

일반식(Ⅳ)(X=S)의 화합물은, B-SH 화합물과 Z-(CH₂)_m-(CR₁R₂) _n-CO₂R¹⁰(Ⅴ)형의 알킬화제와의 알킬화에 의해 쉽게 제조될 수 있으며, 여기서 Z는 이탈기(예를 들면, 브롬과 같은 할로겐, 또는 술폰산메탄과 같은 알킬술포네이트 에스테르)이다. 일반식(Ⅴ)의 많은 화합물 및 B-SH는 시판 중이거나, 또 당업자에게 알려진 표준 화학에 의해 시판중인 재료로 제조될 수 있다.

일반식(Ⅰ)(W는 C=O이고, Y는 OH임)의 화합물은 Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6003 및 J. Org. Chem., 1994, 59, 4364.에 기재된 것과 같이, (ⅰ)시아노메틸렌-트리페닐포스포란과의 반응, (ⅱ)오존에 의한 산화, 및 (ⅲ)수성 가수분해로 구성되는 3 단계 순서에 의해, 일반식(Ⅳ)(R¹⁰=H)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

일반식(Ⅳ)(m=1, n=1 및 R²=H)의 화합물은 또한, 화합물 B-SH와 일반식 H₂CCR¹CO₂H(Ⅵ)의 아크릴레이트와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 일반식(Ⅵ)의 화합물은 일반식 HO₂C-CHR¹-CO₂H(VII)의 디카르복실산의 만니크 반응(1,4-디옥산과 같은 적당한 유기용매 중에서 파라포름알데히드와 피페리딘으로)에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 α,β-불포화카르복실산을 직접 형성하는 제거할 수 있는 탈카르복실화 공정을 포함한다.

일반식(Ⅶ)의 디카르복실산은, 예를 들면 디에틸말로네이트를 일반식 R¹-Z(Ⅷ)(여기서, Z는 위에서 정의한 바와 같다)의 알킬화제에 의해 알킬화시킨 후, 염기성 조건하에서 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 일반식(Ⅷ)의 많은 알킬화제는 시판 중이거나 또는 당업자들에게 알려진 방법으로 시판 재료로부터 제조될 수 있다.

일반식(Ⅰ)(Y는 H이고, W는 N-OR⁸임)의 화합물은 일반식 B-X-(CH₂)_m-(CR ¹R²)_n-NHOR⁸(Ⅸ)의 화합물의 N-포밀화에 의해 제조될 수 있다. 일반식(Ⅸ)(여기서, m=1, n=1 및 X=SO₂)의 화합물은 일반식 B-SO₂-CHCR¹R²(Ⅹ)의 비닐술폰에 R⁸ONH₂를 첨가해서 제조할 수 있다. 이 반응은 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에, 테트라히드로푸란과 같은 적당한 유기 용매 중에서 실행될 수 있다. 일반식(Ⅹ)의 화합물은 일반식 B-SO₂-CH₃(XI)의 술폰과 일반식 R₁COR₂(XII)의 케톤의 축합에 의해 제조될 수 있다. 이 반응에 적당한 조건은 THF와 같은 불활성 용매 중에서, 수소화나트륨과 같은 적당한 염기이다. 많은 술폰(XI) 및 케톤(XII)은 알려져 있거나, 또는 당업자 에 의해 알려진 방법으로 쉽게 제조될 수 있다.

일반식(Ⅸ)의 화합물은 (ⅰ)유리 아민을 알데히드와 반응시켜 적당한 이민을 생성하는 반응, ⅱ) 이민을 메타-클로로퍼벤조산 등의 산화제와 반응시켜 상응하는 옥사지리딘을 생성하는 반응, 및 (ⅲ)옥사지리딘을 히드록실아민으로 분열시켜 일반식(Ⅸ)의 목적 히드록실아민을 생성하는 반응을 포함하는 3 단계 공정으로 일반식 B-X-(CH₂)_m(CR¹R²)_nNH₂(XIII)의 아민의 N-산화에 의해 선택적으로 제조될 수 있다(예를 들면, Synthesis, 1987, 1115 참조).

일반식(XIII)의 아민은 (X가 SO₂ 이고, B는 질소를 통해 X에 결합된 경우) B와 일반식 Z-SO₂-(CH₂)_m(CR¹R²)_nNHR¹¹(XIX)의 아실화제의 반응에 의해, 또는 (X가 S 이고, B는 탄소를 통해 X에 결합된 경우) 일반식 B-SH의 술파닐 화합물과 일반식 Z-(CH₂)_m(CR¹R²)_nNHR¹¹ (XX)(여기서, R¹¹은 변환 후 제거될 수 있는 적당한 아민 보호기임)의 알킬화제와의 반응에 의해 제조될 수 있다(Greene et al, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience). 일반식(XIX)의 화합물은 일반식(XX)의 화합물을 일반식 Q-SH(여기서 Q는 아세틸과 같은 적당한 불안정기 임)의 화합물과 반응시키고, 이어서, 예를 들면 염소 및 물과 반응하여 일반식(XIX), (여기서, Z는 Cl임)의 화합물을 생성하는 반응에 의해, 일반식(XX)의 화합물로부터 순차적으로 제조될 수 있다.

일반식(XX)의 화합물은 시판중이거나 또는 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물(XX)(m=1 및 n=1)은 (ⅰ)일반식 HO₂CCR¹R²NHR¹¹(XXI)의 아미노산을 불활성 용매 중에서, 보란 등의 적당한 시약으로 일반식 HOCH₂CR¹R²NHR¹¹(XXII)의 일급 알콜로 환원시키는 단계, 및 (ⅱ) 일급 알콜을 예를 들면 불활성 용매 중에서, 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 염화 메탄술포닐과의 반응에 의해 이탈기로 전환시켜서, 일반식(XX)(Z는 메탄술포네이트임)의 화합물을 생성하는 2단계 연속 공정에 의해, 일반식 HO₂CCR¹R²NHR ¹¹(XXI)의 아미노산으로부터 제조될 수 있다. 일반식 (XXI)의 화합물은 공지된 것이거나 또는 공지 방법에 의해 제조될 수 있다.

또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 어떤 적당한 중간체는 같은 일반식의 화합물의 상호 전환에 의해 제조될 수 있다. 그러므로, 예를 들면, R¹이 C_1-6 알킬기인 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 R¹이 C_2-6 알케닐기인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 수소첨가(에탄올 등의 알콜과 같은 적당한 용매 중에서 탄소 기재 팔라듐을 사용함)에 의해 제조될 수 있다. W가 C=O 인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 W가 CHOH인 화합물을, 예를 들면 트리메틸아민과 같은 유기염기의 존재하에, 염화옥살릴 및 디메틸술폭시드와 산화반응시켜서 제조될 수 있다. Y=NHOH인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 Y=OH인 화합물로부터 당업자에게 알려진 표준 화학을 사용하여, 임의로 R¹²가 벤질, tert-부틸 또는 tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)과 같은 적당한 보호기인, 히드록사미드 NHOR¹²의 중간체 제조를 거쳐 제조될 수 있다.

유사하게, X=SO₂인 일반식(Ⅰ),(Ⅳ),(Ⅸ), (XIII),(XIX)의 화합물 또는 기타 적당한 중간체는 X=S인 대응 화합물을 메탄올-물과 같은 적당한 용매 중에서, 예를 들면, Oxone

으로 산화시켜 제조할 수 있다.

얻어진 최종 생성물 또는 중간체의 혼합물은 성분들의 물리-화학적 특성의 차이에 근거해서, 공지의 방법, 예를 들면, 크로마토그라피, 증류, 분별 결정 또는 적당한 또는 가능한 조건 하에서, 염의 형성에 의해, 순수한 최종 물질 또는 중간체로 분리 될 수 있다.

본 발명에 의한 화합물은 시험관 내에서 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제에 대해 억제 활성을 나타낸다. 본 발명에 의한 화합물은, 또한 시험관 내 탈로프로테이나제, 예를 들면, α-APP, ACE, TGF-α, TNF-α, Fas 리간드, TNFR-I, TNFR-II, CD30, Il-6R, CD43, CD44, CD16-I, CD16-II, 엽산염 수용체, CD23, 또는 IL-1RII에 의해 중개되는 것으로 알려진 막박리(membrane shedding)의 억제를 나타낼 수 있다.

화합물의 활성 및 선택성은 예를 들면, WO-A-9805635호의 실시예 A-M 중에 기재된 적당한 효소 억제 시험을 사용하거나, 또는 PCT/GB98/03395에 기재된 CD23 발산(shedding)의 억제에 대한 분석 또는 TNF RI 발산의 사후 분석에 의해 결정될 수 있다.

TNF RI 생산의 억제제로서 작용하는 일반식(I)의 화합물의 효능은 다음 과정에 의해 결정된다. 시험할 억제제 100 μM 용액 또는 그의 희석액을 말초 혈액 단핵세포(PBMC)를 사용해 5% CO₂의 분위기 중에서 37 ℃에서 배양했다. PBMC를 피콜(ficoll)을 사용하는 표준 방법에 의해 연층(buffy coats)으로부터 단리시켰다. 시험할 억제제 100 μM 용액 또는 그의 희석액을 LPS로 자극시킨 PBMC 1 x 10⁶ /ml을 사용해 5% CO₂의 분위기 중에서, 37 ℃에서 22 시간 동안 배양했다. 세포를 원심 분리하여 침강시키고, 상징액을 시판용 ELISA 키트(R & D Systems)를 사용해 TNF RI에 대해서 분석했다. 0.1 mM 억제제 또는 그의 희석액의 존재하에 활성을 억제제가 전혀 없는 대조물의 활성과 비교하고, 그 결과를 TNF RI의 생산의 50 % 를 억제하는 억제제 농도로서 보고했다.

본 발명은 또한 상기와 같은 스트로멜리신에 기인될 수 있는 질환 또는 질병을 앓고 있는 환자(인간 및/또는 낙농, 고기 또는 모피 산업 또는 애완용으로 길러지는 포유 동물을 포함함)의 치료 방법, 더욱 구체적으로는, 유효성분으로서 일반식(I)의 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 투여를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.

그러므로, 일반식(I)의 화합물은 그 중에서도 특히 골 관절염 및 류마티스 관절염의 치료, 및 특정 대사성 종양 세포주에서 발견되는 이들 매트릭스 메탈로프로테이나제의 과잉 발현에 의한 질병 및 징후에 사용될 수 있다.

상기한 바와 같이, 일반식 (I)의 화합물은 TNF 및 MMPs의 억제제로 유효하므 로, 인간 의약 또는 수의약에 유용하다. 그러므로, 다른 면에서, 본 발명은 다음과 같은 것에 관한 것이다:

포유 동물에 상기 일반식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 포유동물 특히, 인간에서 TNF 및/또는 MMPs에 의해 중개된 질병 또는 이상상태의 관리(치료 또는 예방을 의미함) 방법; 및

인간 의약 또는 수의약, 특히 TNF 및/또는 MMPs에 의해 중개되는 질병 또는 이상상태의 관리(치료 또는 예방을 의미함)에 사용하는 일반식 (I)의 화합물 ; 및

TNF 및/또는 MMPs에 의해 중개된 질병 또는 이상상태의 관리(치료 또는 예방을 의미함)용 약제를 제조함에 있어서 일반식 (I)의 화합물의 용도.

위에서 언급된 질병 또는 이상 상태는 염증성 질환, 자가면역 질환, 암, 심혈관 질환과 류마티스 관절염, 골 관절염, 골다공증, 신경변성, 알츠하이머병, 뇌졸증, 혈관염, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 치근막염, 치은염 등의 조직 파괴를 포함하는 질병 및 골재흡수, 출혈, 응집, 급성 상반응, 악액질, 식욕부진, 급성 감염, HIV 감염, 열병, 쇼크 상태, 이식편 대 숙주 반응, 피부 이상, 외과적 창상 치유, 건선, 아토피성 피부염, 수포성 피부 진균증, 종양 성장, 혈관 형성 및 이차전이의 침습, 안질환, 망막증, 각막 궤양화, 관류 손상, 편두통, 뇌막염, 천식, 비염, 알레르기성 결막염, 습진, 아나플락시스, 재발성 협착증, 울혈성 심부전, 자궁 내막증, 죽상경화증, 내막경화증 및 아스피린-비의존성 항혈전용해 등의 조직 파괴를 포함하는 질환을 포함한다.

또한, 일반식(I)의 화합물은 골반 염증성 질환 (PID), 나이와 관련된 반점성 변성 및 암-유발성 골재흡수의 치료에도 유용하다. 또한, 상기 화합물은 폐 질환, 예를 들어, 포낭성 섬유증, 성인 호흡성 곤란 증후군(ARDS), 폐기종, 폐쇄성 기관지염-유래 폐렴(BOOP), 특발성 폐 섬유증(PIF), 산재성 폐포 손상, 폐 랑거한스 세포(Langerhan's cell) 육아종증, 폐 림프관근종증(LAM) 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료에도 사용할 수 있다.

류마티스 관절염, 골 관절염 및 특정 전이성 종양 세포주에서 발견되는 매트릭스 메탈로엔도프로테이나제(matrix metalloendoproteinase)의 과도한 발현에서 야기된 질환과 징후 또는 매트릭스 메탈로엔도프로테이나제 또는 증가된 TNF 생산에 의해 중개된 기타 질환의 치료를 위하여, 일반식 (I)의 화합물은 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 투약 단위 제형으로 경구적, 국소적, 비경구적으로, 또한 분무 흡입에 의해 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 비경구적이란 용어는 피하주사, 정맥주사, 근육주사, 동맥 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이 등의 온혈동물의 치료에 덧붙여, 본 발명의 화합물은 인간의 치료에 효과적이다.

유효 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 예를 들면, 정제, 트로키제, 함당 정제, 수용성 또는 유성 현탁액제, 분산성 분말제 또는 과립제, 에멀젼제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭실제 등의 경구용으로 적합한 형태일 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 공지된 방법에 의해 제제될 수 있고, 이러한 조성물은 약제학적으로 훌륭하고 기호에 맞는 제제물을 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제제에 적합한 약제학적으로 허용되는 비독성 부형제와 혼합해서 유효성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨 등의 불활성 희석제 ; 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산 등의 조립제 또는 붕해제; 예를 들면 전분, 젤라틴 또는 아카시아 고무 등의 결합제, 및 예를 들면, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 또는 탈크 등의 윤활제일 수 있다. 정제는 피복시키지 않거나, 또는 위장관에서의 붕해와 흡수를 지연시킴으로서 보다 오랜 기간 동안 지속 작용을 제공하기 위하여 공지된 기술로 피복시킬 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 등의 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 정제는 또한 미국 특허 제 4,256,106호, 미국 특허 제4,166,452호 및 미국 특허 제 4,265,874호에 기재된 기술로 피복해서 방출 조절을 위한 삼투성 치료 정제로 제제할 수 있다.

경구용 제형은 또한 경질 젤라틴 캡슐제로 제제할 수 있으며, 여기서 유효성분은, 예를 들면 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린 등의 불활성 고체 희석제와 혼합시키던가, 또는 연질 젤라틴 캡슐로 제제할 수 있으며, 여기서 유효성분은 물, 또는 땅콩 기름, 액체 파라핀 또는 올리브 기름 등의 오일 매체와 혼합시킨다.

수용성 현택액제는 유효 성분을 수용성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 혼합시킨다. 이러한 부형제로는 예를 들면, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시-프로필메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무 등의 현탁제, 예를 들면, 레시틴 등의 천연적으로 생성되는 포스파티드, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨에서 유도된 부분 에스테르와의 축합생성물, 폴리옥시에틸렌과 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시 에틸렌 솔비탄 모노레이트 등의 분산제 또는 습윤제가 있다. 수용성 현탁액제는, 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들면, 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 수크로스 또는 삭카린 등의 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.

유성 현탁제는 유효성분을 예를 들면, 땅콩 기름, 올리브 기름, 참깨 기름, 또는 코코넛 기름 등의 식물성 기름, 또는 액체 파라핀 등의 광유 중에 현탁시켜 제제화할 수 있다. 유성 현탁액제는 예를 들면, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜의 농후제를 함유할 수 있다. 위에서 기재한 것과 같은 감미제 및 풍미제를 기호에 맞는 경구용 제제물을 제공하기 위해 첨가할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산 등의 항산화제를 첨가해서 보존할 수 있다.

물의 첨가에 의한 수용성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말제 및 과립제는 유효 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁액제 및 하나 이상의 방부제와 혼합해서 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는, 예를 들면, 감미제, 풍미제 및 착색제를 들 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형일 수 있다. 유상은 예를 들면, 올리브유 또는 땅콩 기름 등의 식물성 기름, 또는 예를 들면, 액체 파라핀 또는 그의 혼합물인 광유일 수 있다. 적당한 유화제는 예를 들면, 아카시아 고무 또는 트라가칸트 고무인 천연산 고무, 예를 들면, 대두, 레시틴 등의 천연산 포스파티드, 및 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면 솔비탄 모노올레이트, 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 풍미제를 함유할 수 있다.

시럽제 및 엘릭실제는, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨 또는 수크로스 등의 감미제와 함께 제제할 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제, 방부제, 풍미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수용성 또는 유성 현탁액의 형일 수 있다. 이 현탁액은 위에서 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용해 공지 기술에 따라 제제할 수 있다. 멸균 주사용제는 또한 예를 들면, 1,3-부탄 디올 중의 용액 같은 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 부형제 및 용매 중에는 물, 링거액 및 염화나트륨 등장액이 있다. 그 외에, 멸균된 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라미드를 포함하는 순한 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 그 외에, 올렌산 등의 지방산을 주사용제의 제조에 사용한다.

일반식 (I)의 화합물은, 또한 약의 직장 투여를 위해 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약제는 약을, 보통의 온도에서는 고형이나, 직장 온도에서는 액체이므로, 직장에서 녹아 약을 방출하는데 적합한, 비자극성 부형제와 혼합하여 제제할 수 있다. 이러한 재료로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.

국소적 사용을 위해, 일반식 (I)의 화합물을 함유하는 크림제, 연고제, 젤리제, 액제 또는 현탁액제 등이 사용된다. 이 목적을 위해, 국소적 적용으로서 구강 세척액 및 가글이 포함된다.

약 0.05 ~ 약 140 mg/kg(체중)/일 정도의 투약량(1일 환자당 약 2.5 mg 내지 약 7 g)이 상기 이상 상태의 치료에 유용하다. 예를 들면, 염증은 약 0.01 ~ 50 mg/kg(체중)/일 (1일 환자당 약 0.5 mg 내지 약 3.5 g)의 투여에 의해 효과적으로 치료될 수 있다.

단일 제형을 생산하기 위해 담체 재료와 함께 혼합되는 유효 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 의존해서 변하게 된다. 예를 들면, 인간의 경구투여를 위한 제형에 있어서 유효 성분의 양은 전체 조성물의 약 5 내지 약 95 %까지 변경될 수 있다. 투여 단위 형태는 일반적으로 유효 성분을 약 1 내지 약 500 mg 함유한다.

그러나, 특정 환자의 특정 투여량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 종합 건강, 성별, 투여의 섭취 기간, 투여 경로, 배설율, 약물 조합 및 치료중인 특정 질환의 심도를 포함하는 여러가지 요인에 의존한다.

이하의 실시예는 본 발명을 설명한다. 실시예에서는 다음과 같은 약어가 사용되었다.

DMF : 디메틸포름아미드;

RT : 실온;

THF : 테트라히드로푸란

중간체 1 2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-5-페닐펜타노산

WO-A-9805635호에 기재된 방법에 따라 표제 화합물(2.5g)을 제조하였으며, 그것은 무색 고체였다.

중간체 2 메틸 2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-5-페닐펜타노에이트

디아조메탄 키트를 사용하여, 반응 용기에 수산화칼륨(2.50 g), 에탄올( 5 ml), 물(4 ml)을 채우고, 이 혼합물을 65 ~ 70 ℃로 유지되는 수조에서 가열하였다. 디에틸에테르(25 ml) 중의 용액상태로, 디아잘드(2.50 g)를 반응 용기에 (주의하면서) 적하하고, 유출물을 이산화탄소/아세톤으로 냉각된 트랩에 모았다. 첨가를 끝낸 후, 유출물이 무색이 될때까지, 디아잘드 첨가 플라스크를 디에틸 에테르(2 × 1 ml)로 헹구어 반응 용기에 넣었다. 이렇게 얻은 담황색 디아조메탄 용액을 테트라히드로푸란(25 ml)중의 중간체 1(2.00 g)의 교반 빙냉시킨 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 얼음 중에서 교반하고, 그 후 실온으로 가온 시키고, 무색이 될 때까지 질소로 세정하였다. 이 용액을 몇 방울의 아세트산으로 처리하여 미량의 디아조메탄을 제거하였고, 진공 중에서 농축, 건조시켜 무색 오일로서 표제 화합물 (2.23 g, 100 %)을 얻었다.

TLC R_f 0.67 (50% 헥산/미량의 아세트산을 갖는 에틸 아세테이트)

중간체 3 2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-5-페닐펜타날

1.5 M 톨루엔 용액(7.5 ml)으로서, 수소화 디이소부틸알루미늄을 약 45분에 걸쳐, 온도가 -65 ℃ 이하로 유지되는 것을 확인 하면서, 무수 톨루엔(30 ml) 중의 중간체 2(2.82 g)의 교반 용액에 주사기를 사용하여 적하하였다. 혼합물을 이 온도에서 45 분간 더욱 유지하고, 그 후 메탄올(5 ml)을 적하하고, 다음에 1 M 염산(4 ml)을 첨가 하였다. 실온으로 가온 시킨 후, 디에틸 에테르(25 ml)와 1 M 염산(45 ml)을 첨가하였고, 층이 분리된 후, 수용성층을 디에틸 에테르(2×25 ml)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물(2×10 ml), 염수(15 ml)로 세정하고, 건조시킨 후(MgSO₄), 진공 상태에서 환원시켜 무색 오일(2.63 g)을 얻었다. 용출제로서 3 % 디에틸 에테르/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(1.84 g, 71 %)을 얻었다.

TLC R_f 0.47 (3 % 디에틸 에테르/디클로로메탄)

MS 364 (M+NH4⁺)

중간체 4 1-시아노-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-5-페닐펜타놀

중간체 3(1.724 g)을 물(10 ml)과 에탄올(2 ml) 중에서 메타 중아황산 나트륨(1.703 g)과 함께 격렬히 교반시키고, 30 분 후, 생성된 현탁액을 물(10 ml)중의 시안화칼륨(0.486 g) 용액으로 (주의하면서) 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 디에틸에테르(2×25 ml)로 추출하고, 합해진 추출물을 물(20 ml)로 세정하고, 건조하고 (MgSO₄), 환원하여 무색 오일로서 표제 화합물(1.463 g, 79 %)을 얻었다.

TLC R_f 0.24 (3 % 디에틸에테르/디클로로메탄).

중간체 5 4-(4-메톡시벤젠술포닐메틸)-3-옥소-7-페닐-2-(트리페닐포스파닐-리덴)헵탄니트릴

0 ℃에서 디클로로메탄(50 ml)과 DMF(1 방울)중의 중간체 1(2.00 g)의 교반 용액에 염화옥살릴(3.50 g)을 첨가하였다. 교반을 0 ℃에서 15 분 동안, 이어서 실온에서 45 분 동안 계속 하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 ml)에 녹이고, 0 ℃의 질소하에서 디클로로메탄(80 ml) 중의 트리페닐포스포라닐리덴아세토니트릴(1.84 g)과 비스트리메틸아세트아미드(1.68 g) 용액에 첨가하였다. 교반을 0 ℃에서 10분 동안, 그 후 실온에서 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100 ml)으로 희석하고, 물(3×50 ml), 수산화나트륨 용액 (0.5 M; 50 ml), 물(2×50ml), 염수( 50 ml)로 세정하고, 건조(MgSO₄)시켰다. 여과하고, 용매를 증발시키고, 용출제로서 미량의 아세트산을 함유하는 1:1의 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 무색 발포체로서 표제 화합물(1.24 g, 35 %)을 얻었다.

TLC R_f 0.32 (1:1 헥산/에틸 아세테이트, 미량의 아세트산).

중간체 6 메탄술폰산, 2S- tert -부톡시카보닐아미노-3-메틸-부틸 에스테르

디클로로메탄(100 ml)중의 L-Boc-Valinol(5 g)를 빙냉시킨 후, 트리에틸아민 (3.8 ml)과 염화 메탄술포닐(2.0 ml)을 적하 하였다. 냉각 용액을 2시간 동안 교반한 후, 물과 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조한 후, 증발시켜 무색 고형물로서 표제 화합물(6.2 g, 95 %)을 얻었다.

TLC R_f 0.75 (에테르)

중간체 7 티오아세트산, S -(2S- tert -부톡시카보닐아미노-3-메틸-부틸) 에스테르

중간체 6 (6.0 g)의 용액을 실온에서 18시간 동안 디메틸포름아미드(50 ml)중에서 티오아세트산 칼륨(4.0 g)과 함께 교반시켰다. 생성된 진한 현탁액을 물로 희석하고, 에테르(2 × 100 ml)로 추출하고, 용매를 물, 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세정한 후, MgSO₄로 건조시키고, 증발시켜, 베이지색 고형물로서 표제 화합물(5.2 g, 88 %)을 얻었다.

TLC R_f 0.43(1:1 에테르/헥산)

중간체 8 (1S-클로로술포닐메틸-2-메틸프로필)카르밤산, tert -부틸 에스테르

염소가스를 물(50 ml)과 디클로로메탄 (50 ml)중의 중간체 7(2.0 g)의 용액에서 0 ℃에서 20 분 동안 기포를 발생시키고, 이어서 현탁액을 20 분간 격렬하게 교반시켰다. 층을 분리한 후, 유기 층을 얼음물과 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시킨 후, 증발시켜서 무색 고형물로서 표제 화합물(2.20 g, 100 %)을 얻었다.

TLC R_f 0.35 (1:1 에테르/헥산)

중간체 9 {1S-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-술포닐메틸]-2-메틸프로필}카르밤산, tert -부틸 에스테르

디클로로메탄(100 ml) 중의 4-클로로페닐피페라진 디히드로클로라이드(2.0 g) 및 트리에틸아민(3.3 ml)의 현탁액을 10분 동안 교반하고, 그 후 얼음 중에서 냉각하고, 중간체 8의 용액을 적하하였다. 혼합물을 3시간 동안 격렬히 교반시킨 후, 물, 포화 중탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세정하였다. 그 후, 유기층을 MgSO₄로 건조시킨 후 증발시켜, 무색의 결정성 고체로서 표제 화합물(2.50 g, 73 %)을 얻었다.

TLC R_f 0.63 (에테르)

중간체 10 1S-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-술포닐메틸]-2-메틸프로필아민

디클로로메탄(60 ml)중의 중간체 9(2.50 g)의 용액을 트리플루오로아세트산 (30 ml)으로 처리한 후, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 증발시켜 건조시키고 디클로로메탄 및 헥산과 공비시켰다. 잔류물을 물(100 ml)에 녹이고, 용액을 에테르로 세정하였다. 수용성층을 48 % NaOH 수용액으로 염기화하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3×100 ml)로 추출하였다. 용매를 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시킨 후, 증발시켜 무색 고형물인 표제 화합물(1.85 g, 95 %)을 얻었다.

TLC R_f 0.15 (에테르)

중간체 11 {1S-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-술포닐메틸]-2-메틸프로필}-(4-메톡시벤질리덴)아민

메탄올(100 ml)중의 중간체 10(1.80 g)과 para-아니스알데히드(1.2 ml)의 용액을 실온에서 18시간 동안 고체 탄산나트륨(2 g)과 함께 교반하였다. 현탁액을 여과한 후 여액을 증발시키고 에틸아세테이트(200 ml)로 처리하였다. 혼합물을 여과 하고, 여액을 증발시켜 점성 담황색 오일로서 표제 화합물(2.50 g, 100 %)을 얻었다.

TLC R_f 0.54(에테르/헥산 1:2)

중간체 12 1-(4-클로로페닐)-4-{2S-[3-(4-메톡시페닐)옥사지리딘-2-닐]-3-메틸부탄-1-술포닐}피페라진

디클로로메탄중의 meta-클로로퍼벤조산(1.2 g)의 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조 디클로로메탄 중에 용해시킨 중간체 11(2.5 g)의 용액에 -10 ℃에서 30 분에 걸쳐 적하하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 그 후 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 세정하고, 이어서 MgSO₄로 건조시키고, 증발시켜 점성 오일로서 생성물(2.50 g, 95 %)을 얻었다.

TLC R_f 0.34 (2:1 헥산/에테르)

중간체 13 N -{1S-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-술포닐메틸]-2-메틸프로필}-히드록실아민

메탄올(50 ml)중의 중간체 12(2.5 g)의 용액에 히드록실아민 염산염(2.0 g)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 밤새도록 교반하고, 이어서 진공 중에서 증발 시킨 후, 잔류물을 물에 용해시키고, 에테르(2 × 50 ml)로 세정하였다. 수용성층을 고체 중탄산나트륨으로 염기화한 후, 에틸 아세테이트(2 × 50 ml)로 추출한 후, 증발시켜서, 조 히드록실아민(1.2 g, 70 %)을 얻었으며, 이것은 정제하지 않고 사용되었다.

TLC R_f 0.20 (EtOAc)

실시예 1 2-히드록시-3-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-6-페닐헥사노산

중간체 4(1.443 g)를 7M 염산(30 ml)과 함께 2시간 동안 가열 환류시켰다. 그 후, 혼합물을 냉각하고, 디클로로메탄(2×20 ml)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 20 ml로 감소시키고, 디에틸 에테르(100 ml)로 희석하고, 1 M 탄산나트륨 용액(2 ×10 ml)으로 추출하였다. 합해진 염기성 추출물을 에틸 아세테이트(10 ml)로 세정하고, 12 M 염산으로 산성화하고, 디클로로메탄(2 ×15 ml)으로 추출하였다. 이어서, 디클로로메탄 추출물을 물(10 ml)로 세정하고, 건조(MgSO₄)시킨 후, 회백색 고체로서 표제 화합물(0.888 g, 59 %)을 얻었다.

TLC R_f 0.35 (5 % 메탄올/디클로로메탄)

MS 410 (M+NH4⁺)

실시예 2 메틸 3-(4-메톡시벤젠술포닐메틸)-2-옥소-6-페닐헥사노에이트

-78 ℃에서, 디클로로메탄/메탄올(7:3; 10 ml) 중의 중간체 5(330 mg)의 교반 용액에 청색이 남아 있을 때까지 오존을 도입하였다. 용액이 무색이 될때까지 용액에 질소 가스를 통과시키고, 그 후 실온으로 가온 하였다. 용매를 진공 중에서 제거하기 전에 교반을 30분 동안 계속하고, 잔류물을 용출제로서 헥산/에틸아세테이트(2:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 흰색 고체로서 표제 화합물 (89 mg, 43 %)을 얻었다. m.p. 95 ℃.

TLC R_f 0.31 (2:1 헥산/에틸아세테이트)

실시예 3 3-(4-메톡시-벤젠술포닐메틸)-2-옥소-6-페닐헥사노산

빙염 욕조 중에서 디옥산(5 ml) 중의 실시예 2(47 mg)의 교반 용액에 물(2 ml) 중의 수산화리튬(24 mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 교반하고, 이어서 물(30 ml)로 희석한 후, 디클로로메탄(2×10 ml)으로 세정하였다. 수용성 층을 산성화시키고(2 M HCl), 에틸아세테이트(4×10 ml)로 추출하였다. 합해진 에틸아세테이트 추출물을 물(2×10 ml), 염수(10 ml)로 세정하고, 건조(MgSO₄)시켰다. 여과한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 용출제로서 헥산/에틸아세테이트/아세트산(1:1:0.002)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(30 mg; 67 %)을 얻었다.

TLC R_f 0.36 (1:1 헥산/에틸아세테이트 및 0.2 % 아세트산)

MS 390 (M⁺)

실시예 4 N -{1S-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-술포닐메틸]-2-메틸프로필}- N -히드록시포름아미드

중간체 13(1.2 g)을 THF(50 ml), 에틸포르메이트(2 ml) 및 트리에틸아민(1 ml)의 혼합물 중에서 3시간 동안 환류하에 교반하였다. 그 후 용매를 진공 중에 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올을 용출제로 하여 실리카 겔의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물(0.15 g; 11 %)을 얻었다.

TLC R_f 0.37 (5 % MeOH/CH₂Cl₂)

MS 290 (MH⁺)

Claims (25)

1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드 유도체:

   B-X-(CH₂)_m-(CR¹R²)_n-N(OR⁸)-COH (I)

   상기 식에서,

   m 및 n은 각각 1이고;

   X는 SO₂ 이고;

   R¹ 은 임의로 R⁷으로 치환된 C_1-6 알킬기, C_1-6 알킬-헤테로아릴기, 또는 C_1-6 알킬-헤테로시클로알킬기이고; 그리고

   (CR¹R²)_n 이 (CH₂)_n 이 아니라면, R²는 H 또는 C_1-6 알킬기이고;

   또는 CR¹R²는 임의로 R⁷으로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;

   B는 C_1-6 알킬-아릴기, C_1-6 알킬기, 시클로알킬기, C_1-6 알킬-시클로알킬기, 시클로알케닐기, 헤테로시클로알케닐기, C_1-6 알킬-헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로서, 이들 기는, R³, C_1-6 알킬-R³, C_2-6 알케닐-R³, 아릴(임의로 R³로 치환됨), 아릴-C_1-6 알킬-R³, C_1-6 알킬-아릴 (임의로 R³로 치환됨), C_1-6 알킬-헤테로아릴 (임의로 R³로 치환됨), 아릴-C_2-6 알케닐-R⁵, 헤테로아릴 (임의로 R³로 치환됨), 헤테로아릴-C_1-6 알킬-R³, 시클로알킬 (임의로 R³로 치환됨), 또는 헤테로시클로알킬 (임의로 R³로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되고;

   R³는 C_1-6 알킬기, 할로겐, CN, NO₂, N(R⁴)₂, OR⁴, COR⁴, C(=NOR⁶)R⁴, CO₂R⁸, CON(R⁴)₂, NR⁴R⁵, S(O)_0-2R⁶ 또는 SO₂N(R⁴)₂이고,

   R⁴는 H 또는 C_1-6 알킬기, 아릴기, C_1-6 알킬-아릴기, 헤테로아릴기, C_1-6 알킬-헤테로아릴기, 시클로알킬기, C_1-6 알킬-시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기 및 C_1-6 알킬-헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며, 여기서 상기의 기는 임의로 R⁶, COR⁶, SO_0-2R⁶, CO₂R⁶, OR⁶, CONR⁸R⁶, NR⁸R⁶, 할로겐, CN, SO₂NR⁸R⁶ 또는 NO₂로 치환되고,

   N(R⁴)₂의 각각에서, R⁴기들은 서로 같거나 다르거나, 또는 N(R⁴)₂는 임의로 R⁶, COR⁶, SO_0-2R⁶, CO₂R⁶, OR⁶, CONR⁸R⁶, NR⁸R⁶, 할로겐, CN, SO₂NR⁸R⁶ 또는 NO₂로 치환되는 헤테로시클로알킬기이고;

   R⁵은 COR⁴, CON(R⁴)₂, CO₂R⁶ 또는 SO₂R⁶이고,

   R⁶은 C_1-6 알킬기, 아릴기, C_1-6 알킬-아릴기, 헤테로아릴기 또는 C_1-6 알킬-헤테로아릴기이고,

   R⁷은 OR⁴, COR⁴, CO₂R⁸, CON(R⁴)₂, NR⁴R⁵, S(O)_0-2R⁶, SO₂N(R⁴)₂, 할로겐, CN 또는 시클로이미딜기(R⁸으로 임의로 치환됨)이고; 그리고

   R⁸은 H 또는 C_1-6알킬기임.
2. 삭제
3. 제 1항에 있어서, B는 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고, 이들 기는 R³, 아릴기(임의로 R³로 치환됨) 및 헤테로아릴기(임의로 R³로 치환됨)로부터 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된 화합물.
4. 제 1항에 있어서, R³는 OR⁴ 또는 COR⁴인 화합물.
5. 제 1항에 있어서, R⁴는 임의로 치환된 아릴기, C_1-6알킬-아릴기, 헤테로아릴기 또는 C_1-6알킬-헤테로아릴기인 화합물.
6. 제 1항에 있어서, R⁷은 CO₂R⁸, CON(R⁴)₂, NR⁴R⁵, S(O)_0-2R⁶, SO₂N(R⁴)₂ 또는 임의로 치환된 시클로이미딜기인 화합물.
7. 삭제
8. 삭제
9. 제 1항에 있어서, B가 임의로 치환된 헤테로시클로알케닐기, 헤테로시클로알킬기 또는 헤테로아릴기이며, X에 결합된 이종원자 N을 포함하는 화합물.
10. 제 9항에 있어서, B가 임의로 치환된 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 피페리디닐기, 인돌리닐기, 테트라히드로퀴놀리닐기, 피리딜기, 인돌릴기 또는 퀴놀릴기인 화합물.
11. 제 1항에 있어서, 화합물이 N-{1S-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-술포닐메틸] -2-메틸프로필}-N-히드록시포름아미드인 화합물.
12. 제 1항에 있어서, 화합물이 단일 거울상 이성질체 또는 부분 입체이성질체의 형태인 화합물.
13. 삭제
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