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KR100596732B1 - 푸마르산과 카르니틴 및 아미노산과의 복염, 및 이를함유하는 건강 보조식품, 식이성 보충식 및 약물 - Google Patents

푸마르산과 카르니틴 및 아미노산과의 복염, 및 이를함유하는 건강 보조식품, 식이성 보충식 및 약물 Download PDF

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KR100596732B1
KR100596732B1 KR1020027016899A KR20027016899A KR100596732B1 KR 100596732 B1 KR100596732 B1 KR 100596732B1 KR 1020027016899 A KR1020027016899 A KR 1020027016899A KR 20027016899 A KR20027016899 A KR 20027016899A KR 100596732 B1 KR100596732 B1 KR 100596732B1
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부오노나토안토니에타
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Abstract

건강 보조식품, 식이성 보충식 또는 약물의 유효 성분으로서 유용한 L-카르니틴 또는 이소발레릴 L-카르니틴과 아미노산과의 이중 푸마레이트가 개시되어 있다.
이중 푸마레이트, 카르티닌, 아미노산, 푸마르산

Description

푸마르산과 카르니틴 및 아미노산과의 복염, 및 이를 함유하는 건강 보조식품, 식이성 보충식 및 약물{DOUBLE SALTS OF FUMARIC ACID WITH A CARNITINE AND AN AMINO ACID AND FOOD SUPPLEMENTS, DIETARY SUPPLEMENTS AND DRUGS CONTAINING SAME}
본 발명은 푸마르산과 "카르니틴" 및 아미노산과의 안정하고 비 흡습성인 복염(이후부터 "이중 푸마레이트"라 칭함)에 관한 것으로, 여기에서 "카르티닌"은 L-카르니틴 또는 이소발레릴 L-카르니틴을 의미한다. 본 발명은 또한 상기 이중 푸마레이트를 함유하는 건강 보조식품, 식이성 보충식, 뉴트라슈티칼 및 약물에 관한 것이다.
푸마르산[(E)-2-부텐디오산]은 영양학과 치료학 분야 모두에서 흥미있는 용도를 나타내고 있다.
상기는 음료 및 베이킹 파우더의 제조에서 그의 완하제 효과로 인해 불쾌한 위장 부작용을 야기시킬 수 있는 타르타르산과, 과일 음료 중의 시트르산 모두에 대한 대용물로서 사용된다.
푸마르산의 심장보호 효과는 관류된 래트의 심장(La Plante et al. "Effects and metabolism of fumarate in the perfused rat heart. A 13C mass isotopomer study", Am. J. Physiol. 272:E74-E82, 1997) 및 미숙한 심근(Pearl et al. "Fumarate enriched blood cardioplegia results in complete functional recovery of immature myocardium" Ann. Thorac. Surg. 57:1636-41, 1993)에서 평가되었다.
더욱 또한, 푸마르산은 "약리학적으로 허용 가능한 산"이며; 그의 염은 실제로 예를 들어 문헌[Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, (1977) pages 1-19]에 공개된 "FDA 승인된 상업적으로 시판되는 염"의 목록에 포함된다.
약물의 그의 각각의 약리학적으로 허용 가능한 염 형태들로의 전환은 상기 약물의 투여형 또는 특정 성질들, 예를 들어 안정성, 흡습성, 유동성 등을 최적화시키기 위해 널리 이용되는 수단이다.
L-카르니틴 산 푸마레이트와 이소발레릴 산 푸마레이트는 모두 공지 화합물이다(푸마르산은 디카복실산으로; 상기 산 푸마레이트들에서 2 개의 카복실 그룹 중 오직 하나만이 염화된다).
L-카르니틴 산 푸마레이트(그의 제법 및 물리화학적 성질이 예를 들어 미국 특허 제 4,602,039 호에 개시되어 있다)가 L-카르니틴 내염의 흡습성으로 인한 보관 및 가공의 복잡한 문제들을 극복하기 위해서 개발되었다. L-카르니틴 산 푸마레이트는 실제로 매우 안정하며, 위장 부작용을 야기시키지 않으면서 또한 L-카르니틴 흡습성을 극복하고자 개발된 추가적인 비 흡습성 염인 L-카르니틴 타르트레이 트의 내습성보다 훨씬 양호한 내습성의 프로파일을 나타낸다.
그러나, 타르트레이트는 그의 2 개의 카복실 그룹 모두가 L-카르니틴으로 염화되며, 결과적으로 L-카르니틴을 보다 높은 퍼센트(68% 대 58%)로 함유한다는 이점을 갖는다.
또한 이소발레릴 L-카르니틴 산 푸마레이트(그의 제법은 미국 특허 제 5,227,518 호에 개시되어 있다)는 상당한 내습성이 부여된 안정한 화합물이다. 또한, 미국 특허 제 5,227,518 호에는 아실 L-카르니틴 산 푸마레이트가 근육질환과 신경퇴행성질환(예를 들면 알쯔하이머성 질환)의 치료와, 간, 골격근 및 심경근의 단백질분해로 야기되는 질환의 예방에 유효한 것으로 기재되어 있다.
지금까지 다른 카복실산을 L-카르니틴 또는 이소발레릴 L-카르니틴으로 염화시킨 산 푸마레이트의 유리 카복실 그룹을 또한 안정화시키기 위해 수행된 모든 노력이 실패하였다. 예를 들어, L-카르니틴 푸마레이트(즉 타르트레이트에서 약 73.5% 대 68% 및 산 푸마레이트에서 58%로 매우 높은 L-카르니틴 퍼센트의 이점을 갖는 중성 염)를 제조하고자 시도한 결과 L-카르니틴 산 푸마레이트와 L-카르니틴 내염의 혼합물로 이루어진 듯한 고도로 흡습성인 물질이 생성되었다. 이는 전체로서 최종 생성물에 높은 흡습성을 부여한다.
산 푸마레이트의 유리 카복실 그룹을 알카노일 L-카르니틴, 예를 들어 아세틸 및 프로피오닐 L-카르니틴으로 염화시키고자 한 경우도 유사하게 실패하였다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 푸마르산의 카복실 그룹들 중 하나를 L-카르니틴 또는 이소발레릴 L-카르니틴으로 염화시키고 다른 카복실산 그룹도 또한 유용한 영양학적, 식이적 또는 치료학적 성질이 부여된 화합물로 염화시킨, 안정하고 비 흡습성인 이 중 푸마레이트를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명 염의 유용성은 흡습성의 결여 및 높은 안정성에 있을 뿐만 아니라 상기 염의 2 개의 양이온 잔기 모두가 전체로서 상기 염의 영양, 에너지 및/또는 치료 효능에 기여함이 자명하다. 이들 신규 염의 상기 효능은 따라서 오직 상기 염의 "카르니틴" 잔기에만 기인하지 않는다.
상기 목적은 하기 화학식 I의 L-카르니틴 또는 이소발레릴 L-카르니틴과 아미노산의 이중 푸마레이트에 의해 성취된다:
Figure 112002041169063-pct00001
상기 식에서,
R은 수소 또는 이소발레릴이고;
[A+]는 크레아틴, 오르니틴, 리신, 아르기닌 및 히스티딘으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 양으로 하전된 아미노산이다.
구체적으로 하기 화학식 I의 화합물들이 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다:
-L-카르니틴 및 크레아틴 푸마레이트;
-이소발레릴 L-카르니틴 및 크레아틴 푸마레이트;
-L-카르니틴 및 오르니틴 푸마레이트;
-이소발레릴 L-카르니틴 및 오르니틴 푸마레이트;
-L-카르니틴 및 리신 푸마레이트;
-이소발레릴 L-카르니틴 및 리신 푸마레이트;
-L-카르니틴 및 아르기닌 푸마레이트;
-이소발레릴 L-카르니틴 및 아르기닌 푸마레이트;
-L-카르니틴 및 히스티딘 푸마레이트; 및
-이소발레릴 L-카르니틴 및 히스티딘 푸마레이트.
리신, 아르기닌 및 히스티딘은 단백질 중에 존재하는 아미노산이다, 즉 이들은 천연 단백질의 조절된 가수분해를 통해 수득되는 20 개 아미노산 중 3 개이다(예를 들어 문헌[J. David Rawn, Biochemistry, Chapter 3, "Amino acids and the primary structure of proteins"; McGraw-Hill, 1990]을 참조하시오).
상기 아미노산들의 영양 및 치료 효능을 예시하기 위해서 일반적으로 이 문제에 대해 지금까지 발행된 현저하게 방대한 문헌(예를 들어 문헌[F. Fidanza and G. Liguori, Nutrizione umana, Chapter 3: "Le protein", Casa Editrice Libraria Idelson, 1995; and I. Goldberg(Ed.), Functional Foods, Chapter 12, "Amino acids, peptides and proteins" Chapman & Hall, Inc. 1994]을 참조하시오)을 참고로 한 반면, 상기 아미노산의 생리학적 역할에 비추어 간단히 크레아틴과 오르니틴 을 주제로 다루는 것이 유용한 듯 하다.
크레아틴은 척추 동물의 골격근 조직 중에 상당량으로 존재하는 아미노산으로, 그의 약 2/3는 크레아틴 포스페이트로서 존재한다.
크레아틴은 주로 간과 신장에서 3 개의 아미노산, 즉 탄소 골격을 제공하는 글리신, 아미디노 그룹을 방출시키는 아르기닌 및 메틸 그룹을 방출시키는 메티오닌으로부터 생합성된다. 크레아틴은 크레아티닌으로서 뇨와 함께 분비된다. 크레아틴은 주로 고기 중에 존재하므로 음식물과 함께 섭취할 수 있다. 그러나, 크레아틴 10 g/일을 섭취하기 위해서는 고기를 2.5 ㎏ 먹어야 한다. 외부 공급 및 내생적인 생합성은 크레아틴의 크레아티닌으로의 매일 턴오버를 보충해야 하며, 이는 70 ㎏ 남성에서 약 2 g으로 추정될 수 있다.
크레아틴의 생리학적 역할은 주로 골격근에서 대단히 중요하지만, 뇌, 간 및 신장에서도 또한 크레아틴은 ATP의 포스페이트 그룹을 가역적으로 흡수함으로써 에너지 풍부 포스페이트 라디칼의 수용조 역할을 한다. 이러한 반응은 ATP가 매우 제한된 한계를 초과하여 조직 중에 저장될 수 없기 때문에 결정적으로 중요하다. 크레아틴 포스페이트는 조직 중의 함량이 ATP의 5 배로 많으며, 포스페이트 그룹을 제공한다. 적당히 지친 운동 후에, 골격근 중에 존재하는 크레아틴 포스페이트는 ATP보다 훨씬 적당한 양으로 감소하며, 따라서 이는 ATP가 탈인산화됨에 따라 크레아틴 포스페이트가 ADP를 재인산화시킴을 나타낸다.
ATP의 대사 생산속도가 ATP의 이용을 능가하는 경우, 상기에 의해 크레아틴 포스페이트가 형성된다. 따라서 크레아틴 포스페이트는 대사적 인산화 과정에서 ATP의 합성속도를 능가하는 에너지 요구의 평형화에 적합한, 즉시 이용할 수 있는 에너지의 수용조이다.
크레아틴은 상기의 섭취를 지속적인 운동과 동반하여 수행하는 경우 상기가 골격 근육조직을 증가시키는 한 주로 운동선수에 의해 섭취된다. 크레아틴 섭취는 지방을 낮추는 반면, 골격근을 향상시킨다. 최근의 연구는 크레아틴과 탄수화물의 복합적인 섭취가 단순한 당에 의해 자극되는 인슐린 생산에 기인하여 크레아틴 효과를 향상시킴을 입증하였으며, 이는 근세포로 크레아틴을 수출하는 역할을 하는 듯 하다.
비-단백질 생산성 아미노산인 오르니틴은 리신의 저급 동족체이고 우레아 생합성 주기에서 중요한 중간체이며, 여기에서 상기는 아르기닌 트랜스구아니딘화에 의해 합성된다. 오르니틴은 또한 글루탐산으로 전환될 수 있다.
화학식 I의 푸마레이트는 뉴트라슈티칼 및 영양 보충식 및 식이성 보충식에 바람직한 형태인 고형물의 제조에 유리하게 적합한 안정하고 비 흡습성인 화합물일뿐만 아니라 단일 염으로 "카르니틴"과 상기 아미노산의 상보적인 생리 활성들을 겸하는 한 본 발명의 목적을 충분히 완수한다.
예를 들어, 크레아틴과 "카르니틴"이 단일 화합물로 상승작용적으로 결합된 푸마레이트는 한편으로 근세포, 특히 I 형 근섬유에서 에너지 생산을 자극하여 중요한 에너지 캐리어(지방산)가 미토콘드리아 내로 들어가는 것을 허용하며, 다른 한편으로 세포 호흡(산화적 인산화)을 통해 형성된 ATP가 동일한 세포 기관을 떠나는 것을 자극한다. 상기 ATP는 근수축에 필요한 역학적 에너지를 제공한다.
하기의 비 제한적인 실시예들은 본 발명의 일부 화합물의 제조 및 생화학적 성질들을 예시한다.
실시예 1
L-카르니틴 및 크레아틴 푸마레이트(BS/231)
Figure 112002041169063-pct00002
크레아틴 일수화물 14.9 g(0.1 몰) 및 L-카르니틴 내염 16.1 g(0.1 몰)을 물 500 ㎖에 용해시켰다.
생성된 용액에, 푸마르산 11.6 g(0.1 몰)을 교반 하에서 가하였다. 완전히 용해시킨 후에, 이소부탄올을 가하고 혼합물을 진공 하에 40 ℃에서 증류시켰다. 수득된 잔사를 아세톤으로 용해시키고 수 시간 동안 교반 하에 혼합물이 생성되었다.
이어서 상기 혼합물을 진공 하에서 여과하고 상기와 같이 수득된 고체를 30 ℃에서 밤새 자동 온도 조절 오븐에서 건조시켰다. L-카르니틴과 크레아틴 푸마 레이트 40.5 g을 백색의 결정성 고체로서 수득하였으며, 이는 비-흡습성이고 상쾌한 맛을 갖는 것으로 입증되었다.
수율 96%
융점 = 134 ℃(분해)
K.F. = 0.7%
[α]20 D = -10.7(c = 1% H2O)
pH = 5.5(c = 1% H2O)
비:
L-카르니틴 40%
크레아틴 32%
푸마르산 28%
원소 분석: 계산치: C% 44.22; H% 6.67; N% 13.75
실측치: C% 44.01; H% 6.59; N% 13.68
NMR: D2O δ = 6.6(2H, s,
Figure 112002041169063-pct00003
); 4.6-4.4(1H, m,
Figure 112002041169063-pct00004
);
3.9(2H, s, N-CH 2 -COOH); 3.4-3.3(2H, d, N-CH 2 -CH); 3.2(9H, s, (CH 3 )3-N); 2.9(3H, s, N-CH 3 ); 2.5-2.4(2H, d, CH 2 -COOH)
HPLC:
컬럼: Hypersil APS-2(5 ㎛) 200 x 4.6
온도 = 30 ℃
이동상: CH3CN/H2O + 0.05M KH2PO4/CH3CN(65-35 v/v)
pH: 4.7(H3PO4에 의해)
유속: 0.7 ㎖/분
RL = 푸마르산 12.5; 크레아틴 7.4; L-카르니틴 10.8
실시예 2
이소발레릴 L-카르니틴 및 크레아틴 푸마레이트(BS/232)
Figure 112002041169063-pct00005
크레아틴 일수화물 14.9 g(0.1 몰) 및 이소발레릴 L-카르니틴 내염 24.5 g(0.1 몰)을 물 500 ㎖에 용해시켰다.
생성된 용액에, 푸마르산 11.6 g(0.1 몰)을 교반 하에서 가하였다. 완전히 용해시킨 후에, 이소부탄올을 가하고 혼합물을 진공 하에 40 ℃에서 증류시켰다. 수득된 잔사를 아세톤으로 용해시키고 수 시간 동안 교반 하에 혼합물이 생성되었 다.
이어서 상기 혼합물을 진공 하에서 여과하고 상기와 같이 수득된 고체를 30 ℃에서 밤새 자동 온도 조절 오븐에서 건조시켰다. 이소발레릴 L-카르니틴과 크레아틴 푸마레이트 42.7 g을 백색의 결정성 고체로서 수득하였으며, 이는 비-흡습성인 것으로 입증되었고 상기를 95% 에탄올로부터 결정화시킬 수 있었다.
수율 97%
융점 = 125-127 ℃(분해)
K.F. = 0.5%
[α]20 D = -8(c = 1% H2O)
pH = 5.3(c = 1% H2O)
원소 분석: 계산치: C% 48.9; H% 7.13; N% 11.4
실측치: C% 48.7; H% 7.11; N% 10.98
NMR: D2O δ = 6.6(2H, s,
Figure 112002041169063-pct00006
); 4.6-4.4(1H, m,
Figure 112002041169063-pct00007
);
3.9(2H, s, N-CH 2 -COOH); 3.4-3.3(2H, d, N-CH 2 -CH); 3.2(9H, s, (CH 3 )3-N); 2.9(3H, s, N-CH 3 ); 2.5-2.4(2H, d, CH 2 -COOH); 2.4-2.2(2H, d,
Figure 112002041169063-pct00008
); 2.2-1.9(1H, m,
Figure 112002041169063-pct00009
); 1-0.8(6H, d,
Figure 112002041169063-pct00010
)
HPLC:
컬럼: Hypersil APS-2(5 ㎛) 200 x 4.6
온도 = 30 ℃
이동상: CH3CN/H2O + 0.05M KH2PO4/CH3CN(65-35 v/v)
pH: 4.7(H3PO4에 의해)
유속: 0.7 ㎖/분
λ: 205 nm
Rt = 푸마르산 12.5; 크레아틴 7.4; 이소발레릴 L-카르니틴 6.3
비:
이소발레릴 L-카르니틴 50%
크레아틴 27%
푸마르산 23%
실시예 3
L-카르니틴 및 L-오르니틴 푸마레이트(BS/238)
Figure 112002041169063-pct00011
L-카르니틴 내염 8 g(0.05 몰), 푸마르산 5.8 g(0.05 몰) 및 L-오르니틴 6.6 g을 60 ℃에서 물 7.5 ㎖에 용해시키고 생성된 농후하고 투명한 덩어리를 격렬한 기계적 교반 하에서 아세톤 용액(800 ㎖)에 서서히 부었다. 침전된 고체를 여과하고 건조시켰다. 백색의 비 흡습성 고체로서 표제 화합물 17 g을 수득하였다.
수율 92%
융점 = 185-187 ℃(분해)
K.F. = 0.9%
[α]20 D = -7.5(c = 1% H2O)
pH = 4.7
NMR: D2O = 6.6(2H, s, CH=CH); 4.6-4.4(1H, m, -CH-); 3.8-3.6(1H,t,-CH-NH2); 3.4-3.3(2H, d, N-CH 2 ); 3.2(9H, s, (CH 3 )3); 3-2.9(2H, t, CH 2 -NH2); 2.6-2.5(2H, d, -CH 2 -COOH); 2-1.8(2H, m, CH 2 -CH 2-NH2); 1.8-1.6(2H, q, CH2-CH 2 -CH).
HPLC:
컬럼: Hypersil APS-2(5 nm) 200 x 4.6
온도 = 30 ℃
이동상: CH3CN/H2O + 0.05M KH2PO4/CH3CN(65-35 v/v)
pH: 4.7(H3PO4에 의해)
유속: 0.7 ㎖/분
Rt = 푸마르산 12.5; L-카르니틴 10.8; L-오르니틴 9.
비:
푸마르산 28.3%
L-카르니틴 39.4%
L-오르니틴 32.3%
실시예 4
L-카르니틴 및 리신 푸마레이트/이소발레릴 L-카르니틴 푸마레이트(BS/239, BS/240)
실시예 1 및 2의 과정에 따르고 크레아틴 일수화물 0.1 몰 대신 리신 0.1 몰을 사용하여, 각각 L-카르니틴과 리신 푸마레이트, 및 이소발레릴 L-카르니틴과 리신 푸마레이트를 백색의 비-흡습성 화합물로서 제조하였다.
하기 표 1에서, 본 발명의 일부 화합물들의 중량 증가율(%)과 외관을 24 시간 동안 25%로 60 ± 5%의 상대 습도에 노출 시킨 후의 L-카르니틴 및 이소발레릴 L-카르니틴 내염 및 무수 크레아틴과 비교하여 나타낸다.
참고문헌: Pharmaeuropa, 1996년 11월
화합물 중량 증가율% 외관
L-카르니틴 내염 19 조해성
이소발레릴 L-카르니틴 내염 20 조해성
무수 크레아틴 3 유동성
실시예 1 화합물(BS/231) 0.18 변화 없음
실시예 2 화합물(BS/232) 0.19 변화 없음
실시예 3 화합물(BS/238) 0.16 변화 없음
화학식 I의 이중 푸마레이트들 중 하나 이상을 함유하는 조성물의 제조는 제약 기술 또는 조제 분야의 임의의 숙련가에게 쉽게 자명할 것이다.
상기 조성물은 다른 성분들, 예를 들어 산화방지제, 조효소 및 광물성 물질을 또한 함유할 수 있으며, 정제, 츄잉정, 환제, 트로키제, 로젠지, 캡슐, 과립 또는 분말의 형태로 존재할 수 있다.
단위 투여형에서, 상기는 화학식 I의 푸마레이트를 내염으로서 L-카르니틴 또는 이소발레릴 L-카르니틴 50 내지 2000 ㎎, 바람직하게는 100 내지 1000 ㎎을 제공하는 양으로 함유할 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 푸마레이트:
    화학식 I
    Figure 112002041169063-pct00012
    상기 식에서,
    R은 수소 또는 이소발레릴이고;
    [A+]는 크레아틴, 오르니틴, 리신, 아르기닌 및 히스티딘으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 양으로 하전된 아미노산이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기의 화합물들로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 푸마레이트:
    -L-카르니틴 및 크레아틴 푸마레이트;
    -이소발레릴 L-카르니틴 및 크레아틴 푸마레이트;
    -L-카르니틴 및 오르니틴 푸마레이트;
    -이소발레릴 L-카르니틴 및 오르니틴 푸마레이트;
    -L-카르니틴 및 리신 푸마레이트;
    -이소발레릴 L-카르니틴 및 리신 푸마레이트;
    -L-카르니틴 및 아르기닌 푸마레이트;
    -이소발레릴 L-카르니틴 및 아르기닌 푸마레이트;
    -L-카르니틴 및 히스티딘 푸마레이트; 및
    -이소발레릴 L-카르니틴 및 히스티딘 푸마레이트.
  3. 유효 성분으로서 상기 제 1 항에 청구된 화학식 I의 푸마레이트 및 약리학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 산화방지제, 조효소 및 광물성 물질 중에서 선택된 하나 이상의 다른 성분을 또한 포함하는 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 정제, 츄잉정, 환제, 트로키제, 로젠지, 캡슐, 과립 또는 분말의 형태인 조성물.
  6. 제 3 항에 있어서, 내염으로서 50 내지 2000 ㎎의 L-카르니틴 또는 이소발레릴 L-카르니틴을 함유하는 화학식 I의 푸마레이트를 유효 성분으로서 포함하는 단위 투여형의 조성물.
  7. 제 3 항 내지 제 6 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서, 건강 보조식품 또는 식이성 보충식으로 사용하기 위한 조성물.
  8. 제 3 항 내지 제 6 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서, 사료용 보충식으로서 수의학적으로 사용하기 위한 조성물.
  9. 제 3 항 내지 제 6 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서, 근육질환과 알쯔하이머성 질환의 치료용, 및 간, 골격근 및 심경근의 단백질분해로 야기되는 간질환, 근육질환 및 심장질환의 예방용 약물로 사용하기 위한 조성물.
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