KR100586420B1

KR100586420B1 - 발기부전 치료용 외용제 조성물

Info

Publication number: KR100586420B1
Application number: KR1020030028560A
Authority: KR
Inventors: 최영욱; 양성운
Original assignee: 구주제약주식회사
Priority date: 2003-05-06
Filing date: 2003-05-06
Publication date: 2006-06-08
Anticipated expiration: 2023-05-06
Also published as: KR20040094978A

Abstract

본 발명은 프로스타글란딘 E1, 흡수촉진제 및 보조흡수촉진제를 함유하는 발기부전 치료용 외용제 조성물에 관한 것으로, 프로스타글란딘 E1의 경피흡수를 증진시키는 흡수촉진제를 사용하고, 여기에 프로스타글란딘 E1의 흡수를 더욱 극대화할 수 있는 보조흡수촉진제를 적정 비율로 병용함으로써, 음경에 적용할 경우 우수한 경피흡수와 발기부전 치료효과를 얻을 수 있다.

프로스타글란딘 E1, 경피흡수, 발기부전치료제

Description

발기부전 치료용 외용제 조성물{Topical composition for treatment of impotence}

도 1은 본 발명의 실시예 1 ∼ 3 및 비교예 1, 2의 조성물을 사용하여 랫트 피부에 대한 시간에 따른 경피투과량을 비교한 그래프이고,

도 2는 본 발명의 실시예 4, 5과 비교예 3, 4, 5의 조성물을 사용하여 무모쥐의 피부에 대한 경피투과량을 비교한 그래프이며,

도 3은 본 발명의 실시예 6과 비교예 6의 조성물을 사용하여 보관조건에 따른 제제의 안정성을 비교한 그래프이고,

도 4는 본 발명의 실시예 6과 비교예 7, 8의 조성물을 사용하여 고양이에서의 인비보(in vivo) 효능을 비교한 그래프이다.

본 발명은 프로스타글란딘 E1, 흡수촉진제 및 보조흡수촉진제를 함유하는 발기부전 치료용 외용제 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 프로스타글란딘 E1의 경피흡수를 증진시키는 흡수촉진제를 사용하고, 여기에 프로스타글란딘 E1의 흡수를 더욱 극대화할 수 있는 보조흡수촉진제를 적정 비율로 혼합한 발기부전 치료 용 외용제 조성물에 관한 것이다.

최근 의약기술의 발달로 평균수명이 연장되고 건강에 대한 관심이 고조되고 있는 것과 병행하여 삶의 질에 대한 관심이 높아지고 있으나 현대 사회의 다양한 정신적, 육체적 스트레스로 인한 발기부전증의 증가가 하나의 사회문제로 부각되고 있는 실정이다.

남성에 있어서, 발기부전은 보통 성교에 필요한 정도의 충분한 발기를 이루지 못하거나 이를 지속시키지 못하는 상태를 말하며, 이의 원인은 크게 심리적인 면과 신체적인 면으로 나눌수 있다. 신체적인 원인으로는 노화, 당뇨병, 신경 및 혈관계이상, 수술, 호르몬계 조절이상 등이 보고되며 그 외에도 약물투여나 수술에 의해서도 발기부전이 유발될 수도 있다.

지금까지의 발기부전증의 치료방법으로는 외과적인 혈관수술, 보형물삽입술, 진공압축장치를 이용한 방법등이 알려져 있으나 외과적인 수술방법은 모든 환자에게 항상 효과적이지도 않으며, 고비용이고 부작용을 유발할 수 있는 단점이 있다. 발기부전증을 치료하기 위한 다른 방법으로는 약물요법이 있다.

발기부전 치료에 사용되었던 약물에는 파파베린, 펜톨아민, 프로스타글란딘 E1, E2, 아트로핀, 요힘빈, 트라조돈, 테스토스테론, 펜톡시필린, 니트로글린세린, 미녹시딜등이 있으며 이러한 약물들의 투여 방법으로는 약물을 직접 음경조직에 넣는 방법, 경피투여, 경구투여 등이 보고되고 있다[참고 : F. Montorsi. et al, Drugs, 50(3), 465-479(1995), M. Lakin, Seminars in Nephrology, 14(6), 544-550(1994), E. J. Keogh, Current Opinion in Urology, 4, 339-363,(1994)].

경구제형은 복용이 간편하다는 면에서 이상적인 제형이나 아직 여러 유형의 환자에게 모두 적용될 수 있는 약물이 없는 실정이다. 요힘빈의 경우 심리적 요인에 의한 발기부전인 환자의 경우에는 효과가 좋으나 대부분의 다른 요인에 의한 발기부전에는 별 효과가 없으며[참고 : R.J. Krane, The J. Urology, 153, 1841-1842 (1995)], 이외에 브로모크립틴, 펜톡시필린, 트라조돈, 펜톨아민등이 경구로 투여되어 연구되었으나 대부분의 경우에 있어서 현기증, 졸리움, 코막힘등의 부작용을 수반하였다는 보고가 있다[참고 : F. Montorsi. et al, Drugs, 50(3), 465-479(1995)].

비교적 최근에 개발된 발기부전치료제로는 PDE₅억제제인 실데나필등이 있으나 이들의 경우에서도 고혈압, 협심증등의 심혈관계질환이 있는 환자에게서 심각한 부작용이 보고되는 문제점이 있다[참고 : Feenstra J, et al., Lancet, 352, 957-958(1998)].

한편, 전술한 경구제제의 전신흡수로 인한 부작용을 줄이기 위한 다른 시도로 경피흡수제형이 연구되었으며 사용된 약물로는 니트로글리세린, 미녹시딜, 파파베린등이 있다. 니트로글리세린의 경우 2% 연고 또는 플라스타 제형으로 음경 표피에 적용하였을 때 erectile tissue의 이완이 관찰되었으며 항 고혈압 효과가 있는 미녹시딜에서도 실험실적으로는 좋은 결과를 나타내었으나, 임상에서는 이들 모두 충분한 효과를 나타내지는 못하였으며[참고 : D.C. Anderson and C.F. Seifert, Ann. Pharmacother., 27, 1203-1205(1993), G. Cavallini, J. Urology, 146, 50- 52(1991)], 파파베린의 경우에서도 7.5, 15, 20%겔의 임상시험결과 약 15%의 환자에서만 효과를 나타내었다는 보고가 있다[참고 : E.D. Kim, et al., J. Urology, 153, 361-365(1995)].

한편, 비교적 최근에 비 경구용 발기부전치료제로 개발된 약물로는 프로스타글란딘 E1(알프로스타딜)이 있으며, 이 약물은 음경에 국소적으로 적용할 경우 선택적인 동맥혈관확장 작용을 나타내어 음경 해면체의 발기를 유도하는 것으로 알려져 있다. 프로스타글란딘 E1의 분자량은 354.5, 분자식은 C₂₀H₃₄O₅로 분자구조는 아래에 표시하였다.

프로스타글란딘 E1을 약효성분으로 하는 발기부전 치료제제로는 현재 주사제, 요도좌제, 요도주입액제가 시판되고 있으나, 이들 제형의 공통된 문제점으로 적용시 환자복약순응도가 낮아 치료를 지속하기가 어려운 단점이 있다. 즉, 음경해면체에 직접 주사하는 주사제의 경우에는 약물투여시 자가주사에 대한 두려움, 투여부위의 동통을 수반하게 되어 환자의 반 이상이 치료를 포기하는 것으로 보고된 바 있으며[참고 : E.D. Kim et al., The J. Urology, 153, 1828-1830(1995)], 요도좌제나 요도주입액제의 경우에서도 비록, 자가주사로 인한 부작용은 없지만 요도내로 어플리케이터를 삽입하는데 대한 두려움은 여전히 남아 있으며, 투여부위에서 의 심각한 통증도 치료를 지속하는데 장애가 되고 있는 실정이다[참고 : Porst, H., Int. J. Impot. Res., 9, 187-192 (1997)].

한편, 전술한 주사제나 요도주입제의 복약순응도를 개선하기 위한 시도로서 프로스타글란딘 E1 경피제제에 대한 연구가 이루어져 왔다. 경피제제는 약제를 직접 주사하거나 요도내로 어플리케이터를 삽입하지 않고 음경에 도포하는 제형이므로 복약순응도를 개선시킬 수 있는 장점이 있다. 그러나 프로스타글란딘 E1은 수용액에서 매우 불안정하고 경피흡수가 낮은 약물로서 이로 인해 외용제 개발에 장애가 되고 있다. 이와같은 이유로 현재까지는 프로스타글란딘 E1 외용제의 국내 상품화가 이루어지지 못한 실정이며, 따라서 프로스타글란딘 E1의 안정성과 경피흡수의 개선이 외용제 개발에 반드시 선행되어야할 과제이다.

프로스타글란딘 E1의 경피흡수제에 대한 선행기술로는 한국공개특허 특2002-0018237호, 한국공개특허 특2002-0000316호, 미국특허 5,942,545호, 미국특허 6,046,244호, 한국공개특허 특1998-074807 등이 있다. 이들 특허에서는 프로스타글란딘 E1에 경피흡수촉진제 및 용제등을 가한 조성물들을 기술하고 있으나, 미국특허 5,942,545호와 미국특허 6,046,244호를 제외한 나머지 특허에서는 발기기능 개선효과를 나타낸 구체적 실시예는 없으며, 경피흡수를 증진시킨 내용만을 기술하고 있다. 상기의 특허를 아래에 조금 더 자세히 설명하였다.

한국공개특허 특2002-0018237호는 약효성분으로 프로스타그란딘E1, 피부투과촉진제로 다가알코올 지방산 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 지방알코올 에테르 결합체, 용제로 비휘발성용매와 휘발성 용매혼합액을 사용하였고 피부투과촉진제에 대한 과포화전달계를 형성함으로써 프로스타글란딘 E1의 경피흡수를 증가시키는 특성을 지닌 외용제에 관한 것이다. 그러나 상기 특허의 대부분의 실시예에서 보여지듯 제제에 물 또는 완충액이 함유되어 있으며, 이 경우에 약물의 안정성을 고려해서 수상과 유상을 각각의 다른 용기에 보관하여 사용직전에 용시 혼합 하는 적용상에 번거로움이 있다고 여겨지며 이는 미국특허 5,942,545호 및 미국특허 6,046,244호, 한국공개특허 특1998-074807호에서도 공통된 문제로 지적된다.

즉, 미국특허 5,942,545호는 프로스타글란딘 E1과 투과촉진제로서 디옥솔란, 디옥산, 아세탈기를 결합한 결합체를 사용한 조성물을 기술하고 있으나 여기에도 용제로 물을 사용하므로 사용시까지 냉동보관을 해야하는 단점이 있으며, 미국특허 6,046,244호의 조성물은 프로스타글란딘 E1, 투과촉진제로 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트 에스테르 및 (N,N-이치환된 아미노)-알카놀 알카노에이트를, 친지성화합물로 지방족 C₁내지 C₈의 알코올, 지방족 C₂내지 C₃₀의 에스테르 또는 지방족 C₈내지 C₃₀에스테르를, 용제로 산성완충시스템을 함유하나 이 또한 용제로 물이 함유되어 있으므로 수상과 유상을 별도로 제조하여 용시 혼합하여 사용하는 번거로움이 있다. 또한, 한국공개특허 특1998-074807호는 프로스타글란딘 E1리포좀을 함유하는 제 1구성성분과 리포좀의 용해를 위한 용제 및 침투증강제를 함유하는 제 2구성성분으로 구성되는 2-성분 시스템에 관한 것이며, 이 또한 용시 혼합으로 인한 번거로움이 있으며 리포좀을 제조하기 위해 동결건조를 해야하므로 생산공정도 일반 외용제에 비해 복잡한 것으로 생각된다.

전술한, 프로스타글란딘 E1의 안정성을 개선한 시도로는 한국공개특허 특2002-0000316호가 있으며 여기서는 유성기제, 피부투과촉진제에 약물을 직접 또는 폴록사머와의 고체분사체를 제조하여 용해시킨 외용제를 기술하였다. 상기한 특허는 제제에 물을 함유시키지 않고 유성기제만을 사용하므로 약물의 안정성을 증진시킨다는 특징이 있다. 따라서 물을 함유하지 않는 점에서는 본 발명과 유사하나 피부투과촉진제로 피롤리돈유도체를 사용하고 용제로 유성기제를 사용한 상기한 특허는 다음의 이유로 본 출원의 내용과는 다르다 할 수 있다. 즉, 상기한 특허와는 달리 본 발명에서는 흡수촉진제로 피롤리돈유도체를 사용하지 않으며, 상기의 특허에서는 본 발명에서 첨가한 보조흡수촉진제인 저가알코올과 폴리올을 함께 사용하지 않으므로 이들 보조흡수촉진제들이 흡수촉진제의 효과를 더 증가시킴을 나타낸 본 발명과는 상이하다 할 수 있다. 또한, 상기한 특허에서 경피흡수를 나타낸 대표도면에 실려있는 실시예 처방의 경우 피롤리돈유도체를 비교적 고 농도인 20 ∼ 30 중량% 함유하는데 몇몇 문헌에 의하면 피롤리돈유도체의 지속적인 접촉이나 고 농도로 적용될 경우 이로 인한 국소독성이 나타남이 보고되고있다[참고 : Hakon L, et al., Contact Dermatitis, 27, 148-150, (1992), Ulla T, et al., J. Pharm. Pharmacol., 41, 118-121(1989), J. M. Ansell, et al., Fd Chem. Toxic. 26, 475-479, (1988), Hitoshi Sasaki, et al., Chem. Pharm. Bull., 38(8), 2308-2310 ,(1990)].

상기와 같이, 선행 프로스타글란딘 E1의 외용제의 경우, 물을 포함하는 조성물의 경우는, 물을 함유함으로 인해 프로스타글란딘 E1의 흡수는 증가되나, 프로스 타글란딘 E1이 분해되어 화학적 안정성이 떨어진다. 비수성 조성물의 경우는 프로스타글란딘 E1의 안정성은 증가하나, 경피적용시 흡수가 현저하게 저하되어 문제이다. 따라서, 함유된 프로스타글란딘 E1의 안정성 및 경피흡수 양자가 모두 우수한 조성물이 계속하여 요구되고 있다.

또한 대부분의 흡수촉진제들은 그 자체의 독성유발등의 부작용으로 인해 제제에 적용상에 많은 제약을 받고 있으므로 천연물질을 흡수촉진제로 사용함으로써 이러한 부작용을 줄이는 것이 바람직하다. 한편 테르펜은 식물의 꽃, 열매, 잎에서 얻어지는 휘발성 향료성분으로 식품 및 화장품의 향료로 이미 널리 사용되고 있는 안전성이 확보된 물질이다. 본 발명자들은 상기 테르펜을 흡수촉진제로 사용하고, 상기 흡수촉진제와 더불어 특정의 보조흡수촉진제를 병용사용할 경우, 종래의 흡수촉진제의 문제점을 해결할 수 있음에 착안하였다.

이에 본 발명자는 전술한 프로스타글란딘 외용제제의 문제를 해결하기 위해 경피투과 및 제제의 안정성을 증진시키고 피부자극을 줄일 수 있는 발기부전 치료용 외용제를 개발하고자 예의 연구를 시행 하였으며, 프로스타글란딘 E1을 약효성분으로 하여 경피흡수촉진제로 테르펜계열의 시네올 및 리모넨을, 보조흡수촉진제로 알코올과 폴리올을 적정한 비율로 함유한 조성물을 제조함으로써, 본 조성물은 인비트로(in vitro) 경피흡수 및 인비보(in vivo) 발기유발능력이 우수하고, 물을 함유하지 않으므로 제제의 안정성이 증진되고 또한 피부자극도 낮음을 알게 되어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명은 프로스타글란딘 E1, 흡수촉진제로 테르펜 및 보조흡수촉진제로 폴리올 및 알코올을 함유한 발기부전 치료용 외용제 조성물을 제공한다.

본 발명에 의한 조성물은 약효성분으로 프로스타글란딘 E1, 이의 경피흡수를 위한 흡수촉진제 및 보조흡수촉진제를 함유하며, 상기 흡수촉진제와 보조흡수촉진제를 적정 비율로 병용함으로 우수한 경피흡수와 발기부전치료효과를 얻을 수 있다.

본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 약효성분으로는 프로스타글란딘 E1을 사용하며, 조성물중의 약효성분의 함량은 0.1 - 10 중량%가 바람직하며, 0.2 - 1.0중량%가 더욱 바람직하다. 프로스타글란딘 E1의 함량이 0.1중량% 미만이면, 목적하는 효과를 달성하기 곤란하며, 10중량%를 초과할 경우, 비용적인 면에서 부적절하여 바람직하지 못하다.

본 명세서에서, 용어 "흡수촉진제"는 단독으로 흡수를 촉진할 수 있는 물질을 말하는 것이고, 흡수촉진제로는 식물성 테르펜인 시네올, 리모넨중 1종 또는 2종을 복합하여 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물중의 흡수촉진제의 총 함량은 1 - 20중량%가 바람직하며, 5 - 15중량%를 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 흡수촉진제의 함량이 1중량% 미만이면, 프로스타글란딘 E1의 경피 투과를 증진할 수 없어 바람직하지 못하며, 20중량%를 초과할 경우, 보조흡수촉진제와의 비율을 고려하기 어려워 바람직하지 못하다.

본 명세서에서, 용어 "보조흡수촉진제"는 흡수촉진제를 도와 약물의 흡수를 보조적으로 촉진하는 물질을 말하여, 본 발명에서의 보조흡수촉진제로는 알코올과 폴리올을 병용한다.

본 발명에서 사용되는 저가알코올은 수산기가 1개인 화합물을 말하며, 탄소수 3이하의 알코올, 예컨대, 에탄올, 이소프로판올 등을 사용하며, 농도는 조성물 전체 중량에 대해 1 - 50 중량%으로 사용하는 것이 바람직하다. 알코올의 함량이 50 중량%를 초과할 경우에는 조성물을 도포할 때 도포부위에 자극을 유발할 수도 있다.

보조흡수촉진제의 다른 하나인 폴리올은 프로필렌글리콜, 분자량 900이하의 폴리에칠렌글리콜, 또는 글리세롤 등이 바람직하며, 조성물의 전체 중량에 대해 10 - 90 중량%를 사용하는 것이 좋으나, 40 - 60 중량% 가 더욱 바람직하다.

알코올과 폴리올의 비율은 1 : 1 내지 1 : 7 중량비가 바람직하다.

이외에도 상기한 조성물은 추가로 약제학적으로 허용되는 첨가제를 더 함유할 수 있으며, 겔화제, 보존제, 무통화제, 안정화제, 산 또는 알칼리화제 등에서 1종이상 첨가할 수 있다. 당업자라면 통상 사용가능한 겔화제, 보존제, 안정제, 무통화제, 산 또는 알칼리화제를 임의 선택하여 사용할 수 있을 것이다.

특히, 겔화제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 히드록시프로필알지네이트, 카보머, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 중 1종 이상을 함유할 수 있다. 또한 겔화제로서 히드록시프로필셀룰로오스을 사용할 경우, 분자량이 5만 이상인 히드록 시프로필셀룰로오스를 사용할 수 있고, 전체 조성물 중량에 대해 0.1 - 10 중량%룰 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물은 흡수촉진제로서 천연 식물성 정유성분인 시네올, 리모넨을 사용하므로 경피로 적용할 때 피부자극이 낮으며, 제제중 물을 함유시키지 않으므로 약효성분인 프로스타글란딘 E1의 안정성을 증진시켜 냉장(섭씨 4도)보관시 장기간 동안 안정하다.

본 발명의 조성물은 연고제, 액체 또는 스프레이 등의 형태의 제제로 제조할 수 있고, 본 조성물은 남성성기의 음경에 적용하며, 선호되기로는 귀두 점막에 도포하는 것이 더욱 바람직하다. 본 발명의 조성물은 우수한 인비트로 경피투과를 나타내며 고양이를 이용한 인비보 효능시험에서도 시판되는 요도주입액제 보다 더 높은 발기유발능력을 나타내었다. 본 발명의 조성물은 성교전 15분∼1시간, 바람직하게는 30분전에 귀두 점막에 도포하여 사용한다.

도포되는 조성물의 양은 발기를 유발·지속할 수 있는 프로스타글란딘 E1의 흡수되는 양을 고려하여 결정되며, 1회 0.1 ∼ 0.5그람의 범의의 양을 사용하는 것이 바람직하나, 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용될 흡수촉진제 및 보조흡수촉진제, 체중, 성, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.

본 발명에 의한 발기부전 치료용 외용제 조성물의 제조방법은 다음과 같으나 이에 제한되는것은 아니다.

먼저 약물에 보조흡수촉진제인 알코올을 가해 투명하게 녹인 후 여기에 흡수 촉진제와 폴리올을 가해 혼합하여 조성물을 조제한다. 여기에 일정량의 겔화제를 가한 후 균질화하여 원하는 정도의 겔을 제조할 수 있으며, 기타 약제학적으로 통용되는 첨가제를 추가로 더 첨가할 수 있다. 상기한 제조방법은 제조과정에 물을 가하지 않으므로 제조가 간편하며 유상과 수상을 따로 분리하여 보관하는 번거로움도 없을 뿐만 아니라 제제의 안정성도 우수하다.

이하, 본 발명을 실시예를 들어 보다 상세히 설명한다. 그러나 본 발명이 실시예에 한해서만 제한되는 것은 아니다.

실시예 1 ∼ 3 및 비교예 1, 2

하기 표 1의 조성 비율로, 우선 프로스타글란딘 E1을 보조흡수촉진제인 에탄올 및 프로필렌글리콜의 혼합물을 가해 투명하게 녹인 후, 여기에 흡수촉진제인 시네올을 가해 혼합하였다. 이 혼합물에 2중량%의 히드록시프로필셀룰로오스를 가한 후 균질화하여 겔상의 실시예 1 ∼ 3 및 비교예 1, 2의 조성물을 제조하였다. 본 실시예 1 ∼ 3의 조성물은 각각 보조흡수촉진제인 에탄올과 프로필렌글리콜의 비율을 1:1, 1:3, 3:1로 하여 제조한 것이고, 비교예 1, 2의 조성물은 상기 비율이 1:0, 0:1이다. 각 성분양의 단위는 전체 조성물중 각 성분의 중량 %를 의미한다.

표 1

구성성분	비교예 1	비교예 2	실시예 1	실시예 2	실시예 3
프로스타글란딘 E1	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
시네올	5	5	5	5	5
리모넨	-	-	-	-	-
에탄올	92.5	-	46.25	23.125	69.375
프로필렌글리콜	-	92.5	46.25	69.375	23.125
히드록시프로필셀룰로오스	2	2	2	2	2
계	100	100	100	100	100

실시예 4 ∼ 6

프로스타글란딘 E1을 약효성분으로 시네올 또는 리모넨을 흡수촉진제로 에탄올 또는 이소프로판올과 프로필렌글리콜을 보조흡수촉진제로 사용하여 하기 표 2의 조성으로, 실시예 1과 같은 방법으로 실시예 4 ∼ 6의 조성물을 제조하였다. 각 성분양의 단위는 전체 조성물중 각 성분의 중량 %를 의미한다.

표 2

구성성분	실시예 4	실시예 5	실시예 6
프로스타글란딘 E1	0.5	0.5	0.5
시네올	-	10	10
리모넨	10	-	-
에탄올	-	43.75	21.875
이소프로판올	43.75	-	-
프로필렌글리콜	43.75	43.75	65.625
히드록시프로필셀룰로오스	2	2	2
계	100	100	100

실시예 7 ∼ 8

하기 표 3의 조성 비율로, 우선 프로스타글란딘 E1을 보조흡수촉진제인 에탄올 및 프로필렌글리콜 또는 폴리에칠렌글리콜 400 또는 글리세롤의 혼합물을 가해 투명하게 녹인 후, 여기에 흡수촉진제인 시네올 또는 리모넨 및 무통화제인 리도카인을 가해 혼합하였다. 이 혼합물에 2중량%의 히드록시프로필셀룰로오스를 가한 후 균질화하여 실시예 7 ∼ 8의 조성물을 제조하였으며 무색투명한 외용겔을 형성시킬 수 있었다. 각 성분양의 단위는 전체 조성물중 각 성분의 중량 %를 의미한다.

표 3

구성성분	실시예 7	실시예 8
프로스타글란딘 E1	1.0	1.0
시네올	-	10
리모넨	10	-
에탄올	41.5	41.5
폴리에칠렌글리콜 400	43.5	-
글리세롤	-	43.5
히드록시프로필셀룰로오스	2	2
리도카인	2	2
계	100	100

실시예 9 ∼ 10 (연고제)

하기 표4의 성분비율로, 프로스타글란딘 E1에 에탄올과 폴리에칠렌글리콜 400 또는 프로필렌글리콜을 가해 녹인 후 여기에 시네올과 리도카인을 가해 혼합한 후 따로 연고기제인 스테아릴알코올, 세틸알코올, 백색바셀린 또는 세토스테아릴알코올, 라놀린을 60도에서 가온하여 녹인액과 혼합하여 균질화 한 후 교반하며 실온으로 냉각하여 물을 함유하지 않는 친유성 연고제를 제조할 수 있었다. 각 성분양의 단위는 전체 조성물중 각 성분의 중량 %를 의미한다.

표 4

구성성분	실시예 9	실시예 10
프로스타글란딘 E1	1.0	1.0
시네올	5	5
에탄올	10	10
폴리에칠렌글리콜 400	10	-
프로필렌글리콜	-	10
세틸알코올	3.5	-
스테아릴알코올	6.5	-
세토스테아릴알코올	-	10
백색바셀린	62	-
라놀린	-	62
리도카인	2	2
계	100	100

실시예 11 ∼ 15 (외용액제)

하기 표5의 성분비율로, 상기의 실시예 4 ∼ 8의 조성물에서 겔화제인 히드록시프로필셀룰로오스를 제외하여 실시예 7∼8의 방법에 따라 외용액제를 제조하였으며, 이를 실시예 11 ∼ 15로 하였다. 본 조성물은 겔화제를 가하지 않으므로 유동성이 매우 높으며 그 자체를 그대로 음경에 도포하거나 스프레이용기에 충진하여 분무할 수 있다. 각 성분양의 단위는 전체 조성물중 각 성분의 중량 %를 의미한다.

표 5

구성성분	실시예 11	실시예 12	실시예 13	실시예 14	실시예 15
프로스타글란딘 E1	0.5	0.5	0.5	1.0	1.0
시네올	-	10	10	-	10
리모넨	10	-	-	10	-
에탄올	-	43.75	21.875	41.5	41.5
이소프로판올	43.75	-	-	-	-
프로필렌글리콜	43.75	43.75	65.625	-	-
폴리에칠렌글리콜 400	-	-	-	43.5	-
글리세롤	-	-	-	-	43.5
히드록시프로필셀룰로오스	-	-	-	-	-
리도카인	-	-	-	2	2
계	98	98	98	98	98

실시예 16 ∼ 17 (에어로솔제)

하기 표 6의 성분비율로, 상기의 실시예 12의 조성물에 프로펠란트(propellant)로 프로판/이소부탄 또는 디메칠에테르/프로판을 첨가하고 알루미늄캔에 충진하여 에어로솔제를 제조하였으며 이를 실시예 16 ∼ 17로 하였다. 본 조성물은 압축가스의 분사력을 이용해 음경에 분무하여 적용할 수 있으며, 정량밸브(metered dose valve)를 사용해서 정확한 양의 약액을 투약할 수 있다. 각 성분양의 단위는 전체 조성물중 각 성분의 중량 %를 의미한다.

표 6

구성성분	실시예 16	실시예 17
실시예 12의 조성물	80	70
프로판/이소부탄(3:7) gas	20	-
디메칠에테르/프로판(5:5) gas	-	30
계	100	100

비교예 3 ∼ 7

하기 표 7의 성분비율로, 비교예 3 ∼ 7의 조성물을 제조하였으며, 각 성분양의 단위는 전체 조성물중 각 성분의 중량 %를 의미한다.

표 7

구성성분	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6	비교예 7
프로스타글란딘 E1	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
시네올	-	10	-	10	-
N-메칠-2-피롤리돈	-	-	20	-	-
올레인산	-	-	4	-	-
에탄올	48.75	-	-	21.875	24.375
정제수	-	-	-	65.625	-
프로필렌글리콜	48.75	-	-	-	73.125
미네랄오일	-	87.5	-	-	-
이소프로필미리스테이트	-	-	60	-	-
아보카도유	-		15	-	-
히드록시프로필셀룰로오스	2	2	-	2	2
계	100	100	99.5	100	100

비교예 3은 실시예 5에서 흡수촉진제를 제외시킨 후 에탄올과 프로필렌글리콜을 1:1 중량비가 되게하여 제조한 것이며, 비교예 4는 실시예 5에서 보조흡수촉진제인 에탄올과 프로필렌글리콜을 제외한 후 나머지 부분을 미네랄오일을 가해 제조한 것이다. 비교예 5는 한국공개특허 특2002-0000316호의 실시예 1에 따른 조성이나, 약효성분인 프로스타글란딘 E1은 실시예 5와 동일한 양인 0.5 중량%로 변경 하여 제조하였다. 비교예 6은 실시예 6에서 프로필렌글리콜을 제외하고 이를 정제수로 대체하여 수성겔을 제조한 것이고, 비교예 7은 실시예 6에서 흡수촉진제를 제외한 후 프로필렌글리콜을 증량하여 제조한 것이다.

비교예 8

시판 요도주입액제[스탠서 요도주입액제, 구주제약(주)]를 가지고 비교예 8으로 하여 실험에 사용하였다. 비교예 8의 약효성분은 프로스타글란딘 E1이며 전체 조성물중 약효성분은 1 중량%가 함유되어 있다.

실험예 1 경피흡수실험(랫트)

약효성분으로 프로스타글란딘 E1을 함유한 상기 실시예 1 ∼ 3 및 비교예 1, 2의 조성물을 가지고 경피흡수시험을 실행하였으며, 실험방법은 다음과 같다. 랫트를 경추탈구 방법에 의해 죽인 다음 피부 전체를 조심스럽게 적출하여 피하지방을 제거하여 사용하였으며, 경피흡수장치로는 프란쯔확산셀을 사용하였고 리셉터용액은 pH 7.4 트리스완충액과 에탄올 7 : 3 혼액을 이용하였다. 각각의 시료 1그람을 도너에 가한 후 정해진 시간에 따라 리셉터용액을 채취한 뒤 고속액체크로마토그래프장치를 이용해 약효성분인 프로스타글란딘 E1의 양을 측정하여 합산하였다. 그 결과는 도 1과 같으며, 보조흡수촉진제로서 알코올과 프로필렌글리콜을 함께 사용한 경우에서 각각 따로 사용한 경우보다 경피흡수가 더 높은 결과를 나타내었다. 이를 통해 본 발명의 조성물에 보조흡수촉진제 2종을 함께 첨가함으로 약효성분 흡 수의 상승작용이 나타남을 알 수 있다.

실험예 2. 경피흡수실험(무모쥐)

상기의 실시예 4, 5와 비교예 3, 4, 5의 조성물을 가지고 경피흡수시험을 하였으며 실험방법은 실험예 1의 방법과 동일하나 실험동물로는 무모쥐의 피부를 적출하여 사용하였다. 그 결과는 도 2와 같다. 결과에서 알 수 있듯이, 본 출원의 실시예 4, 5에 의해 제조된 조성물은 비교예 3, 4, 5의 조성물에 비해 우수한 경피투과율을 나타내었다.

실험예 3. 안정성실험

상기의 실시예 6과 비교예 6의 조성물을 가지고 안정성시험을 실시하였다. 각각의 조성물을 냉장(4℃) 및 40℃에 보관하면서 정해진 시간에 따라서 약효성분의 함량을 측정하였으며, 그 결과는 도 3과 같다. 결과에서 볼 수 있듯이, 실시예 6의 조성물은 냉장조건에서 6개월동안 거의 함량의 변화가 없이 안정함을 알 수 있으며, 40℃에서는 물을 함유한 조성물인 비교예 6 보다 더 안정함이 나타났다. 따라서 제제중 물을 함유하지 않는 본 발명의 실시예 조성물들은 안정성이 증진된 제제임을 알 수 있었다.

실험예 4. 피부자극시험

상기의 실시예 6의 조성물을 가지고 식품의약품안전청고시 제1999-61호의 의 약품등의 독성시험 기준에 따라 피부자극시험을 실시하였다. 동물은 백색가토를 사용하였으며 투여 후 72시간까지 관찰한 뒤 Draze의 일차피부자극지수를 평가하였다. 그 결과 일차피부자극율은 0.3으로 비자극성으로 판정 되었으며, 따라서 본 발명의 조성물은 피부자극이 매우 낮음을 알 수 있다.

실험예 5 (발기력시험)

상기의 실시예 6및 비교예 7, 8의 조성물을 가지고 고양이에서의 인비보 효능을 평가하였으며 실험방법은 다음과 같다. 체중 2.5 - 4kg의 성숙한 숫고양이를 펜토바비탈로 마취시키고 성기를 덮고 있는 피부를 절개한 다음 실시예 6 및 비교예 7의 조성물 200mg을 음경해면체내압이 정상일 때 성기에 도포하고 음경해면체내압(ICP)을 측정하여 발기력을 평가하였다. 비교예 8의 조성물의 경우에는 시판 요도주입제이므로 프로스타글란딘 E1으로 실시예 6과 동일한 양을 요도내로 투여하여 발기력을 평가하였다. 그 결과는 도 4에 나타내었다. 결과에서 볼 수 있듯이 본 출원의 실시예 6에 의한 조성물은 흡수촉진제를 가하지 않은 비교예 7 및 시판 요도주입제인 비교예 8 보다 높은 ICP를 나타내었으며, 실시예 6의 경우 최대 ICP가 120mmHg에 달하는 반면 비교예 7, 8의 경우는 각각 30, 60mmHg에 불과하였다. 따라서 본 출원의 실시예 6의 조성물은 비교예 조성물 보다 발기유발능력이 우수함을 알 수 있었다.

이상에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 프로스타글란딘 E1의 안정성을 증진할 수 있고, 피부자극도 낮으며, 특히 경피흡수가 매우 우수하여, 발기부전 치료용 외용제로서 사용할 수 있다.

Claims

프로스타글란딘 E1, 흡수촉진제로 테르펜 및 보조흡수촉진제로 폴리올 및 저가알코올을 함유하되,

물을 함유하지 않으며, 제형이 용액, 겔, 연고 또는 에어로솔임을 특징으로 하는 발기부전 치료용 외용제 조성물.
제1항에 있어서, 프로스타글란딘 E1의 함량은 전체 조성물 중량에 대해 0.1 - 10 중량%인 외용제 조성물.
제1항에 있어서, 흡수촉진제인 테르펜은 시네올 또는 리모넨임을 특징으로하는 외용제 조성물.
제3항에 있어서, 시네올 또는 리모넨의 함량은 전체 조성물 중량에 대해 1 - 20 중량%인 외용제 조성물.
제1항에 있어서, 보조흡수촉진제의 하나인 저가알코올은 탄소수 3 이하의 저급 알코올임을 특징으로 하는 외용제 조성물.
제5항에 있어서, 저가알코올의 함량은 전체 조성물에 대해 1 - 50 중량%인 외용제 조성물.
제1항에 있어서, 보조흡수촉진제의 하나인 폴리올은 프로필렌글리콜, 글리세롤, 폴리에칠렌글리콜에서 선택되는 1종이상인 외용제 조성물.
제7항에 있어서, 폴리올의 함량은 전체 조성물에 대해 10 - 90 중량%인 외용제 조성물.
제7항에 있어서 폴리에칠렌글리콜은 분자량이 900이하로 그 성상이 액상임을 특징으로 하는 외용제 조성물.
제1항에 있어서, 알코올과 폴리올의 비율이 1 : 1 내지 1 : 7 임을 특징으로 하는 외용제 조성물.
제1항에 있어서, 추가로 약제학적으로 허용되는 첨가제를 더 함유하는 외용제 조성물.
제11항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 첨가제는 겔화제, 보존제, 무통화제, 안정화제 산 또는 알칼리화제인 외용제 조성물.
제12항에 있어서, 겔화제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 히드록시프로필알지네이트, 카보머, 알긴산나트륨 및 카르복시메칠셀룰로오스나트륨에서 선택되는 1종 이상인 외용제 조성물.
제13항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로오스의 분자량이 5만 이상이며, 전체 조성물 중량에 대해 0.1 - 10 중량%인 외용제 조성물.
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프로스타글란딘 E1에 보조흡수촉진제인 알코올을 첨가한 후, 이 혼합물에 흡수촉진제인 테르펜과 폴리올을 첨가해 혼합하는 것을 특징으로 제1항의 조성물의 제조방법.
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