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KR100581319B1 - 마크롤리드 제조 방법의 개선 - Google Patents

마크롤리드 제조 방법의 개선 Download PDF

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KR100581319B1
KR100581319B1 KR1020007012414A KR20007012414A KR100581319B1 KR 100581319 B1 KR100581319 B1 KR 100581319B1 KR 1020007012414 A KR1020007012414 A KR 1020007012414A KR 20007012414 A KR20007012414 A KR 20007012414A KR 100581319 B1 KR100581319 B1 KR 100581319B1
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빅토르 켄텔라스
요세 디아고
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바이오케미 에스.에이.
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Abstract

포름알데히드 및 환원제가 존재하는 비할로겐화 용매 중에서 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신의 고리 구조 중 9번 위치에 있는 질소 원자를 메틸화하여 아지트로마이신을 제조하는 방법 및 할로겐화 유기 용매가 없는 안정한 무수형 또는 물 이외의 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태의 아지트로마이신이 제공된다.
아지트로마이신, 호모에리트로마이신, 메틸화, 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신, 비할로겐화 용매

Description

마크롤리드 제조 방법의 개선 {Improvements in Macrolide Production}
본 발명은 아지트로마이신, 예를 들면 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112000023397198-pct00001
아지트로마이신 (9-데옥소-9a-아자-9a-메틸-9a-호모에리트로마이신 A)은 잘 알려진 항세균제이며, 문헌(The Merck Index, 12th Edition (1996), page 157 (946)) 등에 기재되어 있다.
본원에 사용된 아지트로마이신 또는 아지트로마이신류로는 상기 화학식 I의 아지트로마이신 및
- 하나 이상의 유리 히드록실기가 예를 들어 보호기, 예컨데 통상의 히드록시 보호기에 의해 치환되고(거나)
- 메톡시기가 유리 히드록실기로 대체되거나, 또는 통상의 히드록시 보호기와 같은 보호기 등에 의해 치환된 히드록실기 (메톡시는 제외)에 의해 대체되고(거나)
- 디메틸아미노기가 보호된 아미노기, 예컨데 통상의 보호된 아미노기 등에 의해 치환된 아미노기 (디메틸아미노기는 제외)에 의해 대체된 것인 상기 화학식 I의 화합물이 포함된다.
아지트로마이신, 예컨데 화학식 I의 아지트로마이신은 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신류 (예를 들면 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신, 예컨데 하기 화학식 II의 화합물)를 통상적인 방법, 예를 들면 에쉬바일러-클라크 (Eschweiler-Clarke) 반응을 통해, 예를 들면 포름알데히드가 존재하고 포름알데히드/포름산 등의 환원제가 존재하는 상태에서 CHCl3 등의 할로겐화 용매 중에서 메틸화시켜 제조할 수 있다.
Figure 112000023397198-pct00002
이 명세서에 사용된 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 또는 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신류로는 상기 화학식 II의 화합물 및
- 하나 이상의 유리 히드록실기가 예를 들어 보호기, 예컨데 통상의 히드록시 보호기에 의해 치환되고(거나)
- 메톡시기가 유리 히드록실기로 대체되거나, 또는 통상의 히드록시 보호기와 같은 보호기 등에 의해 치환된 히드록실기 (메톡시기는 제외)에 의해 대체되고(거나)
- 디메틸아미노기가 보호된 아미노기, 예컨데 통상의 보호된 아미노기 등에 의해 치환된 아미노기 (디메틸아미노기는 제외)에 의해 대체된 것인 상기 화학식 II의 화합물이 포함된다.
9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신류는 공지되어 있으며, 통상의 방법 등을 통해 얻을 수 있다.
본 발명에 이르러서는 놀랍게도 화학식 I의 화합물 등의 아지트로마이신류의 메틸화 및 분리를 비롯하여 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신류를 출발물질로 하는 아지트로마이신류의 제조에 있어서 에쉬바이어-클라크 반응이 할로겐화 용매 없이도 수행될 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 한 측면에서는, 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신류, 예컨데 화학식 II의 화합물에서 고리 구조의 9번 위치에 있는 질소 원자를 포름알데히드가 존재하고 포름산 또는 수소 등의 환원제가 존재하는 상태에서 메틸화시키며, 상기 아지트로마이신류의 메틸화 및 분리가 물, 알코올, 케톤, 알킬 에스테르 및 에테르 중에서 선택된 것 등의 비할로겐화 용매 중에서 수행되는 것을 포함하는 아지트로마이신류, 예를 들면 아지트로마이신, 예컨데 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제조 방법은 다음과 같이 수행될 수 있다.
9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신류의 고리 구조에서 9번 위치에 있는 질소 원자를 포름알데히드가 존재하고 환원제가 존재하는 상태의 비할로겐화 용매 중에서 메틸화시킬 수 있다. 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신에서 히드록실 보호기로는 통상의 히드록실 보호기를 들 수 있으며, 예컨데 화학식 II의 화합물의 11번 및 12번 위치에 존재하는 디올 관능기에 대한 보호기 (예를 들면, 수소오르토보레이트기와 같이 2 개의 히드록시기와 함께 시클릭기를 형성하는 보호 기) 등이 있다.
비할로겐화 용매의 예로는 물 및 화학식에 할로겐 원자를 함유하지 않는 유기 용매를 들 수 있다. 이와 반대로 할로겐화 용매로는 화학식에 하나 이상의 할로겐 원자를 함유하는 유기 용매를 들 수 있다.
이 명세서에 사용된 비할로겐화 용매는 물과 혼화가능한 용매 및 물과 2상계를 형성할 수 있는 용매를 포함하며, 예컨데 유전상수가 작은 용매로서, 적절한 케톤, 예를 들어 디알킬 케톤, 예컨데 디(C1-5)알킬케톤 (예: 메틸-(C1-5)알킬케톤, 예를 들면 아세톤 및 메틸이소부틸 케톤), 디-(C2-5) 알킬케톤 (예컨데 디에틸케톤 및 디이소프로필케톤), 에스테르, 예를 들면 알칸산 에스테르 (예컨데 (C1-6)알칸산, 예를 들면 아세트산 알킬, 예를 들면 (C1-8) 알킬에스테르, 예컨데 (C1-6)알킬에스테르, 이를 테면 (C1-4)알킬에스테르, 예컨데 n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 에틸 아세테이트), 에테르, 예를 들면 고리 에테르 (예컨데 테트라히드로푸란) 및 비고리 에테르 (예컨데 디알킬에테르, 예를 들어 디(C1-8)알킬에테르, 예를 들면 디(C1-4)알킬 에테르, 예를 들면 메틸(C1-4)알킬 에테르, 예를 들면 t-부틸 메틸 에테르) 및 방향족 탄화수소 (예: 크실렌 또는 톨루엔)와, 유전상수가 큰 용매, 예를 들면 알코올, 예컨데 (C1-5)알킬 알코올 등의 알킬 알코올 (예: 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 아미드, 예를 들면 알칸산 (예: (C1-3)알칸산 ) 등의 카르복실산으로 부터 유도된 아미드, 예컨데 모노알킬아미드 및 디알킬아미드, 예를 들면, 모노(C1-4)알킬아미드 및 디(C1-4)알킬아미드, 예컨데 N-메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드 등이 있다.
바람직한 비할로겐화 용매로는 저독성 용매, 예를 들면 제약상 허용가능한 용매, 예컨데 물, 에탄올과 이소프로판올과 부탄올 등의 알코올, 아세톤과 메틸 에틸케톤과 메틸 이소부틸 케톤 등의 케톤, 포름산과 아세트산 에스테르, 예컨데 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트 등의 알킬 에스테르, tert-부틸 메틸 에테르와 테트라히드로푸란 등의 에테르 등이 있고, 더 바람직하게는 알코올, 에스테르 (예컨데 아세테이트), 케톤 및 물 등을 들 수 있다. 비할로겐화 용매에는 상기한 것과 같은 개별 용매들의 혼합물 등의 용매계도 포함된다.
본 발명에 따라 출발물질로 사용되는 비할로겐화 유기 용매 중의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신의 용액은 염 형태의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신이 출발물질로 사용되는 경우에 예를 들면 9-데옥시-9a-아자-9a-호모에리트로마이신의 용해를 촉진하기 위해서 소량을 물 등을 포함할 수 있다.
특별한 언급이 없다면 알킬로는 (C1-12)알킬, 예컨데 (C1-6)알킬, 예를 들면 (C1-4)알킬 등을 들 수 있다. 저급 알킬로는 (C1-4)알킬 등을 들 수 있다.
이 명세서에 사용된 본 발명에 따른 포름알데히드로는 이를 테면 가스 형태의 포름알데히드, 수성 용매 중의 포름알데히드 용액, 상기한 것 등의 비할로겐화 용매 중의 포름알데히드 용액, 포름알데히드 전구체 등을 들 수 있다. 포름알데히드 전구체로는 파라포름알데히드 또는 s-트리옥산 등과 같이 반응 매질에 유리 포름알데히드를 방출할 수 있는 화합물이 포함된다. 만일 비할로겐화 용매가 물이라면, (출발물질로 사용되는 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A에 대해서) 몰 과량의 포름알데히드 수용액을 예를 들면 추가의 물을 사용하지 않고 사용할 수 있다.
이 명세서에 사용된 본 발명에 따른 환원제로는 환원성 알킬화 과정에 유용한 통상의 환원제, 예컨데 포름산, 아연/HCl, 붕수소화시아노나트륨, 붕수소화트리아세톡시나트륨, 수소화붕소나트륨, BH3-피리딘, 포름산 및 수소 등을 예를 들면 통상적인 수소첨가 촉매의 존재하에서 사용할 수 있다. 바람직한 환원제로는 예컨데 수소첨가 촉매가 존재하는 상태의 포름산 및 수소 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 메틸화 반응에 존재하는 환원제 및 포름알데히드의 양은 중요한 것은 아니며, 예를 들면 출발 화합물인 9-데옥시-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A에 대해 화학양론적 양 또는 그 이상의 양이 알맞게 존재할 수 있다. 포름알데히드 및 환원제의 적절한 양으로는 예컨데 1 내지 30 등가량, 예컨데 1 내지 5 등가량, 예컨데 1 내지 3 등가량을 들 수 있다.
본 발명에 따른 메틸화에 적절한 반응 조건으로는
- 약 10 ℃에서부터 존재하는 용매 또는 용매계의 환류 온도까지의 온도 범위, 예컨데 30 내지 80 ℃, 예컨데 50 ℃ 초과의 온도,
- 적절한 기압, 예컨데 대기압 및 대기압 보다 높거나 낮은 기압,
- 적절한 희석율, 예컨데 비할로겐화 용매 1 리터당 출발화합물인 9-데옥시-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 1 내지 1000 g의 희석 범위가 포함된다.
하기 화학식 I의 화합물 또는
- 하나 이상의 유리 히드록실기가 예를 들어 보호기, 예컨데 통상의 히드록시 보호기에 의해 치환되고(거나)
- 메톡시기가 유리 히드록실기로 대체되거나, 또는 통상의 히드록시 보호기와 같은 보호기 등에 의해 치환된 히드록실기 (메톡시는 제외)에 의해 대체되고(거나)
- 디메틸아미노기가 보호된 아미노기, 예컨데 통상의 보호된 아미노기 등에 의해 치환된 아미노기 (디메틸아미노기는 제외)에 의해 대체된 것인 상기 화학식 I의 화합물은
반응 혼합물로부터 생성 및 분리할 수 있는데, 이는 예컨데 통상적인 방식으로 수행할 수 있으며, 예를 들면 반응 혼합물에서 용매를 제거함으로써, 예컨데 화학식 I의 화합물 등의 아지트로마이신이 결정화되거나 침전될 때까지, 예를 들면 증발 등을 통해 건조 또는 거의 건조 상태 등으로 농축하거나, 또는 산성 pH의 수용액 내로 예컨데 염으로서 추출하고, 수성 매질로부터 염 등의 형태로 침전시키거나, 또는 메틸화에 사용된 것과 동일하거나 상이한 것일 수 있는 비할로겐화 용매 (상기한 바와 같은 것 등)로 염기성 pH에서 추출하고 화학식 I의 화합물과 같은 아지트로마이신을 침전 및 결정화함으로써 수행할 수 있다.
- 하나 이상의 유리 히드록실기가 예를 들어 보호기, 예컨데 통상의 히드록 시 보호기에 의해 치환되고(거나)
- 메톡시기가 유리 히드록실기로 대체되거나, 또는 통상의 히드록시 보호기와 같은 보호기 등에 의해 치환된 히드록실기 (메톡시는 제외)에 의해 대체되고(거나)
- 디메틸아미노기가 보호된 아미노기, 예컨데 통상의 보호된 아미노기 등에 의해 치환된 아미노기 (디메틸아미노기는 제외)에 의해 대체된 것인 상기 화학식 I의 화합물이 생성되는 경우에는, 예컨데 다음과 같은 통상의 방법을 사용하여 이 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하여 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
- 하나 이상의 히드록실기의 탈보호 및 재보호 및(또는)
- 히드록시기의 메틸화 등 메톡시기의 생성 및(또는)
- 디메틸아미노기를 탈알킬화 및 재알킬화 등에 의해 생성
본 발명의 다른 측면에서는, 9-데옥시-9a-아자-9a-호모에리트로마이신류, 예컨데 화학식 II의 화합물에서 고리 구조의 9번 위치에 있는 질소 원자를 포름알데히드 및 환원제 (예: 포름산 또는 수소)의 존재하에 메틸화하고, 예를 들어 필요하다면 9-데옥시-9a-아자-9a-메틸-9a-호모에리트로마이신 A를 화학식 I의 화합물로 전환하는 아지트로마이신의 제조 방법, 예컨데 화학식 I의 아지트로마이신의 제조 방법으로서, 상기 메틸화 및 예를 들어 화학식 I의 화합물의 분리가 물, 알코올, 케톤, 알킬 에스테르 및 에테르 중에서 선택된 것 등의 비할로겐화 용매 중에서 수행되는 것을 포함하는 아지트로마이신의 제조 방법, 예컨데 화학식 I의 아지트로마이신의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 방법에서는 높은 수율이 얻어질 수 있는데, 예를 들면 90 %초과 또는 심지어 그 이상의 수율 (예: 95 % 초과)이 얻어질 수 있고 반응 시간은 단축될 수 있는데, 예를 들면 4 시간 미만, 예를 들면 2 시간 미만일 수 있다. 할로겐화 용매 중에서 수행되는 방법 등 종래의 제조 방법은 본 발명의 방법보다 수율이 낮고 반응 시간은 더 길다.
본 발명에 따라 얻어진 9-데옥시-9a-아자-9a-메틸-9a-호모에리트로마이신 A, 예컨데 화학식 I의 화합물은 제약 조성물의 제조 등에 유용하며, 필요하다면 제약 투여에 적절한 형태, 예를 들면 제약상 허용가능한 염 및(또는) 용매화물 (예: 일수화물 또는 이수화물 등의 수화물) 형태로 전환될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 이수화물은 예컨데 화학식 I의 화합물을 아세톤/물 중에서 결정화하거나 수성 테트라히드로푸란 및 헥산의 혼합물 중에서 결정화하는 등의 통상적인 방법으로 얻을 수 있다. 일수화물 형태의 아지트로마이신은 에탄올/물 중에서 아지트로마이신을 결정화시키는 등의 통상적인 방법 등을 통해 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태로 얻을 수 있다.
다른 측면에서 본 발명은, 아지트로마이신, 예컨데 화학식 I의 화합물을 용매화물 형태로 제조하는 방법을 제공하며, 이 방법은 9-데옥시-9a-아자-9a-호모에리트로마이신류에서 고리 구조의 9번 위치에 있는 질소 원자를 포름알데히드 및 환원제 (예: 포름산 또는 수소)의 존재하에 메틸화하고, 필요하다면 얻어진 9-데옥시-9a-아자-9a-메틸-9a-호모에리트로마이신 A를 화학식 I의 화합물로 전환하고, 화학식 I의 화합물을 이의 염 및(또는) 용매화물 등으로 전환하는 방법으로서, 상기 메틸화 및 아지트로마이신의 분리가 물, 알코올, 케톤, 알킬 에스테르 및 에테르 중에서 선택된 것 등의 비할로겐화 용매 중에서 수행되는 것을 포함한다.
또다른 측면에서 본 발명은 하나 이상의 제약 담체 또는 희석제와 함께, 본 발명에 따라 얻어진 아지트로마이신을 예컨데 제약상 허용가능한 염 형태 또는 유리 형태, 또는 용매화물 형태로 포함하는 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제약 조성물의 제조 방법은 (1) 아지트로마이신, 예컨데 화학식 I의 화합물을 용매화물 등의 형태로 할로겐화 용매를 사용하지 않고 얻을 수 있다는 점과, (2) 아지트로마이신, 예컨데 화학식 I의 화합물을 용매화물의 형태 등으로 높은 수율로 짧은 반응 시간 안에 얻을 수 있다는 점에서 이점을 지닐 수 있다.
또한 놀랍게도, 용매로서 물 이외의 비할로겐화 유기 용매 중에서 아지트로마이신을 제조하는 방법에 의해서는 안정한 형태, 예컨데 비흡습성 형태로서 그리고 실질적으로 할로겐화 유기 용매가 없는 무수 아지트로마이신이 얻어질 수 있음이 발견되었다.
이 명세서에서 사용된 "할로겐화 유기 용매가 없는"이란 용어는 본 발명에 따른 아지트로마이신 내에 할로겐화 용매가 이를테면 미량, 예컨데 60 ppm 이하, 예를 들면 2 내지 60 ppm 또는 심지어는 그 미만의 양만이 포함된다는 뜻이다.
안정한 무수형, 예컨데 비흡습성 무수형의 아지트로마이신으로는, 실질적으로 할로겐화 용매가 없으면서 또한 통상적인 주변 대기 습도 조건에서 예를 들어 24 시간 이상, 이를 테면 수주일 이상 수분 함량이 (약) 0.1 % 내지 2.0 %, 예컨데 0.2 % 내지 0.9 %이며 이런 수분 함량을 유지하는 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서는, 할로겐화 용매가 없고 안정한 무수 형태, 예컨데 비흡습성 무수 형태이며 또한 예를 들어 통상적인 주변 대기 습도 조건에서 예를 들어 24 시간 이상 수분 함량이 0.2 % 내지 0.9 %이며 예를 들어 이런 수분 함량을 유지하는 아지트로마이신, 예컨데 화학식 I의 화합물을 제공한다.
할로겐화 유기 용매가 없는, 본 발명에 따른 안정한 무수형의 아지트로마이신은 이를테면 용매로서 물 이외의 비할로겐화 유기 용매 중의 아지트로마이신 용액을 제조하고, 예컨데 이 용액을 건조하고, 아지트로마이신과 비할로겐화 유기 용매가 포함된 조성물을 분리 및 건조하여 제조할 수 있는데, 예를 들면 직접적으로는 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신으로부터 출발하는 상기한 바와 같은 에쉬바이어-클라크 반응을 통해서 제조할 수 있다.
용매로서 물 이외의 비할로겐화 유기 용매 중의 아지트로마이신 용액을 제조하는 데 있어서, 본 발명에 따라 출발물질로 사용되는 아지트로마이신은 임의의 형태로 사용될 수 있는데, 예를 들면 유리 염기 형태 및 염 형태, 이를테면 비용매화물 형태, 예컨데 무수 형태 및(또는) 용매화물 형태 등이 사용될 수 있다. 염으로는 바람직하게는 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 아세테이트, 술페이트 등을 들 수 있다. 용매화물로는 수화물 (예: 일수화물 및 이수화물)을 들 수 있다. 아지트로마이신의 염이 출발물질로서 사용된다면 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 무기 염기 등을 비롯한 염기를 사용할 수 있는데, 이를테면 염기를 상기 용액에 첨가하여 용액의 pH를 아지트로마이신이 유리 염기 형태로 존재하는 pH (예: pH 7-11)로 조절함으로써 아지트로마이신을 유리 염기 형태로 제공할 수 있다. 비할로겐화 유기 용매 중의 용액에서 아지트로마이신의 농도는 중요한 것이 아닌데, 예를 들어 생태학적 이유를 고려한다면 포화 용액이나 거의 포화된 용액이 바람직하게 사용될 수 있다. 용매로서 물 이외의 비할로겐화 유기 용매 중의 아지트로마이신 용액을 제조하기 위한 온도는 아지트로마이신이 분해되지 않는 온도로서, 예를 들면 약 0 내지 약 30 ℃의 범위, 예컨데 0 내지 30 ℃의 범위를 들 수 있다.
용매로서 물 이외의 비할로겐화 용매로 바람직한 것은 제약상 허용가능한 용매로서, 그 예로는 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올 등의 알코올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤 등의 케톤, 포르메이트 또는 아세테이트 에스테르, 이를 테면 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트 등의 알킬 에스테르, tert-부틸 메틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르 등을 들 수 있다.
용매로서 물 이외의 비할로겐화 유기 용매 중의 아지트로마이신 용액은 무수 황산나트륨이나 황산마그네슘 또는 분자체 (molecular sieve) 등의 건조제를 첨가하는 등의 통상적인 방법 등으로 건조시킬 수 있다. 본 발명에 따른 무수형의 아지트로마이신을 분리하기 위해서는 용매로서 물 이외의 비할로겐화 유기 용매 중의 아지트로마이신 용액에서 유기 용매를 예를 들면 증류를 통해 (예: 진공 증류) 제거할 수 있다. 용매는 이를테면 무수형의 아지트로마이신이 결정화되거나 침전될 때까지 부분적으로 제거될 수 있거나, 또는 건조될 때까지 (거의) 완전히 제거될 수 있다. 무수형의 아지트로마이신 및 비할로겐화 용매, 예를 들면 10 % 이하, 예컨데 약 1 내지 10 %, 예를 들면 1 내지 7 %를 함유하는 조성물을 얻을 수 있다. 어떤 경우에는 예를 들어 비할로겐화 용매 중의 아지트로마이신 용액이 아세테이트, 알코올 또는 에테르를 함유한다면, 비할로겐화 용매와의 용매화물, 예컨데 결정질 형태의 아지트로마이신을 얻을 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서는 화학식 I의 아지트로마이신과 물 및 에탄올 이외의 비할로겐화 유기 용매를 10 % 이하의 양으로 함유하는 조성물을 제공하며, 또다른 측면에서는 용매로서 물 이외의 비할로겐화 유기 용매와의 용매화물 형태의 화학식 I의 아지트로마이신을 제공한다.
용매로서 물 이외의 비할로겐화 용매 및 무수형의 아지트로마이신을 함유하는 조성물, 예컨데 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태로 아지트로마이신을 함유하는 조성물을 건조하면, 무수형, 예컨데 비흡습성 형태이면서 할로겐화 용매가 없는 아지트로마이신을 얻을 수 있다. 적절한 건조 온도로는 약 40 ℃ 이상, 예컨데 40 내지 65 ℃, 예컨데 55 내지 65 ℃를 들 수 있다. 적절한 건조 시간은 예를 들면 6 시간 초과, 예컨데 밤새 또는 그 이상의 시간, 예컨데 10 내지 20 시간, 예컨데 12 내지 16 시간 등을 들 수 있다. 본 발명에 따라 얻어지는 무수 아지트로마이신은 비흡습성일 수 있는데, 예를 들어 통상적인 주변 조건, 예를 들면 통상적인 대기 습도하에서 수분 함량을 일수화물의 화학양론적 양인 2.3 % 미만, 예컨데 2 % 미만, 이를테면 1 % 미만, 예를 들면 0.2 내지 0.9 %, 예컨데 0.4 내지 0.8 %로 수 시간이 지난 이후에도, 예를 들면 24 시간이나 수 주일이 지난 이후에도 유지할 수 있다.
본 발명에 따른, 할로겐화 유기 용매가 없는 안정한 무수형의 아지트로마이신은 95 % 이상, 예컨데 95 % 내지 약 98 %의 높은 순도로 얻어질 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서는 할로겐화 유기 용매가 없는 안정한 무수형의 아지트로마이신을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 용매로서 물 이외의 비할로겐화 유기 용매 중에 아지트로마이신을 용해시킨 용액을 제조하고, 이 비할로겐화 유기 용매 중의 아지트로마이신 용액을 건조하고, 아지트로마이신과 용매로서 물 이외의 비할로겐화 유기 용매를 포함하는 조성물을 분리하고 건조하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른, 할로겐화 유기 용매가 없는 안정한 무수형의 아지트로마이신 및 용매로서 물 이외의 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태의 아지트로마이신은 아지트로마이신을 포함하는 제약 조성물을 제조에 유용하다. 할로겐화 유기 용매가 없는 안정한 무수형의 아지트로마이신, 및 용매로서 물 이외의 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태의 아지트로마이신을 포함하는 제약 조성물은 동일한 농도의 아지트로마이신을 포함할 수 있으며, 또한 일수화물 또는 이수화물 형태의 아지트로마이신을 포함하는 이미 시판 중인 공지된 제약 조성물과 동일한 투여량으로 동일한 처방에 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서는, 할로겐화 유기 용매가 없는 안정한 무수형의 아지트로마이신의 치료 유효량을 하나 이상의 제약 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물 및 용매로서 물 이외의 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태의 아지트로마이신의 치료 유효량을 하나 이상의 제약 담체 또는 희석제와 함께 포함하 는 제약 조성물을 제공한다.
다음 실시예는 본 발명을 예시한다. 모든 온도는 섭씨도이며, 보정되지 않은 값이다. 실시예에 따라 얻어질 수 있는 안정한 무수 아지트로마이신 중 아지트로마이신의 함량은 무수 상태를 기준으로 하여 HPLC로 계산했다. 출발물질로 사용된 아지트로마이신은 공지의 방법으로 얻거나 본 발명에 따른 방법으로 얻은 것이다.
<실시예 1 내지 9>
일반 반응 절차
아래 표 1의 "용매"란에 명시된 용매 6 ml 중에 0.55 g의 9-데옥시-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A를 용해시키고, 실온에서 포름산 (98-100 %) 0.063 ml 및 포름알데히드 수용액 (37-38 %w/w) 0.135 ml로 처리했다. 실시예 9에서는 "용매" 6 ml와 포름알데히드 수용액 (37-38 %w/w) 0.135 ml 대신에, 포름알데히드 수용액 (37-38 %w/w) 3.9 ml를 사용했다. 이 반응 혼합물을 아래 표 1의 "온도 (℃)"란에 명시된 온도에서 가열했다. 표 1의 "시간 (hr)"란에 명시된 시간 내에 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A으로부터 아지트로마이신으로의 전환율을 HPLC를 통해 결정했으며, 이를 표 1의 "전환율" (출발물질의 %)란에 기록했다.
실시예 용매 온도 시간 전환율
1 이소-프로판올 65-70 4 95
2 2-부탄올 70 2 측정하지 않음
3 이소-프로필아세테이트 70 2 측정하지 않음
4 n-부틸 아세테이트 70 2 측정하지 않음
5 에틸 아세테이트 70 2 측정하지 않음
6 아세톤 65-70 2 94
7 이소-부틸 케톤 65-70 2 73
8 톨루엔 65-70 2 62
9 물 70 4.5 63
<실시예 10>
일반 분리 절차 (수용성 용매의 경우)
실시예 1에 기재된 바와 같은 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 증발제거했다. 아지트로마이신 0.52 g (이론상 92 %)을 얻었다. 이런 분리 절차는 수용성 용매가 사용된 경우에 편리할 수 있다.
<실시예 2a 내지 5a>
일반 분리 절차 (물과 2상계를 형성할 수 있는 용매의 경우)
아래 표 2에서 "반응 실시예" 항목에 기재된 상기 실시예 중 하나에서 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 표 2의 "용매"란에 명시된 용매 40 ml과 40 ml의 물 및 20 % 황산으로 처리하여 pH 약 4의 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 약 15 분 동안 교반하여 상을 분리했다. 얻어진 수상을 표 2의 "용매"란에 명시된 용매 25 ml로 추출했다. 수상을 20 % 수산화나트륨으로 처리하여 pH 9가 되게 하였고, 이렇게 얻어진 혼합물을 약 15 분 동안 교반하고, 표 2의 "용매"란에 명시된 용매 25 ml로 추출했다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 황산나트륨을 여과 제거했다. 유기 용매를 증발시켜 버렸다.
아지트로마이신은 아래 표 2의 "생성량 (g)"란에 명시된 양으로 얻어졌으며, 이때 이론적 수율은 표 2의 "이론 수율(%)"란에 기재된 바와 같았다.
실시예 반응 실시예 용매 생성량 (g) 이론 수율(%)
2a 2 2-부탄올 0.51 90
3a 3 이소-프로필아세테이트 0.46 82
4a 4 n-부틸 아세테이트 0.50 89
5a 5 에틸 아세테이트 0.54 96
<실시예 11-18>
안정한 무수형의 아지트로마이신을 얻는 일반적 방법
아지트로마이신을 아래 표 3에 명시한 바와 같은 용매에 용해시켰다. 표 3에서 "농도 (mg/ml)"란 항목에 명시한 농도로 아지트로마이신을 함유하는 "용매" 항목에 명시된 용매 중의 아지트로마이신의 용액 100 ml에 무수 황산나트륨을 첨가했다. 고형물을 여과하여 제거했다. 여액의 용매를 증발 등을 통해 건조 상태까지 증류제거했다. 무수 아지트로마이신을 표 3의 "습윤 생성량 (g)" (표 3에서 "용매" 항목에 명시된 용매를 함유하는 양) 항목에 명시된 양 (g)만큼을 얻고 약 14 시간 동안 약 60 ℃에서 건조하였다. 상기 습윤 생성량 중에 포함된 아지트로마이신의 함량(%)은 무수 상태를 기준으로 계산했을 때 표 3에서 "습윤 함량" 항목에 명시된 것과 같다. 얻어진 무수형의 아지트로마이신에서 무수 상태를 기준으로 계산한 아지트로마이신의 양 (%)은 표 3의 "건조 함량"이란 항목에 기재한 것과 같고, 수분 함량(%)은 표 3에서 "수분 함량"이란 항목에 기록한 것과 같다.
실시예 용매 농도 (mg/ml) 습윤 생성량 (g) 습윤 함량 건조 함량 수분 함량
11 에틸 아세테이트 30 3.15 90.5% 97.8 0.53
12 이소프로필아세테이트 30 3.33 89.9% 97.8% 0.53
13 n-부틸 아세테이트 30 3.28 89.5% 97.8% 0.53
14 아세톤 30 3.18 95.5% 96.6 0.75
15 메틸-이소부틸 케톤 30 3.22 89% 96.6 0.75
16 이소-프로판올 30 3.32 92% 97.7 0.55
17 에탄올 30 3.0 - 96.1 0.56
18 메탄올 30 3.61 - 97.4 0.61
상기 수분 함량은 통상적인 주변 대기 습도 조건하에서 24 시간 이상, 예컨데 수 주 동안 유지된다.

Claims (10)

  1. 포름알데히드 및 환원제가 존재하는 상태에서 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신의 고리 구조 중 9번 위치에 있는 질소 원자를 메틸화하여 아지트로마이신류를 제조하는 방법에 있어서, 상기 메틸화를 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트인 비할로겐화 용매 중에서 수행하는 것을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 히드록실기의 탈보호 및 재보호 및(또는) 히드록시기의 메틸화 등에 의한 메톡시기의 생성 및(또는) 탈알킬화 및 재알킬화 등에 의한 디메틸아미노기의 생성에 의해, 9-데옥소-9a-아자-9a-메틸-9a-호모에리트로마이신 A를 하기 화학식 I의 화합물로 전환하는 것을 추가로 포함하는 하기 화학식 I의 아지트로마이신의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112005076026044-pct00005
  3. 제1 또는 2항에 있어서, 상기 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신이 하기 화학식 II의 화합물인 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112005076026044-pct00006
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제2항에 있어서, 용매로서 물 이외의 비할로겐화 유기 용매 중의 아지트로마이신 용액을 제조하고, 아지트로마이신 및 용매로서 물 이외의 비할로겐화 유기 용매를 포함하는 조성물을 분리 및 건조하는 것을 추가로 포함하는, 할로겐화 유기 용매를 60 ppm 이하의 양으로 함유하는 안정한 무수형의 화학식 I의 아지트로마이신의 제조 방법.
  9. 삭제
  10. 삭제
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20020231A2 (en) * 2002-03-18 2003-12-31 Pliva D D ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
ES2177373B1 (es) * 1999-11-26 2003-11-01 Astur Pharma Sa Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina
CA2417353C (en) 2000-07-25 2009-09-01 Laboratorio Silanes,S.A. De C.V. Single-step process for preparing 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle (11.2.1)hexadeca-1(2)-en-8-one, and obtaining a new form of 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
AU2001214115A1 (en) * 2000-08-01 2002-02-13 Habil F. Khorakiwala Process for the preparation of anhydrous azithromycin
EP1313749B1 (en) * 2000-08-23 2005-10-12 Wockhardt Limited Process for preparation of anhydrous azithromycin
AP2003002906A0 (en) * 2001-05-22 2003-12-31 Pfizer Prod Inc Crystal forms of azithromycin
US6861413B2 (en) * 2001-05-22 2005-03-01 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
PT1446010E (pt) 2001-10-18 2009-06-08 Teva Pharma Composições de azitromicina estabilizadas
US6855813B2 (en) * 2002-07-19 2005-02-15 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate
HRP20020614A2 (en) * 2002-07-22 2004-06-30 PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a
US7435805B2 (en) * 2003-05-30 2008-10-14 Glaxpsmithkline Istrazivacki O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation
US7384921B2 (en) * 2004-02-20 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US7468428B2 (en) 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
US20060116336A1 (en) * 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
US7235646B2 (en) * 2004-06-28 2007-06-26 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate
US7683162B2 (en) * 2004-08-30 2010-03-23 Taro Pharmaceutical Industries Limited Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate
EP1976860A2 (en) * 2006-01-12 2008-10-08 Wockhardt Limited Processes for the preparation of azithromycin
CN101418026B (zh) * 2008-10-09 2011-05-18 南京工业大学 一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
CN103159811A (zh) * 2011-12-10 2013-06-19 山东方明药业集团股份有限公司 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0298650A2 (en) * 1987-07-09 1989-01-11 Pfizer Inc. Azithromycin dihydrate

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI8110592A8 (en) 1981-03-06 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
PH19293A (en) * 1982-11-15 1986-03-04 Pfizer Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
SI9011409A (en) * 1990-07-18 1995-10-31 Pliva Pharm & Chem Works O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them
CA2065222A1 (en) 1991-04-09 1992-10-10 Robert R. Wilkening Process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
EP0549040A1 (en) * 1991-12-20 1993-06-30 Merck & Co. Inc. Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A
DE59408453D1 (de) * 1993-04-23 1999-08-12 Hoechst Ag Pyrido-pyrimidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5500423A (en) * 1994-09-09 1996-03-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolines
ES2122905B1 (es) 1996-07-11 1999-11-16 Astur Pharma Sa Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato).
PT102006B (pt) * 1997-05-19 2000-06-30 Hovione Sociedade Quimica S A Novo processo de preparacao de azitromicina
EP1484062A1 (en) * 1998-11-30 2004-12-08 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline azithromycin, process for manufacture and pharmaceutical compositions thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0298650A2 (en) * 1987-07-09 1989-01-11 Pfizer Inc. Azithromycin dihydrate

Also Published As

Publication number Publication date
US6420537B1 (en) 2002-07-16
CA2330007A1 (en) 1999-11-18
WO1999058541A3 (en) 2000-01-20
DE69933207D1 (de) 2006-10-26
EP1077986A2 (en) 2001-02-28
WO1999058541A2 (en) 1999-11-18
HRP20000758B1 (en) 2007-04-30
JP2002514653A (ja) 2002-05-21
AR018339A1 (es) 2001-11-14
HRP20000758A2 (en) 2001-06-30
CN1299368A (zh) 2001-06-13
ES2272068T3 (es) 2007-04-16
AU4139799A (en) 1999-11-29
JP4518670B2 (ja) 2010-08-04
TW546302B (en) 2003-08-11
CA2330007C (en) 2008-07-08
EP1077986B1 (en) 2006-09-13
ATE339433T1 (de) 2006-10-15
KR20010043392A (ko) 2001-05-25

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