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KR100659283B1 - 새로운 헤테로시클릭 화합물, 그들의 제조 방법, 그들을 함유하는 약학적 조성물 및 그들의 의약에서의 사용 - Google Patents

새로운 헤테로시클릭 화합물, 그들의 제조 방법, 그들을 함유하는 약학적 조성물 및 그들의 의약에서의 사용 Download PDF

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KR100659283B1
KR100659283B1 KR1020047015837A KR20047015837A KR100659283B1 KR 100659283 B1 KR100659283 B1 KR 100659283B1 KR 1020047015837 A KR1020047015837 A KR 1020047015837A KR 20047015837 A KR20047015837 A KR 20047015837A KR 100659283 B1 KR100659283 B1 KR 100659283B1
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로흐라이비드야뷰샨
자인무쿨알
파텔가우탐디
핑알리하리키쇼레
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카딜라 헬스케어 리미티드
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Abstract

본 발명은 항염증 활성을 가지는 새로운 화합물, 그들의 제조 방법 및 그들을 포함하는 약학적 조성물을 설명한다.
염증, 헤테로고리 화합물, COX-1, COX-2, 항염증제제

Description

새로운 헤테로시클릭 화합물, 그들의 제조 방법, 그들을 함유하는 약학적 조성물 및 그들의 의약에서의 사용{NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE IN MEDICINE}
본 발명은 일반식 (I)의 새로운 화합물, 그들의 유사체, 그들의 유도체, 그들의 호변체 형태, 그들의 약학적으로 허용되는염, 그들을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 여기에서 R은 아릴기, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기로부터 선택된 치환 또는 비치환, 단일 또는 융합기을 나타낸다. 바람직하게, G는 아래에 설명된 것 처럼 A, B, C, D, E 및 F 기를 나타낸다. 본 발명은 또한 일반식 (I)의 새로운 화합물, 그들의 유사체, 그들의 유도체, 그들의 호변체 형태, 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들을 포함하는 약학적 조성물 및 그들의 합성에 관련되는 새 로운 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112004045037096-pct00001
본 발명의 화합물은 바람직하게는 프로스타글란딘이 병원생리학적인 역할을 수행하는 염증 질환에 유용하다. 그들의 역할은 류머티즘성 관절염 및 골관절염, 발열, 천식, 뼈흡수, 심장혈관병, 월경통, 조숙산통, 신장염, 신장증, 죽상경화증, 저혈압, 쇼크, 통증, 암, 및 알츠하이머 질병을 포함하는 수많은 질병에 관련된다.
염증은 적열상태, 열, 부기 및 통증에 의해 특징되는 질환이다. 프로스타글란딘은 염증 반응 및 프로스타글란딘, 특별히 PGG2, PGH2 생산의 저해에 중요한 역할을 하고 PGE2는 염증 치료에 일반적인 목표가 된다. 그러나, 프로스타글란딘-유도 통증 및 염증을 치료하기 위하여 일반적으로 사용되는 NSAIDs는 또한 염증 반응에 관련되지 않는 다른 프로스타글란딘-조절 과정에 효과가 있다. 이것은 생명을 위협하는 위궤양 및 신독성을 포함하는 심각한 부작용을 나타내므로 그들의 치료적인 사용은 감소한다.
이전에, NSAIDs는 인간 아라키돈산/프로스타글란딘 경로에서 효소 시클로옥 시게나아제(COX)를 포함하는 효소들의 저해에 의하여 프로스타글란딘의 생산을 막기 위하여 발견되었다. 1990년대 초반 COX는 두 개의 현저한 동위 형태인 COX-1 및 COX-2로 존재하는 것이 알려졌고(PNAS (1991) 88, 2692-96) 최근에 3 번째 동위 형태인 COX-3가 뇌로부터 발견되었다(PNAS (2002) 99, 13926-13931). COX-1 및 COX-2는 다른 생리학적 및 병원생리학적인 기능을 가진다. COX- 1은 구조성 동위 형태이고 주로 GI 관에서 세포방어 프로스타글란딘의 합성 및 혈액 혈소판에서 혈소판의 응집을 유도하는 트롬복산의 합성을 주로 담당한다. COX-2는 내독소, 시토카인, 및 분열촉진물질의 응답으로 자극되는 유도성 동위 형태라고 알려진다. 중요하게 COX-2는 염증세포(단핵구/대식세포) 및 중추 신경계에서 프로스타글란딘 생합성에 중요한 역할을 한다(Current Medicinal Chemistry (2000) 7, 1041-62). 항암제로서의 COX-2의 사용은 Curr Drug Targets 2001 Mar; 2 (1): 79-106에서 논의된다. 따라서, COX-1 및 COX-2의 기능상의 차이는 항염증제, 진통제 및/또는 해열제와 같은 선택적인 COX-2 저해제인 약품의 개발에 의하여 NSAIDs의 효능으로부터 특별히 소화관에 관련되는 독성을 분리하는 목표를 제공한다. 이러한 화합물은 COX-2 저해제의 특이성을 훨씬 초과하는 COX-1 저해의 특이성을 가지면서 COX-1 및 COX-2 양자를 저해하는 거의 모든 현재 시판되는 NSAIDs의 문제되는 COX-1 저해로부터 GI 및 혈청학적 감수성이 최소화 되거나 없게 되는 것은 당연하다. 셀레코시브 및 로페코시브는 특정 염증 상태를 치료하기 위한 선택된 시장에서 승인된 첫 두 개의 선택적 COX-2 저해제이다.
그럼에도 불구하고, 보다 나은 효능과 안전성을 가지기 위하여 COX-2를 선택 적으로 저해한다는 개념은 상당히 흥미로운 것으로 보이고, 최근의 임상 연구는 선택적인 COX-2 저해제의 장기 효능에 대하여 의문을 제기한다. 장기 임상 연구에서 셀레코시브는 다른 NSAIDs보다 더 나은 것이 된다는 것을 발견하지 못하였다(BMJ (2002) 324, 1287-88). 반면에 고도로 선택된 COX-2 저해제는 비선택적인 COX 저해제에서는 보여지지 않는 심장 혈관에 나쁜 영향을 초래한다(Science (2002) 296, 539-541; JAM4 (2001) 268, 954-959).
아래의 참고문헌은 선택적인 COX-2 저해제인 항염증 화합물을 발표한다. 꾸준하게 나타나는 증가하는 수의 공개와 특허는 안전하고 효과적인 항염증제를 발견하기 위한 계속적인 노력을 나타낸다. 그러한 새로운 화합물, 그들의 제조 방법은 EP1006114, EP1099695, EP418845, EP554829, EP0863134, EP0714895, EP0799523, GB2294879, US5474995, US5486534, US5510368, US5686460, US5691374, US5710140, US5723485, US5776967, US5981576, US5922742, US6083969, US6071954, US6071936, US6133292, US6143892, US6274590, W09415932, W09427980, W09500501, W09515315, W09515316, W09515317, W09515318, W09518799, W09603387, W09603392, W09606840, W09609304, W09610012, W09616934, W09619469, W09621667, W09623786, W09624585, W09625405, W09631509, W09636623, W09637467, W09638418, W09636617, W09703667, W09703953, W09713755, W09714691, W09716435, W09727181, W09734882, W09737984, W09746524, W097727181, W09804527, W09807425, W09807714, W09811080 W09813483, W09816227, W09821195, W09822442, W09825896, W09841511, W09841516, W09843966, W09852940, W09910331, W09910332, W09912930, W09915503, W09923087, W09935130, W00026216, W00052008, W00024719, W00134577, W00140216에서 설명된다.
COX에 더하여, 효소 리폭시게나아제(LOX) 또한 염증에 중요한 역할을 하는데, LTB4, LTC4 및 LTD4와 같은 5-LOX 생산물은 다양한 병리학적 과정에 관여한다(Pharmacol Rev (2003), 55, 195-227). 그러므로, 5-LOX 활성의 저해는 염증에서 유용한 효과를 낳을 것이다. 연구는 COX 및 LOX의 이중 저해제는 비선택적인 NSAIDs보다 더 안전한 측면을 가지는 것을 보고했다(Pharmacol Res (2001), 43, 429-436). 본 발명의 화합물은 COX 및/또는 LOX 효소 활성의 증가로 인한 염증 상태를 치료하는데 유용하다. 시토카인은 염증 반응에 관련된다고 알려진다. 종양 괴사 인자 α(TNF-α)는 자가 면역 질환에서 염증에 앞선 중요한 매개체로서 설명된다. 이 26 kDa 효소는 TNF-α 전환 효소(TACE)에 의하여 더 작은(17 kDa) 가용성 형태로 가공될 때까지 세포막과 연관되어있다. 본 발명의 화합물은 또한 TNF-α, 또는 TACE 또는 TNF-α의 생산을 억제함에 의한 관절염과 같은 염증 질환의 치료에 유용하다.
발명의 개요
본 발명은 염증과 통증과 같은 염증 질환, 특별히, TNF-α 매개 질병, 시클로옥시게나아제 관련 질병의 치료에 유용한 일군의 새로운 화합물을 설명한다. 새로운 화합물은 일반식 (I)에 의하여 정의되는데, 여기에서 G는 O, S, N로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴기, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기로부터 선택된 치환 또는 비치환, 단일 또는 융합기를 나타내고, 바람직하게 는, G는 아래에 설명된 바와 같이 A, B, C, D, E 및 F 기를 나타낸다:
Figure 112004045037096-pct00002
본 발명의 화합물은 인간과 동물의 몸의 치료, 특히, 프로스타노이드-유도 평활근 수축을 저해하여, 통증, 열 또는 염증의 치료 또는 직장암의 예방에 유용하다. 그들은 또한 류마티스열 및 신경병적 통증, 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염과 관련된 증상, 감기, 요통 및 목의 통증, 월경통, 두통, 치통, 염좌 및 긴장, 근육염, 신경통, 윤활막염, 윤활낭염, 힘줄염, 상해 후 외과 및 치과 시술 과정, 백내장 및 굴절교정 수술과 같은 눈 수술을 포함하는 수술후 염증, 월경통, 조숙산통을 포함하는 다양한 상태의 통증, 열 및 염증의 구제에 유용하다. 이러한 화합물은 또한 더 나은 효능, 효과 및 최소한의 독성 효과를 가지면서 류머티즘성 관절염, 척추관절병증, 통풍관절염, 뼈관절염, 전신홍반루푸스 및 소아 관절염과 같은 관절염, 건선, 습진, 화상 및 피부염과 같은 피부 염증 질환의 치료에 유용하다.
그러므로 본 발명의 주된 목적은 일반식 (I)의 새로운 화합물, 그들의 유사체, 그들의 유도체, 그들의 호변체 형태, 그들의 약학적으로 허용되는염, 그들의 약학적으로 허용되는 용매 화합물 및 그들을 포함하는 약학적 조성물 또는 그들의 혼합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 일반식 (I)의 새로운 화합물, 그들의 유사체, 그들의 유도체, 그들의 호변체 형태, 그들의 약학적으로 허용되는염, 그들의 약학적으로 허용되는용매 화합물 및 그들을 포함하는 약학적 조성물의 새로운 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물, 그들의 유사체, 그들의 유도체, 그들의 호변체 형태, 그들의 약학적으로 허용되는염, 용매 화합물 및 약학적으로 허용되는담체, 용매 화합물, 희석액 및 그들의 제조에서 일반적으로 적용되는 다른 매개물을 가지는 그들을 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 화합물은 동물에 공식 (I)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용되는 화합물을 치료상 효과적이고 비독성인 양으로 복용함으로서 시클로옥시게나아제 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 새로운 화합물은 일반식 (I)에 의하여 정의되는데, 여기에서 G는 O, S, N로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴기, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기로부터 선택된 치환 또는 비치환, 단일 또는 융합기를 나타내고, 바람직하게는, G는 아래에 설명된 바와 같이 A, B, C, D, E 및 F 기를 나 타낸다:
Figure 112004045037096-pct00003
여기에서 R1은 수소, 알킬, 아랄킬, 아실, 알킬술포닐, 아릴술포닐기로부터 선택된 치환 또는 비치환기를 나타낸다 ; R2는 알킬, 아랄킬, 알콕시 또는 -NHR을 나타내는데, 여기에서 R은 수소 또는 적절하게 치환될 수 있는 저급 알킬기를 나타내고; X1, X2, X3, X4는 같거나 다를 수 있고 수소, 시아노, 니트로, 할로, 카르복실, 포르밀, 히드라지노, 아지도, 아미노, 티오, 히드록시, 또는 선형 또는 분지된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 시클로알콕시알킬, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오알킬, 카르복시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시카르보닐알킬,아실, 아실옥시,아실옥시알킬, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴옥시알킬, 아랄케닐, 아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아랄킬아미노, 알콕시아미노, 히드록실아미노, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐기로부터 선택된 치환 또는 비치환기를 나타내고; 두 개의 인접기는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 형성할 수 있고; G가 헤테로사이클 "D"를 나타낼 때, X1, X2, X3, X4에 의하여 정의되는 적어도 하나의 기는 수소가 아니고; R3는 치환 또는 비치환 알킬, 아릴, 아랄케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기로부터 선택된 치환 또는 비치환, 단일 또는 융합기로부터 선택되고; R4 및 R5는 수소 원자, 할로겐 원자, 카르복시, 선형 또는 분지된 알킬, 할로알킬 폴리할로알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 페닐기로부터 선택된 치환 또는 비치환기로부터 선택되고; Y는 O 또는 S를 나타내고; W는 O 또는 S를 나타내고; R3 및 R4상의 적합한 치환기는 시아노, 니트로, 할로, 카르복실, 히드라지노, 아지도, 포르밀, 아미노, 티오, 히드록시, ON02, 알킬-ON02 또는 선형 또는 분지될 수 있는 알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 히드라지노알킬, 알킬히드라지도, 아실, 아실옥시, 옥소, 카르복시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오알킬, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술폭시미딜, 아닐, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 아릴옥시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아미디노,카르복사미도알킬, 아실아미노, 시아노아미디노, 시아노알킬, N-아미노카르보닐알킬, N-아닐아미노카르보닐, 카르복시알킬아미노카르복시, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴티오, 아랄킬티오, N-알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐, N, N-디알킬아미노술포닐, N-알킬-N-아릴아미노술포닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로아랄콕시, 설파밀기로부터 선택된 치환 또는 비치환기로부터 선택될 수 있고; 두 개의 인접한 기는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 형성할 수 있으며; X1, X2, X3, X4상의 적합한 치환기는 시아노, 니트로, 할로, 카르복실, 히드라지노, 아지도, 포르밀, 아미노, 티오, 히드록시, 선형 또는 분지될 수 있는 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 히드라지노알킬, 알킬히드라지도, 카르복시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오알킬, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아미디노기로부터 선택된 치환 또는 비치환기로부터 선택될 수 있다; 여기에서 용어 "알킬"은 단독으로 또는 "할로알킬", "히드록시알킬", "알킬티오", "알킬술포닐" 등과 같은 다른 용어로 함께 명세세의 어디에서나 사용되는데, 그것은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지된 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 "저급 알킬" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다. 용어 "알케닐"은 적어도 한 개의 탄소-탄소 이중 결합의 2 내지 10 개의 탄소 원자 또는, 바람직하게는, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지된 라디칼을포함한다. 그러한 라디칼의 예는 에테닐, n-프로페닐, 부테닐, 및 그와 같은 것을 포함한다. 용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐을 의미한다. 용어 "할로알킬"은 어떤 한 개 또는 더 이상의 알킬 탄소 원자가 상기 정의한 할로겐 원자와 치환된 라디칼을 포함한다. 예는 모노할로알킬, 디할로알킬, 폴리할로알킬 및 유사한 라디칼들을 포함한다. 예를들어, 모노할로알킬 라디칼은 라디칼 내에 요오드, 브롬, 염소, 불소 원자들 중 하나를 가진다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 두 개 또는 그 이상의 동일한 할로겐 원자 또는 다른 할로겐 라디칼의 조합을 가진다. 할로알킬기의 알킬기는 저급 알킬기이고 저급 할로알킬기로 명명된다. "저급 할로알킬"은 1 - 6 탄소 원자를 가지는 라디칼을 포함한다. 할로알킬 라디칼의 예는 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸, 펜타플루오르에틸, 디플루오르클로로메틸, 디클로로플루오르메틸, 디플루오르에틸, 디플루오르프로필, 및 그와 같은 것들을 포함한다. 용어 "히드록시알킬"은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지된 알킬 라디칼을 포함하는데, 그 탄소 원자들의 어떤 한 개는 한 개 또는 그 이상의 히드록실 라디칼들로 치환될 수 있다. 더욱 바람직한 히드록시알킬 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자 및 한 개 또는 그 이상의 히드록실 라디칼을 가지는 "저급 히드록시알킬" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 히드록시펜틸, 및 히드록시헥실을 포함한다.
용어 "알콕시" 및 "알콕시알킬"은 메톡시 라디칼처럼 1 내지 약 10 개의 탄소 원자의 알킬 부분을 각각 가지는 선형 또는 분지된 산소 함유 라디칼을 포함한다. 바람직한 알콕시 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 3차-부톡시를 포함한다. 용어 "알콕시알킬"은 또한 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성하기 위하여 알킬 라디칼에 부착된 두 개 또는 그 이상의 알콕시 라디칼을 가지는 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 알콕시알킬 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 또는 2 개의 알콕시 라디칼을 가지는 "저급 알콕시알킬" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시부틸, 메톡시프로필 및 그와 같은 것을 포함한다. "알콕시" 또는 "알콕시알킬" 라디칼은 "할로알콕시" 또는 "할로알콕시알킬" 라디칼을 제공하기 위하여 불소, 염소 또는 브롬과 같은 한 개 또는 더 이상의 할로겐 원자를 구성하는 치환을 더 포함할 수 있다. 그러한 라디칼의 예는 플루오르메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오르메톡시, 트리플루오르에톡시, 플루오르에톡시 및 그와 같은 것을 포함한다.
용어 "아릴"은 단일 또는 조합으로 한 개, 두 개 또는 세 개의 고리를 포함하는 카르보시클릭 방향족 시스템을 포함하는데, 그러한 고리는 매달린 방식으로 다같이 부착되거나 융합될 수 있다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단 및 비페닐과 같은 방향족 라디칼을 포함한다. 용어 "헤테로시클릭"은 포화, 부분 포화 및 불포화 고리 형태 라디칼, 질소, 황 및 산소 중 하나로부터 선택된 헤테로원자를 포함한다. 포화된 헤테로시클릭 라디칼의 예는 N, O 및 S로부터 선택된 한 개 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화된 3 내지 7 개로 이루어진 헤테로시클릭 라디칼을 포함한다. 그러한 잔기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 4-옥소피페리디닐, 2-옥소피페라지닐, 아제피닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐 및 그와 같은 것을 포함하지만 그것에 한정되는 것은 아니다; 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 라디칼의 예는 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로푸란, 디히드로티아졸 및 그와 같은 것을 포함한다; 용어 "헤테로아릴" 라디칼은 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 포함한다. "헤테로아릴"로 또한 명명되는 불포화 헤테로시클릭 라디칼의 예는 폴리시클릭 헤테로아릴로 융합되거나 O, N, S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하는 폴리시클릭 헤테로 사이클기로 융합된 불포화된 5 내지 6 개로 이루어진 헤테로모노시클릭을 포함한다. 그러한 잔기들의 예는 피로릴, 피로리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, (즉, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-테트라졸릴 등), 인돌릴, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 크로마닐, 벤조피란, 티오크로마닐, 벤조티오피란, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 피리딜, 티에닐, 벤조티에닐, 옥사졸릴, 벤지미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 푸탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조사졸릴, 벤조사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸란, 벤조티오펜 및 그들과 같은 것을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 상기 "헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기"는 1 내지 4의 저급 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 히드록시, 옥소, 아미노 및 저급 알킬아미노, 저급 알콕시, 할로, 저급 티오알킬, 아실, 아실아미노기와 같은 치환기를 가진다. 바람직한 헤테로시클릭 라디칼은 5 내지 10 개로 이루어진 융합 또는 비융합된 라디칼을 포함하고 헤테로아릴 라디칼의 보다 바람직한 예는 벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 크로마닐, 벤조피란, 티오크로마닐, 벤조티오피란, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 피라지닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조사졸릴, 벤조티아졸릴, 및 그들과 같은 것을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 히드라지노는 단독으로 또는 다른 라디칼과의 결합으로 -NHNH-를 제공하고, 알킬히드라지노와 같은 다른 라디칼들로 적절하게 치환되는데, 여기에서 알킬기는 상기 정의된 바와 같이 히드라지노기에 부착된다.
단독 또는 알킬술포닐과 같은 다른 용어들과 결합으로 사용되는 용어 "술포닐"은 각각 2가 라디칼 -S02-를 제공한다. "알킬술포닐"은 술포닐 라디칼에 부착된 알킬 라디칼을 포함하는데, 여기에서 알킬은 상기와 같이 정의된다. 보다 바람직한 알킬술포닐 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬술포닐 라디칼이다. 그러한 저급 알킬술포닐 라디칼의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐을 포함한다. 용어 "아릴술포닐"은 상기 정의된 바와 같이 술포닐 라디칼에 부착된 아릴 라디칼을 포함한다. 그러한 라디칼의 예는 페닐술포닐을 포함한다.
용어 "술파밀", "아미노술포닐" 및 "술폰아미딜"은 단독으로 사용되든 "N-알킬아미노술포닐" 및 "N-아릴아미노술포닐", "N,N-디알킬아미노술포닐", "N-알킬-N-아릴아미노술포닐"과 같은 용어로 사용되든, 술포닐 라디칼을 제공하고, 아민 라디칼로 치환되고, 술폰아미드(-SO2NH2)를 형성한다. 용어 "N- 아릴아미노술포닐" 및 "N,N-디알킬아미노술포닐"은 술파밀 라디칼을 제공하고 하나의 알킬 라디칼 또는 두 개의 알킬 라디칼로 각각 치환된다. 보다 바람직한 알킬아미노술포닐 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 "저급 알킬아미노술포닐"이다. 그러한 저급 알킬아미노술포닐 라디칼의 예는 N-메틸아미노술포닐, N-에틸아미노술포닐, N-메틸-N-에틸아미노술포닐 및 그와 같은 것을 포함한다. 용어 "N-아릴아미노술포닐" 및 "N-알킬-N-아릴아미노술포닐" 술파밀 라디칼을 제공하고 하나의 아릴 라디칼 또는 하나의 알킬 및 하나의 아릴 라디칼로 각각 치환된다. 바람직한 N-알킬-N-아릴아미노술포닐 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 저급 N-알킬-N- 아릴술포닐라디칼이다. 그러한 저급 N-알킬-N-아릴술포닐 라디칼의 예는 N-에틸-페닐아미노술포닐 및 그와 같은 것이다.
용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 단독으로 사용되어지든 "카르복시알킬"과 같은 다른 용어와 함께 사용되어지든 -CO2H를 제공한다. 용어 "알카노일" 또는 "아실"은 카르복실산으로부터 유도된 라디칼을 포함하고 포르밀, 이세틸, 프로피오닐(프로파노일), 부타노일(부티릴), 이소부타노일(이소부티릴), 발레릴(펜타노일), 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 벤조일 또는 그와 같은 것으로부터 선택된 치환 또는 비치환기를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 단독으로 또는 "알킬카르보닐"과 같이 다른 용어와 함께 사용되는 용어 "카르보닐"은 -(C=O)-를 제공한다. 용어 "알킬카르보닐"은 상기 설명된 아실 또는 알카노일과 같은 알킬 라디칼로 치환된 카르보닐 라디칼을 가지는 라디칼을 포함한다. 용어 "알킬카르보닐알킬"은 알킬 라디칼을 제공하고 "알킬카르보닐" 라디칼로 치환된다. 용어 "알콕시카르보닐"은 상기에 정의된 바와 같이 알콕시 라디칼을 포함하는 라디칼을 의미하는데, 산소 원자를 통하여 카르보닐 라디칼에 부착된다. 바람직하게는, "저급 알콕시카르보닐"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시 라디칼을 포함한다. 그러한 "저급 알콕시카르보닐" 에스테르 라디칼의 예는 치환 또는 비치환된 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함한다. 용어 "알콕시카르보닐알킬"은 "알콕시카르보닐"을 가지는 라디칼을 포함하는데, 상기 정의 된 바와 같이 알킬 라디칼로 치환된다. 적합한 알콕시카르보닐알킬 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 예를 들어, 메톡시카르보닐메틸, 3차-부톡시카르보닐에틸, 및 메톡시카르보닐메틸인 1 내지 6 개의 탄소 원자가 부착된 저급 알콕시카르보닐 라디칼을 가지는 "저급 알콕시카르보닐알킬"이다. 용어 "아미노카르보닐"은 분리되어 사용되거나 "아미노카르보닐알킬","N-알킬아미노카르보닐", "N-아릴아미노카르보닐", "N,N-디알킬아미노카르보닐", "N-알킬-N-아릴아미노카르보닐", "N-알킬-N-히드록시아미노카르보닐" 및 "N-알킬-N-히드록시아미노카르보닐알킬"과 같은 다른 용어로 사용될 때 치환되거나 비치환된다. 용어 "N-알킬아미노카르보닐" 및 "N,N-디알킬아미노카르보닐"은 하나의 알킬 라디칼과 두개의 알킬 라디칼로 각 각 치환된 아미노카르보닐 라디칼을 제공한다. 상기에서 설명된 바와 같이 아미노카르보닐 라디칼이 부착된 저급 알킬 라디칼을 가지는 "저급 알킬아미노카르보닐"이 바람직하다. 용어 "N-아릴아미노카르보닐" 및 "N-알킬-N-아릴아미노카르보닐"은 각각 하나의 아릴 라디칼, 또는 하나의 알킬 및 하나의 아릴 라디칼로 치환된 아미노카르보닐 라디칼을 제공한다. 용어 "아미노카르보닐알킬"은 아미노카르보닐 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다.
용어 "아미디노"는 -C(=NH)-NH2 라디칼을 제공한다. 용어 "시아노아미디노"는 -C(=N-CN)-NH2 라디칼을 제공한다. 용어 "헤테로시클릭알킬"은 헤테로시클릭 치환 알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 헤테로시클릭알킬 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자 및 헤테로시클릭 라디칼을 가진 "저급 헤테로시클릭알킬"이다. 예는 피롤이디닐메틸, 피리딜메틸 및 티에닐메틸과 같은 그러한 라디칼을 포함한다. 용어 "아랄킬"은 아릴-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 아랄킬 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 알킬 라디칼이 부착된 알리 라디칼을 가지는 "저급 아랄킬" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예는 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸, 디페닐에틸 및 그와 같은 것을 포함한다. 상기 아랄킬의 아릴은 부가적으로 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 알킬티오 및 그와 같은 것으로 치환될 수 있다. 용어 벤질 및 페닐메틸은 상호 교환될 수 있다. 용어 "시클로알킬"은 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 사이클로알킬 라디칼은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 가진 "저급 사이클로알킬" 라디칼이다. 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 그와 같은 라디칼을 포함한다. 용어 "사이클로알케닐"은 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 그들과 같은 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 불포화 시클릭 라디칼을 포함한다. 용어 "알킬티오"는 2가 황 원자에 부착된 선형 또는 분지된 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 포함한다. 알킬티오의 예는 메틸티오(CH3-S-), 에틸티오, 부틸티오 및 그들과 같은 것이다. 용어 "알킬술피닐"은 2가 -S(=O)- 원자에 부착된 선형 또는 분지된 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 아미노알킬 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가진 "저급 아미노알킬"이다. 예는 아미노메틸, 아미노에틸 및 아미노부틸을 포함한다. 용어 "알킬아미노알킬"은 적어도 하나의 알킬 라디칼로 치환된 질소 원자를 가지는 아미노알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 알킬아미노알킬 라디칼은 상기 설명한 바와 같이 저급 아미노알킬 라디칼에 부착된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 "저급 알킬아미노알킬"이다. 용어 "N-알킬아미노" 및 "N,N-디알킬아미노"는 하나의 알킬 라디칼 및 두 개의 알킬 라디칼로 각각 치환된 아미노기를 제공한다. 바람직한 알킬아미노 라디칼은 "저급 알킬아미노" 라디칼이다. 바람직한 알킬아미노 라디칼은 "저급 알킬아미노" 라디칼이다. 바람직한 알킬아미노 라디칼은 질소 원자에 부착된 1 내지 6 개의 탄소 원자의 한 개 또는 두 개의 알킬 라디칼을 가지는 "저급 알킬아미노" 라디칼이다. 적합한 "알킬아미노"는 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 또는 그와 같은 것이 될 수 있다. 용어 "아릴아미노"는 N-페닐아미노와 같은 하나 또는 두 개의 아릴 라디칼로 치환된 아미노기를 제공한다. "아릴아미노" 라디칼은 라디칼의 아릴 고리 부분상에 더 치환될 수 있다. 용어 "아랄킬아미노"는 N-벤질아미노와 같은 한 개 또는 두 개의 아랄킬 라디칼로 치환된 아미노기를 제공한다. "아랄킬아미노" 라디칼은 라디칼의 아릴 고리 부분상에 더 치환될 수 있다. 용어 "N-알킬-N-아릴아미노" 및 "N-아랄킬-N-알킬아미노"는 하나의 아랄킬 및 하나의 알킬 라디칼, 또는 하나의 아릴 및 하나의 알킬 라디칼로 각각 아미노기로 치환된 아미노기를 제공한다. 용어 "N-아릴아미노알킬" 및 "N-아랄킬아미노알킬"은 하나의 아릴 라디칼 또는 하나의 아랄킬 라디칼로 각각 치환된 아미노기를 제공하고 알킬 라디칼이 부착된 아미노기를 가진다. 바람직한 아릴아미노알킬 라디칼은 1 내지 6 개의 탄소 원자에 부착된 아릴아미노 라디칼을 가지는 "저급 아릴아미노알킬"이다. 그러한 라디칼의 예는 N-페닐아미노메틸 및 N-페닐-N-메틸아미노메틸을 포함한다. 용어 "N-알킬-N- 아릴아미노알킬" 및 "N-아랄킬-N-알킬아미노알킬"는 N-알킬-N-아릴아미노 및 N-알킬-N-아랄킬아미노기를 각각 제공하고 알킬 라디칼이 부착된 아미노기를 가진다. 용어 "아실"은, 단독으로 사용되든 "아실아미노"와 같은 다른 용어로 사용되든, 유기산으로부터 히드록실의 제거 후 잔기에 의해 제공된 라디칼을 제공한다. 용어 "아실아미노"는 아실기로 치환된 아미노 라디칼을 포함한다. "아실아미노" 라디칼의 예는 아세틸아미노 또는 아세타미드(CH3C(=O)-NH-)인데, 여기에서 아민은 알킬, 아릴, 또는 아랄킬로 더 치환될 수 있다. 용어 "아릴티오"는 2가의 황 원자가 부착된 6 내지 10 개의 탄소 원자를 포함한다. "아릴티오"의 예는 페닐티오이다. 용어 "아랄킬티오"는 상기 설명된 바와 같이, 2가의 황 원자에 부착된 아랄킬 라디칼을 포함한다. "아랄킬티오"의 예는 벤질티오이다. 용어 "아릴옥시"는 상기 설명된 바와 같이, 산소 원자에 부착된 아릴 라디칼을 포함한다. 그러한 라디칼의 예는 페녹시를 포함한다. 용어 "아랄콕시"는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 산소-함유 아랄킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 아랄콕시 라디칼은 상기 설명된 바와 같이 저급 알콕시 라디칼에 부착된 페닐 라디칼을 가지는 "저급 아랄콕시" 라디칼이다. 용어 "할로아랄킬"은, 상기 "카르복시할로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 알킬 부분에 부착된 할로 라디칼을 가지는 카르복시알킬 라디칼을 포함한다고 정의 된 바와 같이 아릴 라디칼을 포함한다. 용어 "아랄케닐"은 페닐부테닐, 및 페닐에테닐 또는 스티릴과 같은 2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐 라디칼에 부착된 아릴 라디칼을 포함한다.
적합한 잔기 및 잔기의 치환기는 명세서에서 설명된 것들로 부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 특별히 유용한 화합물은 5-(4-플루오르페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 5-(4-클로로페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 5-(4-메틸페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 5-(4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-5-(4-n-프로폭시페닐)-3-삼플루오르메틸- 1H-피라졸 5-(4-에톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 5-(4-히드록시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 5-(3-클로로-4-플루오르페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 5-(3,4-디플루오르페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 5-(4-플루오르-3-메틸페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 5-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 5-(3-플루오르-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 1-(2-플루오르-4-메틸술폭시미닐페닐)-5-(4-메톡시페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 1-(3-플루오르-4-메틸술폭시미닐페닐)-5-(4-메톡시페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-5-페닐-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-5-(1-나프틸)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-1H-피라졸 1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-5-(4-니트로페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 5-(3-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 5-(3,5-디플루오르-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 5-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 5-(4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-1H-피라졸-3-카르복시산 3-(히드록시메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시 미닐페닐)-1H-피라졸 5-(4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-1H-피라졸-3-페닐메틸히드로겐설페이트 5-{4-(2-히드록시-에톡시)페닐}-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-5-(4-피리딜)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-5-(3-피리딜)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-5-(2-피리딜)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 5-(4-이소프로폭시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-5-(2-티오페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 5-(4-메틸술폭시미닐페닐)-1-phenyl-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸. 1-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 5-에틸-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-페닐-이속사졸 5-메톡시메틸-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-페닐-이속사졸 3-(4-플루오르페닐)-5-메틸-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-이속사졸 3-(4-클로로페닐)-5-메틸-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-이속사졸 3-에틸-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-5-페닐-이속사졸 5-클로로-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-페닐-이속사졸 5-메틸-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-페닐-이속사졸 3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-이속사졸 3-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-플루오르-4-메틸술폭시미닐페닐)-SH-푸란-2-온 3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오르-4-메틸술폭시미닐페닐)-5H-푸란-2-온 3-페닐-4-(3-플루오르-4-메틸술폭시미닐페닐)-5H-푸란-2-온 3-(3,4-디플루오르페닐)-4-(3-플루오르-4-메틸술폭시미닐페닐)-5H-푸란-2-온 3-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-플루오르-4-메틸술폭시미닐페닐)-5H-푸란-2-온 3-(4-메톡시페닐)-4-(3-플루오르-4-메틸술폭시미닐페닐)-5H-푸란-2-온 3-(4-메틸페닐)-4-(3-플루오르-4-메틸술폭시미닐페닐)-5H-푸란- 2-온 5-클로로-3-(4-메틸술폭시미닐페닐)-6'-메틸-[2,3']비피리디닐 5-클로로-3-(4-메틸술폭시미닐페닐)-[2,3']비피리디닐 3-(3-플루오르페닐)-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3H-티아졸-2-온 3-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3H-옥사졸-2-온 3-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3H-티아졸-2-온 3-(2-플루오르페닐)-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3H-옥사졸-2-온 3-(4-브로모페닐)-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3H-옥사졸-2-온 4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-페닐-3H-옥사졸-2-온 3-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(N-클로로아세틸)메틸술폭시미닐-페닐]-3H-옥사졸-2-온 3-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(N-아세틸)메틸술폭시미닐-페닐]-3H-옥사졸-2-온 3-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(N-.메틸술포닐)메틸술폭시미닐-페닐]-3H-옥사졸-2-온 3-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-{N-(4-메틸페닐)술포닐}-메틸술폭시미닐-페닐]-3H-옥사졸-2-온
본 발명은 또한 일반식 (Ⅰ), 그들의 호변체, 그들의 유도체, 그들의 유사체, 그들의 약학적으로 허용되는 염 및 그들의 약학적으로 허용되는 용매 화합물로 설명된 새로운 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데, 모든 기호는 먼저 정의된 바와 같다. 방법은 포함한다:
식 (P)의 화합물을 산화하여 식 (Q)의 화합물을 얻고, 그것은 적합한 시약으로 이민화하여 식 (I)의 화합물을 얻고 그것은 요구된다면 그들의 약학적으로 허용 되는 염으로 더 전환될 수 있다.
Figure 112004045037096-pct00004
다른 G 잔기를 가진 세부적인 방법은 도해에 개략적으로 나타내었다:
방법 B:
식 P의 메르캅토 화합물은 산화제를 사용한 반응으로 식 Q의 각각의 술폭사이드로 전환될 수 있다. 적합한 산화제는 퍼옥사이드 및 퍼옥시산 및 그들의 염으로부터 선택될 수 있으나 여기에 한정되는 것은 아니다. 적합한 산화제는 H202, Na, K, 및 그와 같은 것의 메타-퍼옥사이드, 옥손®, 소듐 퍼보레이트, 소듐 텅스테이트 및 그와 같은 것, 퍼아세틱산, m-클로로페벤조산, 마그네슘 퍼옥시프탈레이트, 및 그와 같은 것으로부터 선택된다. 적합한 용매는 사용된 산화제에 의존하는데, 물, 아세트산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 아세톤, THF, 메탄올, 에탄올, 및 그와 같은 것 또는 그들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 반응 온도는 사용된 용매에 따라 -78 ℃ 내지 40 ℃의 범위가 될 수 있다.
방법 C:
식 Q의 술폭사이드 화합물은 CH2Cl2, CHCl3 및 그와 같은 것과 같은 용매에서 진한 황산과 NaN3와의 반응에 의해 생성되는 히드라조산(HN3)과 같은 적합한 이민화 제와의 반응으로 식 (I)의 술폭사이민 화합물로 전환될 수 있다. -10 ℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도 범위의 온도가 사용될 수 있다. 선택적으로, 식 IV 또는 V의 술폭사이드는 O-메시틸렌술포닐히드록실아민(MSH)와 같은 0-치환 히드록실아민으로 처리되고 난 후, KOH, NaOH, NaHCO3 및 그와 같은 것과 같은 염기로 처리될 수 있다. CH2C12, CHCl3와 같은 용매가 사용될 수 있다.
도해 I
일반식 (IA)의 화합물은, 여기의 모든 기호는 먼저 정의된 것이다, 아래의 도해 I에 개관된 하나 또는 그 이상의 경로 또는 반응의 조합으로 제조될 수 있는 데, 그것은 다음을 포함한다.
Figure 112004045037096-pct00005
i) R2, R4, X1, X2, X3, X4는 먼저 정의 된 바와 같고, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자를 나타내는 식 II의 화합물을 아릴 티오카르바메이트 III와 반응하여 중간체 IV의 탈수 반응을 거치고 난 후, 공식 V의 화합물을 수득하는 반응 단계;
ii) H202, 과산 및 이와 같은 다른 산화제와 같은 산화 화합물을 식 V의 화합물과 반응하여 식 VI의 술폭사이드를 수득하는 반응 단계;
iii) HN3, O-메시틸렌술포닐히드록실아민(MSH)와 같은 0-치환 히드록실아민 및 그와 같은 것과 같은 적합한 이민화제와 식 VI의 술폭사이드를 반응하여 식 (IAa)의 술폭사민을 수득하는 반응 단계;
iv) 선택적으로, 식 (IAa)의 화합물은 적합한 작용제에 의하여 적합한 R1 기를 가지는 식 (IA)의 화합물로 전환된다. 택일적으로, 식 VI은 적합한 작용제로 처리하여 화합물 (IA)로 전환될 수 있는 단계;
v) 선택적으로, 희망한다면, 식 (IAa) 또는 (IA)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있는 단계;
상기 개관된 과정 (i) 내지 (v)에 설명된 반응은 여기에 설명된 방법으로 수행될 수 있다:
방법 A:
식 II의 할로케톤은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 그와 같은 것과 같은 알코올; 아세톤, THF, 디옥산, 아세톤니트릴, 톨루엔, 자일렌 및 그와 같은 것 또는 그들의 혼합물과 같은 용매의 존재 하에서, 식 II의 화합물과 반응함으로서 초기 형태인 식 IV를 통해 대응하는 고리 화합물인 식 V로 전환될 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도 범위이다. 식 IV의 화합물은 HCI 또는 H2SO4, 또는 H3P04와 같은 무기산을 포함하는 수용성 알코올 매질과 같은 적합한 매질에서의 환류에 의한 탈수 반응으로 식 V의 각각의 화합물로 전환된다; PTSA와 같은 유기산이 또한 톨루엔, 자일렌 및 그들과 같은 것과 같은 유기 용매에 사용될 수 있다; 아세트산, 프로피온산 또는 삼플루오르아세트산과 같은 유기산이 또한 사용될 수 있다.
방법 B:
식 V의 메르캅토 화합물은 산화제와의 반응으로 각각의 술폭사이드로 전환될 수 있다. 적합한 산화제는 퍼옥사이드 및 퍼옥시산 및 그들의 염으로부터 선택될 수 있으나 여기에 한정되는 것은 아니다. 적합한 산화제는 H202, Na, K, 및 그들과 같은 것의 메타-퍼옥사이드, 옥손®, 과붕산나트륨, 소듐 텅스테이트 및 그와 같은 것, 과산화아세트산, m-클로로퍼벤조산, 마그네슘 모노퍼옥시푸탈레이트, 및 그와 같은 것으로부터 선택된다. 적합한 용매는 사용된 산화제에 의존하고, 물, 아세트산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 아세톤, THF, 메탄올, 에탄올 및 그와 같은 것 또는 그들의 혼합물로부터 선택된다. 사용된 용매에 따라 반응 온도는 -78 ℃ 내지 40 ℃ 범위가 된다.
방법 C:
식 VI의 술폭사이드화합물은 CH2C12, CHC13 및 그와 같은 것과 같은 용매에서 진한 황산과 NaN3의 반응에 의해 생성된 히드라조산과 같은 적합한 이민화제와의 반응에 의해 술폭시민 화합물로 전환될 수 있다. -10 ℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도 범위의 온도가 사용될 수 있다. 택일적으로, 식 IV 또는 V의 술폭사이드는 O-메시틸렌술포닐히드록실아민(MSH)과 같은 0-치환 히드록실아민으로 처리된 후, KOH, NaOH, NaHCO3 및 그와 같은 것과 같은 염기로 처리가 뒤따른다. CH2C12 , CHC13 와 같은 용매가 사용될 수 있다.
방법 D:
식 (IAa)의 술폭시민은 염기의 존재 하에 적합한 알킬화/아실화제와의 반응에 의해 대응하는 치환된 화합물인 식 (IA)로 전환된다. 알킬화/아실화제는 적절하게 치환된 알킬 헬라이드/아실헬라이드 또는 아실 무수물과 같은 희망하는 Rl 기에 의존한다. Rl=Me 일 때, 포름산/포름알데히드 혼합물이 사용된다. 사용된 용매는 DMF, DMSO, 아세톤, THF, 디아옥산, 톨루엔, 자일렌 및 그와 같은 것 또는 그들의 혼합물이 될 수 있다. K2C03, Na2C03, NaH, KI, nBuLi Et3 N 또는 그들의 혼합물과 같은 염기가 사용될 수 있다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 사용된 용매(들)의 환류 온도 범위이다.
방법 E:
식 VI의 술폭사이드 화합물은 에탄올, 메탄올 및 그와 같은 것과 같은 용매 하에서 토실라지드,크로라민 T와 같은 적합한 반응제와의 반응으로 직접적으로 치환된 술폭시민 화합물로 전환될 수 있고, Rl=토실기를 수득하기 위한 염기화 반응이 뒤따른다. 택일적으로, t-BuOCl의 존재 하에서 아릴아민과의 반응은 N-아릴술폭시민을 제공한다.
도해 II :
일반식 (IB)의 화합물은, 모든 기호는 먼저 정의된 바이다, 도해 II 에 개관된 하나 또는 그 이상의 경로 또는 반응의 조합으로 제조될 수 있는데, 그것은 다 음을 포함한다;
Figure 112004045037096-pct00006
i) 일반식 VII의 화합물을 적어도 2 당량의 적합한 염기와 반응한 후 적합한 에스테르 또는 무수물로 처리하여 일반식 VIII의 알코올을 제공하는 반응 단계;
ii) 일반식 IX의 화합물을 얻기 위하여 적합한 용매에서 적합한 산의 존재 하에 일반식 VIII의 화합물을 가열하는 단계;
iii) 일반식 X의 화합물을 얻기 위하여 적합한 산화제로서 식 IX의 화합물을 산화하는 단계;
iv) 일반식 (IBb)의 화합물을 주기 위하여 술폭사이드인 식 X를 적합한 작용제와 반응하는 단계;
v) 선택적으로 식 X의 화합물은 적합한 R1 기를 얻기 위하여 적합한 반응제에 의해 식 (IB)의 화합물로 전환될 수 있다. 택일적으로, 식 (IBb)의 화합물은 적합한 반응제를 사용하여 식 (IB)의 화합물로 전환될 수 있는 단계;
vi) 선택적으로, 만약 희망한다면, 식 (IBb) 또는 (IB)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있는 단계;
상기 도해 II에서 개관된 과정에서 설명된 반응은 여기에 설명된 방법으로 수행될 수 있다:
방법 F:
식 VII의 옥심은 2 당량의 적합한 염기와 반응하여 더 아실화되는 이중음이온을 생성함으로써 식 VIII의 알코올로 전환될 수 있다. n-BuLi, 수소화나트륨, LDA, LiHMDS, NaHMDS 및 그와 같은 것 또는 그들의 혼합물과 같은 염기들이 사용될 수 있다. -78 ℃ 내지 실온 범위에서의 온도가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이중음이온 형성은 -78 ℃ 내지 -40 ℃ 범위에서 행해진다. 적합한 아실화제는 에스테르, 무수물, 아실이미다졸 및 그와 같은 것이다. 반응은 N2, He 또는 Ar같은 비활성 기체를 사용하여 비활성 대기층 하에서 수행된다. 무수 조건은 양질의 생산물과 수득물을 주기 위한 반응에 매우 중요하다.
방법 G:
식 VIII의 알코올은 산의 존재 하에서 탈수 반응에 의해 공식 IX의 이소옥사졸로 전환될 수 있다. 에탄올, THF, 톨루엔, 자일렌, 및 그와 같은 것 또는 그들의 혼합물과 같은 용매들이 사용될 수 있다. 적합한 산은 PTSA, H2S04, HCI, HBr, 캄포르술포닉산, 피리디늄 파라톨루엔 술포닉산 및 그와 같은 것이다. 탈수 반응을 효과 있게 하기 위해 사용된 다량의 산은 촉매적 또는 아화학량론적 또는 화학량론적이 될 수 있다. 실온 내지 용매의 환류 온도 범위에서의 온도가 사용될 수 있다.
방법 B:
식 IX의 메르캅토 화합물은 이전 도해 I의 방법 B에 설명된 바와 같이 산화제와 반응함으로서 식 X의 술폭사이드로 전환될 수 있다.
방법 C:
식 X의 술폭사이드 화합물은 이전 도해 I의 방법 C에서 설명된 바와 같이 적합한 이민화제와의 반응으로 식 (IBb)의 술폭시민 화합물로 전환된다.
방법 D:
식 (IBb)의 술폭시민은 이전 도해 I의 방법 D에서 설명된 바와 같이 염기의 존재 하에서 적합한 알킬화/아실화제와의 반응으로 식 (IB)의 화합물로 전환된다.
방법 E:
화합물 X는 직접적으로 이전 도해 I의 방법 E에서 설명된 바와 같이 에탄올, 메탄올 및 그와 같은 것과 같은 용매 하에서 토실 아지드, 클로라민 T와 같은 적합 한 시약과 반응함으로서 식 (IB)의 화합물로 전환될 수 있고, R1=토실기를 수득하기 위한 염기화가 따른다. 택일적으로, t-BuOCl의 존재 하에서 아릴 아민과의 반응은 도해 I의 방법 E에서 설명된 바와 같이 N-아실 술폭시민을 제공한다.
도해 III
일반식 (IC)의 화합물은, 여기의 모든 기호는 먼저 정의된 바이다, 도해 III에서 개관한 과정에 의하여 제조되는데 다음을 포함한다:
Figure 112004045037096-pct00007
i. 일반식 XIII의 화합물을 얻기 위하여 일반식 XI의 히드라진과 일반식 XII 의 1,3-디케톤의 반응 단계;
ii. 일반식 XIV의 화합물을 얻기 위하여 식 XIII의 화합물을 적합한 산화제로 산화하는 단계;
iii. 일반식 (ICc)의 화합물을 주기 위하여 식 XIV를 저걸한 반응제와 반응하는 단계;
iv. 선택적으로 적식 XIV의 화합물은 적합한 Rl 기를 얻기 위하여 적합한 반응제에 의하여 식(IC)의 화합물로 전환될 수 있다. 선택적으로, 식 (ICc)의 화합물은 적합한 반응제를 사용하여 식 (IC)의 화합물로 전환될 수 있는 단계;
v. 선택적으로, 만약 희망한다면, 식 (ICc) 또는 (IC)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있는 단계;
상기 도해 III에서 개관된 과정에서 설명된 반응은 여기에 설명된 방법으로 수행될 수 있다:
방법 H:
식 XI의 히드라진 또는 그것의 산 첨가 염은 적절하게 치환된 식 XII의 1,3-디케톤과의 반응으로 식 XIII의 화합물로 전환될 수 있다. 아세트산 나트륨과 같은 시약이 사용될 수 있지만 필수적인 것은 아니다. 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 및 그와 같은 것과 같은 알코올, THF, 디옥산, 톨루엔, 자일렌, 시클로헥산, 헵탄, 헥산, 및 그과 같은 것 또는 그들의 혼합물과 같은 용매가 사용될 수 있다. 20 ℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도가 사용될 수 있는데, 바람직하게는 60 ℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도가 사용될 수 있다. 비활성 대기가 N2, He, 또는 아르곤 가스를 사용하여 유지될 수 있다.
방법 B:
식 XIII의 피라졸 화합물은 도해 I의 방법 B에서 먼저 설명된 바와 같은 산화제와의 반응으로 식 XIV의 술폭사이드로 전환될 수 있다.
방법 C:
식 XIV의 술폭사이드 화합물은 도해 I의 방법 C에서 먼저 설명된 바와 같은 적합한 이민화제와의 반응으로 식(ICc)의 술폭시민 화합물로 전환될 수 있다.
방법 D:
(ICc)의 술폭시민은 도해 I의 방법 D에서 먼저 설명된 바와 같은 염기의 존재 하에서 적합한 알킬화/아실화제와의 반응으로 식 (IC)의 화합물로 전환될 수 있다.
방법 E:
화합물 XIV는 에탄올, 메탄올 및 그와 같은 것과 같은 용매의 존재 하에서 토실 아지드, 클로라민 T와 같은 적합한 시약과의 반응으로 직접 식 (IC)의 화합물로 전환되고, R1=토실기를 수득하기 위하여 염기화가 따른다. 택일적으로, t-BuOCl의 존재 하에서 아릴 아민과의 반응은 도해 I의 방법 E에서 설명된 바와 같이 N-아릴 술폭시민을 제공한다.
도해 IV
일반식 (ID)의 화합물은, 여기에서 모든 기호는 먼저 정의된 바이다, 도해 IV에서 개관된 과정으로 제조되는데, 다음을 포함한다:
Figure 112004045037096-pct00008
상기 도해 IV에서 화합물 XV은 다음을 포함하는 방법으로 먼저 정의된 일반식 (ID)의 화합물로 전환될 수 있다:
i. 일반식 XVI의 화합물을 얻기 위하여 화합물 XV을 적합한 산화제로 산화하는 단계;
ii. 일반식 (IDd)의 화합물을 제공하기 위하여 식 XVI의 술폭사이드를 적합한 시약과 반응하는 단계;
iii. 선택적으로, 위 ii)에서 획득된 식 (IDd)의 화합물은 적합한 R1 기를 얻기 위하여 적합한 시약에 의하여 식 (ID)의 화합물로 전환될 수 있는 단계;
iv. 선택적으로, 식 XVI의 화합물은 적합한 시약을 이용하여 직접적으로 식 (ID)의 화합물로 전환될 수 있는 단계;
v. 선택적으로, 만약 희망한다면, 식 (IDd) 또는 (ID)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있는 단계;
일반식 (ID)의 화합물은 도해 IV에서 개관된 과정으로 제조될 수 있는데, 다음을 포함한다:
방법 B:
식 XV의 락톤 화합물은 도해 I의 방법 B에서 먼저 설명된 바와 같은 산화제와의 반응으로 식 XVI의 술폭사이드로 전환될 수 있다.
방법 C:
식 XVI의 술폭사이드 화합물은 도해 I의 방법 C에서 먼저 설명된 바와 같은 적합한 이민화제와의 반응으로 식 (IDd)의 술폭시민 화합물로 전환될 수 있다.
방법 D:
(IDd)의 술폭시민은 도해 I의 방법 D에서 먼저 설명된 바와 같은 염기의 존재 하에서 적합한 알킬화/아실화제와의 반응으로 식 (ID)의 화합물로 전환될 수 있다.
방법 E:
화합물 XVI는 에탄올, 메탄올 및 그와 같은 것과 같은 용매의 존재 하에서 토실 아지드, 클로라민 T와 같은 적합한 시약과의 반응으로 직접 식 (ID)의 화합물 로 전환되고, R1=토실기를 수득하기 위하여 염기화가 따른다. 택일적으로, t-BuOCl의 존재 하에서 아릴 아민과의 반응은 도해 I의 방법 E에서 설명된 바와 같이 N-아릴 술폭시민을 제공한다.
도해 V
일반식 (IE)의 화합물은, 여기에서 모든 기호는 먼저 정의된 바이다, 도해 V에서 개관된 과정으로 제조되는데, 다음을 포함한다:
Figure 112004045037096-pct00009
i. 식 XIX의 화합물을 얻기 위하여 식 XVII의 화합물을 식 XVIII의 화합물과 반응하는 단계;
ii. 일반식 XX의 화합물을 얻기 위하여 화합물 XIX을 적합한 산화제로 산화하는 단계;
iii. 일반식 (IEe)의 화합물을 제공하기 위하여 식 XX의 술폭사이드를 적합한 시약으로 반응하는 단계;
iv. 선택적으로, 위 iii)에서 획득된 식 (IEe)의 화합물은 적합한 R1 기를 얻기 위하여 적합한 시약에 의하여 식 (IE)의 화합물로 전환될 수 있는 단계;
v. 선택적으로, 식 XX의 화합물은 적합한 시약을 사용하여 직접적으로 식(IE)의 화합물로 전환될 수 있는 단계;
vi. 선택적으로, 만약 희망한다면, 식 (IEe) 또는 (IE)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있는 단계;
일반식 (IE)의 화합물은 도해 V에서 개관된 과정으로 제조될 수 있는데, 다음을 포함한다:
방법 I:
식 XVII의 케토 화합물은 식 XVIII의 화합물과의 반응으로 식 XIX의 화합물로 전환될 수 있다. 암모늄 아세테이트 같은 시약이 이용될 수 있다. 반응은 프로피온산 같은 용매를 사용하거나 용매 없이 수행될 수 있다. 반응 온도는 상온과 150 ℃ 또는 사용된 용매(들)의 환류 온도 사이의 범위일 수 있다.
방법 B:
식 XIX의 피리딘 화합물은 도해 I의 방법 B에서 먼저 설명된 바와 같은 산화제와의 반응으로 식 XX의 술폭사이드로 전환될 수 있다.
방법 C:
식 XX의 술폭사이드 화합물은 도해 I의 방법 C에서 먼저 설명된 바와 같은 적합한 이민화제와의 반응으로 식 (IEe)의 술폭사민 화합물로 전환될 수 있다.
방법 D:
(IEe)의 술폭시민은 도해 I의 방법 D에서 먼저 설명된 바와 같은 염기의 존재 하에서 적합한 알킬화/아실화제와의 반응으로 식 (IE)의 화합물로 전환될 수 있다.
방법 E:
화합물 XX는 에탄올, 메탄올 및 그와 같은 것과 같은 용매의 존재 하에서 토실 아지드, 클로라민 T와 같은 적합한 시약과의 반응으로 직접 식 (IE)의 화합물로 전환되고, R1=토실기를 수득하기 위하여 염기화가 따른다. 택일적으로, t-BuOCl의 존재 하에서 아릴 아민과의 반응은 도해 I의 방법 E에서 설명된 바와 같이 N-아릴 술폭시민을 제공한다.
도해 VI
일반식 (IF)의 화합물은, 여기에서 모든 기호는 먼저 정의된 바이다, 도해 VI에서 개관된 과정으로 제조되는데, 다음을 포함한다:
Figure 112004045037096-pct00010
i. 일반식 XXIII의 화합물을 얻기 위하여 일반식 XXII의 히드라진을 일반식 XXI의 1,3-디케톤과 반응하는 단계;
ii. 일반식 XXIV의 화합물을 얻기 위하여 식 XXIII의 화합물을 적합한 산화제로 산화하는 단계;
iii. 일반식 (IFf)의 화합물을 제공하기 위하여 식 XXIV의 술폭사이드를 적합한 시약과 반응하는 단계;
iv. 선택적으로, 적합한 R1 기를 얻기 위하여 식 XXIV의 화합물은 적합한 시약에 의하여 식 (IF)의 화합물로 전환될 수 있다. 선택적으로, 식 (IFf)의 화합물은 적합한 시약을 사용하여 식 (IF)의 화합물로 전환될 수 있는 단계;
v. 선택적으로, 만약 희망한다면, 식 (IFf)또는 (IF)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로 전환되는 단계;
상기 도해 VI에 개관된 과정으로 설명된 반응은 여기에 설명된 방법을 사용하여 수행될 수 있다:
방법 H:
식 XXII의 히드라진 또는 그것의 산 첨가 염은 적합하게 치환된 식 XXI의 1,3-디케톤과의 반응으로 식 XXIII의 화합물로 전환될 수 있다. 아세트산 나트륨과 같은 시약이 이용될 수 있지만 필수적인 것은 아니다. 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 및 그와 같은 것과 같은 알코올, THF, 디옥산, 톨루엔, 자일렌, 시클로헥산, 헵탄, 헥산, 및 그과 같은 것 또는 그들의 혼합물과 같은 용매가 사용될 수 있다. 20 ℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도가 사용될 수 있는데, 바람직하게는 60 ℃ 내지 용매(들)의 환류 온도 범위의 온도가 사용될 수 있다. 비활성 대기가 N2, He, 또는 아르곤 가스를 사용하여 유지될 수 있다.
방법 B:
식 XXIII의 피라졸 화합물은 도해 I의 방법 B에서 먼저 설명된 바와 같은 산화제와 반응함으로서 식 XXIV의 술폭사이드로 전환된다.
방법 C:
식 XXIV의 술폭사이드 화합물은 도해 I의 방법 C에서 먼저 설명된 바와 같은 적합한 이민화제와 반응함으로서 식 (IFf)의 술폭시민 화합물로 전환된다.
방법 D:
술폭시민인 (IFf)는 도해 I의 방법 D에서 먼저 설명된 바와 같은 염기의 존재 하에서 적합한 알킬화/아실화제와 반응함으로서 식 (IF)의 화합물로 전환될 수 있다.
방법 E:
화합물 XXIV는 에탄올, 메탄올 및 그와 같은 것과 같은 용매의 존재 하에서 토실 아지드, 클로라민 T와 같은 적합한 시약과의 반응으로 직접 식 (IF)의 화합물로 전환되고, R1=토실기를 수득하기 위하여 염기화가 따른다. 택일적으로, t-BuOCl의 존재 하에서 아릴 아민과의 반응은 도해 I의 방법 E에서 설명된 바와 같이 N-아릴 술폭시민을 제공한다.
본 발명의 부분을 형성하는 약학적으로 허용되는 염은 Li, Na, 및 K 염과 같은 알칼리 금속 염; Ca 및 Mg 염과 같은 알칼리 토금속 염; 리신, 알기닌, 구아니딘 및 임의로 치환될 수 있는 그것의 유도체, 디에탄올아민, 콜린, 트로메타민 및 그와 같은 것과 같은 유기 염기의 염; 암모늄 또는 치환된 암모늄 염 및 알루미늄 염과 같은 분자로 존재하는 카르복시산 부분의 염을 정의하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 염은 황산염, 중황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 붕산염, 할로 겐산염, 아세트산염, 타르타르산염, 말레에이트, 푸마르산염, 시트르산염, 숙신산염, 팔모에이트, 메탄술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 히드록시나프토에이트, 벤젠술포네이트, 아스코르베이트, 글리세로포스페이트, 케토글루타레이트 및 이와 같은 것으로 정의되는 산 첨가 염일 수 있지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용되는 용매는 수화물 또는 알코올과 같은 결정화의 다른 용매를 포함할 수 있다.
상기 언급된 어떤 반응에서도 기질 분자의 특정 반응기는 종래의 화학적 기법에 따라 보호될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 상기 언급된 어떤 반응에서 적합한 보호기는 종래 기술에서 사용된 것들이다. 그런 보호기의 형성과 제거의 방법은 분자가 보호되기에 적합한 이러한 종래 방법이다. 거기에 참조와 같이 T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3 Ed., 201-245. 산 첨가 염은 어디에 적용되든지 간에 물, 알코올, 에테르, 에틸 아세테이트, 디옥산, THF, 아세톤니트릴, 아세톤과 같은 DMF 또는 저급 알킬 케톤, 또는 그들의 혼합물과 같은 용매에서 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 말산, 락트산, 말레산, 살리실산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 히드록시나프토산, 메탄 술폰산, 아세트산, 벤조산, 숙신산, 팔미트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 그와 같은 것과 같은 산으로 처리함으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 관점은 약학적으로 채용되는 담체 희석액 및 그와 같은 것과 함께 그들의 활성 성분으로서 일반식 (I)의 화합물, 그들의 유도체, 그들의 유사 체, 그들의 호변체, 그들의 약학적으로 허용되는 염, 그들의 약학적으로 허용되는 용매의 적어도 하나를 포함하는 조제상 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조제상 조성물은 레밍톤: the Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995에서 설명된 바와 같은 종래의 기술로 제조될 수 있다. 조성물은 캡슐, 정제, 분말, 용액, 현탁액, 시럽, 에어로졸 또는 국부 외용약과 같은 종래의 형태로 될 수 있다. 그들은 적합한 고체 또는 액체 담체 또는 주입 가능한 액체 또는 현탁액을 형성하기 위한 적합한 살균 매질로 포함할 수 있다. 조성물은 활성 화합물의 중량으로 0.5 내지 20 %, 바람직하게는 0.5 내지 10 % 이고, 나머지 것으로 약학적으로 허용되는 담체, 첨가제, 희석제, 용매 및 그와 같은 것이다. 그들의 혼합된 COX-1/COX-2 활성 때문에, 식 (I)의 화합물은 선택적인 COX-2 저해제일 뿐만 아니라 NSAID보다 유해한 부작용이 적은 우수한 항-염증 화합물을 나타낸다.
본 발명은, 특히 통증, 열, 염증의 치료에 대하여, 프로스타노이드-유도 평활근 수축을 억제하기 위한 치료로 인간과 동물의 몸을 다루는 방법에 사용 또는 직장결장암의 예방을 위한 식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 통증, 열, 염증의 치료에 대하여, 프로스타노이드-유도 평활근 수축을 억제하기 위한 또는 직장결장암의 예방을 위한 약학적 조성물의 제조에 식 (I)의 화합물의 사용을 위해 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 환자에게 치료량의 식-I 또는 그것의 활성 염의 화합물 을 복용함으로서 염증 및 염증 관련 질병의 치료에 유용하다. 염증은 다양한 질병 상태와 관련된다. 특히 시클로옥시게나아제 저해제 및 COX-2 저해제에 의해 처리될 수 있는 그러한 일련의 질병 상태는 US 5604,253 및 5908,852 및 WO 9638442, 9603392 및 WO 9714691에서 나타내었다. 그러한 상태는 류머티스열, 인플루엔자 또는 다른 바이러스성 감염과 관련된 증상, 감기, 요통 및 목 통증, 월경 불순, 두통, 치통, 염좌 및 긴장, 생리통, 조숙 산통을 포함하는 다양한 상태의 통증, 열 및 염증을 포함한다. 그러한 화합물은 또한 류머티즘성 관절염, 척추관절염, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신홍반루푸스 및 소아 관절염을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 관절염 치료에 사용될 수 있다. 그들은 또한 건선, 습진, 화상 및 피부염과 같은 피부 염증 질병의 치료에 사용될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 또한 소화궤양, 위염, 국소 장염, 궤양결장염, 크론병, 염증창자증후군 및 과민대장증후군, 소화관출혈 및 응고 장애, 신장병(즉, 손상된 신장 기능), 수술을 앞둔 자 또는 항응고제 복용자, 및 NSAID에 감수성인 자를 포함하는 소화관 질병을 가진 환자의 치료와 같은 특히 비-스테로이드성 항-염증 약품이 금기를 나타낼 수 있는 경우에 종래의 NSAID와 선택적으로 사용될 수 있다.
더하여, 본 발명의 화합물은 종양 세포로의 형질 전환 및 전이 암의 성장을 억제할 수 있기 때문에 암의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명은 환자에게 치료량의 화합물 (I)을 처리함으로서 프로스타글란딘을 생산하는 종양을 치료하기 위한 방법을 제공한다.그러므로 본 발명의 화합물은 직장결장암 및 입술, 구강, 식도, 유방, 폐, 전립선, 방광, 이자, 자궁 및 피부의 암, 작은 창자암, 위암, 난소암, 자궁암 및 이와 같은 것과 같은 암의 예방과 치료에 유용할 것이다. 전술한 질병에 COX-2 저해제의 사용은 US 5972,986 및 WO 0076983 및 9714691에서 설명된다. 그러한 화합물은 또한 혈관 질병, 편두통, 결절동맥주위염, 갑상선염, 재생불량빈혈, 호지킨병, 경화증, 류머티즘열, 타입 I 당뇨병, 중증근육무력증을 포함하는 신경근육 이음부 질병, 다발경화증을 포함하는 백색질 질병, 사르코이드증, 콩팥증후군, 베체트 병, 다발근육염, 치주염, 신장염, 과민, 상해 후 부어오름, 심근허혈 및 그와 같은 그러한 질병에서의 염증 치료에 유용할 것이다. 화합물은 또한 망막염, 망막병증, 포도막염, 분부심, 안구 조직의 급성 상해와 같은 눈 질병의 치료에 유용할 수 있다. 그들은 또한 바이러스성 감염 및 낭포성 섬유증과 관련되는 것과 같은 폐렴의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 알츠하이머 병(Bratisl Lek Listy 2001; 102 (3): 123-132) 및 중풍, 허혈 및 외상으로부터 기인하는 중추신경계 손상을 포함하는 피질 치매와 같은 특정 중추신경계 질병에 유용하다. 이러한 화합물은 또한 신경병증 통증을 약화시키는데 있어서 유용할 것이다. 본 발명의 화합물은 매우 작은 유해한 부작용을 가지는 추가적인 이점과 함께 관절염의 치료와 같은 항-염증제로서 유용하다. 이러한 화합물은 알레르기성 비염, 호흡 곤란 증후군, 내독소쇼크 증후군 및 죽상경화증의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈관신생-매개 질병의 치료에 있어서 유용할 수 있다. 시클로옥시게나아제 저해제로 다루어질 수 있는 혈관신생-매개 질병은 U. S. 6025,353 및 WO 0076983에서 설명된다. 이러한 특허에 따르면, 이러한 질병은 예를 들어, 전이, 각막 이식 거부, 안구 혈관신생, 당뇨성 망막병증, 수정체뒤섬유증식, 신생혈관녹내장, 위궤양, 소아혈관종, 코인두의 혈관섬유종, 뼈의 무혈관괴사 및 자궁내막증을 포함한다.
사람의 치료에 유용한 것 이외에, 이러한 화합물은 또한 애완 동물, 외래 동물 및 포유 동물을 포함하는 가축, 설치류, 및 그와 같은 것의 수의학적 치료에 유용하다. 보다 바람직한 동물은 말, 개 고양이를 포함한다.
본 화합물은 또한 부분적으로 또는 완전하게 스테로이드, NSAID, 5-리폭시게나아제 저해제, LTB4 수용체 길항제 및 LTA4 가수분해효소 저해제와 같은 다른 종래의 항-염증제의 환부에서 도시-치료로 사용될 수 있다. 그들은 또한 아편 또는 마취제, Mu 수용체 길항제, 카파 수용체 길항제, 비-마취성 길항제, 모노아민 수용 저해제, 아데노신 조절제, 카나비노이드 유도체, 물질 P 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 다른 것들 중 특히 나트륨 채널 차단제를 포함하는 다른 진통제와의 조합 치료로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 포유 동물, 바람직하게는 사람, 고양이, 가축 또는 개에서 COX 저해에 의해 처치될 수 있는 질병 또는 상태의 치료를 위한 식 (Ⅰ)의 COX 저해에 효과적인 양의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그들의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관련된다.
본 발명은 또한 COX 저해에 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그들의 염의 처리를 요구하는 포유 동물에 복용하는 것을 포함하는, 포유 동물, 바람직하게는 사람, 고양이, 개, 가축에서 COX를 저해함으로서 치료되거나 예방될 수 있는 질병 또는 상태의 처치를 위한 방법에 관련된다.
본 발명은 또한 본 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염을 사람, 고양이, 가축 또는 개를 포함하는 포유 동물에 복용하는 것을 포함하는 염증 및 유사 질병의 치료 방법 또는 약학적 조성물에 관련된다. 상기 저해 화합물은 하나 또는 그 이상의 치료상으로 활성인 다음과 같은 제제와의 조합으로 이용된다:
A) 관절이 세균성, 진균성, 원생동물성, 및/또는 바이러스성 감염으로 염증을 일으키게 된 상태에서, 상기 저해제가 하나 또는 그 이상의 항생물질성, 항진균성, 항원생동물성, 및/또는 항바이러스성 치료제와 조합으로 복용된다.
i) 통증 및 염증의 다중 치료가 요구되는 동안, 화합물은 다음 군의 구성요소를 포함하는 염증의 다른 매개체의 저해제와의 조합으로 복용되어야만 한다: NSAIDS, H1-수용체 길항제, 키닌-B1- 및 B2- 수용체 길항제; PGD-, PGF, PGI2- 및 PGE 수용체 길항제를 구성하는 군으로부터 선택된 프로스타글란딘 저해제; 트롬복산 A2(TXA2-) 저해제; 5-,12- 및 15-리폭시게나아제 저해제; 류코트리엔 LTC4-, LTD4/LTE4- 및 LTB4- 저해제; PAF-수용체 길항제; 항-염증 글루코코르티코이드; 콜히친을 포함하는 항-통풍제; 알로푸리놀을 포함하는 크산틴 산화효소 저해제; 및 프로베네시드, 술핀피라존, 및 벤즈브로마론으로부터 선택된 요산배설제.
B) 노화 질병을 가진 노쇄 포유동물을 처리할 때, 상기 화합물은 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 심근허혈, 협심증, 울혈성 심장 이상, 및 심근경색증의 결과를 상쇄하기 위한 의도로 다음 군의 어떠한 것으로부터 선택된 구성요소와의 조합 으로 복용된다: 이뇨제, 혈관확장제, 들로부터 선택된 인지치료제, 항-고혈압제 및 다른 신장혈관약, β-아드레날린성 수용체 길항제, 단독 또는 중성 엔도펩티다아제 저해제와의 조합인 ACE 저해제.
상기 언급된 질병의 어떤 것의 치료를 위하여, 식 (Ⅰ)의 화합물은 예를 들어, 분무 흡입에 의한 경구적으로, 국부적으로, 비경구적으로 또는 직장으로 종래의 비-독성인 약학적으로 허용되는 담체, 보조물 및 운반체를 포함하는 복용 단위 공식으로 복용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 시토카인, 특히 TNF-α,에 의해 유발되는 염증 질환에 있어서, 그 생산을 억제 또는 TNF-αconverting enzyme(TACE)의 저해 또는 TNF-α 자체의 저해에 의한 치료에 유용하다.
일반적으로, 치료되는 환자의 체중, 성별 및 상태, 치료되는 질병의 정도 및 특별한 복용 경로에 의존하여 변화가 생길 수 있을지라도, 사람에 대한 복용량은 하루에 체중 1 kg당 0.01 mg 내지 100 mg 범위가 바람직 할 것이다. 그러나, 바람직한 복용량 수준은 하루에 일회 또는 수회 복용량으로 체중의 kg 당 0. 1 mg 내지 10 mg의 범위가 되어야만 한다.
사람 아닌 포유 동물, 즉, 개, 고양이, 말 또는 다른 가축에 대해서, 복용량은 약 0.01 mg/g 내지 약 20.0 mg/kg/day, 그리고 더 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 8.0 mg/kg/day가 되어야만 한다.
본 발명의 화합물은 단일 또는 수회 복용량에 있어서 이전에 지시된 경로를 통하여 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와의 조합으로 복용될 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명에서 설명되는 신규의 화합물은 다양한 범위의 다양한 복용량의 형태로 복용될 수 있는제, 즉, 그들은 정제, 캡슐, 로젠지, 트로키제, 하드 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 고약, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 현탁액액, 주사액, 엘릭시르, 시럽 및 이와 같은 것의 형태인 약학적으로 허용되는 다양한 비활성 담체와 결합될 수 있다. 담체는 희석제 또는 충전제, 살균된 수용성 매질 및 여러가지 비독성 유기 용매 등이 포함될 수 있다. 그러나, 구강 복용에 대하여, 조제상 조성물은 적합하게 감미료 및/또는 향료를 가지게 할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에서 설명된 조제상 효과적인 조성물은 구성에 있어서 5 % 내지 60 % 중량,바람직하게는 10 % 내지 50 % 중량 범위의 농도 수준으로 존재한다.
경구 복용에 대하여, 정제는, 폴리비닐피롤리돈, 설탕, 젤라틴 및 아카시아, 예를 들어 글리세롤과 같은 습윤제와 같은 결합제; 예를 들어 파라핀과 같은 용액 지연제; 예를 들어, 4기로 된 암모늄 화합물과 같은 흡수 가속제; 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; 카오린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제와 함께, 전분, 보다 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 탄산나트륨 및 특정 복합 규산염과 같은 여러가지 붕괴제와 함께 미정질 셀룰로오스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼륨 및 글리신과 같은 여러가지 첨가물과 결합될 수 있다. 부가적으로, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 활석, 칼슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜 및 그들의 혼합물이 정제화를 목적의 윤활제로서 종종 첨가될 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우에, 복용량 형태 는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 형태의 고체 조성물은 또한 소프트 및 하드 젤라틴 캡슐에서 충전제 및 첨가제로서 채용될 수 있다; 바람직한 물질은 젖당, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
활성 화합물은 또한 상기 기재된 하나 또는 그 이상의 첨가제를 사용하여 마이크로-캡슐 형태로 될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환약, 및 과립의 고체 제형은 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및 제약 제제 기술 분야에서 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 껍질로 준비될 수 있다. 그러한 고체 제형에서 활성 화합물은 설탕, 젖당 및 전분과 같은 적어도 하나의 비활성 희석제로 혼합될 수 있다. 그들은 또한 추가적인 물질, 예를 들어, 정제화 윤활제 및 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로오스와 같은 다른 물질을 포함한다. 캡슐, 정제, 및 환약의 경우에 있어서, 제제는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 그들은 또한 단지 또는 바람직하게 장의 특정 부위에서 지연된 방식으로 활성 성분(들)을 방출하는 것으로 제제될 수 있다. 동일물이 예를 들어, 폴리머 물질 및 왁스와 같은 포매제를 사용하여 이루어질 수 있다.
경구 투여에 대한 액체 제형 형태는 제제상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 그러한 경구 사용에 대하여, 만약 요구된다면, 활성 성분을 여러가지 감미료 또는 향료, 발색제 또는 염료와 결합하는 것이 바람직하다. 희석제는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 1,3 부틸 렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일. 예를 들어, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배종, 올리브, 피마자, 참깨 기름 및 그와 같은 것, 글리세롤, 테트라히드로퍼포릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄 및 그들의 다양한 결합체와 같은 지방산의 에스테르로부터 선택될 수 있다. 사람 이외의 포유 동물에 대하여, 활성 물질의 조성물은 적절하게 변형될 수 있다.
비경구 투여에 있어서, 화합물 용액은 참께 또는 땅콩 기름으로 또는 수성 프로필렌 글리콜로 제조될 수 있다. 수용액은, 만약 필요하다면, 적절하게 완충될 수 있고 희석제는 먼저 등장성이 되어야만 한다. 수용액은 정맥 주사 목적으로 적합하고, 반면에 유질 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적으로 적합하다. 상기 조성물은 살균 상태에서 잘 알려진 표준 제약 기술을 따라 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 활성 성분의 직장 또는 질 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 활성 성분을 혼합함으로서 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 활성 성분을 상온(예를 들어, 10 ℃ 내지 32 ℃)에서는 고체이지만, 항내 온도에서는 액체이므로 직장 또는 질에서 녹아 활성 성분을 방출하는 적절한 비자극성 첨가제와 혼합함으로서 제조될 수 있다. 그러한 물질은 폴리에틸렌글리콜, 코코아 버터, 좌약 및 왁스이다.
구강 투여에 대하여, 조성물은 종래의 방식으로 정제 또는 함당정제의 형태를 취할 수 있다.
경피성 및 국부 투여에 대하여, 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이 및 흡입제를 포함할 것이다. 경피성 패치는 표준 약물 전달 기술에 따라 제조될 수 있고, 치료를 요하는 포유 동물, 바람직하게는 사람 또는 고양이 또는 개의 피부에 적용될 수 있다. 안약, 귀약, 안 연고, 분말은 또한 필요할 때 환자에게 치료 투여량을 제공하는 매질로 사용될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 활성 성분에 더하여 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석, 산화 아연 또는 그들의 혼합물과 같은 첨가제를 포함할 수 있다.
분말 및 스프레이는 활성 물질에 더하여 젖당, 활석, 규산, 수산화 알루미늄, 칼슘 실리캐이트 및 폴리아민 분말, 또는 그들의 혼합물과 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 클로로플루오르히드로카본과 같은 촉진제를 포함할 것이다.
본 발명의 화합물은 문헌(Winter et. al, Proc. Soc. E. YP. Biol. Med., 111, 544, (1962); Otterness and Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDS, in Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985))에 설명된 표준 프로토콜에 따른 카라기난 풋 패드 에데마 테스트에 의해 암컷 위스타르 쥐 뿐만 아니라 수컷에서의 생물학적 활성이 조사되었다. 수행된 프로토콜은 아래에 설명된다:
위스타르 쥐는 지두스 리서치 센터의 실험 동물 시설에서 획득되었다. 동물은 임의로 먹이와 물을 섭취할 수 있는 환경 조절 실에서 사육되었다. 모든 실험 프로토콜은 동물 윤리 위원회에 의해 승인되었다. 동물은 각 군이 5-6 마리로 구성되는 여러 군으로 나누어졌다. 하루가 지난 후, 대조군의 동물들은 경구 섭식에 의해 단지 운반체만을 투여 받은 반면, 다른 군들은 다른 투여량의 실험 물질(들)을 투여 받았다. 각각의 쥐는 체중에 기초하여 동일한 양, 즉, 2 ml/kg을 투여 받았다. 매질 또는 실험 물질의 투여 후 한시간에, 모든 동물들은 카라기난(식염수에서 1 % w/v)의 서브-플랜터 주사를 받았다. 카라기난 주사 후 0, 1, 3 및 5 시간에서포 부피(Paw volume)가 측정되었다. 포 부어오름(paw swelling)에서 % 저해로 표현되는 항-염증 활성은 0 시간 값에 대응하는 카라기난 주사 후 다른 시간 간격에서의 포 부피의 변화를 측정하여 다음 식을 사용하여 계산된다.
(PVC - PVT)
% 저해 = -------------- × 100
PVC
여기에서
PVC = 대조군의 포 부피의 평균 변화
PVT = 처리 동물의 포 부피의 평균 변화.
본 발명의 화합물은 30 mg/kg의 투여량에서 10 % - 95 % 쥐의 포 부종을 저해한다. 본 발명의 화합물은 진통제 특징을 가지고 신경병질 통증에 효과적이다. 본 발명의 화합물은 사람의 전혈 시험 (C. Brideau, S. Kargman, S. Liu; InflammationResearch, 45, 68-74 (1996))에서 발견되는 바와 같이 광범위하게 COX-1 및 COX-2 조효소를 저해한다.
본 발명의 대표적인 화합물의 저해 활성은 다음 표에서 주어진다:
Figure 112004045037096-pct00011
본 발명은 아래에서 주어진 실시예에서 상세하게 설명되는데, 그것은 단지 실례로서 제공되는 것이고 그러므로 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되지 않아야만 한다.
표에서 주어진 1H NMR 분광 데이터는 300 MHz 분광계(Bruker AVANCE-300)를 사용하여 기록되고 δ 단계로 보고된다. 이제까지 언급된 NMR에 사용되는 용매는 내부 기준으로 테트라메틸 실란을 사용하는 CDCl3이다.
조제 1
5-(3-플루오르-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술파닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 (화합물 번호 14)
Figure 112004045037096-pct00012
단계 1: N-삼차-부톡시카르보닐-N-(4-메틸술파닐)페닐 히드라진의 조제
DMF (30 mL)에 4-메틸술파닐요오드벤젠 (10 g), 삼차-부틸카르바자트 (5.2 g), 세슘 카르보네이트 (18.2 g), 구리 요오드화물 (80 mg) 및 1,10-페난트롤린 (576 mg)의 혼합물이 질소 대기하에서 90 ℃에서 18 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축액으로서 6.2 g의 산물을 제공하기 위하여, 용리액으로 석유 에테르에 5 % 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그라피되었다.
단계 2: 5-(3-플루오르-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술파닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸의 조제.
에탄올 HCl(25 mL, 12 %)에서 1-(3-플루오르-4-메톡시페닐)-4,4,4-삼플루오르부탄-1,3-디온 (1.0 g) 및 N-삼차-부톡시카르보닐-N-(4-메틸티오)페닐 히드라진 (0.9 g) (상기 단계 1에서 수득됨)의 혼합물이 24 시간 동안 환류되었다. 용매는 감압하에서 증발되었다. 물 (50 mL)이 잔류물에 첨가되고 디에틸 에테르(3X50 mL)로 추출되었다. 유기 추출물은 물(2X50 mL), 보린(50 mL)으로 세척되고, 인산 나트 륨 상에서 건조 되고, 감압으로 증발되었다. 수득물은 농축액으로서 820 mg의 산물을 제공하기 위하여, 용리액으로 석유 에테르에 2 % 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그라피되었다.
동일한 방법으로 다음의 표 1의 화합물이 상기 설명된 과정에 따라 제조되었다:
표 1
Figure 112004045037096-pct00013
Figure 112004045037096-pct00014
Figure 112004045037096-pct00015
Figure 112004045037096-pct00016
Figure 112004045037096-pct00017
Figure 112004045037096-pct00018
조제 2
5-(3-플루오르-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술피닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸. (화합물 번호 44)
Figure 112004045037096-pct00019
클로로포름 (25 mL)의 5-(3-플루오르-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술파닐페닐)-3-삼플루오르메틸-lH-피라졸 (화합물 번호 14) (790 mg) 용액으로, m-클로로퍼벤조산 (55-75 %, 464 mg)이 -40 ℃에서 일정 부분 첨가되고, 같은 온도에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 클로로포름(50 mL)으로 희석되었고, 수용성 이탄산나트륨(30 mL)의 포화 용액, 물(2X30 mL)로 세척되었고, 염화 칼슘 상에서 건조되었고, 감압하에서 증발되었다. 수득물은 농축액으로서 600 mg의 산물을 제공하기 위하여, 용리액으로 7 : 3의 에틸아세테이트 : 석유 에테르를 사용한 실리카겔 상 에서 크로마토그라피되었다.
동일한 방법으로 표 2의 화합물이 상기 설명된 과정에 따라 제조되었다:
Figure 112004045037096-pct00020
표 2:
Figure 112004045037096-pct00021
Figure 112004045037096-pct00022
Figure 112004045037096-pct00023
Figure 112004045037096-pct00024
조제 3
5-(3-플루오르-4-매톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-삼플루오르메틸-1H-피라졸 (화합물 번호 74)
Figure 112004045037096-pct00025
클로로포름 (25 mL)의 5-(3-플루오르-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술피닐페닐)-3-삼플루오르메틸-lH-피라졸 (화합물 번호 44) (570 mg) 용액으로 소듐 아지드(186 mg)가 첨가되고 진한 황산(0.14 mL)이 0 ℃에서 따르고, 40 ℃에서 18 시간 동안 교반된다. 초기에 첨가된 동일한 양의 소듐 아지드와 황산은 매 2시간 마다 4번 첨 가되고 그후 40 ℃에서 4시간 더 교반된다. 농축액으로서 산물(500 mg)을 제공하기 위하여 반응 혼합물은 20 ℃로 냉각되고, 클로로포름으로 희석되고, 이탄산 나트륨의 포화 수용액, 물 (50 ml)로 세척되었고, 염화 칼슘 상에서 건조되었고, 감압하에서 증발되었다.
동일한 방법으로 표 3의 화합물이 상기 설명된 과정에 따라 제조된다
표 3:
Figure 112004045037096-pct00026
Figure 112004045037096-pct00027
Figure 112004045037096-pct00028
Figure 112004045037096-pct00029
Figure 112004045037096-pct00030
Figure 112004045037096-pct00031
조제 4
5-클로로-3-(4-메틸술파닐페닐)-[2,3']비피리디닐 (화합물 번호 93)
Figure 112004045037096-pct00032
3-[2-(4-메틸술파닐페닐)아세틸]피리딘 (0.9 g), 2-클로로말론디알데히드 (0.98 g) 및 암모늄 아세테이트 (1.85 g)의 혼합물이 130 ℃에서 16 시간 가열되었다. 증류 동안 형성된 아세트산이 제거된다. 반응 혼합물이 냉각되고, 수용성 탄산 나트륨으로 염기화되고, 디클로로메탄(2X100 mL)으로 추출되고, 무수 황산 나트륨으로 건조된다. 결합된 유기 층이 활성탄으로 가열되고, 여과되고, 그리고 감압하에서 증발되었다. 정제되지 않은 산물이 흑황색 고체로서 280 mg의 산물을 수득하기 위하여, 용리액으로 석유 에테르에 10 % 내지 50 % 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그라피되었다.
동일한 방법으로 표 4의 화합물이 상기 설명된 과
정에 따라 제조된다.
표 4:
Figure 112004045037096-pct00033
Figure 112004045037096-pct00034
Figure 112004045037096-pct00035
조제 4에서 설명된 과정에 따라 수득된 황화물은 상기 조제 2에서 설명된 것과 유사한 과정에 의해 대응하는 술폭사이드로 전환된다.
표 5:
Figure 112004045037096-pct00036
Figure 112004045037096-pct00037
조제 5에서 설명된 과정에 따라 수득된 술폭사이드는 상기 조제 3에서 설명된 것과 유사한 과정에 의해 대응하는 술폭시민으로 전환된다.
표 6:
Figure 112004045037096-pct00038
Figure 112004045037096-pct00039
아래에 주어진 일반식 황화물은 당해 기술 분야에서 잘 알려진 과정(예를 들 어 WO 0181332에서 설명되는 것과 같이)에 따라 제조된다.
Figure 112004045037096-pct00040
상기 주어진 일반식의 황화물은 상기 조제 2에서 설명된 것과 유사한 과정에 의해 대응하는 술폭사이드로 전환된다.
표 7:
Figure 112004045037096-pct00041
Figure 112004045037096-pct00042
Figure 112004045037096-pct00043
표 7의 술폭사이드는 상기 조제 3에서 설명된 것과 유사한 과정에 의해 대응 하는 술폭시민으로 전환된다.
표 8:
Figure 112004045037096-pct00044
Figure 112004045037096-pct00045
Figure 112004045037096-pct00046
조제 5
3-(3-플루오르페닐)-4(4-메틸술파닐) -3H-티아졸-2-온. (화합물 번호 113)
Figure 112004045037096-pct00047
단계 l: 에틸(3-플루오르페닐)티오카르바메이트의 조제.
50 mL EtOH에 3-플루오르아닐린 (4 g) 및 비스(에톡시티오카르바닐)황화물 (7.56 g)용액이 상온에서 24 시간 동안 교반된다. 용매는 증발되고 가벼운 크림 고체로 4.0 g의 산물을 수득하기 위하여 나머지는 펜탄으로 연마되었다.
단계 2: 3-(3-플루오르페닐)-4-히드록시-4(4-메틸술파닐페닐)-티아졸리딘-2-온의 조제.
20 mL의 THF에 에틸(3-플루오르페닐)티오카르바메이트 (1 g) (단계 1에서 준비됨) 및 2-브로모-l-(4-메틸술파닐페닐)에타논 (1.4 g)의 혼합물이 8 시간 동안 환류되었다. 미량의 불용성 물질이 여과되었고, 그리고 나서 용매는 증발되었고 나 머지는 디클로로메탄으로 녹였다. 유기 용액은 항산 나트륨 상에서 건조되고, 증발되었고 그리고 나머지는 에테르로 결절화되어 담황색 고체로서 0.8 g의 산물을 제공한다.
단계 3: 3-(3-플루오르페닐)-4(4-메틸술파닐)-3H-티아졸-2-온의 조제.
에탄올(50 mL)의 3-(3-플루오르페닐)-4-히드록시-4-(4-메틸술파닐페닐)-티아졸리딘-2-온 (1 g) (단계 2에서 조제됨) 용액에 0.5 mL의 진한 황산이 첨가되고 5 시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 25 ℃에서 냉각되었다. 침전된 고체는 여과되었고, 에탄올로 세척되고 담황색의 고체 0.8 g 산물을 수득하기 위하여 건조 되었다.
동일한 방법으로 표 9의 화합물이 상기 설명된 과정에 따라 제조된다
표 9:
Figure 112004045037096-pct00048
Figure 112004045037096-pct00049
상기 설명된 황화물은 조제 2에서 설명된 것과 유사한 과정에 의해 대응하는 술폭사이드로 전환된다.
표 10:
Figure 112004045037096-pct00050
Figure 112004045037096-pct00051
Figure 112004045037096-pct00052
* 대응하는 황화물은 당해 기술 분야에서 공지된 과정에 따라 조제된다.
조제 6
4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)-3H-옥사졸-2-온
(화합물 번호 121)
Figure 112004045037096-pct00053
20 ml의 디클롤로메탄의 4-(4-메틸술피닐페닐)-3-(3,4-디클로로페닐)-3H-옥사졸-2-온 (화합물 번호 115) (1. 1 g)이 교반된 용액에 25 ℃에서 O-메시틸렌술포 닐 히드록실아민 (1.12 g)이 첨가되고 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 2N NaOH 용액으로 pH 11로 염기화 되었고, 30 분 동안 교반되고, 디클로로메탄 (3X100 mL)으로 추출되었다. 유기 추출물은 무수 황산 나트륨 상에서 건조되고 감압하에서 증발되었다.
획득된 정제되지 않은 산물은 고무질과 같은 순수한 670 mg 산물을 주기 위하여 석유 에테르에서 20 내지 60 % 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그라피되었다.
동일한 방법으로 표 11의 화합물이 상기 설명된 과정에 따라 제조된다.
Figure 112004045037096-pct00054
표 11:
Figure 112004045037096-pct00055
Figure 112004045037096-pct00056
조제 7
3-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(N-클로로아세틸)메틸술폭시미닐페닐]-3H-옥사졸-2-온 (화합물 번호 128)
Figure 112004045037096-pct00057
건조 THF (5 mL)에 3-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-메틸술폭시미닐페닐]-3H-옥사졸-2-온 (화합물 번호 119) (100 mg) 및 트리에틸 아민 (0.18 mL)의 용액으로 0 ℃에서 클로로아세틸 클로라이드 (59 mg)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 25 ℃로 데워 지고 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 식혀지고 디클로로메탄(3X10 mL)으로 추출되었다. 유기 추출물은 물로 세척되고 브린 용액에 의해 뒤따라 세척되고, 염화 칼슘 상에서 건조 되고 감압하에서 증발되었다. 정제되지 않은 산물은 황색 고체로 70 mg의 산물을 수득하기 위하여 용리액으로 석유 에테르에 50 % 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 상에서 정제되었다.
동일한 방법으로 다음의 표 12의 화합물이 상기 설명된 것과 유사한 과정에 따라 제조된다.
표 12:
Figure 112004045037096-pct00058
Figure 112004045037096-pct00059
조제 8
3-(4-메톡시페닐)-4-(4-메틸술파닐)-5-메틸-이속사졸 (화합물 번호 138)
Figure 112004045037096-pct00060
단계 l: 3-(4-메톡시페닐)-4-(4-메틸술파닐)-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-올의 조제.
건조 THF (30 mL)에 1-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸술파닐페닐)에타논 옥심 (4.5 g)의 교반된 용액으로 -70 ℃에서 30 분의 기간 이상 헥산에 n-부틸 리튬 (1.3 M, 30.7 mL)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 ℃에서 2 시간 이상 데워졌다. 이것에 에틸 아세테이트 (2.1 mL)가 첨가되고, 반응 혼합물은 동일한 온도에서 30 분간 교반되었다. 반응 혼합물은 냉수 (100 mL)로 식혀지고 에틸 아세테이트 (3X100 mL)로 추출되었다. 유기 추출물은 물 (100 mL), 보린(100 mL)으로 세척되었고, 황산 나트륨 상에서 건조되었고, 감압하에서 증발되었다. 정제되지 않은 산물은 담황색 고체의 4.1 g의 순수한 산물을 수득하기 위해 용리액으로 석유 에테르에 10 % 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그라피되었다.
단계 2: 3-(4-메톡시페닐)-4-(4-메틸술파닐)-5-메틸-이소사졸의 조제.
벤젠 (20 mL)에 3-(4-메톡시페닐)-4-(4-메틸술파닐)-5-메틸-4,5-디히드로-이속사졸-5-올 (2.1 g) 및 PTSA (100 mg) 용액은 30분간 환류된다. 반응 혼합물은 25 ℃로 냉각되고, 50 mL의 벤젠으로 희석되고, 물 (50 mL)로 세척되고 뒤따라 보린 용액 (50 mL)으로 세척된다. 유기 추출물은 농축액으로서 1.7 g의 산물을 수득하기 위해 황산 나트륨 상에서 건조되고 감압하에서 증발되었다.
조제 9
5-클로로-4(4-메틸 술파닐페닐)-3-페닐 이속사졸 (화합물 번호 136)
Figure 112004045037096-pct00061
단계 1: 5-히드록시-4(4-메틸술파닐페닐)-3-페닐 이속사졸의 조제.
건조 THF (20 mL)의 1-페닐-2-(4-메틸술파닐페닐) 에타논 옥심 (2.0 g)의 교반된 용액에 헥산의 n-부틸 리튬 (0.98 M, 25 mL) 용액이 -70 ℃에서 30 분 이상의 기간 동안 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 ℃에서 2시간 동안 데워졌다. 이것에 고체 C02 (25 g)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 동일한 온도에서 30 분간 교반되었다. 반응 혼합물은 찬 1N HCl (20 mL)로 식혀지고 에틸 아세테이트 (3X50 mL)로 추출된다. 유기 추출물은 물 (100 mL); 보린 (100 mL)으로 세척되었고 황산 나트륨 상에서 건조되고 감압하에서 증발되었다. 정제되지 않은 산물은 농축액으로 1.2 g의 순수한 산물을 수득하기 위해 용리액으로 석유 에테르에 10 % 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그라피되었다.
단계 2: 5-클로로-4(4-메틸술파닐페닐)-3-페닐 이속사졸의 조제.
5-히드록시-4(4-메틸술파닐페닐)-3-페닐 이속사졸 (단계 1에서 조제된 화합물) (0.6 g) 및 트리에틸아민 (0.43 mL)의 혼합물에 교반하면서 POC13 (10 mL)가 첨가되었고 반응 혼합물은 70 ℃에서 4 시간 동안 가열되었다. 용매는 증발되었고 정 제되지 않은 산물은 담황색 고체의 310 mg의 산물을 수득하기 위하여 용리액으로 석유 에테르를 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그라피 되었다.
동일한 방법으로 다음 표의 화합물이 조제 8에서 설명된 과정을 따라 조제되었다.
표 13:
Figure 112004045037096-pct00062
Figure 112004045037096-pct00063
Figure 112004045037096-pct00064
표 13의 황화물은 조제 2에서 설명된 것과 유사한 과정에 의해 대응하는 술폭사이드로 전환되었다:
표 14:
Figure 112004045037096-pct00065
Figure 112004045037096-pct00066
Figure 112004045037096-pct00067
표 14의 술폭사이드는 조제 3에서 설명된 것과 유사한 과정에 의해 대응하는 술폭시민으로 전환되었다:
표 15:
Figure 112004045037096-pct00068
Figure 112004045037096-pct00069
Figure 112004045037096-pct00070
조제 10
5-(4-메틸술폭시미닐페닐)-1-페닐-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸
(화합물 번호 155)
Figure 112004045037096-pct00071
단계 l: 5-(4-메틸술파닐페닐)-1-페닐-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸의 조제.
에탄올 (20 mL)에 4,4,4-트리플루오르-(4-메틸술파닐페닐)-부탄-1,3-디온 (3.0 g) 및 페닐 히드라진 히드로클로라이드 (1.18 g) 용액이 7 시간 동안 교반되었다. 용매는 증발되었고 나머지는 고무질로서의 산물 2.25 g(% 수득 = 83, 분자량 = 334)을 수득하기 위해 용리액으로 석유 에테르에서 20 % 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그라피되었다.
1H: 2.4(3H, s), 6.7(1H, s), 7.12(2H, dd, J=6.3 & 2.3 Hz), 7.15(2H, dd, J=6.3 & 2.2 Hz), 7.3(5H, m).
단계 2: 5-(4-메틸술피닐페닐)-l-페닐-3-트리플루오르페닐-IH-피라졸의 조제.
표제 화합물 (1.3 g, % 수득 = 60, 분자량 = 350)이 조제 2에서 설명된 것과 유사한 과정에 의해 5-(4-메틸 술파닐페닐)-1-페닐-3-트리플루오르메틸-lH-피라졸 (2.1 g) (상기 단계 1에서 조제됨)로부터 조제되었다.
1H: 2.7(3H, s), 6.8(1H, s), 7.3(2H, dd, J=6.2 & 2.0 Hz), 7.4(5H, m), 7.6(2R dd, J=8.2 & 1.6 Hz),
단계 3: Preparation of 5-(4-메틸술폭시미닐페닐)-1-페닐-3-트리플루오르메틸-lH-피라졸 (화합물 번호 155)
표제 화합물(310 mg, % 수득 = 45, 분자량 = 365)이 조제 3에서 설명된 것과 유사한 과정에 의해 5-(4-메틸 술피닐페닐)-1-페닐-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸 (600 mg) (상기 단계 2에서 조제됨)으로부터 조제되었다.
1H, CD30D:3.8(3H, s), 7.17(1H, s), 7.3(2H, m), 7.4(3H, m), 7.7(2H, dd, J=8.7 & 1.8 Hz), 8.1(2H, dd, J=8.7 & 1.8 Hz).
조제 11
5-(3-플루오르-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3- 트리플루오르메틸-lH-피라졸 (화합물 번호 167)의 히드로클로라이드 염
Figure 112004045037096-pct00072
5-(3-플루오르-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸 (화합물 번호 74) (500 mg)에 메탄올 HCl (10 mL, 15 %)이 첨가되었고 25 - 30 ℃에서 0.5 시간 동안 교반되었다. 용매는 감압하에서 증발되었고 나머지 오일이 회색이 도는 흰색 고체로서의 산물 (440 mg)을 제공하기 위하여 디이소프로필 에테르로 교반되었다.
조제 12
5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐-페닐)-3-트리플루오르메틸-lH-피라졸 (화합물 번호 168)의 비설페이트 염
Figure 112004045037096-pct00073
5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸 (화합물 번호 75) (120 mg)에 황산 (28 mg)을 포함한 냉각된 아세톤 (10 mL)용액이 첨가되었고 0 ℃에서 30 분간 교반되었다. 용매는 질소 흐름 하에서 증발되었고 나머지는 회색이 도는 흰색 고체로서 산물(75 mg)을 제공하기 위하여 디이소프로필 에테르로 교반되었다.
동일한 방법으로 표 16의 화합물은 조제 11 - 12에서 설명된 과정을 따라 조제되었다.
표 16:
Figure 112004045037096-pct00074
Figure 112004045037096-pct00075
* 녹는점은 수정되지 않았고 ±4 ℃의 범위에서 다양할 수 있다.

Claims (21)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 그들의 호변체 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112006070314038-pct00076
    상기 식에서, G는 아래에서 설명되는 것과 같은 A, B, C, D, E 또는 F 기를 나타내고;
    Figure 112006070314038-pct00077
    Rl은 수소, 아세틸, 클로로아세틸기를 나타내고; R2는 (C1-C3)알킬을 나타내고; Xl, X2, X3, X4는 동일하거나 또는 다를 수 있으며 수소, 할로겐을 나타내고; G가 헤테로고리 "D"를 나타낼 때, X1, X2, X3, X4로 정의된 기 중 하나 이상은 수소가 아니며; R3는 치환 또는 비치환 페닐기(여기에서 페닐기 상의 치환기는 할로, 니트로, 히드록실, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시(C1-C3)알콕시기로부터 선택된다) 또는 피리딜 또는 티에닐기로부터 선택되는 치환 또는 비치환 헤테로아릴기(여기에서 헤테로아릴기 상의 치환기는 (C1-C3)알킬기로부터 선택된다)로부터 선택되며; R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 카르복시, 선형 또는 분지된 (C1-C3)알킬, 히드록시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 페닐기로부터 선택되고; R5 는 수소를 나타내고; Y는 O를 나타내고; W는 O 또는 S를 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염은 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 말산, 락트산, 말레산, 살리실산, 시트르산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 히드록시나프토산, 메탄 술폰산, 아세트산, 벤조산, 숙신산, 팔미트산, 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 질산으로부터 선택되는 산의 염인 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물 또는 그들의 호변체 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1항의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 통증, 염증 또는 신경통 치료용 약학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 용액 또는 현탁액의 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 활성 성분으로서의 제 4항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 통증, 염증 또는 신경통 치료용 약학적 조성물.
  8. 정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 용액 또는 현탁액의 형태이며, 제 4항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 통증, 염증 또는 신경통 치료용 약학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제 1항에 있어서, 화합물은
    5-(4-플루오르페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    5-(4-클로로페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    5-(4-메틸페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    5-(4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-5-(4-n-프로폭시페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    5-(4-에톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플우오르메틸-1H-피라졸;
    5-(4-히드록시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    5-(3-클로로-4-플루오르페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    5-(3,4-디플루오르페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    5-(4-플루오르-3-메틸페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    5-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    5-(3-플루오르-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    1-(2-플루오르-4-메틸술폭시미닐페닐)-5-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    1-(3-플루오르-4-메틸술폭시미닐페닐)-5-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-5-페닐-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-5-(1-나프틸)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-lH-피라졸;
    1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-5-(4-니트로페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    5-(3-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    5-(3,5-디플루오르-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    5-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    5-(4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-lH-피라졸-3-카르복시산;
    3-(히드록시메틸)-5-(4-메톡시메틸)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-1H-피라졸;
    5-(4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-1H-피라졸-3-메틸수소 황산염;
    5-{4-(2-히드록시-에톡시)페닐}-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-5-(4-피리딜)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-5-(3-피리딜)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-5-(2-피리딜)-3-트리플루오르메틸-lH-피라졸;
    5-(4-이소프로폭시페닐)-1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    1-(4-메틸술폭시미닐페닐)-5-(2-티오페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    5-(4-메틸술폭시미닐페닐)-1-페닐-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
    1-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-트리플루오르메틸-lH-피라졸;
    5-에틸-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-페닐-이속사졸;
    5-메톡시메틸-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-페닐-이속사졸;
    3-(4-플루오르페닐)-5-메틸-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-이속사졸;
    3-(4-클로로페닐)-5-메틸-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-이속사졸;
    3-에틸-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-5-페닐-이속사졸;
    5-클로로-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-페닐-이속사졸;
    5-메틸-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-페닐-이속사졸;
    3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-이속사졸;
    3-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-플루오르-4-메틸술폭시미닐페닐)-5H-푸란-2-온;
    3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오르-4-메틸술폭시미닐페닐)-5H-푸란-2-온;
    3-페닐-4-(3-플루오르-4-메틸술폭시미닐페닐)-5H-푸란-2-온;
    3-(3,4-디플루오르페닐)-4-(3-플루오르-4-메틸술폭시미닐페닐)-5H-푸란-2-온;
    3-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3-플루오르-4-메틸술폭시미닐페닐)-5H-푸란-2-온;
    3-(4-메톡시페닐)-4-(3-플루오르-4-메틸술폭시미닐페닐)-5H-푸란-2-온;
    3-(4-메틸페닐)-4-(3-플루오르-4-메틸술폭시미닐페닐)-5H-푸란-2-온;
    5-클로로-3-(4-메틸술폭시미닐페닐)-6'-메틸-[2,3']비피리디닐;
    5-클로로-3-(4-메틸술폭시미닐페닐)-[2,3']비피리디닐;
    3-(3-플루오르페닐)-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3H-티아졸-2-온;
    3-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3H-옥사졸-2-온;
    3-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3H-티아졸-2-온;
    3-(2-플루오르페닐)-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3H-옥사졸-2-온;
    3-(4-브로모페닐)-4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3H-옥사졸-2-온;
    4-(4-메틸술폭시미닐페닐)-3-페닐-3H-옥사졸-2-온;
    3-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(N-클로로아세틸)메틸술폭시미닐-페닐]-3H-옥사졸-2-온;
    3-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(N-아세틸)메틸술폭시미닐-페닐]-3H-옥사졸-2-온;
    3-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(N-메틸술포닐)메틸술폭시미닐-페닐]-3H-옥사졸-2-온; 또는
    3-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-{N-(4-메틸페닐)술포닐}-메틸술폭시미닐-페닐]-3H-옥사졸-2-온
    으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물 또는 그들의 호변체 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 13항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염은 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 말산, 락트산, 말레산, 살리실산, 시트르산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 히드록시나프토산, 메탄 술폰산, 아세트산, 벤조산, 숙신산, 팔미트산, 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 질산으로부터 선택되는 산의 염인 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물 또는 그들의 호변체 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제 13 또는 14항에서 정의된 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 통증, 염증 또는 신경통 치료용 약학적 조성물.
  16. 제 15항에 있어서, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 용액 또는 현탁액의 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure 112006070314038-pct00078
    (상기 식에서, G는 아래에서 설명되는 것과 같은 A, B, C, D, E 또는 F 기를 나타내고;
    Figure 112006070314038-pct00091
    Rl은 수소, 아세틸, 클로로아세틸기를 나타내고; R2는 (C1-C3)알킬을 나타내고; Xl, X2, X3, X4는 동일하거나 또는 다를 수 있으며 수소, 할로겐을 나타내고; G가 헤테로고리 "D"를 나타낼 때, X1, X2, X3, X4로 정의된 기 중 하나 이상은 수소가 아니며; R3는 치환 또는 비치환 페닐기(여기에서 페닐기 상의 치환기는 할로, 니트로, 히드록실, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 히드록시(C1-C3)알콕시기로부터 선택된다) 또는 피리딜 또는 티에닐기로부터 선택되는 치환 또는 비치환 헤테로아릴기(여기에서 헤테로아릴기 상의 치환기는 (C1-C3)알킬기로부터 선택된다)로부터 선택되며; R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 카르복시, 선형 또는 분지된 (C1-C3)알킬, 히드록시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 페닐기로부터 선택되고; R5 는 수소를 나타내고; Y는 O를 나타내고; W는 O 또는 S를 나타낸다.)
    상기 방법은 식 (P)의 화합물을 산화하여 식 (Q)의 화합물을 얻고, 그것을 적합한 시약으로 이민화하여 식 (I)의 화합물을 얻고, 그것은 그들의 약학적으로 허용되는 염으로 더 전환시킬 수도 있는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure 112006070314038-pct00079
  20. 삭제
  21. 제 19항에서 정의된 일반식 (P)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    상기 방법은,
    i. 화합물 III와 식 II의 할로케톤을 반응시켜 식 (P)의 메르캅토 화합물을 얻는 방법
    Figure 112006070314038-pct00081
    (여기에서 G는
    Figure 112006070314038-pct00082
    을 나타내고, X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, W, Y는 제 19항에서 정의된 대로이다);
    ii. 식 VII의 옥심을 2 당량의 적합한 염기와 반응시켜, 아세틸 헬라이드, 아세트산 무수물 또는 클로로 아세틸 헬라이드로부터 선택되는 적합한 아실화제를 사용하여 더 아실화되는 이중음이온을 생성함으로써, 식 (P)의 메르캅토 화합물로 전환시키는 방법
    Figure 112006070314038-pct00083
    (여기에서 G는
    Figure 112006070314038-pct00084
    를 나타내고, X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, W, Y는 제 19항에서 정의된 대로이다);
    iii. 식 XII의 1,3-디케톤과 식 XI의 히드라진을 반응시켜 식 (P)의 메르캅토 화합물을 형성하는 방법
    Figure 112006070314038-pct00085
    (여기에서 G는
    Figure 112006070314038-pct00086
    를 나타내고, X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, W, Y는 제 19항에서 정의된 대로이다);
    iv. 식 XVIII의 화합물과 식 XVII의 화합물을 반응시켜 식 (P)의 메르캅토 화합물을 얻는 방법
    Figure 112006070314038-pct00087
    (여기에서 G는
    Figure 112006070314038-pct00088
    를 나타내고, X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, W, Y는 제 19항에서 정의된 대로이다);
    v. 식 XXII의 화합물과 식 XXI의 화합물을 반응시켜 식 (P)의 메르캅토 화합물을 얻는 방법
    Figure 112006070314038-pct00089
    (여기에서 G는
    Figure 112006070314038-pct00090
    를 나타내고, X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, W, Y는 제 19항에서 정의된 대로이다)
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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