KR100513575B1 - 카바메이트 및 티오카바메이트 포도필로톡신 유도체,이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 이성질체 및 이 화합물과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로시클로알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐 및 포스폰산으로부터 선택된 기이며;
R2는 산소 원자 또는 황 원자이며;
R3은 수소 원자, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴알킬기이며;
X는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌기이고;
R4는 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환된 아미노기, 화학식 -N(R3)-X1-OR5의 기(여기서, R3, X1 및 R5는 본원에 정의한 바와 같다), 화학식 -N(R3)-X1-NR6R7의 기(여기서, R3, X1, R6 및 R7은 본원에 정의한 바와 같다), 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 화학식 -O-X1-OR5의 기(여기서, R5 및 X1은 본원에 정의한 바와 같다), 및 화학식 -O-X1-NR6R7의 기(여기서, R6, R7 및 X1은 본원에 정의한 바와 같다)로부터 선택된 기이다. 본 발명은 약을 생성하는데 유용하다.
Description
본 발명은 신규한 카바메이트 및 티오카바메이트 포도필로톡신 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 포도필로톡신 즉, 암 치료에 사용되는 것으로 공지된 천연 리그난의 유도체이다. 기타 합성 유도체 예컨대, 에토포시드 및 테니포시드는 특히 소세포 폐암의 치료에서 화학치료제로서 일반적으로 사용된다. 이러한 다양한 화합물은 토포아이소머라아제 Ⅱ의 촉매 활성을 억제하므로써 작용한다.
특허 출원 JP 948 782, WO 97/13776 및 US 3 634 459에 설명된 변형과 같이 이러한 화합물에 대한 다양한 변형이 시도되어 왔다. 그럼에도 불구하고, 더욱 활성적인 동시에, 더욱 가용성이며, 더욱 내성인 약제를 수득하기 위해 신규한 항종양 및 세포살상제의 계속적인 개발이 항암 치료에 요구되고 있다.
본 발명의 화합물이 신규하다는 점 이외에, 이들은 지금까지 관찰된 것 보다 월등한 시험관내 및 생체내 활성을 갖는다. 따라서, 출원인에 의해 밝혀진 화합물은, 이 화합물이 암치료에 특히 유용한 성향을 띠게하는 성질을 갖는다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 이성질체 및 이 화합물과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있다), 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있다), 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴-(C1-C6)알콕시카르보닐(여기서, 알콕시 부분은 선형 또는 분지형일 수 있다), 헤테로시클로알콕시카르보닐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴-(C1-C6)알킬술포닐(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있다) 및 포스폰산으로부터 선택된 기이며;
R2는 산소 원자 또는 황 원자이며;
R3은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 시클로알킬기 또는 아릴-(C1-C6)알킬기(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있다)이며;
X는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌기이고;
R4는
- 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있다)로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 치환된 아미노,
- 화학식 -N(R3)-X1-OR5의 기{여기서, R3은 상기 정의한 바와 같으며, X1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌기이고, R5는 수소, 선형 또는 분지형 (C
1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있다)로부터 선택된 기이다},
- 화학식 -N(R3)-X1-NR6R7의 기{여기서, R3 및 X
1은 상기 정의한 바와 같으며, 동일하거나 상이할 수 있는 R6과 R7은 각각 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C
6)알킬, 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있다)로부터 선택된 기이다},
- 히드록시,
- 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시,
- 아릴옥시,
- 화학식 -O-X1-OR5의 기(여기서, R5 및 X1은 상기 정의한 바와 같다), 및
- 화학식 -O-X1-NR6R7의 기(여기서, R6, R7 및 X1은 상기 정의한 바와 같다)로부터 선택된 기이며;
여기서,
* 아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐, 인다닐 및 벤조시클로부틸로부터 선택된 기를 의미하며, 이들 기 각각은 할로겐, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬아미노, 선형 또는 분지형 디-(C1-C6)알킬아미노, 카르복시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카르보닐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐옥시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐 및 아미노카르보닐(여기서, 아미노 부분은 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기를 지니거나 지니지 않으며;
* 헤테로아릴은 방향족 모노시클릭기, 방향족 비시클릭기 또는 비시클릭기(여기서 고리중 하나는 방향족이고, 다른 하나의 고리는 부분적으로 수소화됨)이며, 5 내지 12 고리원을 갖으며, 고리계에는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자가 함유되어 있고, 헤테로아릴은 아릴기의 경우에서 설명된 것과 동일한 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나 치환되지 않으며;
* 시클로알킬은 포화되거나 불포화되며, 방향족 특성을 갖지 않는 모노시클릭기 또는 비시클릭기이며, 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 히드록시, 아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬아미노 및 선형 또는 분지형 디-(C1-C6)알킬아미노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고;
* 헤테로시클로알킬은 고리계에 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬기이며, 헤테로시클로알킬은 시클로알킬기의 경우에서 설명된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 이해되어야 한다.
약제학적으로 허용되는 산으로는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
약제학적으로 허용되는 염으로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 바람직한 치환기 R1은 수소 원자이다.
본 발명에 따른 바람직한 치환기 R2는 산소 원자이다.
매우 유리하게는, 본 발명의 바람직한 화합물은 X가 선형의 (C2-C4)알킬렌기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명에 따른 바람직한 치환기 R3은 수소 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다.
본 발명의 유리한 구체예에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 R4가
ㆍ 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환된 아미노,
ㆍ 화학식 -N(R3)-X1-OR5의 기(여기서, R3은 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, X1과 R5는 화학식 (Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같다), 및
ㆍ 화학식 -O-X1-OR5의 기(여기서, X1 및 R5는 화학식 (Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같다)로부터 선택된 기인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
특히 유리하게는, 본 발명의 바람직한 화합물은 R4가 기 -N(R3)-X1-OR5
또는 -O-X1-OR5(여기서, R3은 수소 원자이며, X1은 선형의 (C2
-C4)알킬렌 사슬이고, R5는 수소 원자이다)인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
ㆍ (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a, 9-헥사히드로푸로[3',4': 6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)-카바메이트,
ㆍ (5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a, 9-헥사히드로푸로[3',4': 6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)-카바메이트,
ㆍ (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a, 9-헥사히드로푸로[3',4': 6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일 3-(디메틸아미노)프로필카바메이트,
ㆍ (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a, 9-헥사히드로푸로[3',4': 6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일 2-(2-히드록시에톡시)에틸카바메이트,
ㆍ (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a, 9-헥사히드로푸로[3',4': 6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일 2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸카바메이트,
ㆍ (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a, 9-헥사히드로푸로[3',4': 6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일-2-(디메틸아미노)에틸카바메이트.
바람직한 본 발명의 화합물의 이성질체, 및 이 화합물과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염은 본 발명의 구성 요소이다.
또한, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 출발 물질로서 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 사용하고, 이를 염기성 조건하에
- 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물로 처리하여 하기 화학식 (Ⅳ/A)의 화합물을 생성시키거나,
- 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물로 처리하여 하기 화학식 (Ⅳ/B)의 화합물을 생성시키고;
화학식 (Ⅳ/A) 및 (Ⅳ/B)의 화합물 전부는 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 구성하며;
화학식 (Ⅳ)의 화합물을 염기성 매질하에서 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물로 처리하여 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 생성시키고;
화학식 (Ⅶ)의 화합물을 염기성 매질하에서 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물로 처리하여, T가 기 R1'인지 G인지에 따라 각각 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/a)의 화합물 또는 하기 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 생성시키고;
화학식 (Ⅸ)의 화합물의 히드록시 작용기를 유기 화학의 통상적인 방법에 따라 탈보호시켜 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ⅰ/b)의 화합물을 생성시키고;
화학식 (Ⅰ/a) 내지 (Ⅰ/b)의 화합물은 본 발명의 화합물 전부를 구성하며, 이는 필요에 따라 통상적인 정제 방법으로 정제되고, 요망에 따라 통상적인 분리 방법으로 이들의 상이한 이성질체로 분리될 수 있으며, 요망에 따라 이들 화합물과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환된다:
R
1
'-X
(Ⅲ)
G-L
(Ⅴ)
Ph - O - C(R
2
)Cl
(Ⅵ)
R
4
- X - NH- R
3
(Ⅷ)
상기 식에서,
R1'은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6
)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있다), 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있다), 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-(C1-C6)알킬카르보닐(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있다), 헤테로시클로알킬카르보닐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아릴-(C1-C6)알킬술포닐(여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형일 수 있다)로부터 선택된 기이며;
X는 수소 원자 또는 할로겐 원자이며;
G는 히드록시 작용기에 대한 통상적인 보호기이며;
L은 유기 화학에서 통상적인 이탈기이며;
T는 상기 정의한 바와 같은 기 R1' 또는 G이며;
Ph는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이며;
R2는 산소 원자 또는 황 원자이며,
R4 및 R3은 화학식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
화학식 (Ⅱ), (Ⅴ), (Ⅵ) 및 (Ⅷ)의 화합물은 통상적으로 구입가능한 화합물이거나, 통상적인 유기합성법에 따라 수득된다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 특히 유용한 항종양 특성을 나타낸다. 이는 뮤린(murine) 및 사람 종양으로부터의 세포주에서 우수한 시험관내 세포독성을 나타내며, 생체내에서도 활성적이다. 이러한 화합물의 특정 성질은 이 화합물들을 항종양제로서 치료학적으로 사용가능하게 한다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 1종 이상의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 광학 이성질체 또는 이 화합물과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염중 하나를 단독으로 또는 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성의 비독성인 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물로는 경구, 비경구(정맥내, 근내 또는 피하내), 피부관통 또는 경피성, 비(nasal), 직장, 퍼링궐(perlingual), 눈 또는 호흡 투여에 적합한 화합물, 및 특히 정제 또는 당의정, 설하정제, 연질의 겔라틴 캡슐, 경질의 겔라틴 캡슐, 좌약, 크림, 연고, 피부 젤, 주입가능하거나 마실수 있는 제제, 에어로졸, 점안약 또는 점비약 등이 언급될 수 있다.
유용한 투여량은 환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 질환의 성질 및 중증정도, 및 치료에 관련 가능한 투여물에 따라 달라지며, 하루에 1회 이상으로 0.5mg 내지 500mg가 투여된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이지 제한하고자 하는 것은 아니다. 사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나 공지된 공정에 따라 제조된 생성물이다.
제법 1
: (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-{[(벤질옥시)카르보닐]옥시}-3,5-디메톡시-페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일 4-니트로페닐 카보네이트
1 단계
: 4[(5R,5aS,8aS,9R)-9-히드록시-6-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-2,6-디메톡시페닐벤질 카보네이트
0.55mmol의 트리에틸아민과 0.37mmol의 벤질 클로로포르메이트를 0℃하의 아르곤하에서 10ml의 디클로로메탄 무수물중의 0.25mmol의 (5R,5aS,8aS,9S)-9-히드록시-5-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-5,8,8a,9-테트라히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-6(5aH)-온 용액에 연속해서 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 그 후, 유기상을 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트: 60/40)상의 크로마토그래피로 예상 생성물을 분리하였다.
2 단계
: (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-{[(벤질옥시)카르보닐]옥시}-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일 4-니트로페닐 카보네이트
0.155ml의 피리딘 무수물을 5ml의 디클로로메탄 무수물중의 1.71mmol의 p-니트로페닐 클로로포메이트 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물중에 백색 침전물이 형성되었다. 5ml의 디클로로메탄중의 1 단계에서 수득된 화합물 0.502mmol 용액을 아르곤하에 한방울씩 첨가하였다. 교반을 45분 동안 실온하에서 수행한 후, 15ml의 물을 반응 혼합물에 부었다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 실리카겔(시클로헥산/에틸 아세테이트: 4/1)상의 크로마토그래피로 예상 생성물을 분리하였다.
용융점
= 125-130℃
실시예 1
: (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)카바메이트
1 단계
: 4-[(5R,5aS,8aS,9S)-9-({[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-카르보닐}옥시)-6-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]-나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-2,6-디메톡시페닐 벤질 카보네이트
0.228mmol의 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 및 0.228mmol의 트리에틸아민을 실온하의 아르곤하에서 5ml의 디클로로메탄 무수물중의 제법 1의 화합물 0.171mmol 용액에 연속하여 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 가수분해하였다. 그 후, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔(디클로로메탄/메탄올:97/3)상의 크로마토그래피에 의해 예상 생성물을 분리하였다.
용융점
=102-103℃
2 단계
: (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)카바메이트
5% 탄소상 팔라듐(90.8mg)을 8ml의 에틸 아세테이트중의 1 단계에서 수득된 화합물 0.138mmol 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 45분 동안 수소 대기(대기압)하에서 교반시킨 후, 셀라이트로 여과시켜 촉매를 제거하였다. 그 후, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄/메탄올:96/4)상에서 크로마토그래피하여 예상 생성물을 분리하였다.
용융점
=184-186℃
질량 스펙트럼
(ES/MS): m/z = 529[M+H]
+
, 551[M + Na]
+
실시예 2
: (5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)카바메이트
1 단계
: 4-[(5R,5aR,8aS,9S)-9-({[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)-아미노]카르보닐}옥시)-6-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로-[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-2,6-디메톡시페닐 벤질 카보네이트
0.184mmol의 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 및 0.184mmol의 트리에틸아민을 4ml의 디클로로메탄 무수물중의 제법 1의 화합물 0.141mmol 용액에 연속하여 첨가하였다. 실온하의 아르곤 대기하에서 2시간 30분 동안 교반시킨 후, 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.285mmol) 1M 용액 및 3ml의 테트라히드로푸란을 반응 혼합물에 첨가하였다. 2시간 동안 반응시킨 후, 0.3mmol의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하였다. 3시간 30분 동안 교반시키고, 반응 혼합물을 물(15ml)에 붓고, 디클로로메탄(10ml)으로 희석시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출시키고, 혼합된 유기상을 물 및 NaCl 포화수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔(디클로로메탄/메탄올: 97/3)상의 크로마토그래피로 예상 생성물을 분리하였다.
질량 스펙트럼(DCI/NH
3
) : m/z = 663[M + H]
+
2 단계
: (5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)카바메이트
상기 1 단계에서 수득된 화합물을 기질로서 사용하여 실시예 1의 2 단계의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
질량 스펙트럼(DCI/NH
3
) : m/z = 529[M + H]
+
실시예 3
: (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일 3-(디메틸아미노)프로필카바메이트
실시예 1의 1 단계의 시제로서 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 대신 디메틸아미노프로필아민을 사용하여 실시예 1의 1 단계 및 2 단계의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
[α]
D
(CHCl
3
) = -23°
질량 스펙트럼
(DCI/NH
3
) : m/z = 529[M + H]
+
실시예 4
: (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일 2-(2-히드록시에톡시)에틸카바메이트
실시예 1의 1 단계의 시제로서 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 대신 2-아미노에톡시에탄올을 사용하여 실시예 1의 1 단계 및 2 단계의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
질량 스펙트럼
(DCI/NH
3
) : m/z = 683[M + NH
4
]
+
실시예 5
: (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일 2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸카바메이트
실시예 1의 1 단계의 시제로서 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 대신 2-아미노에틸아미노에탄올을 사용하여 실시예 1의 1 단계 및 2 단계의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
실시예 6
: (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일-2-(디메틸아미노)에틸카바메이트
실시예 1의 1 단계의 시제로서 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 대신 디메틸아미노에틸아민을 사용하여 실시예 1의 1 단계 및 2 단계의 공정에 따라 생성물을 수득하였다.
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 7
: 시험관내 활성
본 발명의 화합물을 사람 및 뮤린 세포주로 시험하였다.
- 뮤린 류캐미아(leukaemia) L1210,
- 표피 암종 A-431,
- 비소세포 폐 암종 A549,
- 소세포 폐 암종 H69,
- 결장 암종 HT29,
- 구강 표피 암종 KB-3-1.
10% 우태아 혈청, 2mM 글루타민, 50 단위체/ml의 페니실린, 50㎍/ml의 스트렙토마이신 및 10mM의 헤페스(Hepes)를 포함하는 RPMI 1640 완전 배양 배지(pH 7.4)중에서 상기 세포들을 배양하였다. 세포를 마이크로플레이트상에 분포시키고, 4배가 기간 동안 즉, 예를 들어, 48 시간 또는 96시간 동안 세포독성 화합물에 노출시켰다. 그 후, 생존한 세포수를 비색 분석법 즉, 마이크로컬쳐 테트라졸륨 어세이(Microculture Tetrazolium Assay: J.Carmichael et al., Cancer Res.; 47, 936-942(1987))로 정량하였다. 결과는 처리된 세포의 증식을 50%까지 억제하는 세포독성 농도인 IC50으로서 나타내었다. 이러한 시험에서, 실시예 6의 화합물은 하기 IC50 값을 갖는다:
| IC 50 (μM) | ||||||
| L1210 | A-431 | A549 | H69 | HT29 | KB-3-1 | |
| 실시예 6 | 0.038 | 0.071 | 0.046 | 0.096 | 0.121 | 0.085 |
실시예 8
: 세포 주기에 대한 작용
L1210 세포를 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 37℃하에서 21시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 70% 에탄올(v/v)로 고정시키고, PBS로 2회 세척하고, 100㎍/ml의 RNAse 및 50㎍/ml의 요오드화프로피듐을 함유하는 PBS중에서 20℃하에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 21시간 후 대조군과 비교하여 G2+M 상에서 축적된 세포의 %로서 결과를 나타내었다(대조군: 20%). 100nM의 농도에서, 실시예 6의 화합물은 21시간 후 G2+M 상에서 세포의 86% 축적을 유도하였다.
실시예 9
: 생체내 활성
*
P388 류캐미아에 대한 화합물의 항-종양 활성:
라인 P388(뮤린 류캐미아)는 국립 암 기구(National Cancer Institute: Frederick, USA)로부터 공급받았다. 종양 세포(106 세포)를 18 내지 20g(6마리 군)의 체중이 나가는 암컷 BDF1 마우스(Iffa-Credo, France)의 복막 공동으로 0일째에 인큐베이션시켰다. 1일째에 정맥내로 생성물을 투여하였다.
항-종양 활성을 %T/C로 나타내었다:
%T/C = 처리된 동물의 평균 생존 시간 X 100
대조군 동물의 평균 생존 시간
실시예 6의 화합물은 P388 류캐미아에 대해 활성적이었으며, 6.25mg/kg에서 203%의 T/C를 유도하였다.
*
루이스(Lewis) 폐 암종에 대한 화합물의 항-종양 활성:
루이스 폐 암종(LLC)은 C57B1/6 마우스의 폐에서 자연적으로 발생하는 고형 종양이며, s.c. 경로에 의한 단편의 연속적인 이식에 의해 유지되었다. LLC는 국립 암 기구의 암치료부의 저장소(Division of Cancer Treatment, Tumor Repository, National Cancer Institute, Frederick, MD, USA)로부터 수득하였다. 4 내지 6주된 마우스를 Iffa Credo(Lyon, France)로부터 수득하였으며, 실험 초기의 체중은 20 내지 22g이었다.
실험 첫 날(D0)에 종양을 제거하고, 약 30mg의 단편으로 자르고, 바로 s.c. 경로로 B6D2F1 마우스로 이식하였다. 단편이 이식된 마우스를 처리된 군과 대조군으로 무작위로 나누었다(군마다 7마리).
항종양 활성을 평가하는데 사용되는 변수는 생존 시간의 증가이다. 또한, 각 군에서 생존한 동물 수를 실험 말기인 90일에 계수하였다.
생성물을 하기 기재된 계획에 따라 투여하였다. 결과는 상기 시험과 동일한 방식으로 계산된 %T/C로서 나타내었다:
| 생성물 | 투여량(mg/kg) | 경로 | 날짜 | T/C% | 생존 수 D90 |
| 실시예 1 | 25 | 정맥내 | D 4, 8, 12 | 165 | 1/7 |
| 실시예 6 | 3.12 | 정맥내 | D 4, 8, 12 | 168 | 1/7 |
실시예 10
: 약제 조성물: 주입가능한 용액
실시예의 화합물 ................................... 10mg
주입가능한 제제용 증류수 .......................... 25ml
Claims (11)
- 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 광학 이성질체 또는 이 화합물과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:상기 식에서,R1은 수소이며;R2는 산소 원자이며;R3은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며;X는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌기이고;R4는- 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 아미노,- 화학식 -N(R3)-X1-OR5의 기(여기서, R3은 상기 정의한 바와 같으며, X1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌기이고, R5는 수소이다), 및- 화학식 -O-X1-OR5의 기(여기서, R5 및 X1은 상기 정의한 바와 같다)로부터 선택된 기이다.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, X가 선형의 (C2-C4)알킬렌기임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 광학 이성질체, 또는 이 화합물과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, R4가 기 -N(R3)-X1-OR5 또는 -O-X1-OR5(여기서, R3은 수소 원자이며, X1은 선형의 (C2-C4)알킬렌 사슬이고, R5는 수소 원자임)임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 광학 이성질체, 또는 이 화합물과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1 항에 있어서,ㆍ (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a, 9-헥사히드로푸로[3',4': 6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)-카바메이트,ㆍ (5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a, 9-헥사히드로푸로[3',4': 6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)-카바메이트,ㆍ (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a, 9-헥사히드로푸로[3',4': 6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일 3-(디메틸아미노)프로필카바메이트,ㆍ (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a, 9-헥사히드로푸로[3',4': 6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일 2-(2-히드록시에톡시)에틸카바메이트,ㆍ (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a, 9-헥사히드로푸로[3',4': 6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일 2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸카바메이트, 또는ㆍ (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a, 9-헥사히드로푸로[3',4': 6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일-2-(디메틸아미노)에틸카바메이트임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 광학 이성질체, 또는 이 화합물과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 삭제
- 활성 성분으로서 제 1 항, 제 4항, 제 7항 및 제 8 항중의 어느 한 항에 따른 화합물을 단독으로 또는 1종 이상의 불활성의 비독성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 암 치료에 사용하기 위한 약제 조성물.
- 삭제
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