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KR100620241B1 - 벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물 - Google Patents

벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물 Download PDF

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KR100620241B1
KR100620241B1 KR1020040084429A KR20040084429A KR100620241B1 KR 100620241 B1 KR100620241 B1 KR 100620241B1 KR 1020040084429 A KR1020040084429 A KR 1020040084429A KR 20040084429 A KR20040084429 A KR 20040084429A KR 100620241 B1 KR100620241 B1 KR 100620241B1
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venlafaxine hydrochloride
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Abstract

본 발명은 하이드로겔 기법을 적용한 벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 서방화 담체로서 알긴산 나트륨, 카보머 및 알긴산 나트륨과 카보머의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나를 사용하여 하이드로겔 기법을 적용하여 벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물을 제조함으로써, 벤라팍신 염산염을 24시간 동안 효과적으로 방출제어하며, 급격한 초기 방출효과를 방지하는 동시에, 공정의 편이성과 경제성까지 만족시킨 벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물에 관한 것이다.
벤라팍신 염산염, 알긴산 나트륨, 카보머, 방출제어

Description

벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물{Extended-Releasing composition for oral administration of Venlafaxine hydrochloride}
도 1은, 실시예 1∼3 및 비교예 1에서 제조된 벤라팍신 염산염 제제, 그리고 현재 제품화된 기존의 이펙사 엑스알 서방캅셀의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 하이드로겔 기법을 적용한 벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 서방화 담체로서 알긴산 나트륨, 카보머 및 알긴산 나트륨과 카보머의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나를 사용하여 하이드로겔 기법을 적용하여 벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물을 제조함으로써, 벤라팍신 염산염을 24시간 동안 효과적으로 방출제어하며, 급격한 초기 방출효과를 방지하는 동시에, 공정의 편이성과 경제성까지 만족시킨 벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물에 관한 것이다.
벤라팍신(1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥산올)은 신경약리학적으로 우울증을 치료하는데 사용되는 중요한 약물로서, 벤라팍신 및 이의 산 부가염이 미국특허 제 4,535,186호에 개시되어 있다. 지금까지 알려진 바에 따르면, 벤라팍신 염산염은 통상의 정제 형태로 환자에게 투여될 경우, 약물의 급속한 용해로 인해 혈중 활성 화합물의 농도가 급속하게 상승했다가 활성성분이 제거 또는 대사되면서 투여한지 약 12시간 후에는 치료학적 혈장 농도에 미치지 못하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 치료학적 혈장농도를 유지시키기 위해서는 벤라팍신 염산염의 추가 투여가 반드시 필요하나, 이러한 추가 투여시 환자의 약 45%가 오심을 경험하며, 환자의 약 17%는 구토 증상을 호소한다고 보고되어 있다. 따라서, 방출조절작용을 수반하는 장기지속성 벤라팍신 제제를 얻기 위해 많은 연구들이 진행되고 있는 중이다.
장기지속성 벤라팍신 제제는 상기한 통상의 정제의 문제점들을 효과적으로 방지할 수 있다. 이는 첫째, 1일 2회 이상 분복해야 하는 일반 정제에 비해 1일 1회 복용으로 환자의 복약 순응도를 크게 증진시킬 수 있으며, 둘째, 안정적인 약물 혈중농도를 유지함으로써 통상의 정제 투여시 약물의 최고 혈중농도가 치료농도역보다 높아짐으로써 발생하는 부작용과, 반대로 최고 혈중농도가 치료농도역보다 낮아짐으로써 발생하는 약효 저하현상을 방지할 수 있는 것이다.
이러한 장점을 가진 장기지속성 벤라팍신 제제를 얻기 위해서는, 당해 제약분야에서 지속성 제제를 수득하기 위해 일반적으로 고려되는 하이드로겔 시스템, 점막 부착성 시스템, 막 제어형 시스템 등을 응용할 수 있다. 현재 선행된 연구 가운데, 상기의 시스템 중 막 제어형 시스템을 응용하여 방출지연 벤라팍신 제제를 성공시킨 사례가 있으며, 이는 실용화되어 이펙사 엑스알 서방캅셀(와이어스, 미 국)로 현재 제품화되어 있는 상태이다. 그리고 이에 대해서는 유럽 공개특허공보 제 797991 A1호, 미국특허 제 6,274,171호, 미국특허 제 6,403,120호 및 미국특허 제 6,419,958호에 개시되어 있다.
유럽 공개특허공보 제 797991 A1호에 의하면, 임상적 시험결과에 따라 벤라팍신 제제가 하기 표에 제시된 용출속도를 가질 경우, 24시간 동안 치료학적 혈중농도를 유지할 수 있다고 기술되어 있다. 그러나, 상기 특허에는 벤라팍신 염산염이 매우 높은 수용해도를 가지고 있으며, 압축 정제로 제조시 물리학적으로 불안정하고(불량한 압축성 또는 캡핑 문제), 용출시 너무 빨리 용출되기 때문에, 하이드로겔 기법에 의해 장기지속성 방출제어 정제를 제조하기 위한 수많은 시도가 부질없다고 기술되어 있다. 그렇기 때문에, 상기 특허에서는 막 제어형 시스템을 이용하여 벤라팍신 과립물에 서방성 고분자 물질을 피복시킨 구상체를 제조한 후, 이를 캅셀에 충전한 방출지연 벤라팍신 제제를 완성시켰다고 보고하였다.
시간(hr) 벤라팍신 염산염의 평균 용출율(%)
2 < 30
4 30∼55
8 55∼80
12 65∼90
24 > 80
실제로 매우 높은 수용해도를 가지는 약물의 경우, 용해속도가 매우 빠르기 때문에 용출속도 또한 빨라서 장시간 동안 방출제어가 힘들며, 급격한 초기 방출 증가현상(Initial burst effect)이 종종 발생하기 때문에 장기지속성 제제를 수득하기 어렵다고 알려져 있다. 더구나, 하이드로겔 시스템을 적용한 제제일 경우, 제제의 내·외부에 약물이 균등하게 분포되어 있으므로, 약물을 피막으로 감싸고 있 는 막 제어형 시스템보다 상기의 문제가 더욱 심각해질 수 있다. 그러므로 상기 특허에 기술되어 있듯이, 매우 높은 수용해도를 가지는 벤라팍신 염산염의 경우 하이드로겔 시스템을 적용하기 어려울 수 있다.
그러나, 막 제어형 시스템을 응용한 기존 제제의 경우, 벤라팍신 염산염의 압출조립 제조공정 및 이에 사용되는 장비가 하이드로겔 시스템의 경우에 비해 몇 단계 이상 복잡하며 비경제적인 단점이 존재한다. 또한, 당업자들은 막 제어형 시스템을 응용한 기존 제제의 제조시, 장비 및 실시자에 따라 수득물의 결과가 많은 영향을 받는다는 것을 인지하고 있을 것이다.
이에 본 발명자들은, 기존의 제제가 막 제어형 시스템을 이용해 공정의 편이성과 경제성을 희생하는 대신, 방출이 지연된 벤라팍신 제제를 제공한 것과는 달리, 공정의 편이성과 경제성까지 만족하는 장기지속성 벤라팍신 제제를 얻기 위해 연구를 계속 수행하였다. 본 발명자들은 이러한 일련의 과정에서 이제까지 불가능하다고 여겨졌던 하이드로겔 시스템을 적용한 장기지속성 벤라팍신 제제가 서로 특성이 상이한 두 가지 하이드로겔 조성담체를 혼합하여 사용함으로써 얻어질 수 있다는 새로운 사실을 발견하였고, 또한 이것이 기존 제제가 가지고 있는 공정의 복잡성과 비경제성을 개선할 수 있다는 점도 추가로 발견하게 되었다.
이에 따라 본 발명자들은, 서로 특성이 상이한 서방화 담체인 알긴산 나트륨과 카보머를 각각 단독으로 사용하거나 이들을 혼합하여 사용함으로써, 매우 높은 수용해도를 가지는 벤라팍신 염산염을 24시간 동안 효과적으로 방출제어하며, 급격한 초기 방출효과를 방지하는 동시에, 공정의 편이성과 경제성까지 만족시킨 하이 드로겔 시스템을 이용한 장기지속성 제제를 수득할 수 있게 되었고, 이에 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 서방화 담체로서 알긴산 나트륨, 카보머 및 알긴산 나트륨과 카보머의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나를 사용하여 하이드로겔 기법을 적용하여 벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물을 제조함으로써, 벤라팍신 염산염을 24시간 동안 효과적으로 방출제어하며, 급격한 초기 방출효과를 방지하는 동시에, 공정의 편이성과 경제성까지 만족시킨 벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물은 활성성분으로서 벤라팍신 염산염을 사용하고, 서방화 담체로서 알긴산 나트륨, 카보머 및 알긴산 나트륨과 카보머의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나를 사용하여 하이드로겔 기법을 적용하여 제조되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물의 성분들을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
(i) 활성성분
본 발명의 조성물은 활성성분으로서, 1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥산올 염산염, 즉 벤라팍신 염산염을 사용하는데, 이는 다형체이다. 지금까지 분리되고 특성화된 형태들 중에서, 형태 I이 결정화 용매 속에서 가열시 형태 II로 전환될 수 있는 반응성 결정화 생성물인 것으로 간주된다. 형태 I 및 형태 II는 융점으로는 구분할 수 없지만, 적외선 및 X선 회절도 상에서 몇 가지 차이를 나타낸다. 형태 I 또는 형태 II와 같은 다형체성 형태 중 어떠한 것이라도 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기한 벤라팍신 염산염은 전체 조성물에 대하여 10∼50중량% 포함되는 것이 바람직하다. 벤라팍신 염산염의 함량이 전체 조성물에 대하여 10중량% 미만으로 포함될 경우 정제의 성형시 불량한 혼합도가 문제시 될 수 있으며, 50중량%를 초과하여 포함될 경우 역시 정제의 성형시 불량한 압축성 및 캡핑 현상이 문제시 될 수 있으므로 바람직하지 않다.
(ii) 서방화 담체
본 발명의 조성물에서 가장 중요한 성분인 하이드로겔 형성 서방화 담체로는 알긴산 나트륨, 카보머 및 알긴산 나트륨과 카보머의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나를 사용한다.
일반적으로 알긴산 나트륨은 초기 방출 증가현상(Initial burst effect)이 일어나지 않는다고 알려져 있어 빈용되는 서방화 담체이고, 카보머는 빠른 팽윤 속도와 상호공유 교차결합 때문에, 일반 선형 교차결합 고분자에 비해서 수용성 약물을 보다 효과적으로 장기 지속방출 조절할 때 사용되는 담체로 알려져 있다.
본 발명의 조성물에 있어서, 서방화 담체로서 알긴산 나트륨을 단독으로 사용할 경우, 알긴산 나트륨은 전체 조성물에 대하여 15∼40중량% 포함되는 것이 바람직하다. 알긴산 나트륨이 전체 조성물에 대하여 15중량% 미만으로 포함될 경우 매우 높은 수용해성을 지닌 벤라팍신 염산염을 장시간 동안 효과적으로 방출제어할 수 없으며, 알긴산 나트륨이 전체 조성물에 대하여 40중량%를 초과하여 포함될 경우 정제의 성형시 불량한 압축성 및 캡핑 문제가 생길 수 있으므로 바람직하지 않다.
본 발명의 조성물에 있어서, 서방화 담체로서 카보머를 단독으로 사용할 때, 카보머는 점도가 4,000∼100,000cps이고, 전체 조성물에 대하여 3∼40중량% 포함되는 것이 바람직하다. 카보머의 점도가 4,000cps 미만일 경우에는 낮은 점도로 인해 매우 높은 수용해성을 지닌 벤라팍신 염산염을 장시간 동안 효과적으로 방출제어할 수 없으며, 카보머의 점도가 100,000cps를 초과할 경우에는 고점도로 인한 공정 실행의 어려움이 따르므로 바람직하지 않다. 또한, 카보머가 전체 조성물에 대하여 3중량% 미만으로 포함될 경우, 매우 높은 수용해성을 지닌 벤라팍신 염산염을 장시간 동안 효과적으로 방출제어할 수 없으며, 40중량%를 초과하여 포함될 경우 정제의 성형시 불량한 압축성 및 캡핑 문제가 생길 수 있으므로 바람직하지 않다.
본 발명의 조성물에 있어서, 서방화 담체로서 알긴산 나트륨과 카보머를 혼합하여 사용함으로써, 매우 높은 수용해도를 가지는 벤라팍신 염산염의 방출을 더욱 효과적으로 조절할 수 있는데, 서방화 담체로서 알긴산 나트륨과 카보머의 혼합물을 사용할 경우, 알긴산 나트륨과 카보머의 혼합물은 전체 조성물에 대하여 10∼40중량% 포함되는 것이 바람직하다. 알긴산 나트륨과 카보머의 혼합물이 전체 조성물에 대하여 10중량% 미만으로 포함될 경우, 매우 높은 수용해성을 지닌 벤라팍신 염산염을 장시간 동안 효과적으로 방출제어할 수 없으며, 40중량%를 초과하여 포함 될 경우 정제의 성형시 불량한 압축성 및 캡핑 문제가 생길 수 있으므로 바람직하지 않다.
또한, 상기 알긴산 나트륨과 카보머의 혼합물은 알긴산 나트륨과 카보머의 중량비가 1 : 0.2∼1이고, 카보머는 점도가 4,000∼100,000cps인 것이 바람직하다. 상기한 중량비로 알긴산 나트륨과 카보머를 혼합하여 사용할 경우, 벤라팍신 염산염의 급격한 초기 방출 증가현상의 방지효과 및 장기지속 용출 조절효과가 극대화되어 바람직하다. 또한, 카보머의 점도가 4,000cps 미만일 경우에는 낮은 점도로 인해 매우 높은 수용해성을 지닌 벤라팍신 염산염을 장시간 동안 효과적으로 방출제어할 수 없으며, 카보머의 점도가 100,000cps를 초과할 경우에는 고점도로 인한 공정 실행의 어려움이 따르므로 바람직하지 않다.
본 발명의 벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물은 멸균되고/되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
본 발명의 벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물을 이용하여 통상의 방법에 따라, 상기 약물을 포함하는 필수 구성성분 및 기타 약제학적 첨가제를 혼합하여 직타 및 습식, 건식 과립의 형태의 제제로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
벤라팍신 염산염 28.3중량%, 무수 인산일수소칼슘(A-TAB, Rhodia, 미국) 44.9중량%, 카보머(Carbopol 71G, Noveon, 미국) 3.3중량% 및 알긴산 나트륨(Keltone HVCR, ISP, 미국) 22.5중량%를 혼합기에 충진시킨 후 약 30분 동안 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아린산 마그네슘 1.0중량%를 제30호 메쉬체를 통하여 가한 다음, 5분 동안 혼합하여 적합한 용기에 옮겼다. 수득된 혼합물을 통상의 압력을 이용하여 타정기상에서 타정하여 벤라팍신 염산염 제제를 제조하였다.
(실시예 2)
벤라팍신 염산염 28.3중량%, 무수 인산일수소칼슘(A-TAB, Rhodia, 미국) 35.7중량% 및 알긴산 나트륨(Keltone HVCR, ISP, 미국) 35.0중량%를 혼합기에 충진시킨 후 약 30분 동안 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아린산 마그네슘 1.0중량%를 제30호 메쉬체를 통하여 가한 다음, 5분 동안 혼합하여 적합한 용기에 옮겼다. 수득된 혼합물을 통상의 압력을 이용하여 타정기상에서 타정하여 벤라팍신 염산염 제제를 제조하였다.
(실시예 3)
벤라팍신 염산염 28.3중량%, 무수 인산일수소칼슘(A-TAB, Rhodia, 미국) 35.7중량% 및 카보머(Carbopol 71G, Noveon, 미국) 35.0중량%를 혼합기에 충진시킨 후 약 30분 동안 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아린산 마그네슘 1.0중량%를 제30호 메쉬체를 통하여 가한 다음, 5분 동안 혼합하여 적합한 용기에 옮겼다. 수득된 혼합물을 통상의 압력을 이용하여 타정기상에서 타정하여 벤라팍신 염산염 제제를 제조하였다.
(비교예 1)
벤라팍신 염산염 28.3중량% 및 무수 인산일수소칼슘(A-TAB, Rhodia, USA) 35.7중량%를 혼합기에 충진시킨 후 약 30분 동안 혼합하였다. 이어 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(Metolose 90SH, Shin-Etsu, 일본) 35.0중량%를 포함하는 5% 에탄올 용액을 혼합기에 추가로 넣은 후 약 30분 동안 혼합한 후, 압출조립기를 이용하여 제30호 메쉬체에 통과할 수 있는 일정한 입자크기의 과립을 수득한다.
이 혼합물에 스테아린산 마그네슘 1.0중량%를 제30호 메쉬체를 통하여 가한 다음, 5분 동안 혼합하여 적합한 용기에 옮겼다. 수득된 혼합물을 통상의 압력을 이용하여 타정기상에서 타정하여 벤라팍신 염산염 제제를 제조하였다.
(시험예)
실시예 1∼3 및 비교예 1에서 제조된 벤라팍신 염산염 제제, 그리고 현재 제품화된 기존의 이펙사 엑스알 서방캅셀(와이어스, 미국)을 다음과 같은 조작조건으로 용출시험을 수행한 후, 도 1에 그 결과를 나타내었다.
-용출시험 조건-
용출시험법 : 대한약전 제1법
용출액 : 물
용출액의 온도 : 370.5℃
회전속도 : 100 rpm
분석조건 : 자외가시부 흡광광도계, 271 nm
본 발명에 의하면, 서방화 담체로서 알긴산 나트륨, 카보머 및 알긴산 나트륨과 카보머의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나를 사용하여 하이드로겔 기법을 적용하여 벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물을 제조함으로써, 벤라팍신 염산염을 24시간 동안 효과적으로 방출제어하며, 급격한 초기 방출효과를 방지하는 동시에, 공정의 편이성과 경제성까지 만족시킨 벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물이 제공된다.

Claims (6)

  1. 벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물에 있어서,
    상기 조성물은 전체 조성물에 대하여 벤라팍신 염산염 10~50중량%, 및
    알긴산 나트륨과 카보머의 혼합물 10~40중량%를 포함하고, 그리고
    상기 조성물은 하이드로겔 기법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 알긴산 나트륨과 카보머의 혼합물은 1:0.2~1의 중량비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 카보머는 점도가 4,000~100,000cps인 것을 특징으로 하는 벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 무수 인산일수소칼슘과 스테아린산 마그네슘을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 벤라팍신 염산염의 장기지속성 경구투여 조성물.
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