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KR100612779B1 - 키랄 글리시딜프탈이미드를 고광학순도로 제조하는 방법 - Google Patents

키랄 글리시딜프탈이미드를 고광학순도로 제조하는 방법 Download PDF

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KR100612779B1
KR100612779B1 KR1020060042433A KR20060042433A KR100612779B1 KR 100612779 B1 KR100612779 B1 KR 100612779B1 KR 1020060042433 A KR1020060042433 A KR 1020060042433A KR 20060042433 A KR20060042433 A KR 20060042433A KR 100612779 B1 KR100612779 B1 KR 100612779B1
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KR
South Korea
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glycidylphthalimide
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acid
amino
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KR1020060042433A
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강현빈
전용국
이재관
김성진
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주식회사 알에스텍
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Abstract

본 발명은 키랄 글리시딜프탈이미드를 고광학순도로 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 3-치환된-1-아미노-2-프로판올 산부가염의 광학활성체를, 염기 존재 하에서, 무수프탈산과 반응시켜 N-(3-치환된-2-히드록시프로필)프탈이미드를 얻고, 얻어진 화합물을 에폭시드 고리화 반응에 적용시켜 목적하는 글리시딜프탈이미드를 제조하는 단계를 포함하여 이루어진, 키랄 글리시딜프탈이미드를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법에 따르면, 전체 공정에 걸쳐, 출발물질의 키랄성이 완전히 유지되며, 그 결과로서 99%ee 또는 그 이상의 고광학순도를 갖는 글리시딜프탈이미드가 고수율로 용이하게 얻어진다. 그리고, 전체 공정에 걸쳐 온화한 조건에서 반응이 성취되고, 특별한 정제 공정없이 하나의 반응기에서 키랄 글리시딜프탈이미드가 고광학순도로 제조된다.

Description

키랄 글리시딜프탈이미드를 고광학순도로 제조하는 방법{NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHIRAL GLYCIDYLPHTHALIMIDE IN HIGHLY OPTICAL PURITY}
본 발명은 키랄 글리시딜프탈이미드의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 키랄 글리시딜프탈이미드를, 출발물질의 광학순도의 저하 없이, 고광학순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
최근에 개발되거나 시판되는 의약품들은 대부분 광학활성 의약품들이다. 이것은 종래의 라세믹 의약품들이 때때로 부작용을 야기되거나 또는 저하된 약효를 나타냄에 기인한다. 따라서 현대의 의약품들은 약물의 안전성 및 약효의 증대를 위해 순수한 입체이성질체만으로 구성된 고광학순도의 의약품들의 개발에 노력하고 있다. 이러한 고광학순도를 갖는 의약품을 합성하기 위해서는 이들의 합성에 사용되는 중간체의 광학순도가 높아야만 한다. 현재, 시판되고 있는 광학활성 화합물의 가격은, 광학순도가 증가함에 따라, 급격히 증가한다. 따라서, 99%ee 또는 그 이상의 고광학순도를 갖는 화합물은 매우 높은 가치를 갖는다.
글리시딜프탈이미드는 의약품, 농약 또는 생리활성물질의 중간체로서 많이 사용되고 있다. 지금까지 알려진 종래의 글리시딜프탈이미드의 제조방법은 다음과 같다.
먼저, 마이크로파 오븐 중에서 요오드화 테트라 n-부틸암모늄 및 탄산칼륨 존재 하에서 프탈이미드와 에피클로로히드린을 반응시키는 제조방법 (Synlett, 1996, p873-874)이 공지되어 있다. 하지만, 상기 방법은 목적화합물을 만족할 만한 수율로 제공하지는 못한다.
에피클로로히드린을 용매로 사용하고 프탈이미드칼륨과 가열환류시키는 방법(J. Org. Chem. 1963, vol. 28, p1589-1593; J. Am. Chem. Soc. 1995, vol. 117, p11220-11229)이 공지되어 있다. 상기 방법은, 프탈이미드칼륨의 존재하에서, 에피할로히드린를 환류시키면 라세미화반응이 진행되고, 그 결과로 합성된 글리시딜프탈이미드의 광학순도가 떨어진다는 문제점을 안고 있다. 또한 고가의 에피할로히드린의 광학활성체를 용매로 과량 사용하므로 제조 가격에 대한 경쟁력이 떨어진다.
에피클로로히드린과 프탈이미드칼륨을 N,N-디메틸포름알데히드 용매 중에서 반응시키는 방법(Helv. Chim. Acta 1990, vol. 73, p912-915 및 미국특허 제6,875,875호)은 에피클로로히드린의 사용량을 줄일 수 있으나, 에피클로로히드린의 광학활성체(99%ee)가, 극성 비양성자 용매인 N,N-디메틸아미드의 존재하에서, 프탈이미드칼륨과 반응할 때, 선택성이 떨어지고 라세미화가 진행된다. 결과적으로, 목적하는 글리시딜프탈이미드의 광학활성체의 광학순도(63%ee)는 의약품용으로 사용하기에는 부족하다.
다른 대안으로서, 미쯔노부 시약인 디에틸아조디카복실레이트와 트리페닐포스핀의 존재하에서, 글리시돌의 광학활성체와 프탈이미드의 커플링에 의해 글리시딜 프탈이미드의 광학활성체를 얻는 방법(Tetrahedron Asymmetry, 1996, vol. 7, p1641-1648; Tetrahedron, 2004, vol. 60, p7679-7692)이 보고되었다. 하지만 상기 방법은, 미쯔노부 반응의 부산물에 의해, 글리시딜프탈이미드 광학활성체의 정제가 곤란하다는 문제점을 안고 있다. 따라서, 상기 방법은 상업적 대량생산에 적용되지는 못한다.
최근에, 미국특허 제6,875,875호는 알콜용매의 존재하에서 에피클로로히드린의 광학활성체와 프탈이미드의 알칼리금속염을 반응시키거나, 프탈이미드와 광학활성 에피할로히드린을 무기 염기(예: 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리금속탄산수소염) 또는 4급 암모늄염의 존재하에서 반응시키고, 얻어진 N-(3-할로-2-히드록시프로필)프탈이미드를 알칼리금속 알콕시드를 사용하여 고리화시킴으로써, 글리시딜프탈이미드를 제조하는 방법을 제안하고 있다. 상기 방법에 의하며, 98%ee의 높은 광학순도로서 키랄 글리시딜프탈이미드가 얻어졌다. 그러나, 상기 방법은 고가인 에피클로로히드린의 광학활성체를 프탈이미드 알칼리금속 또는 프탈이미드 보다 3:1 또는 2:1의 비율로 과량 사용한다. 또한 N-(3-할로-2-히드록시프로필)프탈이미드로부터 글리시딜프탈이미드를 합성하는 단계에서, 알칼리금속 알콕시드를 사용해 고리화시킨 후, 물을 사용하면 합성된 글리시딜프탈이미드의 일부가 분해된다. 또한 99%ee의 광학순도를 갖는 에피클로로히드린의 광학활성체를 사용하여 반응을 진행하여도, 선택성의 차이가 매우 크지 않기 때문에, 출발물질의 광학순도가 일부 저하된다. 따라서, 98%ee 또는 그 이하의 광학순도를 갖는 글리시딜프탈이미드가 얻어진다. 이러한 결과로부터, 상업적 대량생산에서 98%ee 이상, 더욱 바람직하게는 99%ee 이상의 고광학순도를 갖는 글리시딜프탈이미드를 합성하는 것은 어려울 것으로 믿어진다.
본 발명의 목적은 글리시딜프탈이미드의 광학활성체를 99%ee 또는 그 이상의 고광학순도로 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 따르면, 출발물질의 키랄성이 그대로 유지된 채, 목적하는 글리시딜프탈이미드를 99%ee 또는 그 이상의 고광학순도로 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, a) 3-치환된 1-아미노-2-프로판올 산부가염의 광학활성체를, 염기 존재하에서, 무수프탈산과 반응시켜 N-(3-치환된-2-히드록시프로필)프탈이미드를 얻는 단계, 및 b) 얻어진 화합물을 에폭시드 고리화 반응에 적용시켜 키랄 글리시딜프탈이미드를 제조하는 단계를 포함하여 이루어진, 키랄 글리시딜프탈이미드의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 상기 1-아미노-3-할로-2-프로판올 산부가염이 1-아미노-3-할로-2-프로판올 염산염, 1-아미노-3-할로-2-프로판올 브롬산염, 1-아미노-3-할로-2-프로판올 브롬산염, 1-아미노-3-할로-2-프로판올 요오드산염 또는 1-아미노-3-할로-2-프로판올 메탄설폰산염인 것을 특징으로 하는 글리시딜프탈이미드의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 더더욱 바람직한 구현예에 따르면, 상기 1-아미노-3-할로-2-프로판올 산부가염이 1-아미노-3-할로-2-프로판올 메탄설폰산염인 것을 특징으로 하는 글리시딜프탈이미드의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계 a)의 염기가 유기 염기인 것을 특징으로 하는 글리시딜프탈이미드의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계 a)의 염기가 제3급아민인 것을 특징으로 하는 글리시딜프탈이미드의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계 b)의 에폭시드 고리화가 무기염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 글리시딜프탈이미드의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계 b)의 에폭시드 고리화가 무기염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 글리시딜프탈이미드의 제조방법이 제공된다.
본 발명은 글리시딜프탈이미드를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 a) 3-치환된 1-아미노-2-프로판올 산부가염(또는 산염)의 광학활성체를, 염기 존재하에서, 무수프탈산과 반응시켜 N-(3-치환된-2-히드록시프로필)프탈이미드를 얻는 단계, 및 b) 얻어진 화합물을 에폭시드 고리화에 적용시켜 고광학순도를 갖는 글리시딜프탈이미드의 광학활성체를 얻는 단계를 포함하여 이루어진다.
보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 글리시딜프탈이미드의 제조방법에 관한 것으로서, a) 화학식 2를 갖는 3-치환된 1-아미노-2-프로판올 산부가염을, 염기의 존재하에서, 화학식 3을 갖는 무수프탈산과 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 N-(3-치환된-2-히드록시프로필)프탈이미드를 얻는 단계, 및 b) 얻어진 화학식 4의 화합물을 에폭시드 고리화 반응에 적용시켜 목적하는 화학식 1의 상기 글리시딜프탈이미드를 제조하는 단계를 포함하여 이루어진다. 이 때, 상기 화학식 1의 상기 글리시딜프탈이미드는 재결정을 통해 용이하게 수득되며, 출발물질의 광학순도를 그대로 유지한 채, 99%ee 또는 그 이상의 광학순도로 얻어진다.
Figure 112006032990395-pat00001
Figure 112006032990395-pat00002
Figure 112006032990395-pat00003
Figure 112006032990395-pat00004
상기 화학식 1 내지 4에서, *는 키랄센터를 의미하고, X는 이탈기(leaving group)를 의미하고, Y는 술폰기, 할로겐기 또는 카르복실기를 의미한다.
본 발명에 따른 키랄 글리시딜프탈이미드의 제조방법은 아래의 반응식 1로 요약될 수 있다:
Figure 112006032990395-pat00005
상기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 2를 갖는 3-치환된 1-아미노-2-프로판올 산부가염의 광학활성체와 화학식 3을 갖는 무수프탈산 사이의 축합반응에 의해 화학식 4를 갖는 N-(3-치환된-2-히드록시프로필)프탈이미드가 얻어진다. 화학식 2를 갖는 3-치환된 1-아미노-2-프로판올 산부가염은, 염기의 도움 하에, 자유 염기(free base)로 전환되고, 무수프탈산과의 축합반응에 참여한다. 이 때, 화학식 3의 무수프탈산은, 화학식 2를 갖는 3-치환된 1-아미노-2-프로판올 산부가염을 기준으로, 0.9-1.5 당량, 바람직하게는 1-1.2 당량으로 사용된다. 화학식 2를 갖는 3-치환된 1-아미노-2-프로판올 산부가염을 자유 염기(free base)의 형태로 전환시키기 위해, 상기 축합반응은 염기의 존재하에서 수행된다. 축합반응에 사용될 수 있는 염기로서, 유기 염기 또는 무기 염기가 사용될 수 있다. 유기 염기의 바람직한 예로는 R1R2R3N으로 표시되는 제3급 아민이다. 여기서 R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 C1-C16 알킬기, C2-C16 알케닐기, C7-C16 아릴알킬기 또는 C7-C16 알킬아릴기를 나타낸다. 제3급 아민의 구체적 예로는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리페닐아민, 디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 무기염기로는 알칼리금속염을 들 수 있다. 예를 들면, 알칼리탄산염, 알칼리중탄산염 또는 알칼리인산염이 사용될 수 있다. 구체적으로, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘, 리튬중탄산염, 나트륨중탄산염, 칼륨중탄산염 및 세슘중탄산염, 인산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산세슘 등이 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는 트리알킬아민이다. 상기 염기는, 화학식 2의 3-치환된 1-아미노-2-프로판올 산부가염을 기준으로, 1-10 당량, 바람직하게는 1-5 당량, 가장 바람직하게는 1.1-2 당량의 범위에서 사용된다.
상기 축합반응은 유기 용매 시스템에서 수행된다. 상기 축합반응에 사용될 수 있는 유기용매는 당해분야에서 널리 공지되어 있다. 알코올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세톤, N,N-디메틸포름알데히드, 디메틸설폭사이드 등과 같은 극성유기용매 또는 방향족 탄화수소, 에테르, C1-C4 할로겐화 탄화수소 등과 같은 저극성 유기용매가 널리 채용될 수 있다. 바람직하게는 비양성자성 유기용매(aprotic organic solvent)이다. 그 중에서 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소가 보다 바람직 하다. 유기 용매는, 화학식 2의 3-치환된 1-아미노-2-프로판올 산부가염의 중량을 기준으로, 3 내지 15배의 양으로 사용되는 것이 좋다.
화학식 2로 표시되는 3-치환된 1-아미노-2-프로판올 산부가염으로서, 3번 탄소에 다양한 이탈기가 도입될 수 있다. 예를 들면, 할로겐기, 또는
Figure 112006032990395-pat00006
(R4는 C1-C10 알킬기; C6-C10 아릴기; 또는 니트로기, 메틸기, 에틸기, 플루오로기 또는 클로로기로 치환된 C6-C10 아릴기)로 표시되는 술폰기가 이탈기로서 사용될 수 있다. 술폰기의 바람직한 예로는 메탄술폰기, p-톨루엔술폰기, 벤젠술폰기, 트리플루오로메탄술폰기 또는 니트로벤젠술폰기를 들 수 있다. 바람직하게는, 1-아미노-3-할로-2-프로판올 산부가염이다. 1-아미노-3-클로로-2-프로판올 산부가염, 1-아미노-3-브로모-2-프로판올 산부가염, 1-아미노-3-요오드-2-프로판올 산부가염이 사용될 수 있다. 1-아미노-3-클로로-2-프로판올 산부가염이 가장 바람직하다. 산부가염을 형성하기 위해, 염산, 브롬산, 요오드산, C1-C10 알킬설폰산, C6-C10 아릴설폰산, C7-C11 알킬아릴설폰산, C7-C11 아릴알킬설폰산 또는 C1-C10의 카르복실산이 사용될 수 있다. 바람직하게는, C1-C10 알킬설폰산, C6-C10 아릴설폰산, C7-C11 알킬아릴설폰산 또는 C7-C11 아릴알킬설폰산이다. 가장 바람직하게는, 1-아미노-3-할로-2-프로판올 메탄설폰산염이다.
상기 축합반응에 의해 생성된 화학식 4의 화합물은, 정제를 거치지 않고, 용매를 감압하에서 증발시킨 후 곧바로 고리화반응에 적용될 수 있다. 따라서, 상기 축합반응과 고리화반응이 원팟(one-pot) 반응으로 진행된다. 이것은 반응공정의 단순화와 생성물의 향상된 수율을 제공한다.
상기 고리화 반응도 염기의 존재하에서 수행된다. 유기 염기로는 전술한 제3급아민을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 무기 염기이다. 사용가능한 무기 염기의 예로는 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염을 들 수 있다. 바람직하게는, 알칼리금속탄산염, 알칼리토금속탄산염, 알칼리금속중탄산염, 알칼리토금속중탄산염, 알칼리금속인산염, 알칼리토금속인산염이다. 구체적으로, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 리튬중탄산염, 나트륨중탄산염, 칼륨중탄산염, 세슘중탄산염, 인산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산세슘, 인산마그네슘 및 인산칼슘 등이 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는 인산칼륨이다. 상기 염기는, 화학식 2의 3-치환된 1-아미노-2-프로판올 산부가염을 기준으로, 1-10 당량, 바람직하게는 1-5 당량, 가장 바람직하게는 1.5-3 당량의 범위에서 사용된다.
상기 고리화반응도 유기 용매 시스템에서 수행된다. 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 아세톤, N,N-디메틸포름알데히드, 디메틸설폭사이드등과 같은 극성 유기용매 또는 방향족 탄화수소, 에테르, C1-C4 할로겐화 탄화수소 등과 같은 저극성유기용매가 널리 채용될 수 있다. 바람직하게는 비양성자성 유기용매(aprotic organic solvent)이다. 방향족 탄화수소 또는 C1-C4 할로겐화 탄화수소가 보다 바람직하다. 가장 바람직하게는, 1,2-디클로로에탄이다. 유기 용매는, 화학식 2의 3-치환된 1-아미노-2-프로판올 산부가염의 중량을 기준으로, 3 내지 15배의 양으로 사용되는 것이 좋다.
상기 고리화 반응의 산물로서 얻어지는 화학식 1의 글리시딜프탈이미드는, 통상의 워크업 과정(추출, 건조 및 용매 증발)을 거친 후, 재결정에 의해 순수하게 정제될 수 있다. 재결정에 사용되는 용매로서, 단일용매 또는 혼합용매 시스템이 채용될 수 있다. 미국특허 제6,875,875호는 에틸아세테이트-헥산의 혼합용매를 사용하여 재결정을 수행하였다. 상기 혼합용매 시스템 외에도, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등과 같은 C1-C4 알코올이 재결정에 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 에탄올을 사용한 재결정을 통해, 화학식 1의 글리시딜프탈이미드를 고광학순도로 정제하였다.
본 발명에 따른 글리시딜프탈이미드의 제조방법의 가장 큰 이점은 출발물질의 광학순도가 실질적으로 완전하게 유지된다는 것이다. 즉, 화학식 2의 키랄 화합물이 어떠한 키랄성의 저하 없이, 최종 목적 화합물이 고광학순도로 제조된다는 것이다. 그 결과로서, 출발물질의 광학순도를 그대로 유지한 채, 99%ee 또는 그 이상의 고광학순도를 갖는 글리시딜프탈이미드가 높은 수율로 제조된다.
실시예 1
(S)-1-아미노-3-클로로-2-프로판올 메탄술폰산염 25.00 g(0.123 mol), 무수프탈산 25.34 g(0.123 mol), 트리에틸아민 18.63 ml(0.134 mol), 톨루엔 121 ml를 넣고 110~120℃에서 2시간동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 이어서 인산칼륨 64.51 g(0.304 mol) 및 1,2-디클로로에탄 121 ml를 넣고 80℃에서 14시간동안 교반하였다. 0℃로 온도를 냉각시킨 후, 물 100 ml를 넣어 인산칼륨을 녹인 뒤, 1,2-디클로로에탄으로 추출하여 유기층을 얻었다. 얻어진 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 잔사를 에탄올에서 재결정하여 목적화합물인 (S)-글리시딜프탈이미드 17.91 g(수율 72%, 광학순도 99.5%ee)을 백색의 결정으로 얻었다.
융점: 100-102℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.70-8.00 (m, 4H), 3.95 (dd, 1H, J=14.4Hz, 5.1Hz), 3.79 (dd, 1H), 3.22-3.26 (m, 1 H), 2.80 (dd, 1H), 2.67 (dd, 1H, J=7.8Hz, 2.4Hz)
글리시딜프탈이미드의 광학순도(%ee)는 고속액체크로마토그래피법을 사용하 여, 그 면적비에서 산출하였다. 컬럼은 다이셀 화학공업사의 CHIRALPAC ADTM(0.46 cm × 25 cm)를 사용하였고 1 ml/min으로 n-헥산과 이소프로판올의 90:10(v/v)의 혼합용매를 흘려주었다. 그리고 254 nm에서 스펙트럼을 얻었고 (S)체는 14.2분, (R)체는 19.2분에 검출되었다.
실시예 2
(S)-1-아미노-3-클로로-2-프로판올 메탄술폰산염 25.00 g(0.123 mol), 무수프탈산 25.34 g(0.123 mol), 트리에틸아민 18.63 ml(0.134 mol), 톨루엔 121 ml를 넣고 110~120℃에서 2시간동안 교반한 후, 실온에서 물로 유기층을 씻어준다. 그리고 무수 황산나트륨으로 건조 시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 이어서 인산칼륨 64.51 g(0.304 mol) 및 1,2-디클로로에탄 121 ml를 넣고 80℃에서 14시간동안 교반하였다. 0℃로 온도를 냉각시킨 후, 100 ml를 넣어 인산칼륨을 녹인 뒤, 1,2-디클로로에탄으로 추출하여 유기층을 얻었다. 얻어진 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 잔사를 에탄올에서 재결정하여 목적화합물인 (S)-글리시딜프탈이미드 18.12 g(수율 73%, 광학순도 99.5%ee)을 백색의 결정으로 얻었다.
실시예 3
(S)-1-아미노-3-클로로-2-프로판올 염산염 25.00 g(0.171 mol), 무수프탈산 25.34 g(0.171 mol), 트리에틸아민 28.64 ml(0.206 mol), 톨루엔 171 ml를 넣고 110~120℃에서 2시간동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 이어서 인산칼륨 90.86 g(0.342 mol) 및 1,2-디클로로에탄 171 ml를 넣고 80℃에서 14시간동안 교반하였다. 0℃로 온도를 냉각시킨 후, 물 100 ml를 넣어 인산칼륨을 녹인 뒤, 1,2-디클로로에탄으로 추출하여 유기층을 얻었다. 얻어진 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 잔사를 에탄올에서 재결정하여 목적화합물인 (S)-글리시딜프탈이미드 24.01 g(수율 69%, 광학순도 99.5%ee)을 백색의 결정으로 얻었다.
실시예 4
(S)-1-아미노-3-클로로-2-프로판올 염산염 25.00 g(0.171 mol), 무수프탈산 25.34 g(0.171 mol), 트리에틸아민 28.64 ml(0.206 mol), 톨루엔 171 ml를 넣고 110~120℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 이어서 인산칼륨 90.86 g(0.342 mol) 및 아세토니트릴 171 ml를 넣고 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 0℃로 온도를 냉각시킨 후, 물 100 ml를 넣어 인산칼륨을 녹인 뒤, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 얻었다. 얻어진 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 잔사를 에탄올에서 재결정하여 목적화합물인 (S)-글리시딜프탈이미드 22.34 g(수율 64%, 광학순도 99.5%ee)을 백색의 결정으로 얻었다.
실시예 5
(S)-1-아미노-3-클로로-2-프로판올 염산염 5.00 g(0.034 mol), 무수프탈산 5.069 g(0.034 mol), 트리에틸아민 5.73 ml(0.041 mol), 톨루엔 34 ml를 넣고 110~120℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물 30 ml를 넣고 톨루엔으로 추출하여 유기층을 얻은 후 얻은 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 이어서 인산칼륨 18.17 g(0.069 mol) 및 1,2-디클로로에탄 34 ml를 넣고 80℃에서 14시간동안 교반하였다. 0℃로 온도를 냉각시킨 후, 물 100 ml를 넣어 인산칼륨을 녹인 뒤, 1,2-디클로로에탄으로 추출하여 유기층을 얻었다. 얻어진 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 잔사를 에탄올에서 재결정하여 목적화합물인 (S)-글리시딜프탈이미드 4.68 g(수율 67%, 광학순도 99.5%ee)을 백색의 결정으로 얻었다.
실시예 6
(S)-1-아미노-3-클로로-2-프로판올 염산염 5.00 g(0.034 mol), 무수프탈산5.069 g(0.034 mol), 트리에틸아민 5.73 ml(0.041 mol), 톨루엔 34 ml를 넣고 110~120℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 이어서 인산칼륨 18.17 g(0.069 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 34 ml를 순차 넣고 40℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 온도를 냉각시킨 후, 인산칼륨을 필터하고 얻어진 모액은 황산을 첨가하여 pH를 5 내지 6으로 맞춘 후, 에틸아세트산으로 추출하여 유기층을 얻었다. 얻어진 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매 를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 잔사를 에탄올에서 재결정하여 목적화합물인 (S)-글리시딜프탈이미드 4.07 g(수율 59%, 광학순도 99.5%ee)을 백색의 결정으로 얻었다.
본 발명에 따른 글리시딜프탈이미드의 제조방법에 따르면, 출발물질의 광학순도가 실질적으로 완전하게 유지된 채, 글리시딜프탈이미드가 고광학순도로 제조될 수 있다. 구체적으로, 출발물질로서 사용되는 화학식 2의 키랄 화합물이 어떠한 키랄성의 저하 없이, 최종 목적 화합물이 고광학순도로 제조될 수 있다. 결과적으로, 출발물질의 광학순도를 그대로 유지한 채, 99%ee 또는 그 이상의 고광학순도를 갖는 글리시딜프탈이미드가 높은 수율로 제조될 수 있다. 그리고, 화학식 2를 갖는 3-치환된 1-아미노-2-프로판올 산부가염의 광학활성체와 화학식 3을 갖는 무수프탈산과 사이의 축합반응에 의해 얻어진 화학식 4의 화합물이, 정제 과정을 거치지 않고도, 차기의 고리화 반응에 적용될 수 있다. 그리고, 차기의 고리화 반응이 온화한 조건에서 수행된다. 따라서, 본 발명에 따른 글리시딜프탈이미드의 제조방법은 전체 공정에 걸쳐, 온화한 조건에서 수행되고, 원팟반응으로서 진행된다. 이것은 본 발명에 따른 방법이 고광학순도를 갖는 글리시딜프탈이미드의 상업적 대량생산에 유용하게 적용될 수 있음을 의미한다.

Claims (10)

  1. a) 화학식 2를 갖는 3-치환된 1-아미노-2-프로판올 산부가염을, 염기의 존재하에서, 화학식 3을 갖는 무수프탈산과 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 N-(3-치환된-2-히드록시프로필)프탈이미드를 얻는 단계, 및 b) 얻어진 화학식 4의 화합물을 에폭시드 고리화 반응에 적용시켜 목적하는 화학식 1의 상기 글리시딜프탈이미드를 제조하는 단계를 포함하여 이루어진, 화학식 1로 표시되는 글리시딜프탈이미드를 제조하는 방법:
    화학식 1
    Figure 112006032990395-pat00007
    화학식 2
    Figure 112006032990395-pat00008
    화학식 3
    Figure 112006032990395-pat00009
    화학식 4
    Figure 112006032990395-pat00010
    상기 화학식 1 내지 4에서, *는 키랄센터를 의미하고, X는 이탈기를 의미하고, Y는 술폰기, 할로겐기 또는 카르복실기를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 2를 갖는 3-치환된 1-아미노-2-프로판올 산부가염이 광학활성체인 것을 특징으로 하는 글리시딜프탈이미드를 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 X가 할로겐기, 또는
    Figure 112006032990395-pat00011
    로 표시되는 술폰기이고, 여기서, R4는 C1-C10 알킬기; C6-C10 아릴기; 또는 니트로기, 메틸기, 에틸기, 플루오로기 또는 클로로기로 치환된 C6-C10 아릴기인 것을 특징으로 하는 글리시딜프탈이미드를 제조하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, X가 클로로기, 브로모기 및 요오도기로 구성되는 군에서 선택되는 할로겐기인 것을 특징으로 하는 글리시딜프탈이미드를 제조하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, X가 클로로기인 것을 특징으로 하는 글리시딜프탈이미드를 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 HY가 염산, 브롬산, 요오드산, C1-C10 알킬설폰산, C6-C10 아릴설폰산, C7-C11 알킬아릴설폰산, C7-C11 아릴알킬설폰산 또는 C1-C10의 카르복실산인 것을 특징으로 하는 글리시딜프탈이미드를 제조하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 HY가 메탄설폰산인 것을 특징으로 하는 글리시딜프탈이미드를 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 3-치환된 1-아미노-2-프로판올 산부가염이 1-아미노-3-클로로-2-프로판올 메탄설폰산염인 것을 특징으로 하는 키랄 글리시딜프탈이미드를 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 단계 a)가 R1R2R3N(여기서, R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 C1-C16 알킬기, C2-C16 알케닐기, C7-C16 아릴알킬기 또는 C7-C16 알킬아릴기를 나타낸다)으로 표시되는 제3급 아민의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 글리시딜프탈이미드를 제조하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 단계 b)가 알칼리금속염 및 알칼리토금속염으로 구성되는 군에서 선택되는 무기염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 글리시딜프탈이미드를 제조하는 방법.
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