KR100564386B1

KR100564386B1 - 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 함유한 지루치료용 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR100564386B1
Application number: KR1020020026280A
Authority: KR
Inventors: 윤철식; 박현수; 박찬원
Original assignee: 주식회사 마이코플러스
Priority date: 2002-05-13
Filing date: 2002-05-13
Publication date: 2006-03-27
Anticipated expiration: 2022-05-13
Also published as: AU2002256933A1; RU2004136311A; CN1627941A; WO2003094908A1; RU2282435C2; EP1509220A4; AU2002256933B8; KR20030088609A; CA2485380A1; EP1509220A1; AU2002256933B2; JP2005530766A; US20050124690A1; CN1279901C

Abstract

본 발명은 약제학적으로 유효한 양의 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 함유함을 특징으로 하여 피티로스포룸 오발레 진균에 의해 발생되는 지루를 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온, 지루, 비듬, 피티로스포룸 오발레

Description

4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 함유한 지루치료용 약제학적 조성물{A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF SEBORRHEA CONTAINING 4-HYDROXY-5-METHOXY-4-[2-METHYL-3-(3-METHYL-2-BUTENYL)-2-OXIRANYL]-1-OXASPIRO[2,5]OCTAN-6-ONE}

도 1은 메타리지움 아니소플리에 버라이어티 아니소플리에 CS1448 균주의 분생포자 사진이다.

도 2는 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온의 균주 피티로스포룸 오발레에 대한 항진균 효과 및 최소억제 농도를 보여주는 사진이다.

비듬(dandruff)은 두피에서 각질이 벗겨져 건조되어 떨어지는 현상으로 비늘모양이다. 비듬 자체는 어떤 염증에 의한 것이 아니며, 생리적인 물질이다. 그러나, 비듬은 피부병의 개념으로 대체적으로 지루피부염이 두피에만 국한되어 약하게 나타난 상태를 비듬이라고 말하는데 전염성 질환은 아니다. 비듬은 처음에는 작은 부위에서 시작하지만 점차 퍼져 두피 전체에 침범되기도 하며, 심해지는 경우에는 두꺼워지고 가피, 홍반까지 생기고 심하게 긁으면 진물이 나기도 한다.

비듬의 발생 원인은 아직까지 명확히 밝혀지지 않았으나 유전, 스트레스, 호르몬(안드로겐), 생활 습성, 곰팡이, 약물복용, 음식물 등 여러 요인에 의한 것으로 추정하고 있다. 그러나, 최근에 가장 유력하게 나타나고 있는 학설은 두피에 존재하는 호지성 다형성 진균(lipophilic pleomorphic fungus)인 피티로스포룸 오발레(Pityrosporum ovale)가 여러 원인에 의해서 과다 증식(10~20배)하여 발생한다는 것이다(참조: Bernardidson, Dandruff: Cause and Control, Drug and Cosmetic industry, 96, 636-, May 1965; James J. Leyden 등, Role of Microorganisms in Dandruff, Arch Dermatol, 112, 333∼338, March 1976; Norman J. Van Abbe 등, Dandruff: Infection, International Journal of Cosmetic Science, 8, 37∼44, 1986; 및 Sam Shuster, Dandruff, Seborrhoeic Dermatitis, and Pityrosporum Ovale, Cosmetics and Toiletries, 103, 87-91, March 1988).

대체적으로 지루피부염이 두피에만 국한되어 약하게 나타난 상태를 비듬이라고 하는데, 일반적으로 비듬이 머리에 국한되지 않고 몸의 다른 부위 등에 나타나면 지루피부염이라고 한다. 지루피부염 또한 아직 확실하게 밝혀지지 않았으나 피지선이 발달된 부위에 발생되는 피부염으로 피지의 과다분비에 의한 것으로 생각되며 사춘기 이전에는 드물기 때문에 호르몬의 영향을 받는다고 생각된다. 또 다른 병인으로서, 지루성 피부염은 피티로스포룸 오발레가 지루피부염 환자의 두피에 많 이 발생되고 있으며 항진균제의 도포가 그 균의 수를 현저히 감소시키는 등 지루성 피부염의 병변을 호전시키는 것으로 알려져 있음에 따라 피티로스포룸 오발레에 의해 발생되는 것으로 믿고 있다.

피티로스포룸 오발레는 사람이면 누구나 가지고 있으며, 피지선이 풍부한 곳 즉 모발 주의에 많이 존재하는 것으로 알려져 있다. 피티로스포룸 오발레는 또한 가려움증 비듬을 유발하고 과대 증식이 심한 경우 눈썹, 눈꺼풀, 비구순 주름, 입술, 귀, 흉골부위, 겨드랑이, 유방하부, 배꼽, 서혜부, 둔부사이의 주름부위 등에 호발하는 지루피부염을 유발하기도 한다. 또한, 피티로스포룸 오발레는 피지선이 급격하게 성장하는 사춘기 이후에 주로 많이 나타나고 그 이전에는 거의 나타나지 않는다.

피티로스포룸 오발레에 의해 유발되는 피부 상태를 치료하기 위한 외용 제제가 많은 특허문헌을 통해 공개되었다. 예를 들면, 유럽특허 제819427호에는 2-(3-요오도-2-프로피닐)-부틸카르바메이트를 사용하여 지루피부염을 치료하기 위한 화장 및/또는 피부약제 조성물이 기술되어 있다. 또한, 미국특허 제3,971,725호 및 미국특허 제3,852,443호에는 비듬 치료용으로서 2-머캅토퀴녹살린-1-옥사이드, 이의 염 및 2-(1-옥소퀴녹살리닐)디설파이드를 함유한 세정제 조성물이 기술되어 있다. 또한, 미국특허 제4,472,421호에는 아졸 화합물을 이용하여 피티로스포룸 오발레에 의해 유발되는 피부 상태를 치료하기 위한 샴푸 조성물이 청구되어 있다. 또한, 일본국특허출원공개 평4-164,013에는 카파블(capable)을 활성 성분으로 함유하여 피티로스포룸 오발레의 성장을 억제하고 피부 및 두피 질환을 치료하는 조성 물이 기술되어 있다.

또한, 진균 피티로스포름 오발레의 증식 및 활성을 효과적으로 억제하고 두피 세포의 비정상적인 대사활동을 정상화할 수 있는 성분으로서 아연 피리치온을 사용한 많은 샴푸 조성물이 공지되어 있다(참조: 미국특허 제2,809,971호; 미국특허 제3,236,733호; 미국특허 제3,753,196호; 일본국 특허출원공개 소52-60810; 미국특허 제4,323,683호; 미국특허 제4,345,080호; 미국특허 제4,379,753호; 미국특허 제4,470,982호; 및 유럽특허 제285,388호)

또한, 피티로스포룸 오발레에 의해 유발된 피부의 병리학적 변화를 예방 및/또는 치료하기 것으로 알려져 있거나 실제로 시판되고 있는 의약품, 의약품외품 및 화장품이 많이 있다. 그러나, 지금까지 그들 제제의 효과는 항상 만족할 만한 수준에 미치지 못하고 많은 경우에 있어서 효과가 극히 미약하거나 독성으로 인해 유용성이 매우 낮다. 대표적인 예로서, 비듬균 피티로스포룸 오발레의 치료제 원료로는 유기합성물인 이타코졸(Itacozol)과 케토코졸(Ketocozol)이 주류를 이루고 있으나, 사용 횟수를 제한할 정도로 독성과 부작용이 심각한 물질로 알려져 있다.

따라서, 진균 피티로스포룸 오발레에 의해 유발된 피부 상태의 예방, 개선, 치료에 관한 공지문헌 및 시제품이 많이 있음에도 불구하고, 여전히, 진균 피티로스포룸 오발레에 대해 항진균 효과가 높고 독성이 없는 새로운 물질 및 제제의 개발이 요구되고 있다.

본 발명자들은 화합물 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온(hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2-oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan-6-one)이 비듬균인 피티로스포룸 오발레에 대해 높은 항진균 활성을 나타내는 한편 독성은 거의 없음을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 활성 성분으로서 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 함유하는 조성물이 피티로스포룸 오발레에 의해 전반적으로 또는 부분적으로 야기되는 피부 변화에 대해 실질적이고 현저한 활성을 나타낸다는 것을 확인하였다.

한 가지 관점으로서, 본 발명은 약제학적으로 유효한 양의 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 함유함을 특징으로 하여 피티로스포룸 오발레에 의해 유발된 피부 상태를 예방 또는 치료하기에 유용한 약제학적 조성물을 제공한다.

다른 관점으로서, 본 발명은 약제학적으로 유효한 양의 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 함유하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 피부에 적용함을 특징으로 하여 피티로스포룸 오발레에 의해 유발된 피부 상태를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

용어 정의

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 유효한 양"은 피부 상태에 적용하여 예방 또는 치료 효과를 제공하는 약제학적 조성물의 양을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "약제학적 조성물"은 약제학적으로 유효한 양의 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 활성 성분으로 함유하여 피티로스포룸 오발레에 의해 유발된 피부 상태를 예방 또는 치료하는 약제(pharmaceutical preparations), 세정제(detergents) 및 화장제(cosmetics) 모두를 포괄한다.

본원에 사용된 용어 "피부 상태"는 피티로스포룸 오발레에 의해 감염되어 피부의 감염 부위가 변화된 상태를 의미하며 이러한 상태는 피부 질환으로 간주되는 상태와 피부질환으로 간주되지 않은 상태 모두를 포함한다. 피티로스포룸 오발레는 사람 피부의 최상층에서 기생하는 분아균이다. 이 균은 피부 질환으로 간주되지 않는 것으로 단순성 피강진(Pityriasis simplex), 피강진(Pityriasis oleosa) 및 연권상 피강진(Pityriasis circinata)과 같은 피부 변화를 일으킨다. 또한, 피티로스포룸 오발레는 피부 질환으로 간주되는 지루피부염(seborrhoeic dermatitis) 및 심상성 좌창(Acne vulgaris)을 일으킨다.

통상적으로, 피티로스포룸 오발레에 의해 유발된 또는 부분적으로 유발된 모든 피부 상태를 포괄적으로 "지루"라고 한다. 따라서, 본원에 사용되는 용어 "지루(seborrhea)"는 지루피부염 및 심상성 좌창과 같은 피부질환 및 단순성 피강진, 피강진 및 연권상 피강진과 같은 비피부질환을 모두를 포괄한다. 지루피부염이 두피에만 국한되어 나타나는 상태를 통상적으로 비듬이라고 하므로 비듬 또한 마땅히 용어 "지루"에 포함된다.

본원에 사용된 용어 "치료"는 본 발명의 약제학적 조성물을 지루 부위에 적용한 결과로서 지루 증세의 완치는 물론 지루 증세의 부분적 완치, 호전 및 경감을 포괄한다.

본원에 사용된 용어 "예방"은 본 발명의 약제학적 조성물을 피부, 특히 두피에 적용함으로써 피부에의 피티로스포룸 오발레의 감염 또는 성장을 억제 또는 차단함으로써 지루 증세가 사전에 발생되지 않도록 하는 것을 의미한다.

활성 화합물 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온

본 발명의 약제학적 조성물에 활성 성분으로 사용되는 화합물 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온은 하기 화학식 1로 표시된다:

상기 화학식 1로 표시되는 화합물 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온은 옥사스피로[2,5]옥탄 유도체로서 미국특허 제5,789,405호, 미국특허 제5,767,293호 및 대한민국특허공개 특1990-00316호에 기술된 바와 같이 화학적 합성에 의해 제조하여 얻을 수 있다.

옥사스피로[2,5]옥탄 유도체인 상기 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온은 미국특허 5,789,405호에서 약제학적 물질로 사용하는 것이 기재되어 있으며, 대한민국특허공개공보 특1990-0003164호에 기술된 바와 같이 고체 종양 치료에 사용되어 맥관 형성을 억제하거나, 류머토이드 관절염, 당뇨병성 망막증, 건선 등의 치료에 사용되고, 대한민국특허공개공보 특1990-0003152호에 기술되어 있는 바와 같이 사람에게 사용하기 위한 약물, 수의학적 약물 또는 양식업에 사용하기 위한 약물 또는 방부제로 사용되고 있다.

그러나, 본 발명에 따른 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온은 현재까지 지루, 비듬, 피티로스포룸 오발레 등의 치료 목적으로 사용된 경우는 전무한 실정이다.

4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 함유한 약제

본 발명의 한가지 양태는 활성 성분으로서 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 함유하여 피티로스포룸 오발레에 의해 유발된 피부 상태를 예방 또는 치료하는 약제를 제공한다. 본 발명의 약제는 연고, 크림, 파스타제(pastes), 로션, 찰제(liniments), 외용 액제, 틴크제, 글리세로젤라틴(glycerogelatins), 외용산제, 에어로졸, 경고제(plasters) 등으로 제형될 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042 (Chapter 87: Blaug, Seymour]에 기술되어 있다.

본 발명의 바람직한 양태는 연고를 제공한다. 본 발명의 연고는 페트롤라툼(patrolatum), 화이트 페트롤라툼, 옐로우 연고, 미네랄 오일과 같은 탄화 수소 기제, 친수성 페트롤라툼, 무수 라놀린, 라놀린, 콜드 크림과 같은 흡수 기제, 친수성 연고와 같은 수세가 가능한 기제, 폴리에틸렌 글리콜 연고와 같은 수용성 기제 어느 것으로도 제조 가능하다. 이들의 선택 및 제조는 약물의 기제로부터의 방출속도, 기제에 의한 경피흡수의 증가기대, 기제에 의한 피부 수분 밀봉 여부, 약물의 기제내에서의 안정성, 기제에 대한 약물의 영향과 같은 요인을 고려하여 이루어지지만 약제 제형 분야의 숙련가에게는 통상적인 기술에 속한다.

본 발명의 따른 바람직한 양태는 크림을 제공한다. 본 발명의 크림은 콜드 크림, 에몰리엔트 크림(emollient cream)과 같은 W/O형 및 쉐이빙 크림, 바니싱 크림, 핸드 크림, 린싱 크림(rleansing cream)과 같은 O/W형을 포함한다. 더욱 바람직한 크림은 전형적으로 물과 스테아린산을 함유하는 바니싱 크림이다. 보통 환자나 의사는 O/W 크림이 연고보다 씻어내기 쉽기 때문에 연고제보다 크림을 선호하는 데 이러한 관점에서 본 발명의 약제에서 바람직한 것은 크림이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 로션을 제공한다. 본 발명의 로션은 현탁재, 유제, 액제 등과 같은 방법으로 조제되며 이들 또한 약제 제형 분야의 숙련가에게는 통상적인 기술에 속한다. 본 발명에 있어서 더욱 바람직한 것은 화이트 로션(white lotion)이며 이 제제는 황산아연(sulfated potash)을 4%씩 정제수에 별도로 녹여 여과하여 일정 속도로 서서히 교반하면서 황산아연용액에 가해 조제한다.

본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 찰제를 제공한다. 본 발명의 찰제는 유성 찰제 및 에탄올성 찰제 어느 것으로 제조 가능하다. 바람직한 것은 피부에 자극이 적은 유성 찰제이다. 유성 찰제의 경우 알몬드 오일, 낙화생유, 면실유 등의 불휘발성유, 윈터그린(wintergreen), 투르펜틴(turpentine) 같은 휘발성유 또는 불휘발성유의 배합 등이 있다.

4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 함유한 세정 및 화장제

본 발명의 따른 양태는 활성 성분으로서 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 함유하여 피티로스포룸 오발레에 의해 유발된 피부 상태를 예방 또는 치료하는 세정 및 화장제를 제공한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다양한 세정 및 화장제로 제형될 수 있다. 대표적인 세정 및 화장제로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 헤어 토이레 트리(hair toiletry), 헤어드레싱(hairdressing) 및 스킨 토이레트리가 포함된다. 이들 제제의 예로는 헤어 비누, 헤어 크림, 수성 및 수성-알코올성 헤어 로션, 웨이브-세팅 로션(헤어 고정제), 헤어드레싱 크림 및 겔, 헤어 스프레이, 헤어 토닌, 헤어 오일, 헤어 포마드, 헤어 브릴리언틴, 특히 헤어 린스 및 샴푸를 들 수 있다. 스킨 토이레트리의 예로는 고형, 액상 또는 파우더의 비누 및 세정제 조성물, 액체 크림 및 스킨 젤, 스킨 오일, 훼이스 로션(face lotion), 수렴수(astringent) 및 디오더런트(deodorant)를 들 수 있다.

바람직한 양태로서, 화합물 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 활성 성분으로 함유하는 본 발명의 세정 및 화장제는 계면활성제, 안정화제, 보존제, 습윤화제, 항염증제, 항산화제, 착색제, 물 등 및 이들의 혼합물중 적어도 하나의 보조제를 포함할 수 있다. 이들 보조제는 조성물의 약 98.0 내지 99.1중량%의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명의 세정 및 화장제에 사용되는 계면활성제는 음이온성, 양이온성 및 양쪽성 모두를 포함하며, 사용량은 전형적으로 30중량%이상, 바람직하게는 70중량% 이상이다. 계면활성제의 종류 및 사용량을 선택 결정하는 것은 본 분야의 숙련가에 의해 용이하게 이루어질 수 있다.

본 발명의 세정 및 화장제에 사용될 수 있는 바람직한 안정화제로는 이로서 한정되는 것은 아니지만 글리콜 스테아레이트가 포함된다. 안정화제가 사용되는 경우 이의 양은 전형적으로 조성물의 약 0.1 내지 5중량%이다.

본 발명의 세정 및 화장제에 사용될 수 있는 바람직한 보존제로는 이들로 한 정되는 것은 아니지만 테트라나트륨 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 1-(3-클로로알릴)-3,5,7-트라아자-1-아다만탄, 파라벤, 메틸파라벤, 5-클로로-2-메틸-4-이소티아졸린-3-온과 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온의 혼합물, 페녹시에탄올, 벤질알코올, 벤조페논-4, 메틸클로로이소티아졸리논, 메틸이소티아졸리논 등 및 이들의 혼합물이 포함된다. 보존제가 사용되는 경우 이의 양은 전형적으로 조성물의 약 0.01 내지 6중량%이고, 바람직한 양은 약 0.05 내지 4중량%, 더욱 바람직한 양은 약 0.1 내지 2중량%이다.

본 발명의 세정 및 화장제에 사용될 수 있는 바람직한 습윤화제로는 밀 단백질(예, 라우르디모늄 하이드록시프로필 가수분해된 밀 단백질), 헤어 케라틴 아미노산, 나트륨 퍼옥실린카르볼산, 판테놀, 토코페롤(비타민 E), 디메티콘 등 및 이들의 혼합물이 포함된다. 또한, 염화나트륨이 존재할 수 있으며 특히 헤어 케라틴 아미노산이 습윤화제로서 포함되는 경우 그러하다. 습윤화제는 전형적으로 조성물의 약 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 약 0.05 내지 1.5 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 1 중량%가 사용된다.

본 발명의 세정 및 화장제에 사용될 수 있는 바람직한 착색제로는 FD&C 그린 3번, Ext. D&C 바이올렛 2번, FD&C 옐로우 5번, FD&C 레드 40번 등 및 이들의 혼합물이 포함된다. 착색제는 사용되는 경우 전형적으로 조성물의 약 0.001 내지 0.1중량%, 바람직하게는 약 0.005 내지 0.05중량%이다.

본 발명의 세정 및 화장제에 사용될 수 있는 바람직한 항염증제로는 국소적으로 투여하기에 적합하고 약제학적으로 허용되는 화합물이라면 그 어느 것도 포함 되며, 바람직하게는 알란토인이다. 항염증제는 사용하는 경우 염증 억제 또는 경감시키기에 충분한 양으로 사용되며 전형적으로는 조성물의 약 0.1 내지 2중량%, 바람직하게는 약 0.3 내지 1.5중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 1중량%이다.

본 발명의 세정 및 화장제에 사용될 수 있는 항산화제는 효소형 항산화제와 비효소형 항산화제 모두 사용될 수 있다. 천연 효소형 항산화제의 예로는 과산화물 디스뮤타제(SOD), 카탈라제 및 글루타티온 퍼옥시다제를 들 수 있다. 적합한 비효소형 항산화제로는 비타민 E(예, 토코페롤), 비타민 C(아스코브산), 카로테노이드, 에키나코시드(Echinacoside) 및 카페오일 유도체, 올리고머 프로안토시아니딘 또는 프로안타놀(예, 포도 종자 추출물), 실리마린(예, 밀크 엉겅퀴 추출물, 실리붐 마리아늄), 은행나무(Ginkgo biloba), 녹차 폴리페놀 등 및 이들의 혼합물이 포함된다. 카로테노이드는 강력한 항산화제이며 이의 예로는 베타-카로틴, 칸타크산틴, 제아크산틴, 라이코펜, 루테인, 크로세틴, 캡산틴 등이 포함된다. 바람직한 항산화제는 비타민 E, 비타민 C 또는 카로테노이드이다. 항산화제는 사용되는 경우 두피에서 유리-라디칼의 영향을 억제하거나 경감시키기에 충분한 양으로 사용된다. 항산화제의 전형적인 사용량은 조성물의 약 0.001 내지 1중량%이고, 바람직한 양은 약 0.01 내지 0.5중량%이다.

본 발명의 세정 및 화장제는 본 분야에서 통상적으로 사용되는 다른 보조제를 함유할 수 있다. 이러한 보조제의 예로는 향료, 염료(헤어를 동시에 염색하거나 색조를 부가하는 염료를 포함), 용매, 불투명화제 또는 펄제(pearlescent agent)(예, 지방산과 폴리올의 에스테르, 지방산의 마그네슘 염 및 아연 염), 공중 합체 계 분산액, 농후화제(예, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화암모늄 및 황산나트륨), 지방산 알킬올아미드, 셀룰로즈 유도체, 천연 검, 식물 추출물, 알부민 유도체(예, 젤라틴), 콜라겐 가수분해 생성물, 천연 또는 합성 폴리펩타이드, 난황, 렉시틴, 라놀린 및 라놀린 유도체, 지방, 오일, 지방 알코올, 실리콘, 디오더런트, 항균 물질, 항지루성 물질, 각질용해제(예, 황, 살리실산, 벤조일 퍼옥사이드, 셀레늄 설파이드, PG, FA, 효소) 및 각화제(예, 타르, 황, 살리실산, 셀레늄 설파이드, 항균제, 벤조일 퍼옥사이드, 클로르헥시딘, 요오드, 트리클로산, 항진균제, 효소)를 들 수 있다.

약제학적으로 유효한 양

본 발명에 따른 약제, 세정제 및 화장제의 지루에 대한 예방 또는 치료 용량 범위는 중증도 및 제형에 따라 변할 수 있다. 또한, 적용 횟수도 환자의 연령, 체중 및 체질에 따라 변할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물에 활성 성분으로 사용되는 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온은 상기한 여러 제제에서 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 0.1 내지 2중량%, 더욱 바람직하게는 0.9 내지 1중량%의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 범위내에서 특정 제제의 농도는 이들을 사용하고자 하는 용도에 따라 결정된다. 또한, 사용하기 전에 희석해야 하는 농축 제제와 같은 특정 제제는 좀더 높은 농도를 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 상기 모든 제제는 본 분야에 통상적인 기술을 사용하여 4-하 이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 포함한 개개 성분을 혼합하고 혼합물을 적절히 원하는 형태로 제형한다. 본 발명에 따라 제조된 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 함유한 여러 제제는 통상적인 방식으로, 바람직하게는 두피 및 지루피부염에 바르거나 마사지하여 사용할 수 있다.

가장 바람직한 양태

본 발명에 따른 약제학적 조성물의 가장 바람직한 양태는 샴푸로 제공된다. 샴푸는 투명 액체, 불투명 액체, 젤, 크림 또는 파우더일 수 있다. 샴푸가 헤어 및 스킨 또는 두피와 샴푸의 상호작용에서 결정적인 요인은 샴푸의 기제인 계면활성제가 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면활성제 또는 이들의 혼합물인지의 여부이다. 계면활성제의 선택은 본 분야의 숙련가에 의해 용이하게 이루어질 수 있는 것이다. 본 발명의 샴푸 조성물에서 계면활성제는 전형적으로 30중량% 이상, 바람직하게는 70중량% 이상이다.

본 발명의 샴푸 조성물에서 사용될 수 있는 음이온성 표면-활성 물질의 예로는 C₁₀-C₂₀ 알킬카르복실레이트 및 알킬렌카르복실레이트, 알킬에테르카르복실레이트, 지방 알코올 설페이트, 지방 알코올-에테르 설페이트, 알킬올아미드 설페이트 및 알킬올아미드 설포네이트, 지방산 알킬올아미드폴리글리콜 에테르 설페이트, 알칸설포네이트 및 하이드록시알칸설포네이트, 올레핀설포네이트, 이세티오네이트의 아실 에스테르, α-설포-지방산 에스테르, 알킬벤젠설포네이트, 알킬페놀 글리콜 에테르-설포네이트, 설포석시네이트, 설포석신산 반(half)-에스테르 및 디에스테르, 지방 알코올-에테르 포스페이트, 알부민-지방산 축합 생성물, 알킬 모노글리세리드 설페이트 및 설포네이트, 알킬 글리세리드-에테르 설포네이트, 지방산 메틸타우라이드, 지방산 사르코시네이트 및 설포리시놀레이트가 포함된다. 이들 화합물 및 이들의 혼합물은 수용성 또는 수분산성 염, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 암모늄, 모노에탄올암모늄, 디에탄올암모늄 및 트리에탄올암모늄 및 유사한 알킬올암모늄 염의 형태로 사용할 수 있다.

본 발명의 샴푸 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 양이온성 계면활성제의 예로는 4급 암모늄 염(예, 디-(C₁₀-C₂₄ 알킬)디메틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 바람직하게는 디-(C₁₂-C₁₈ 알킬)디메틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드); C₁₀-C₂₄-알킬-디메틸에틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드; C₁₀-C₂₄-알킬-트리메틸에틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 바람직하게는 세틸-트리메틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 및 C₂₀-C₂₂-알킬-트리메틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드; C-C-알킬-디메틸벤질암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 바람직하게는 C₁₂-C₁₈-알킬디메틸벤질암모늄 클로라이드; N-(C₁₀-C₁₈-알킬)-피리디늄 클로라이드 또는 브로마이드, 바람직하게는 N-(C₁₂-C₁₆-알킬)-피리디늄 클로라이드 또는 브로마이드; N-(C-C-알킬)-이소퀴놀리늄 클로라이드, 브로마이드 또는 모노알킬-설페이트; N-(C-C-알킬올콜아미노포르밀메틸)-피리디늄 클로라이드; N-(C₁₂-C₁₈-알킬)-N-메틸-모르폴 리늄 클로라이드, 브로마이드 또는 모노알킬설페이트; N-(C₁₂-C₁₈-알킬)-N-에틸-모르폴리늄 클로라이드, 브로마이드 또는 모노알킬설페이트; C₁₆-C₁₈-알킬-펜타옥세틸암모늄 클로라이드; 디이소부틸-펜옥시에톡시에틸디메틸벤질암모늄 클로라이드; N,N-디에틸아미노에틸-스테아릴아미드 및 -올레일아미드의 염산, 아세트산, 락트산, 시트르산 및 인산과의 염; N-아실아미도에틸-N,N-디에틸-N-메틸암모늄 클로라이드, 브로마이드 또는 모노알킬-설페이트 및 N-아실아미도에틸-N,N-디에틸-N-벤질암모늄 클로라이드, 브로마이드 또는 모노알킬-설페이트(여기서, 아실은 바람직하게는 스테아릴 또는 올레일이다)을 들 수 있다.

본 발명의 샴푸 조성물에서 비이온성 계면활성제는 이들의 낮은 기포력 때문에 보조제와 함께 사용될 수 있다. 대표적인 비이온성 계면활성제로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 지방족 다가 알코올과 지방족 폴리카르복실산의 친액성(lyophilic) 고분자량 에스테르 및 지방산의 폴리글리콜 에스테르가 포함된다. 이들의 예로는 지방 알코올 에톡실레이트(알킬폴리에틸렌 글리콜); 알킬페놀폴리에틸렌 글리콜; 알킬머캅탄-폴리에틸렌 글리콜; 지방 아민 에톡실레이트(알킬아민-폴리에틸렌 글리콜); 지방산 에톡실레이트(산-폴리에틸렌 글리콜); 지방산 에톡실레이트(산-폴리에틸렌 글리콜); 폴리프로필렌 글리콜 에톡실레이트(플루로닉^®); 지방산 알킬올아미드(지방산 아미드폴리에틸렌 글리콜); 수크로즈 에스테르; 솔비톨 에스테르 및 폴리글리콜 에테르를 들 수 있다.

본 발명의 샴푸에 사용될 수 있는 양쪽성 계면활성제의 예로는 알카리 금속 염 및 모노-, 디- 및 트리-알킬올암모늄 염으로서의 N-(C₁₂-C₁₈-알킬)-β-아미노프로피오네이트 및 N-(C₁₂-C₁₈-알킬)-β-이미노디프로피오네이트; N-아실아미도알킬-N,N-디메틸아세토베타인, 바람직하게는 N-(C₈-C₁₈-아실)-아미도프로필-N,N-디메틸-아세토베타인; C₁₂-C₁₈-알킬디메틸-설포프로필-베타인; 이미다졸린 계 양쪽성 계면활성제(예, 미라놀^® 또는 스테이나폰^®), 바람직하게는 1-(β-카르복시-메틸옥시에틸)-1-(카르복시메틸)-2-라우릴-아미다졸리늄; 아민 옥사이드(예, C₁₂-C₁₈-알킬디메틸아민 옥사이드 및 지방산 아미도-알킬-디메틸아민 옥사이드)을 들 수 있다. 상기된 양이온성 계면활성제는 또한 예를 들면 헤어 린스, 헤어 토닉 및 발모제 및 무수 오일성 제제(예, 헤어 오일, 헤어 포마드 및 헤어 브릴리언틴)와 같은 다른 제제에 존재할 수 있다.

본 발명의 샴푸 조성물은 또한 지방산 모노- 및 디-알칸올아미드과 같은 발포제를 함유한다. 지방산 모노- 및 디-알칸올아미드의 예로는 코카미드 MEA[화학식 R-CO-NHCH₂CH₂OH(여기서, R은 코코넛 지방산의 카르복실 기를 제거한 후의 잔기를 나타낸다)의 코코넛 산 모노에탄올아미드의 혼합물], 코카이드 DEA[화학식 R-CO-N(CH₂CH₂ON)(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)의 디에탄올아미드의 혼합물], 올레아미드 MEA 및 올레아미드 DEA를 들 수 있다.

본 발명의 샴푸 조성물은 실온에서 약 4,000 내지 약 9,000cps 범위의 점도를 제제에 부여하기 위한 점증제를 함유한다. 이러한 점증제로는 수크로즈의 알릴 에테르와 C_10-30알킬 아크릴레이트, 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 공중합체인 카르보폴 1342가 포함된다. 사용될 수 있는 다른 점증제로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 카르복시메틸 셀룰로즈 등과 같은 셀룰로즈 유도체가 포함된다. 염(NaCl)의 소량 첨가는 또한 최종 제제의 점도를 조절하는 작용을 한다. 보통 염의 첨가량은 약 0.25 내지 0.6중량%이다.

본 발명의 샴푸 조성물은 샴푸 제제의 표준인 방향제, 착색제, 불투명화제, 컨디셔너(예, 폴리4급염-7[아크릴아미드 및 디메틸 디알릴 암모늄 클로라이드의 중합체성 4급 암모늄 염]) 등을 함유할 수 있다.

본 발명의 샴푸 조성물은 또한 pH를 4 내지 10, 바람직하게는 6.5 내지 8, 더욱 바람직하게는 6.9 내지 7.4로 유지하기 위해 필요한 경우 산, 염기 및 완충제를 함유한다. 피부 감작에 대한 잠복성을 최소화하기 위해 중성 pH가 바람직하다. 이러한 pH 조정 물질의 성질 및 사용 방식은 본 분야에 잘 알려져 있다.

본 발명은 하기 실시예로 보다 구체적으로 예시될 것이다. 하기 실시예는 화합물 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온의 독성시험 및 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 활성성분으로 함유한 제제의 제조를 예시한다. 그러나, 이들 실시예는 단지 본 발명의 구현 예이며 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

<실시예 1>

4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온의 항비듬균(피티로스포룸 오발레) 활성

1) 항비듬균 효과 결정

본 실험을 위해서 페이퍼 디스크 확산(paper disc diffusion) 방법을 사용하였다. 직경 87㎜ 평판에 1% 옥수수 오일(Corn oil), 0.1% 트윈80이 함유된 사부로 배지를 분주하고 수평으로 고형화 하였다. 비듬균에 대한 항진균 효과를 관찰하기 위해서 사부로 액체 배지에 30℃에서 2일간 배양한 비듬균 200㎕을 평판배지에 도말하여 물기를 제거한 후 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온 0.1%가 함유된 아세톤 용액 45㎕를 페이퍼 디스크에 분주하여 아세톤을 완전 증발시킨 후 비듬균이 도말된 배지 위에 얹었다. 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 함유하지 않은 것을 대조구로 하여 30℃에서 3일간 배양하여 저지환 생성유무를 측정한 결과 항비듬균 효과가 있는 것으로 판명되었다(도 2).

2) 비듬균에 대한 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온의 최소억제농도 측정

1% 옥수수 오일, 0.1% 트윈80이 함유된 사부로 액체 배지(Sabouraud dextrose broth)에 30℃에서 2일간 배양한 비듬균을 피검균으로 사용하였다. 각각 의 직경 6cm 평판에 1% 옥수수 오일, 0.1% 트윈80이 함유된 사부로 한천배지(Sabouraud dextrose agar)를 분주하고 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 농도별로 첨가하였다. 배지가 고형화 되면 피검균 150㎕을 배지에 도말하여 30℃에서 3일 내지 5일간 배양한 후 육안으로 관찰하여 균의 생육이 억제된 농도를 최소 억제 농도(Minimum Inhibiton Concentration: MIC) 로 정하였다.

4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온의 비듬균에 대한 MIC는 하기 표 1에 기재되어 있다. 표 1에 나타난 바와 같이, 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온의 비듬균의 최소억제 농도가 2ppm이하인 것으로 확인되었다(도 2).

4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온의 비듬균에 대한 활성 스펙트럼

피 검 균	MIC(㎍/㎖)
피티로스포룸 오발레	＜ 2 ppm

<실시예 2>

4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온의 경피독성시험

배양 여액으로부터 분리 정제된 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 랫트(자성, 4주령)를 대상으로 급성경피독성 시험을 한국식약청 기준에 의거하여 실시하였다. 시험방법은 랫트의 체모를 삭발한 후 체표면적의 10%정도에 4000mg/kg(체중)의 농도로 균일하게 바른 후 15일간 관찰하였다. 관찰결과 피부홍반과 가피형성 등 피부자극은 보이지 않았다. 따라서, 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온은 저독성 항진균 물질임이 판단되었다.

<실시예 3>

정상 헤어용 샴푸 제제

하기의 처방 성분을 사용하여 샴푸를 제조하였다. 용기에 카르보폴 1342의 1.64% 원액(Quadro 분배기를 사용하여 중합체 분말을 골고루 나누어 진공에 의해 수증기내로 밀어 넣어 제조된 것)과 탈이온수를 넣고 약 70℃로 가열하였다. 계면활성제 나트륨 라우레쓰 설페이트와 나트륨 코코일 사르코시네이트를 첨가한 후 이어서 발포제 코카미드 MEA와 펄제 에틸렌 글리콜 디스테아레이트를 첨가하고 완전히 용해될 때까지 혼합한다. 용액을 약간 냉각시키고 여기에 활성 성분 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄 -6-온(이하, "옥사스피로[2,5]-6-온" 이라 함)을 교반하면서 첨가하였다. 용액의 온도를 40℃로 조정하고 여기에 컨디셔너 폴리4급염-7(polyquaternium-7), 보존제 4급염-15(quaternium-15) 및 테트라나트륨 EDTA, 착색제 및 방향제 및 용액의 점증을 위한 NaCl을 첨가하였다. 용액에 NaOH 25% 수용액을 첨가하여 pH를 6.9 내지 7.4로 조절한 다음 최종 용량으로 탈이온수를 첨가하여 샴푸를 수득하였다.

성분 중량%

옥사스피로[2,5]-6-온 1

나트륨 라우레쓰 설페이트 30

나트륨 코코일 사르코시네이트 10

코카미드 MEA 4

글리콜 디스테아레이트 1.25

폴리4급염-7 1

카르보폴 1342 0.6

테트라나트륨 EDTA 0.5

방향 오일 0.5

염화나트륨 0.3

수산화나트륨 25% 0.92

4급염-15 0.05

착색제 0.001

탈이온수 100의 조정량

<실시예 4>

건조 또는 손상 헤어용 샴푸 제제

하기의 처방 성분을 사용하고 실시예 6에 기술된 바와 동일한 절차에 따라 샴푸를 수득하였다.

성분 중량%

옥사스피로[2,5]-6-온 1.5

나트륨 라우레쓰 설페이트 30

나트륨 코코일 사르코시네이트 10

코카미드 MEA 4

글리콜 디스테아레이트 1.25

폴리4급염-7 5

카르보폴 1342 0.5

테트라나트륨 EDTA 0.5

방향 오일 0.5

염화나트륨 0.4

수산화나트륨 25% 0.7333

4급염-15 0.05

착색제 0.0018

탈이온수 100의 조정량

상기 실시예 3 및 4에서 제조된 샴푸 제제에서, 수산화나트륨의 비율은 6.9 내지 7.4의 더욱 바람직한 pH 수준으로 조정하기 위해 약간 변할 수 있다. 또한, 염화나트륨의 비율도 원하는 점도를 만들기 위해 약간 변할 수 있다.

<실시예 5>

헤어드레싱 제제

하기 처방의 성분을 용기에 넣고 혼합하여 헤어드레싱을 수득하였다.

성분 중량%

옥사스피로[2,5]-6-온 1.3

경질 광유(light mineral oil) 72.0

이소프로필 미리스테이트 22.0

라놀린 2.0

라놀린 에스테르 1.5

향료 1.2

<실시예 6>

친수성 연고 제제(hydrophilic ointment)

하기 처방의 성분을 사용하여 물에 의해 세척되는 친수성 연고를 제조하였다. 스테아릴 알코올과 화이트 페트롤라툼을 증기욕에서 녹이고 약 75℃로 가온하였다. 별도로 물을 75℃로 가열하고 여기에 라우릴 설페이트, 프로필렌 글리콜, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 첨가하였다. 수성상과 활성 성분 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 첨가하고 응결될 때까지 교반시켜 연고를 수득하였다.

성분 중량%

옥사스피로[2,5]-6-온 1.5

화이트 페트롤라툼 25

스테아릴 알코올 25

프로필렌 글리콜 12

나트륨 라우릴 설페이트 1

메틸파라벤 0.025

정제수 100의 조정량

<실시예 7>

크림 제제

하기 처방의 성분을 사용하여 O/W 크림을 제조하였다. 오일상과 수성상을 별도로 70℃로 가열한 후 오일상을 수성에 교반하면서 서서히 첨가하여 조 에멀젼을 생성하였다. 에멀젼을 약 55℃로 냉각시키고 균질화하였다. 균질액이 응결될 때까지 진탕하면서 냉각시켜 크림을 수득하였다.

성분 중량%

(오일상)

옥사스피로[2,5]-6-온 1.5

스테아릴 알코올 15

밀랍 8

솔비탄 모노올레이트 1.25

(수성상)

솔비톨 용액, 70% USP 7.5

폴리솔베이트 80 3.75

메틸파라벤 0.025

프로필파라벤 0.015

정제수 100의 조정량

<실시예 8>

바니싱 크림 제제

하기 처방의 성분을 사용하여 바니싱 크림을 제조하였다. 오일상과 수성상을 별도로 약 65℃로 가열하였다. 오일상을 수성에 교반하면서 서서히 첨가하여 조 에멀젼을 생성하였다. 에멀젼을 약 50℃로 냉각시키고 균질화하였다. 균질액이 응결될 때까지 진탕하면서 냉각시켜 바니싱 크림을 수득하였다.

성분 중량%

(오일상)

옥사스피로[2,5]-6-온 1.5

스테아린산 13

스테아릴 알코올 1

세틸 알코올 1

(수성상)

글리세린 10

메틸파라벤 0.1

프로필파라벤 0.05

수산화칼륨 0.9

정제수 100의 조정량

<실시예 9>

겔 제제

하기 처방의 성분을 사용하여 겔(lubricationg jelly)을 제조하였다. 40 ml의 뜨거운(80℃ 내지 90℃) 물중에 분산시키고 밤새 냉장고 넣어 냉각시켜 용액을 준비해 두었다. 별도로, 카르보폴 934를 20 ml의 물중에 분산시키고 충분한 양의 1% 수산화나트륨 용액(100 ml당 약 12 ml가 필요하다)을 첨가하여 pH를 7.0으로 조정하고 정제수를 가하여 40 ml의 용량으로 만들었다. 또한, 별도로 메틸파라벤과 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 프로필렌 글리콜중에 용해시켰다. 앞서 제조된 세 가지 용액을 공기가 들어가지 않도록 주의를 기울이면서 혼합하여 겔을 수득하였다.

성분 중량%

옥사스피로[2,5]-6-온 1.5

메토셀 90 H.C. 4000 0.8

카르보폴 934 0.24

프로필렌 글리콜 16.7

수산화나트륨 pH 7의 조정량

정제수 100의 조정량

<실시예 10>

피부 자극 시험

피부 자극 시험은 젠지 이모카와(Genji Imokawa)등이 발표한 논문을 참고로 행하였으며, Norgesplaster A/S사의 휜 쳄버(Finn Chamber)를 이용한 클로즈드 패취 시험(closed patch test)을 실시하였다.

실시예 3 내지 9에서 제조된 제제를 휜 쳄버(Finn Chamber)에 맞는 페이퍼 디스크(paper disc)에 10㎕씩 흡수시키고 휜 쳄버(Finn Chamber)에 넣어 10명의 성인 남자 피부에 48시간 부착시켰다. 48시간 후 휜 쳄버(Finn Chamber)를 즉시 떼어내고 흐르는 수도물에 세척하여 말린 다음 2시간 후에 피부의 상태를 다음의 기준에 따라 판정하였다:

판정기준(자극강도)

- : 육안으로 보아 변화가 없다

± : 가벼운 발적

+ : 중간정도의 발적

++ : 강한 발적 및 부종

그 결과를 표 2로 나타냈다.

	판단 결과
실시예 3	-
실시예 4	-
실시예 5	-
실시예 6	-
실시예 7	-
실시예 8	-
실시예 9	-

상기 시험의 결과 본 발명의 경피 제제는 피부에 아무런 자극도 주지 않음으로써 독성이 전혀 없는 것으로 나타났다.

<실시예 11>

비듬 방지 효과 테스트

비듬증이 있는 20-40대 남성 환자 10명을 선정하여 다음과 같은 방법으로 시험하였다. 먼저 두피 부분을 2분할하여 한쪽은 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 함유한 실시예 3의 샴푸를 다른 한쪽은 대조구로서 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온이 함유되지 않은 상응하는 샴푸로 10일간 매일 세발한 후 2일 간격으로 시각적으로 비듬량을 평가하였다.

평가 기준은 다음 5단계를 이용하였는데, 20개소의 일정부위의 판정으로 행하였다.

0 : 비듬을 확인하지 못한 경우.

1 : 비듬을 확인하지 못하였으나 손가락으로 문질러서 약간의 비듬이 보인경우.

2 : 대조구에 비하여 적은 비듬이 보인 경우.

3 : 대조구외 비슷한 정도의 비듬이 보인 경우.

4 : 대조구보다 많은 비듬이 보인 경우.

각 평점의 평균을 산출하여 하기 표 3로 나타냈다.

판정	평점
○	0 내지 1.5
X	1.5 내지 4.0

여기서, 상기 "○"는 비듬 방지 효과가 있음을 나타내고,

상기 "×"는 비듬 방지 효과가 없음을 나타낸다.

한편, 상기 시험의 종합 평가 결과 본 발명의 샴푸 제제는 시험 3일부터 O으로 판정되기 시작하였고 시험 10일경에는 환자들의 비듬증이 완치된 것으로 나타났다.

<실시예 12>

손상된 두피 치료 효과 시험

중증 비듬환자의 경우 대부분 두피가 손상되어 있고 기존의 비듬 치료제로는 손상된 두피가 회복되는 시간이 매우 느리거나 치료되지 않았다. 본 발명에 따른 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 함유한 제제와 대조구로서 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 함유하지 않은 상응하는 제제의 손상된 두피에 대한 회복정도를 조사하였다. 두피손상을 수반한 비듬증 환자 10명을 대상으로 하였다. 실시예 9에서 제조된 크림을 두피에 문질러 바르게 하고 이틀에 한번씩 두피의 상태를 육안으로 점검하였다. 손상된 두피 치료 효과의 평가 기준은 다음 5단계를 이용하였는데, 20개소의 일정부위의 판정으로 행하였다.

0 : 손상된 두피를 확인하지 못한 경우.

1 : 손상된 두피가 대조구에 비하여 80% 회복된 경우.

2 : 손상된 두피가 대조구에 비하여 50% 회복된 경우.

3 : 손상된 두피가 대조구에 비하여 30% 회복된 경우.

4 : 손상된 두피가 대조구에 비하여 전혀 회복되지 않은 경우.

각 평점의 평균을 산출하여 하기 표 4로 나타냈다.

판정	평점
O	0 내지 1.5
X	1.5 내지 4.0

여기서, 상기 "○"는 두피치료 효과가 있음을 나타내고,

상기 "×"는 두피치료 효과가 없음을 나타낸다.

한편, 상기 시험의 종합 평가 결과 본 발명의 크림 제제는 시험 5일부터 ○로 판정되기 시작하였고 시험 10일경에는 모든 환자들의 손상된 두피가 거의 완치된 것으로 나타났다.

이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예 및 실험예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

본 발명에 따라 화합물 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 활성 성분으로 함유하는 약제학적 조성물은 피티로스포룸 오발레에 의해 발생되는 피부 변화를 예방 및 치료하는데 상당히 우수한 효과를 나타낸다. 이에, 본 발명의 약제학적 조성물은 산업적 이용가능성이 매우 높다 할 것이다.

Claims

약제학적으로 유효한 양의 4-하이드록시-5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥시란닐]-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-온을 함유함을 특징으로 하여 지루(seborrhea)를 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 지루가 비듬인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 지루가 단순성 피강진, 피강진, 연권상 피강진, 지루피부염 및 심상성 좌창으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약제학적 조성물.
제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 연고, 크림, 젤 또는 로션의 형태인 약제학적 조성물.
제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 샴푸 또는 헤어드레싱의 형태인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 약제학적으로 유효한 양이 조성물의 0.01 중량% 내지 10 중량%인 약제학적 조성물.
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