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KR100603798B1 - 아미노 안트라사이클리논 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

아미노 안트라사이클리논 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR100603798B1
KR100603798B1 KR1020007009971A KR20007009971A KR100603798B1 KR 100603798 B1 KR100603798 B1 KR 100603798B1 KR 1020007009971 A KR1020007009971 A KR 1020007009971A KR 20007009971 A KR20007009971 A KR 20007009971A KR 100603798 B1 KR100603798 B1 KR 100603798B1
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KR
South Korea
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hydrogen
hydroxy
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tetrahydropyridine
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반디에라티치아노
판첼리다니엘레
바라시마리오
카루소미켈레
랑상자끄린
수아라토안토니노
Original Assignee
파마시아 앤드 업존 에스.피.에이.
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Publication date
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Publication of KR20010041737A publication Critical patent/KR20010041737A/ko
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Abstract

본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 유전분증 치료시 유용하다. 또한, 이의 제조방법 및 이의 약제학적 조성물이 기재되어 있다.
화학식 1
Figure 112006016677085-pct00023
위의 화학식 1에서,
R1은 수소, 하이드록시 또는 화학식 OR7의 그룹(여기서, R7은 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이다)이고,
R2는 수소, 하이드록시, 디에틸아미노, 피페리디노, 테트라하이드로피리디노 또는 모르폴리노이고,
R3은 단독으로 수소 또는 하이드록시이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이거나, R4 및 R5는 동시에 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하거나,
R3과 R4는 함께 화학식
Figure 112006016677085-pct00024
의 그룹(여기서, R8 및 R9는 C1-C6 알킬이다)이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소, 또는 메틸, 메톡시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐 그룹이다.
안트라사이클리논 유도체, 유전분증, 헤테로사이클릭 잔기, 아밀로이드형성 펩티드, 응집 억제제

Description

아미노 안트라사이클리논 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Amino anthracyclinone derivatives and pharmaceutical composition containing the same}
본 발명은 안트라사이클리논 유도체, 유전분증을 치료하기 위한 이의 용도, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들의 이전의 국제 공개특허공보 제WO 96/04895호에는, 유전분증 치료시의 안트라사이클리논 유도체의 신규 용도, 몇몇 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다.
뜻밖에도, 본 발명자들은 안트라사이클리논 골격 위의 특정 헤테로사이클릭 잔기의 존재가 아밀로이드형성 펩티드의 응집 과정의 억제제로서 당해 부류의 화합물의 보다 양호한 활성과 관련됨을 발견하였다.
본 발명은 화학식 1의 안트라사이클리논 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112000019069885-pct00001
위의 화학식 1에서,
R1은 수소, 하이드록시 또는 화학식 OR7의 그룹(여기서, R7은 C1-C 6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이다)이고,
R2는 수소, 하이드록시, 디에틸아미노, 피페리디노, 테트라하이드로피리디노 또는 모르폴리노이고,
R3은 단독으로 수소 또는 하이드록시이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이거나, R4 및 R5는 동시에 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하거나,
R3과 R4는 함께 화학식
Figure 112000019069885-pct00002
의 그룹(여기서, R8 및 R9는 C1-C6 알킬이다)이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소, 또는 메틸, 메톡시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐 그룹이다.
바람직하게는, R1이 수소, 하이드록시 또는 메톡시이고, R2가 수소, 하이드록시 또는 모르폴리노이고, R3이 하이드록시이고, R4가 단독으로 하이드록시이고, R5가 단독으로 수소이거나, R4와 R5가 동시에 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고, R6이 수소인 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 C1-C6 "알킬"은 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹 둘 다 또는 잔기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실을 포함하고, 펜틸과 헥실의 경우에는 이의 측쇄 이성체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 C2-C6 "알케닐"은 탄소수 6 이하의 직쇄 및 측쇄 라디칼 둘 다, 예를 들어, 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 모든 가능한 이성체와 이들의 혼합물, 예를 들어, 부분입체이성체성 혼합물 및 라세미성 혼합물을 포함한다. 따라서, 9위치에서의 입체중심과, 7위치 및 13위치에서의 가능한 입체중심은 (R) 배위 또는 (S) 배위를 가지거나 이들 둘 다를 가질 수 있는데, 다시 말하면 입체이성체의 혼합물이 존재한다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 염을 제공한다. 전형적으로, 당해 염은 적합한 무기 또는 유기산으로 형성된, 생리학적으로 허용되거나 약제학적으로 허용되는 염이다. 무기산의 예로서는, 염산과 황산이 있으며, 유기산은 모노-, 디- 및 트리카복실산, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산 또는 시트르산 및, 설폰산, 예를 들어, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산이 있을 수 있다.
화학식 1(여기서, R1, R3, R4, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같고, R2는 수소 또는 하이드록시이다)의 화합물은
화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키는 공정(a) 및
상술한 바와 같은 화학식 1의 화합물을 적합한 화학 반응, 예를 들어, 환원, 치환 또는 축합으로 화학식 1의 상이한 화합물로 전환시키는 공정(b)으로 제조될 수 있다.
Figure 112000019069885-pct00003
Figure 112000019069885-pct00004
위의 화학식 2에서,
R1 및 R3은 위에서 정의한 바와 같고,
R2는 수소 또는 하이드록시이다.
공정(a) 또는 공정(b)에 따라 수득된 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 변형될 수 있다.
화학식 1(여기서, R1, R3 및 R6은 위에서 정의한 바와 같고, R2는 수소 또는 하이드록시이고, R4와 R5는 함께 카보닐 그룹을 형성한다)의 화합물은 공정(a)에 따라, 화학식 2의 화합물을 적합한 유기 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 디옥산 또는 디메틸포름아미드 속에서 -10℃ 내지 실온에서 6 내지 48시간 동안 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 수득된다. 유기 염기, 예를 들어, 디에틸아민 또는 에틸-디이소프로필아민이 존재할 수 있다. 바람직한 반응 조건은 동몰량의 화학식 2와 화학식 3 및 에틸-디이소프로필아민을 디클로로메탄 속에서 실온에서 6 내지 24시간 동안 사용함을 포함한다.
화학식 2(여기서, R1 및 R3은 위에서 정의한 바와 같고, R2는 수소 또는 하이드록시이다)의 화합물은 화학식 4의 화합물을 문헌[참조: T. H. Smith et al., J. Org. Chem. 1977, vol. 42, p. 3653]에 기재되어 있는 공지된 방법과 유사하게 브롬화함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112000019069885-pct00005
위의 화학식 4에서,
R1 및 R3은 위에서 정의한 바와 같고,
R2는 수소 또는 하이드록시이다
화학식 4(여기서, R1 및 R3은 위에서 정의한 바와 같고, R2는 수소 또는 하이드록시이다)의 화합물은 치환체의 특성에 따라, 적합한 화학적 변형에 의해 공지된 안트라사이클리논으로부터 출발하여 제조될 수 있다[참조: F. Arcamone in Doxorubicin Anticancer Antibiotics, Medicinal Chemistry, a series of monographs, vol. 17, Academic Press, 1981].
공정(b)에 따라, 상술한 바와 같은 화학식 1의 화합물은 안트라사이클린 또는 안트라사이클리논에 대해 기재된 적합한 합성방법[참조: F. Arcamone in Doxorubicin Anticancer Antibiotics, Medicinal Chemistry, a series of monographs, vol. 17, Academic Press, 1981]에 의하거나 통상적인 합성방법[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, IV Ed., J. Wiley & Sons, 1992]에 의해 화학식 1의 상이한 화합물로 전환될 수 있다.
예로서는, R1, R2, R3 및 R6이 위에서 정의한 바와 같고, R4와 R5가 함께 카보닐 그룹을 형성하는 화학식 1의 화합물을 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드로 환원시켜 R1, R2, R3 및 R6이 위에서 정의한 바와 같고, R4가 하이드록시를 나타내고, R5가 수소를 나타내는 화학식 1의 화합물로 전환시킬 수 있다.
다른 예에서, R1, R3 및 R6이 위에서 정의한 바와 같고, R2가 하이드록시를 나타내고, R4와 R5가 함께 카보닐 그룹을 형성하거나, R2 및 R4가 하이드록시를 나타내고, R5가 수소를 나타내는 화학식 1의 화합물을 나트륨 디티오나이트로 처리하여 R1, R3 및 R6이 위에서 정의한 바와 같고, R2가 수소를 나타내고, R4와 R5가 함께 카보닐 그룹을 형성하거나, R4가 하이드록시를 나타내고, R2 및 R5가 수소를 나타내는 화학식 1의 화합물로 전환시킬 수 있다.
또 다른 예에서, R1 및 R6이 위에서 정의한 바와 같고, R2 및 R5가 수소를 나타내고, R3 및 R4가 하이드록시를 나타내는 화학식 1의 화합물을 산 촉매의 존재하에 화학식 R8COR9 또는 화학식 R8C(OCH3)2OR9(여기서, R8 및 R9는 위에서 정의한 바와 같다)의 화합물, 예를 들어, 아세톤 또는 2,2-디메톡시 프로판으로 축합시켜 R1 및 R6이 위에서 정의한 바와 같고, R2 및 R5가 수소를 나타내고, R3과 R4가 함께 화학식
Figure 112006016677085-pct00006
의 그룹(여기서, R8 및 R9는 위에서 정의한 바와 같다)을 형성하는 화학식 1의 화합물로 전환시킬 수 있다.
추가 예에서, R1, R3 및 R6이 위에서 정의한 바와 같고, R4와 R5가 함께 카보닐 그룹을 형성하고, R2가 디에틸아미노, 피페리디노, 테트라하이드로피리디노 또는 모르폴리노를 나타내는 화학식 1의 화합물은 R1, R3 및 R6이 위에서 정의한 바와 같고, R2가 하이드록시를 나타내고, R4와 R5가 함께 카보닐 그룹을 형성하는 화학식 1의 화합물을 에틸클로로카보네이트와 반응시켜 화학식 5의 중간체 화합물을 문헌[참조: L. Bernardi et al., Il Farmaco Ed. Sc. 1979, vol. 34, p. 884]에 기재되어 있는 방법과 유사하게 생성한 다음, 과량의 디에틸아민, 피페리딘, 테트라하이드로피리딘 또는 모르폴린으로 치환시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112000019069885-pct00007
위의 화학식 5에서,
R1, R3 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
공정(a) 또는 공정(b)에 따라 수득된 화학식 1의 화합물은 유리 염기를 적합한 유기 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올 또는 디옥산 속에 용해시키고 메탄올, 에탄올 또는 디옥산 중의 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산의 용액을 첨가함으로써 약제학적으로 허용되는 염으로 변형될 수 있다. 생성된 화학식 1의 염은 염 용액을 증발 또는 농축시킴으로써 수득되거나 디에틸 에테르를 염 용액에 첨가함으로써 침전된다.
본 발명의 화합물은 아밀로이드형성 단백질에 의한 아밀로이드 침전물의 형성에 대한 고도의 억제 활성을 특징으로 하고 기존의 아밀로이드 침전물의 분해를 유도할 수 있으므로, 유전분증의 치료시 사용될 수 있다.
용어 유전분증은 세포외 공간에서 아밀로이드 침전물의 존재를 통상의 특징으로 하는 일군의 질병을 가리킨다. 아밀로이드형성 단백질은 아밀로이드로서 응집되고 침전되는 경향이 있는 단백질이다. 아밀로이드로서 침전되는 단백질은 정상 단백질 또는 이의 절단형과 돌연변이화된 단백질 둘 다이며, 정상 단백질 서열의 특정 위치에 발생하는 하나 이상의 아미노산 잔기는 상이한 아미노산으로 대체된다. 아밀로이드 침전물은 불용성 원섬유로 이루어지며, 또한 아밀로이드 원섬유로서 지칭된다. 아밀로이드 원섬유는 포함된 조직과 기관에 따라 상이한 병변을 유발하기도 하는 세포성 분해 및 기관 장애를 일으킨다.
상이한 유형의 유전분증에서의 본 발명의 화합물의 활성에 대한 근거는, 이들이 각종 광범위하게 상이한 단백질로부터 형성될 수 있다는 사실에도 불구하고, 아밀로이드 원섬유의 통상의 초구조적 구성에서 발견된다는 데 있다[참조: Glenner G. G., New England J. Med. 1980, vol 302, p. 1283 and p. 1333].
본 발명의 화합물은 허용 가능한 독성을 특징으로 하며, 상이한 아밀로이드형성 단백질에 의해 형성된 아밀로이드 침전물의 형성을 방지, 억제 또는 지연시키거나 이의 분해를 유도하는 데 유용한 약제를 제조하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상이한 유형의 아밀로이드형성 질병, 예를 들어, 전신성 유전분증과 말초신경 및 중추신경계의 유전분증의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 중추신경계의 유전분증은, 예를 들어, 알츠하이머 병, 다운 증후군(Down's syndrome), 해면상 뇌질환, 예를 들어, 크로이츠펠드-야콥(Creutzfeld-Jacob)병 등을 포함한다.
알츠하이머 병의 경우, 아밀로이드 침전물에서 발견되는 단백질은 아밀로이드 β-단백질 또는 β-아밀로이드 단백질로서 언급되며 일반적으로 Aβ 단백질로서 지칭된다. 용어 Aβ 단백질은 길이가 상이한 단백질을 포함한다. 뇌 아밀로이드 침전물에서는, 39 내지 43개의 아미노산으로 이루어진 Aβ 단백질이 통상 발견된다. 신경변성 질환, 예를 들어, 해면상 뇌질환은 프리온 단백질(PrP)로 언급되는 단백질로부터 발생된 아밀로이드의 세포외 침착을 특징으로 한다.
본 발명에 기재되어 있는 화합물은 Aβ1-40 아밀로이드 원섬유의 시드(seed)에 의해 자극받은 단량체성 Aβ1-40 펩티드의 응집을 방해한다. 당해 화합물의 활성은 다음에 보고되어 있는 방법에 따라 평가된다.
Aβ1-40 펩티드 단량체 스톡 용액은 펩티드를 33.33mg/ml의 농도로 디메틸설폭사이드 속에 용해시킴으로써 제조된다. 스톡 용액은 디메틸설폭사이드로 11.5배 추가 희석된다. 이어서, 당해 용액은 150mM 염화나트륨을 함유하는 10mM 인산염 완충액(pH 7.4)으로 희석되어 시험액을 제조한다. Aβ1-40 펩티드 단량체 용액 47㎕를 함유하는 에펜도르프(eppendorf) 튜브에 Aβ1-40 단량체 함량을 기본으로 하여, 예비형성된 초음파처리된 Aβ1-40 원섬유 66.4μM를 함유하는 시험 화합물의 830μM 수용액 3㎕를 첨가하니, 생성된 용액은 Aβ1-40 단량체에서 20μM, 시험 화합물에서 50μM이고, Aβ1-40 단량체 함량을 기본으로 하여, 예비형성된 초음파처리된 Aβ1-40 원섬유 4μM을 함유한다. 37℃에서 2시간 동안 응집시키도록 한다. 이어서, 현탁액을 +4℃에서 15,000rpm으로 15분 동안 원심분리시키고, 상등액을 회수하고 Aβ1-40 단량체를 HPLC로 정량화한다.
몇몇 대표적인 화합물의 활성은 표 1에 기재되어 있다. 활성은 Aβ1-40 단량체 함량을 기본으로 하여, 예비형성된 초음파처리된 Aβ1-40 원섬유 4μM에 의해 자극받은 20μM Aβ1-40 단량체 용액의 응집 억제율(%)로서 표시된다.
화합물 억제율(%)
1a 74.1
1d 47.3
1k 52.1
A17 11.4

위의 표에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 본 발명자들의 종전의 국제 공개특허공보 제WO 96/04895호에 기재되어 있는 화합물보다 양호한 활성을 특징으로 한다. 참고로, 본 발명자들은 국제 공개특허공보 제WO 96/04895호의 화합물 A17 [7-데옥시-14-(4-모르폴리닐)-다우노마이시논]을 시험하였는데, 이는 겨우 11.4%의 억제율을 나타낸다.
본 발명은 활성 성분으로서의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 필요하다면, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 다른 첨가제와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 사람 또는 동물을 치료하는데 사용하기 위한, 상술한 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다. 또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유전분증 치료용 약제를 제조하기 위한 용도를 제공한다.
화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물은 통상의 비독 성 약제학적 담체 또는 희석제를 각종 투여형과 투여 방식으로 사용함으로써 통상의 방식으로 제조될 수 있다.
특히, 화학식 1의 화합물은:
(A) 예를 들어, 정제, 트로키제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 산제 또는 입제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭서제로서 경구 투여될 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당해 기술 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 이러한 조성물은 감미제, 방향제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제를 함유하여 약제학적으로 훌륭하고 적합한 제제를 제공할 수 있다.
정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 비독성 부형제와 혼합하여 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 과립화제와 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 피복되지 않거나 공지된 기술로 피복되어 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시킴으로써 장시간 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
경구용 제형은, 활성 성분이 불활성 고상 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되어진 경질 젤라틴 캡슐제, 또는 활성 성분이 물 또는 유성 매체, 예를 들어, 낙화생유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어진 연질 젤라틴 캡슐제로서 제공될 수도 있다. 수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다.
당해 부형제는 현탁제, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시, 프로필메틸 셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아이고, 분산제 또는 습윤제는 천연 포스파티드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다.
또한, 상술한 수성 현탁액은 하나 이상의 방부제, 예를 들어, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제, 또는 하나 이상의 감미제, 예를 들어, 슈크로즈 또는 사카린을 함유할 수 있다. 유성 현탁액은 활성 성분을 식물성유, 예를 들어, 낙화생유, 올리브유, 호마유 또는 코코넛유 속에 현탁시키거나 광물성유, 예를 들어, 액상 파라핀 속에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상술한 바와 같은 감미제와 방향제는 적합한 경구용 제형을 제공하기 위해 첨가될 수 있다.
이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가하여 보존할 수 있다. 물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는 데 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제나 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제나 습윤제 및 현탁제는 앞서 상술한 것으로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제 및 방향제가 존재할 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 수중유 에멀젼형일 수도 있다. 유상은 식물성유, 예를 들어, 올리브유나 낙화생유, 또는 광물성유, 예를 들어, 액상 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
적합한 에멀젼제는 천연 검, 예를 들어, 검 아카시아 또는 검 트라가칸트, 천연 포스파티드, 예를 들어, 대두, 레시틴과, 에스테르 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노-올레이트, 및 상술한 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 감미제와 방향제를 함유하기도 한다. 시럽과 엘릭서제는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 소르비톨 또는 슈크로즈와 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 진통제, 방부제, 방향제 및 착색제를 함유할 수도 있다.
(B) 본 발명의 화합물은 피하내, 정맥내, 근육내 또는 흉골내, 또는 주입 기술로, 주입 가능한 멸균성의 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 비경구 투여된다. 약제학적 조성물은 주입 가능한 멸균성의 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다.
당해 현탁액은 상술되어 있는 적합한 분산제나 습윤제 및 현탁제를 사용하는 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 주입 가능한 멸균성 제제는, 예를 들어, 1,3-부탄 디올 중의 용액으로서, 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 주입 가능한 멸균성 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용 가능한 허용되는 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거(Ringer)액 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수도 있다. 또한, 멸균성 비휘발성유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로서 사용된다.
당해 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 비휘발성유가 통상적으로 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들어, 올레산이 주사제 제조에 사용된다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 비독성 치료학적 유효량을 유전분증을 겪거나 이에 민감한 사람 또는 동물, 예를 들어, 포유동물에게 투여함을 포함하는, 유전분증을 겪거나 이에 민감한 사람 또는 동물, 예를 들어, 포유동물의 치료방법을 추가로 제공한다.
전형적인 1일 투여량은 특정 화합물, 치료받는 피검자의 연령, 체중 및 상태, 질병의 유형과 중증도, 투여 횟수 및 투여 경로에 따라, 체중 1kg당 약 0.1 내지 약 50mg이며, 바람직하게는 1일 투여량 수준 범위는 5mg 내지 2g이다. 단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 경구용 제형은 총 조성물의 약 5 내지 약 95%로 다양할 수 있는 적합하고 통상적인 양의 담체 물질과 혼합된 활성제를 5mg 내지 2g 함유할 수 있다. 투여량 단위형은 일반적으로 활성 성분 약 5 내지 약 500mg을 함유할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하나, 이를 제한하지는 않는다.
실시예 1
14-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)다우노마이시논(1a)
Figure 112000019069885-pct00008
디클로로메탄 510ml 중의 14-브로모다우노마이시논[문헌(참조: T. H. Smith et al., J. Org. Chem. 1977, vol. 42, p.3653)에 기재되어 있는 바와 같이 제조됨] 8.11g(0.01699mol)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.49ml, 0.02039mol)과 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(1.85ml, 0.02039mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 클로로포름-메탄올 98:2(용적비)을 용출제로서 사용하여 생성물을 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 단리시킨다. 조생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과시키며, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(1a) 5.30g(수율 65%)을 수득한다. 융점 177 내지 180℃(분해).
ESI-MS, m/z: 480 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ:
2.15(dd, J=4.7, 14.5Hz, 1H, H-8ax); 2.26(m, 2H, CH 2-3 테트라하이드로피리딘); 2.37(ddd, J=2.1, 2.1, 14.5Hz, 1H, H-8eq); 2.73(m, 2H, CH 2-2 테트라하이드로피리딘); 2.97(d, J=18.4Hz, 1H, H-10ax); 3.15(m, 2H, CH 2-6 테트라하이드로피리딘); 3.19(dd, J=2.1, 18.4Hz, 1H, H-10eq); 3.61, 3.78(두 개의 이중선, J=15.8Hz, 2H, CH 2 -14); 4.07(s, 3H, OCH 3); 5.25(dd, J=2.1, 4.7Hz, 1H, H -7); 5.65, 5.80(두 개의 다중선, 2H, CH=CH 테트라하이드로피리딘); 7.38(dd, J=0.8, 8.5Hz, 1H, H-3); 7.76(dd, J=7.7, 8.5Hz, 1H, H-2); 8.02(dd, J=0.8, 7.7Hz, 1H, H-1); 13.30, 13.97(넓은 신호, 2H, OH-6+OH-11).
화합물(1a)을 다음의 공정에 따라 하이드로클로라이드 염으로 변형시킨다. 디클로로메탄 20ml 중의 화합물(1a) 1.08g의 용액을 교반하에 이소프로판올 중의 2N HCl 1.25ml로 처리한다. 이어서, 디에틸 에테르를 적가하고 15분 동안 계속 교반한다. 침전된 염을 여과하고, 디에틸 에테르로 광범위하게 세척하고, 진공하에 30℃에서 건조시켜 적색 고체 1.13g을 수득한다. 융점 188 내지 190℃(분해).
실시예 2
13-디하이드로-14-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)다우노마이시논(1b)
Figure 112000019069885-pct00009
메탄올 36ml 중의 화합물(1a)(1.8g, 0.00375mol)의 용액에 아세트산의 메탄올성 용액(빙초산 3ml를 메탄올로 50ml가 되도록 희석시켜 제조함) 36ml와 메탄올 18ml 중의 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.17g, 0.01876mol)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드의 제2 분획(0.6g, 0.00938mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드의 제3 분획(0.3g, 0.00469mol)을 첨가하고 반응을 추가 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 8.82g 위에 붓고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 물 1L로 회수하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과시켜 조화합물(1b) 1.52g을 수득한다. 클로로포름과 메탄올과의 혼합물(용적비 47:3)을 용출제로서 사용하여, 조생성물(0.3g)을 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 순수 화합물(1b) 0.13g을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한다. 융점 105 내지 107℃(분해).
ESI-MS, m/z: 482 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6), δ:
1.80(dd, J=4.4, 14.4Hz, 1H, H-8ax); 1.96(m, 2H, CH 2-8, 제2 부분입체이성체); 2.09(m, 2H, CH 2-3 테트라하이드로피리딘, 부분입체이성체 둘 다); 2.10(m, 1H, H-8eq); 2.5-3.0(m, 8H, CH 2-10+CH 2-14+CH 2-2 및 CH 2-6 테트라하이드로피리딘, 부분입체이성체 둘 다); 3.56(dd, J=4.7, 7.6Hz, 1H, CH-13), 3.6(dd, J=5.6Hz, 1H, CH-13 제2 부분입체이성체); 3.96(s, 3H, OCH 3 부분입체이성체 둘 다); 4.99(m, 1H, H-7 부분입체이성체 둘 다); 5.65(m, 2H, CH=CH 테트라하이드로피리딘); 7.61(m, 1H, H-3); 7.86(m, 2H, H-1+H-2); OH-6 및 OH-11 보이지 않음.
실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 실시하여, 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로 변형시킨다. 융점 175 내지 177℃(분해).
실시예 3
(13S)-7-데옥시-13-디하이드로-14-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)다우노마이시논(1c) 및 (13R)-7-데옥시-13-디하이드로-14-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)다우노마이시논(1d)
Figure 112000019069885-pct00010
Figure 112000019069885-pct00011
1c 1d
질소 하에, 디메틸포름아미드 100ml 중의 화합물(1b)(5.9g, 0.01225mol)의 용액에 물 50ml 중의 나트륨 디티오나이트(6.26g, 0.0306mmol)를 교반하에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 1.5L에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 클로로포름과 메탄올과의 혼합물(용적비 47:3)을 용출제로서 사용하여, 잔사를 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 분리시킨다. 제1 크로마토그래피에서, 덜 극성인 이성체(1c) 0.69g의 순수 분획을 수득한다. 융점 215 내지 218℃(분해).
ESI-MS, m/z: 466 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ:
1.60(m, 1H, H-8ax); 2.20(m, 2H, CH 2-3 테트라하이드로피리딘); 2.28(m, 1H, H -8eq); 2.58, 2.85(m, 2H, CH 2-10); 2.60, 2.85(m, 2H, CH 2-2 테트라하이드로피리딘); 2.67, 2.85(m, 2H, CH 2-14); 2.85, 3.00(m, 2H, CH 2 -7); 3.00, 3.22(m, 2H, CH 2-6 테트라하이드로피리딘); 3.66(dd, J=3.8, 9.8Hz, 1H, CH-13); 4.07(s, 3H, 0CH 3); 5.65, 5.75(두 개의 다중선, 2H, CH=CH 테트라하이드로피리딘); 7.35(d, J=8.6Hz, 1H, H-3); 7.74(dd, J=7.7, 8.6Hz, 1H, H-2); 8.02(d, J=7.7Hz, 1H, H-1); 13.55, 13.87(두 개의 단일선, 2H, OH-6+0H-11).
실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 실시하여, 표제 화합물을 하이드로클로 라이드 염으로 변형시킨다. 융점 248 내지 251℃(분해).
또 다른 이성체가 풍부한 분획을 합하고 칼럼 크로마토그래피로 분리시켜 더 극성인 이성체(1d) 0.1g의 순수 분획을 수득한다. 융점 194 내지 196℃(분해).
ESI-MS, m/z: 466 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, CHCl3), δ:
1.70(m, 2H, H-8ax); 1.92(m, 1H, H-8eq); 2.18(m, 2H, CH 2-3 테트라하이드로피리딘); 2.6-2.8(m, 4H, CH 2-2 테트라하이드로피리딘+CH 2-14); 2.9, 3.2(m, 6H, CH 2-10+CH 2-7+CH 2-6 테트라하이드로피리딘); 3.74(dd, J=5.1, 9.0Hz, 1H, CH-13); 4.08(s, 3H, OCH 3); 5.65, 5.75(두 개의 다중선, 2H, CH=CH 테트라하이드로피리딘); 7.36(d, J=7.7Hz, 1H, H-3); 7.75(dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H, H-2); 8.04(d, J=7.7Hz, 1H, H-1); 13.52, 13.90(두 개의 단일선, 2H, OH-6+0H-11).
실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 실시하여, 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로 변형시킨다. 융점＞270℃.
실시예 4
(13S)-7-데옥시-13-디하이드로-14-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)다우노마이시논 9,13-이소프로필리덴케탈(1e)
Figure 112006016677085-pct00025
무수 디메틸포름아미드 9ml 중의 화합물(1c)(0.24g, 0.00051mmol)의 용액에 2,2-디메톡시프로판 25ml와 트리플루오로메탄설폰산 0.8ml를 첨가한다. 반응을 90℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 2,2-디메톡시프로판(10ml)의 제2 분획과 트리플루오로메탄설폰산(0.4ml)을 첨가하고 반응을 추가로 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액 500ml에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 클로로포름과 메탄올과의 혼합물(용적비 50:1)을 용출제로서 사용하여, 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물(1e) 0.14g(수율 53%)을 수득한다. 융점 183 내지 185℃(분해).
ESI-MS, m/z: 506 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ:
1.38, 1.42(두 개의 단일선, 6H, C(CH 3)2); 1.90(m, 2H, CH 2-8); 2.14(m, 2H, CH 2-3 테트라하이드로피리딘); 2.51, 2.75(m, 2H, CH 2-2 테트라하이드로피리딘); 2.62, 2.75(m, 2H, CH 2-14); 2.70, 3.00(m, 2H, CH 2-10); 2.9-3.2(m, 4H, CH 2-7+CH 2-6 테트라하이드로피리딘); 4.07(s, 3H, OCH 3); 4.15(dd, J=4.7, 6.8Hz, 1H, CH-13); 5.60, 5.70(두 개의 다중선, 2H, CH=CH 테트라하이드로피리딘); 7.35(d, J=8.6Hz, 1H, H-3); 7.74(dd, J=7.7, 8.6Hz, 1H, H-2); 8.03(d, J=7.7Hz, 1H, H-1); 13.54, 13.85(두 개의 단일선, 2H, OH-6+OH-11).
실시예 5
(13R)-7-데옥시-13-디하이드로-14-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)다우노마이시논 9,13-이소프로필리덴케탈(1f)
Figure 112006016677085-pct00026
화합물(1d)로부터 출발해 실시예 4에 기재되어 있는 바와 같이 실시하여 표제 화합물(1f)을 45% 수율로 수득한다. 융점 133 내지 135℃(분해).
ESI-MS, m/z: 506 [M+H]+
1H-NMR(400MHZ, CDCl3), δ:
1.39, 1.46(두 개의 단일선, 6H, C(CH 3)2); 1.50(m, 1H, CH(H)-8); 2.05(m, 1H, CH(H)-8); 2.18(m, 2H, CH 2-3 테트라하이드로피리딘); 2.5-3.2(m, 8H, CH 2-14+CH 2-2 테트라하이드로피리딘+CH 2-6 테트라하이드로피리딘+CH 2-7); 2.90(m, 2H, CH 2-10); 4.07(s, 3H, OCH 3); 4.24(dd, J=4.7, 7.3Hz, 1H, CH-13); 5.65, 5.72(두 개의 다중선, 2H, CH=CH 테트라하이드로피리딘); 7.35(d, J=8.1Hz, 1H, H-3); 7.74(dd, J=7.7, 8.1Hz, 1H, H-2); 8.03(d, J=7.7Hz, 1H, H-1); 13.50, 13.88(두 개의 단일선, 2H, OH-6+OH-11).
실시예 6
7-데옥시-14-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)다우노마이시논(1g)
Figure 112000019069885-pct00014
질소하에, 디메틸포름아미드 8ml 중의 화합물(1a)(0.5g, 0.001mol)의 용액에 물 4ml 중의 나트륨 디티오나이트(0.53g, 0.026mol)를 교반하에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 100ml에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 클로로포름과 메탄올과의 혼합물(용적비 48:2)을 용출제로서 사용하여, 잔사를 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 분리시켜 표제 화합물(1g) 0.21g(수율 43%)을 수득한다. 융점 196 내지 198℃(분해).
ESI-MS, m/z:464 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ:
2.00(m, 2H, CH 2-8); 2.25(m, 2H, CH 2-3 테트라하이드로피리딘); 2.75(m, 2H, CH 2-2 테트라하이드로피리딘); 2.9-3.1(m, 2H, CH 2-7); 3.05(m, 2H, CH 2-10); 3.18(m, 2H, CH 2-6 테트라하이드로피리딘); 3.53, 3.68(두 개의 이중선, J=14.5Hz, 2H, CH 2-14); 4.08(s, 3H, OCH 3); 5.65, 5.80(두 개의 다중선, 2H, CH=CH 테트라하이드로피리딘); 7.36(d, J=8.5Hz, 1H, H-3); 7.75(dd, J=7.7, 8.5Hz, 1H, H-2); 8.03(d, J=7.7Hz, 1H, H-1); 13.48, 13.86(두 개의 단일선, 2H, OH-6+OH-11).
실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 실시하여, 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로 변형시킨다.
실시예 7
4-데메틸-14-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)다우노마이시논(1h)
Figure 112000019069885-pct00015
문헌[참조: T. H. Smith et al., J. Org. Chem. 1977, vol. 42, p. 3653]의 공정에 따라, 4-데메틸다우노마이시논을 브롬화하여 수득된 4-데메틸-14-브로모다우노마이시논으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 4-데메틸다우노마이시논을 문헌[참조: G. Cassinelli et al., J. Antibiotics 1978, vol 31, p. 178]에 기재되어 있는 바와 같이 제조한다.
ESI-MS, m/z: 466 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6), δ:
2.0-2.2(m, 2H, CH 2-8); 2.08(m, 2H, CH 2-3 테트라하이드로피리딘); 2.57(m, 2H, CH 2-2 테트라하이드로피리딘); 2.9-3.1(m, 4H, CH 2-10+CH 2 -6 테트라하이드로피리딘); 3.75, 3.81(두 개의 이중선, J=18.8Hz, 2H, CH 2-14); 5.04(m, 1H, H-7); 5.61, 5.68(두 개의 다중선, 2H, CH=CH 테트라하이드로피리딘); 6.10(넓은 신호, 2H, OH-7+OH-9); 7.39(m, 1H, H-3); 7.80(m, 2H, H-1+H-2); 11.9, 12.8(넓은 신호, 2H, OH-11+OH-4); 13.40(넓은 신호, 1H, OH-6).
실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 실시하여, 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로 변형시킨다.
실시예 8
(9S)-4-데메톡시-7-데옥시-14-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)다우노마이시논(1i)
Figure 112000019069885-pct00016
문헌[참조: T. H. Smith et al., J. Org. Chem. 1977, vol. 42, p. 3653]의 공정에 따라, (9S)-4-데메톡시-7-데옥시-다우노마이시논을 브롬화하여 수득된 (9S)-4-데메톡시-7-데옥시-14-브로모다우노마이시논으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물의 융점은 150 내지 153℃(분해)이다.
ESI-MS, m/z: 434 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ:
2.00(m, 2H, CH 2-8); 2.25(m, 2H, CH 2-3 테트라하이드로피리딘); 2.74(m, 2H, CH 2-2 테트라하이드로피리딘); 2.9-3.1(m, 2H, CH 2-7); 3.03(m, 2H, CH 2-10); 3.15(m, 2H, CH 2-6 테트라하이드로피리딘); 3.49, 3.65(두 개의 이중선, J=14.6Hz, 2H, CH 2-14); 5.65, 5.80(두 개의 다중선, 2H, CH=CH 테트라하이드로피리딘); 7.80(m, 2H, H-2+H-3); 8.33(m, 2H, H-1+H-4); 13.48(s, 2H, OH-6+OH-11).
실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 실시하여, 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로 변형시킨다.
실시예 9
(9R)-4-데메톡시-7-데옥시-14-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)다우노마이시논(1j)
Figure 112000019069885-pct00017
문헌[참조: T. H. Smith et al., J. Org. Chem. 1977, vol. 42, p. 3653]의 공정에 따라, (9R)-4-데메톡시-7-데옥시-다우노마이시논을 브롬화하여 수득된 (9R)-4-데메톡시-7-데옥시-14-브로모다우노마이시논으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 출발 물질 (9R)-4-데메톡시-7-데옥시-다우노마이시논을 문헌[참조: C. M. Wong et al., Can. J. Chem. 1971, vol. 49, p. 2712]에 기재되어 있는 공정에 따라 수득한다.
ESI-MS, m/z: 434[M+H]+
1H-NMR(200MHz, CDCl3), δ:
2.00(m, 2H, CH 2-8); 2.25(m, 2H, CH 2-3 테트라하이드로피리딘); 2.74(m, 2H, CH 2-2 테트라하이드로피리딘); 2.9-3.1(m, 2H, CH 2-7); 3.03(m, 2H, CH 2-10); 3.15(m, 2H, CH 2-6 테트라하이드로피리딘); 3.49, 3.65(두 개의 이중선, J=14.6Hz, 2H, CH 2-14); 5.65, 5.80(두 개의 다중선, 2H, CH=CH 테트라하이드로피리딘); 7.80(m, 2H, H-2+H-3); 8.33(m, 2H, H-1+H-4); 13.48(s, 2H, OH-6+OH-11).
실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 실시하여, 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로 변형시킨다.
실시예 10
7-데옥시-7-(4-모르폴리닐)-14-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)다우노마이시논(1k)
Figure 112000019069885-pct00018
디클로로메탄 65ml 중의 화합물(1a)(1g, 0.00208mol)과 트리에틸아민(3ml, 0.0208mol)의 용액에, 교반하에 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각시키면서, 디클로로메탄 10ml 중의 에틸 클로로카보네이트(1.52ml, 0.01589mol)를 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 생성된 용액을 감압하에 증발시켜 조악한 6,7,11-트리에톡시카보닐-14-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)다우노마이시논의 황색 잔사 1.65g을 수득하고, 이를 다음 단계에 그대로 사용한다. 조 6,7,11-트리에톡시카보닐-14-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)다우노마이시논을 모르폴린 10ml 중에서 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고 물로 세척한 다음, pH 7의 완충제로 세척한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시키고, 클로로포름과 메탄올과의 혼합물(용적비 48:2)을 용출제로서 사용하여, 생성물을 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 단리시킨다. 표제 화합물(1k)(0.28g)을 24% 전체 수율로 수득한다. 융점 137 내지 138℃.
ESI-MS, m/z: 549 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ:
1.83(dd, J=3.4, 14.5Hz, 1H, CH(H)-8); 2.25(m, 2H, CH 2-3 테트라하이드로피리딘); 2.36(dd, J=2.6, 14.5Hz, 1H, CH(H)-8); 2.50, 3.00(두 개의 다중선, 4H, N(CH 2)2(CH2)2O); 2.70(m, 2H, CH 2-2 테트라하이드로피리딘); 3.15(m, 2H, CH 2-6 테트라하이드로피리딘); 3.19(s, 2H, CH 2-10); 3.65(m, 4H, N(CH2)2( CH 2)20); 3.82, 3.99(두 개의 이중선, J=19.4Hz, 2H, CH 2-14); 4.09(s, 3H, OCH 3); 4.35(dd, J=2.6, 3.4Hz, 1H, H-7); 5.65, 5.78(두 개의 다중선, 2H, CH=CH 테트라하이드로피리딘); 7.40(d, J=7.7Hz, 1H, H-3); 7.79(dd, J=7.7Hz, 1H, H-2); 8.04(d, J=7.7Hz, 1H, H-1); 13.30, 14.12(넓은 신호, 2H, OH-6+OH-11).
실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 실시하여, 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로 변형시킨다.
실시예 11
다음 성분을 함유하는 정제를 통상의 방식으로 제조할 수 있다.
성분 정제 하나당
화합물(1) 25.0mg
락토즈 125.0mg
옥수수 전분 75.0mg
활석 4.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg
총 중량 230.0mg
실시예 12
다음 성분을 함유하는 캡슐제를 통상의 방식으로 제조할 수 있다.
성분 캡슐제 하나당
화합물(1) 50.0mg
락토즈 165.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
캡슐제 중량 240.0mg

Claims (9)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    Figure 112006016677085-pct00019
    위의 화학식 1에서,
    R1은 수소, 하이드록시 또는 화학식 OR7의 그룹(여기서, R7은 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐이다)이고,
    R2는 수소, 하이드록시, 디에틸아미노, 피페리디노, 테트라하이드로피리디노 또는 모르폴리노이고,
    R3은 단독으로 수소 또는 하이드록시이고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이거나, R4 및 R5는 동시에 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하거나,
    R3과 R4는 함께 화학식
    Figure 112006016677085-pct00020
    의 그룹(여기서, R8 및 R9는 C1-C6 알킬이다)이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 수소, 또는 메틸, 메톡시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, 하이드록시 또는 메톡시이고, R2가 수소, 하이드록시 또는 모르폴리노이고, R3이 하이드록시이고, R4가 단독으로 하이드록시이고, R5가 단독으로 수소이거나, R4와 R5가 동시에 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고, R6이 수소인 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, 14-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)다우노마이시논인 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 활성 성분으로서의 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하여 포함하는, AL 유전분증, 알츠하이머 병 또는 다운 증후군(Down's syndrome) 치료용 약제학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
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