KR100508229B1 - 고체 입자 형성용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명의 고체 입자 형성용 조성물은 생분해성 중합체, 용매, 다가 알콜, 증점제 및 활성 약제를 함유하고, 다가 알콜 및 증점제가 풍부한 연속상, 및 연속상중에 존재하는 생분해성 중합체 및 용매가 풍부한 액체 입자의 분산상으로 이루어진 에멀션의 형태이다. 상기 조성물은 활성 약제를 함유한 담체를 협소한 치주 포켓의 구석구석까지 미치게 할 수 있다. 활성 약제를 함유한 담체는 치주 포켓중에서 장기간 체류할 수 있고, 장기간동안 활성 약제를 고농도로 유지할 수 있다.

Description

고체 입자 형성용 조성물{COMPOSITION FOR FORMING SOLID PARTICLES}

본 발명은 고체 입자 형성용 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 상기 조성물을 함유하는 치주병에 대한 치료제, 예방제 등에 관한 것이다.

종래부터, 생체내에서 활성 약제 등의 장기 서방성 및 체류성을 위해 제약학에서 각종 연구를 하여 왔다. 예를 들어, 미소구, 나노구(nanosphere) 및 마이크로캡슐과 같은 고체입자의 용도를 이들 연구의 한 형태로 볼 수 있다. 그러나, 1) 중합체를 용해시키는데 사용되는 유기용매의 잔류, 2) 이의 제조에 대한 특수 장치의 필요성 등을 포함하여, 미소구의 제조에서 일부 문제가 지적되고 있다. 그러므로, 안전 및 용이한 미소구 등의 제조 방법에 대한 요망이 있어 왔다.

또한, 치주병 치료를 위한 전달계에 관해 제약학에서 각종 연구를 하여 왔다. 고체 제제의 전형적인 예로는 미국 특허 제 4,764,377 호에 제공되어 있다. 그러나, 상기에 개시된 기술은 투여에 필요한 시간, 투여에 필요한 기술, 및 일정 기간후 섬유 제거를 포함하여, 의사 및 환자 모두에게 상당한 부담을 준다. 다른 한편으로, 반고체 제제에 관해, 미국 특허 제 5,143,934 호에 개시된 조성물이 있다. 그러나, 조성물 투여후의 치주 포켓에서 활성 약제의 체류성 관점에서 결코 만족스럽지 않다. 그러므로, 활성 약제의 유효 농도를 투여 부위에서 유지시킬 수 있는 간편 기술이 요구되고 있다.

치주병 치료에 있어서 치주 포켓으로 약제 전달에 관하여, 최근 약제학적으로 중요하다고 생각되는 일부 요소는 1) 치주 포켓내로의 투여가 간편한 것, 2) 치주 포켓내 장기체류가 가능한 것, 3) 담체로서 작용하는 요소가 생분해성을 갖는 것을 포함한다. 상기 고려에서, 예를 들어, 미국 특허 제 5,236,355 호에 개시된 것은 활성 약제를 함유하는 미소구 제제에 관한 것이다. 상기에 개시된 기술이 값비싼 것은, 상분리로 공지된 복잡한 방법을 미소구의 제조에 사용하여, 비용이 상승되고, 그래서 현재 치주병 치료에 관련된 경비의 고려에서 이의 임상시험 사용을 어렵게 한다. 더욱이, 상기 제제는 미소구 그 자체를 투여하는 형태이다.

더욱이, WO 92/00718 호에는 치주 포켓내로의 전달계가 개시되고, 미국 특허 제 5,242,910 호에는 상기 전달계의 것과 거의 동일한 제약학적 특징을 갖는 치주병 치료를 위한 서방성 조성물에 관련된 발명이 개시되어 있다. 상기 공보에 개시된 치주병 치료용 조성물은 용매내에 서방성 담체로서 기능하는 중합체(생분해성 중합체)의 용해 상태, 및 생성 용액내에 활성 약제의 용해 또는 분산 상태 모두로 얻어진다. 상기 조성물을 투여하는 경우, 용매를 수중에 용리시킴에 따라 중합체가 고화되고, 활성 약제를 방출시킨다. 그러나, 상기 중합체가 일단 고화되면, 거의 변화없이 그 형태를 유지하여, 깊은 치주포켓 분지부의 저부 등에까지 활성 약제가 골고루 분포되지 않을 가능성이 있었다. 따라서, 약제 투여가 곤란한 부분에 효과적으로 활성 약제를 투여하는 기술이 요구되고 있다.

또한, 미국 특허 제 4,780,320 호에서 서술되어 있는 바와 같이, 포켓내에 체류하는 제제에 대해서는, 필요이상의 시간에 걸쳐 존재하지 않도록 조절하는 것은 중요한 인자로 생각된다. 이 때문에, 제제의 설계에 있어서는, 담체로 사용되는 요소의 생분해성을 높이기 위해, 고화된 중합체 화합물의 표면적을 확대하는 것을 포함하여, 용액을 찾아내는 것이 필요하다고 생각된다.

본 발명의 제 1 목적은, 투여조작이 간편하고, 활성 약제의 유효 농도를 투여부위에서 유지할 수 있어서, 활성 약제를 투여가 곤란한 부위에 효과적으로 약제를 전달할 수 있는 고체 입자 형성용 조성물을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 제 2 목적은, 안전하고 용이하게 고체 입자를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 제 3 목적은, 상기 조성물을 함유하는 치주병 등의 치료제 및 예방제를 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 제 4 목적은, 상기 조성물을 사용한, 치주병 등의 효과적인 치료방법 및 예방방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 상기 및 기타 목적은, 이하의 기재로부터 명확해질것이다.

본 발명의 요지는 하기로 이루어진다:

[1] 생분해성 중합체, 용매, 다가 알콜, 증점제 및 활성 약제를 함유하는 고체 입자 형성용 조성물로, 다가 알콜 및 증점제가 풍부한 연속상, 및 연속상중에 존재하는 생분해성 중합체 및 용매가 풍부한 액체 입자의 분산상으로 이루어진 에멀션의 형태인 고체 입자 형성용 조성물;

[2] 활성 약제를 다가알콜 및 증점제를 함유하는 혼합물, 및/또는 용매로 용해된 생분해성 중합체에 첨가하고, 상기 다가 알콜 및 증점제를 함유하는 혼합물과, 용매로 용해된 생분해성 중합체를 혼합하는 것으로 이루어진 고체 입자 형성용 조성물의 제조 방법;

[3] 상기 [1] 항의 조성물을 함유하는, 치주병 또는 치주염의 치료제 또는 예방제;

[4] 상기 [1] 항의 충분량의 조성물을 치주 포켓에 치주병 또는 치주염의 치료 또는 예방을 위해 투여하는 것으로 이루어진 치주병 또는 치주염의 치료 방법 또는 예방 방법; 및

[5] 치주병 또는 치주염의 치료제 또는 예방제 제조용 상기 [1] 항의 조성물의 용도.

도 1 은 폴리(락티드-공-글리콜리드)(lactide-co-glycolide)가 풍부한 고체입자를 나타내는 도면이고, 여기에서 상기 상의 배율(주사형 전자현미경)은 3000 배이다.

도 2 는 폴리(락티드-공-글리콜리드)가 풍부한 고체 입자를 나타내는 도면이고, 여기에서 상의 배율(주사형 전자현미경)은 900 배이다.

도 3 은 시험예 2 에서 사용된 동공의 형상을 나타낸 도면이고, 여기에서 동공의 폭 P 는 6 ㎜ 이고, 동공의 깊이 Q 는 30 ㎜ 이다.

도 4 는 시험예 4 에서 사용된 투석 튜브로 제작된 용기의 모식도이다. 도면중 "a" 는 투석 튜브의 결속부이다.

도 5 는 시험예 5 에서 슬라이드 유리 "e" 상에 고정 위치의 중심 "b", 고정 위치 "c", 고체 입자의 분산 부분 "d" 및 분산 거리 "L" 의 위치관계를 나타낸 모식도이다.

1. 본 발명의 고체 입자 형성용 조성물.

본 발명의 고체 입자 형성용 조성물은, 생분해성 중합체, 용매, 다가 알콜, 증점제 및 활성 약제를 함유하고, 여기에서 조성물은 다가 알콜 및 증점제가 풍부한 연속상, 및 연속상중에 존재하는 생분해성 중합체 및 용매가 풍부한 분산상으로 이루어지는 에멀션의 형태이다.

본 발명의 고체 입자 형성용 조성물에 사용되는 생분해성 중합체는, 비효소적 또는 효소적으로 가수분해되는한, 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는, 상기 생분해성 중합체는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(락티드-공-글리콜리드), 폴리카프로락톤, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리안히드라이드, 폴리에스테르아미드, 폴리(말산), 키틴 및 키토산을 포함하고, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 및 폴리(락티드-공-글리콜리드)이 치주 포켓내 적합성이라는 관점에서 바람직하다. 생분해성 중합체를 단일 구성성분만으로 또는 2 종 이상 구성성분의 혼합물로서 구성될 수 있다.

또한, 치주 포켓내 형성되는 고체 입자의 형성성 및 치주포켓내 고체 입자의 분산성 관점에서, 본 발명을 위한 생분해성 중합체가 적당한 점성을 나타내는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 생분해성 중합체의 고유점도는 바람직하게는 0.075 내지 0.210 ㎗/g 범위, 더욱 바람직하게는 0.100 ∼ 0.150 ㎗/g 범위이다. 또한, 생분해성 중합체의 분자량은 특히 한정되지 않고, 중량평균 분자량은 바람직하게는 2,000 내지 50,000 범위, 더욱 바람직하게는 5,000 내지 20,000 범위이다.

본 발명의 조성물에 사용되는 용매는, 생분해성 중합체를 이의 분해성에 영향을 미치지 않고 용이하게 용해하는 것이면 특히 한정되지 않는다. 구체적으로는, 용매는 시트르산트리에틸, 탄산프로필렌, N-메틸-2-피롤리돈 및 글리세릴 트리아세테이트를 포함하고, 바람직하게는 시트르산트리에틸 및 글리세릴 트리아세테이트이다. 용매는 단일 구성성분만으로 또는 2 종 이상 구성성분의 혼합물로서 구성될 수 있다.

본 발명의 조성물에 사용되는 다가 알콜로서는, 생분해성 중합체의 분해성에 영향을 미치지 않고 사용되는 증점제를 용이하게 분해시키는 것을 선택할 수 있고, 바람직하게는 2 가 및 3 가 알콜이다. 구체적으로는, 다가 알콜은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 1,5-펜탄디올 및 1,3-부틸렌 글리콜을 포함하고, 바람직하게는 글리세롤 및 프로필렌 글리콜이다. 다가 알콜은 단일 구성성분만으로 또는 2 종 이상 구성성분의 혼합물로서 구성될 수 있다.

본 발명의 조성물에 사용되는 증점제로서는, 다가 알콜에 가열 또는 비가열로 용해되고, 생체 적합성이 높으며, 이의 제조시에 안정된 것으로부터 선택될 수 있다. 구체적으로는, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴, 콜라겐, 단백질, 폴리알부민, 카라기난, 구아 고무, 히드록시에틸 셀룰로스, 크산탄 고무 및 트라가칸트 고무를 포함하고, 바람직하게는 젤라틴 및 히드록시에틸 셀룰로스이다. 증점제는 단일 구성성분만으로 또는 2 종 이상 구성성분의 혼합물로서 구성될 수 있다.

본 발명의 고체 입자 형성용 조성물에 사용되는 활성 약제로서는, 치료받는 질병에 따라 다르기 때문에 절대적으로는 규정될 수 없다. 예를 들어, 본 발명의 조성물을 치과 영역에서 사용하는 경우, 치주 조직내 감염 방지 특성, 염증의 정도 경감 특성, 치주 조직의 재생에 유효하게 작용하는 특성 등을 갖고, 의학적으로 허용되는한, 특히 한정되지 않는다. 예를 들어, 활성 약제는 항생물질, 항균제, 항진균제, 항염증제, 성장인자, 항종양제, 진통제, 마취제, 백신, 중추신경제, 호르몬, 항히스타민제 및 항궤양제 등이 포함된다. 보다 구체적으로는, 항생물질은 테트라사이클린계 항생물질 및 마크롤라이드계 항생물질을 포함하고, 미노사이클린 히드로클로라이드, 테트라사이클린, 독시사이클린, 에리트로마이신, 클라리트로마이신 등을 포함한다. 더욱이, 메트로니다졸과 같은 항생물질을 사용할 수 있다. 항균제는 4차 암모늄염, 예컨대 세틸 피리디늄 클로라이드; 비스구아니드류, 예컨대 클로르헥시딘; 신규 퀴놀론, 예컨대 스파플록사신 및 오플록사신; 트리클로산 등을 포함한다. 또한, 항진균제는 질산미코나졸, 트리코마이신 및 아잘로마이신을 포함한다. 항염증제는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 아스피린, 인도메타신, 덱사메타손 및 히드로코르티손을 포함한다. 성장 인자는 혈소판 유래 성장 인자, 상피 증식 인자, 섬유아세포 성장 인자, 인슐린형 성장 인자 등을 포함한다. 활성 약제는 단일 구성성분 만으로 또는 2 종 이상 구성성분의 혼합물로 구성될 수 있다.

상기 각 성분의 함량은, 연속상과 분산상으로 이루어지는 에멀션이 안정하게 존재할 수 있는한, 특히 한정되지 않는다. 더욱 바람직한 함량 범위는 하기와 같다:

생분해성 중합체의 함량은 본 발명 조성물의 바람직하게는 1.0 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 2.0 내지 10 중량% 이다. 생분해성 중합체의 함량은 유효량의 활성 약제를 유지하는 관점으로부터 바람직하게는 1.0 중량% 이상이고, 함량은 방출되는 활성 약제의 충분량에 도달하는 관점으로부터 바람직하게는 30 중량% 이하이다.

용매의 함량은 본 발명 조성물의 바람직하게는 5.0 내지 40 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 25 중량% 이다. 용해될 수 있는 중합체의 양은 용매량의 감소에 따라 감소하고, 용매의 함량은 활성 약제의 유효량의 유지 관점으로부터 바람직하게는 5.0 중량% 이상이고, 함량은 에멀션의 안정성 관점으로부터 바람직하게는 40 중량% 이하이다.

다가 알콜의 함량은 본 발명 조성물의 바람직하게는 30 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 90 중량%, 더더욱 바람직하게는 50 내지 90 중량%, 및 특히 바람직하게는 55 내지 75 중량% 이다. 다가 알콜의 함량은 에멀션의 안정성 관점으로부터 바람직하게는 30 중량% 이상이고, 함량은 활성 약제의 체류성 및 에멀션의 안정성 관점으로부터 바람직하게는 90 중량% 이하이다.

증점제의 함량은 본 발명 조성물의 바람직하게는 0.05 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5.0 중량%, 및 특히 바람직하게는 1.0 내지 5.0 중량% 이다. 증점제의 함량은 에멀션을 안정화하기 위해 연속상의 점도 증가 관점으로부터 바람직하게는 0.05 중량% 이상이고, 함량은 연속상의 점도 증가로 에멀션에 영향 제어 관점으로부터 바람직하게는 10 중량% 이하이다.

활성 약제의 함량은, 원하는 효과를 발휘할 수 있는 정도이면, 특별히 한정되지 않고, 함량은 본 발명의 조성물의 바람직하게는 0.1 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%, 및 특히 바람직하게는 0.5 ∼ 5 중량% 이다. 성장 인자의 함량은 더욱 바람직하게는 상기 양의 약 1/10 이다. 어느 경우도, 유효성 관점으로부터, 활성 약제를 바람직하게는 하한가 이상의 양으로 함유하고, 활성 약제를 상한가 이상의 양으로 함유하여도, 유효성은 증가되지 않는다.

또한, 다가 알콜과 증점제의 총량은 본 발명의 조성물의 바람직하게는 40 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 45 내지 80 중량%, 특히 바람직하게는 65 내지 80 중량% 이다. 총량은 에멀션의 안전성 관점으로부터 바람직하게는 40 중량% 이상이고, 총량은 에멀션의 안정성 및 활성 약제의 체류성 관점으로부터 바람직하게는 95 중량% 이하이다.

또한, 본 발명의 조성물에 염화마그네슘, 황산마그네슘, 탄산마그네슘, 염화칼슘 및 염화바륨과 같은 약리학적으로 허용되는 첨가제를 첨가할 수 있다. 상기 첨가제의 함량은 본 발명의 조성물의 바람직하게는 1.0 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 25 중량%, 및 특히 바람직하게는 1.0 내지 10 중량% 이다.

본 발명의 조성물은 다가 알콜 및 증점제가 풍부한 연속상, 및 연속상중에 존재하는 생분해성 중합체 및 용매가 풍부한 액체 입자의 분산상으로 이루어지는 에멀션의 형태이다.

액체 입자의 평균 입자 크기는 위상차 현미경에 의한 관찰에서 바람직하게는 1 내지 300 ㎛, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 ㎛, 특히 바람직하게는 5 내지 40 ㎛, 및 가장 바람직하게는 5 내지 25 ㎛ 이다. 평균 입자 크기는 각각의 고체 입자에 체류하는 활성 약제량의 유지 관점으로부터 바람직하게는 1 ㎛ 이상이고, 치주 포켓내의 분산성 관점으로부터 바람직하게는 300 ㎛ 이하이다.

본 발명의 조성물은, 수분 (예를 들어, 구강내의 수분)과 접촉하는 경우, 연속상을 구성하는 다가 알콜 및 증점제의 구성성분을 신속하게 용해하고, 물에 대하여 용해도가 낮은 생분해성 중합체가 풍부한 고체 입자를 형성하는 것이 바람직하다. 상기 고체입자는 그 형성시(액체 입자 형성시 포함)에 활성 약제와 같은 주위 구성성분을 포함시키기 때문에, 고체 입자는 활성 약제를 함유한다. 상기 고체 입자는 작고 고유동성이기 때문에, 치주 포켓내의 이의 거동을 고려할 경우, 활성 약제를 함유하는 고체 입자가 치주 포켓의 구석구석에까지 골고루 분포되는 것을 기대할 수 있다. 형성되는 고체 입자의 평균 입자 크기는 특별히 한정되지 않고, 평균 입자 크기는 주사형 전자 현미경에 의한 측정에서 바람직하게는 1 내지 100 ㎛, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 ㎛, 및 특히 바람직하게는 5 내지 50 ㎛ 이다.

또한, 본 발명의 조성물을 치주 포켓 등에 투여하는 경우, 조성물의 유동성은 실린지 주입이 가능한 정도인 것이 바람직하다.

더욱이, 아크릴산 중합체 또는 전분 유도체와 같은 점착제를 연속상중에 함유시킬 수 있다. 상기 경우, 형성되는 고체 입자의 점착성이 보다 더욱 강화된다. 상기 조성물은 투여부위에서 고체류성을 나타내는 고체 입자를 수득하는데 의도적으로 사용하는 경우에 바람직하게 사용된다. 아크릴산 중합체 또는 전분 유도체와 같은 점착제의 구체적인 예는 카르복시비닐 중합체, 덱스트린, 알파화전분, 부분 알파화전분을 포함한다. 점착제를 함유하는 조성물내 점착제의 함량은 특별히 한정되지 않고, 함량은 고체 입자 형성용 조성물의 바람직하게는 0.005 내지 1.0 중량%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.5 중량% 이다. 점착제는 단일 구성성분만으로 또는 2 종 이상 구성성분의 혼합물로서 구성될 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물에서, 활성 약제는 통상 연속상, 및 액체입자를 함유하는 분산상 모두에 함유되고, 2 개의 상에서 활성 약제 함량의 정도는 연속상 및 분산상을 구성하는 구성성분과의 친화성에 의존한다. 그러므로, 연속상 및 분산상에서 활성 약제의 유효량을 활성 약제의 종류 및 조합, 개별 구성성분의 종류 및 조합 등을 적당히 선택하여 조정할 수 있다. 액체 입자로부터 생분해성 중합체가 풍부한 고체 입자의 형성으로, 활성 약제는 고체 입자내에 포함시킬 수 있다.

본 발명 조성물의 제조 방법은 특별히 한정되지 않고, 각 구성성분을 갖는 상기 에멀션을 형성하도록 조성물을 제조하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 다가 알콜 및 증점제를 함유하는 혼합물과, 용매로 용해된 생분해성 중합체를 혼합하여 수득할 수 있다. 연속상의 구성성분 및 분산상의 구성성분을 혼합하는 경우, 양쪽 상을 약 50 ℃ 내지 약 60 ℃ 전후에서 적당한 교반력하에 유지하는 것이 바람직하다. 온도를 상기와 같이 유지하여, 외관 점도를 낮추고, 이에 의해 이들의 혼합을 촉진시키는 상태를 만들어낸다. 또한, 다가 알콜 및 증점제를 혼합하는 경우, 다가 알콜을 80 내지 140 ℃ 로 가열시킬 수 있다.

이의 특성에 따라, 활성 약제를 상기 구성성분을 혼합하기 전에 어느 하나의 상의 구성성분에 첨가할 수 있다. 예를 들면, 다가 알콜, 증점제 및 활성 약제의 혼합물과, 용매로 용해된 생분해성 중합체를 혼합하는 구현예; 다가 알콜 및 증점제의 혼합물과, 용매로 용해된 생분해성 중합체와 활성 약제의 혼합물을 혼합하는 구현예; 2 개의 상에 활성 약제를 첨가하고, 그다음 2 개의 상을 혼합하는 구현예 등을 예시할 수 있다. 또한, 활성 약제를 연속상의 구성성분에 첨가하는 경우, 활성 약제의 특성에 따라, 가열동안 첨가할 수 있거나, 냉각 후에 첨가할 수 있다. 또한, 점착제를 사용하는 경우, 상기 구성성분을 연속상의 구성성분에 첨가하여 점착제를 용해시키고, 구성성분을 예를 들면 50 내지 140 ℃ 로 가열시킬 수 있다.

2. 본 발명의 치료제, 예방제, 치료 방법 및 예방 방법

활성 약제를 함유하는 고체 입자를 수득할 수 있기 때문에, 본 발명의 고체 입자 형성용 조성물은 의료 분야에서 이용할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 조성물을 이용하여 각종 질병에 대한 치료제, 예방제, 치료 방법 및 예방 방법을 제공할 수 있다. 특히 의료분야에 있어서, 본 발명의 조성물은, 예를 들면, 치주병 치료, 치은염 치료, 치주병 예방 및 치은염 예방에 바람직하게 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물을 치료 방법 및 예방 방법에 사용하는 경우, 본 발명의 조성물을 그대로 사용할 수 있고, 조성물에 물 등을 첨가하여 형성된 고체 입자의 현탁액을 사용할 수 있다. 상기 현탁액을 각종 투약 방법, 예컨대 경구투여, 피하주사 및 정맥주사로 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물을 그대로 사용하는 경우, 조성물을 치주포켓에 투여하는 경우와 같이, 고체 입자를 수성분 예컨대 타액 또는 치은구액으로 형성한다.

본 발명의 치료 방법 및 예방 방법으로서는, 예를 들어, 치과분야에 있어서 하기 구현예를 예시할 수 있다.

(1) 치주병 또는 치은염의 치료를 위해 충분량의 본 발명의 조성물을 치주 포켓에 투여하는 것으로 이루어진 치주병 또는 치은염의 치료 방법.

(2) 치주병 또는 치은염의 예방을 위해 충분량의 본 발명의 조성물을 치주 포켓에 투여하는 것으로 이루어진 치주병 또는 치은염의 예방 방법.

치과 분야의 상기 치료 방법 및 예방 방법에서, 본 발명의 조성물의 사용량은, 활성 약제로서 항균제 등을 사용하는 경우에 병원성균의 제거에 충분한 양이다. 사용 빈도는, 1 내지 2 주에 1 투여이고, 투여 횟수는 바람직하게는 1 회 또는 2 회이다. 치주 포켓에 고체 입자 형성용 조성물 투여량은 바람직하게는 치주 포켓을 조성물로 충만시키는 양(약 50 ㎎)이다.

상기와 같이, 본 발명의 조성물을 치주병 또는 치은염의 치료 방법 및 예방 방법에 사용할 수 있기 때문에, 본 발명의 조성물을 치주병 또는 치은염의 치료제로서, 또는 치주병 또는 치은염의 예방제로서 사용할 수 있다. 본 발명의 상기 치료제 및 예방제에 있어서, 상기 질병의 원인으로서 고려되는 치주 병원성균의 살균 및 정균의 관점으로부터, 활성 약제로서 미노사이크린 히드로클로라이드가 바람직하다.

더욱이, 본 발명은 치주병 또는 치은염에 대한 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한 본 발명의 고체 입자 형성용 조성물의 용도를 제공한다.

하기 실시예, 비교예 및 시험예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예 등에 전혀 한정되지 않는다.

실시예 1

하기 조성물내 하기 각 구성성분을 사용하여 고체 입자 형성용 조성물을 제조한다.

미노사이클린 히드로클로라이드 10 중량% (역가)

폴리(락티드-공-글리콜리드) 10 중량%

[50/50(중량비), 고유점도 0.130 ㎗/g,

중량평균 분자량 10,000]

시트르산 트리에틸 10 중량%

젤라틴 0.1 중량%

덱스트린 0.05 중량%

염화마그네슘 20 중량%

진한 글리세롤 나머지

진한 글리세롤에 염화마그네슘, 젤라틴 및 덱스트린을 분산시키고, 혼합물을 가열하여 구성성분을 용해시킨다. 냉각 후, 미노사이클린 히드로클로라이드를 분산 및 용해시킨다. 다른 한편으로, 폴리(락티드-공-글리콜리드)를 시트르산트리에틸에 용해시킨다. 두가지 혼합물을 50 내지 60 ℃ 로 유지하면서 진한 글리세롤 용액중에 시트르산트리에틸 용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 균일하게 혼합하여 원하는 조성물을 수득한다. 상기 조성물을 광학현미경으로 관찰한 결과, 약 5 내지 약 15 ㎛ 입자 크기의 액체 입자를 확인한다.

상기와 같이 제조된 고체 입자 형성용 조성물을 증류수에 현탁시켜 폴리(락티드-공-글리콜리드)가 풍부한 고체 입자를 형성한다. 생성 현탁액을 원심분리시키고, 형성된 고체 입자를 분리한다. 분리된 입자를 증류수로 2 회 세정한다. 이어서, 소량의 증류수에 입자를 현탁시키고, 상기 현탁액을 동결 건조시킨다. 생성 동결 건조된 폴리(락티드-공-글리콜리드)가 풍부한 고체 입자를 주사형 전자현미경으로 관찰한다. 그 결과, 고체 입자가 약 5 내지 약 25 ㎛ 직경의 크기(평균 입자 직경: 12.5 ㎛)인 고체 입자임을 발견하였다. 도 1 은 주사형 전자현미경에 의한 폴리(락티드-공-글리콜리드)가 풍부한 고체 입자의 사진을 나타낸다.

실시예 2

하기 조성물내 하기 각 구성성분을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방식으로 고체 입자 형성용 조성물을 제조한다.

미노사이클린 히드로클로라이드 10 중량% (역가)

폴리(락티드-공-글리콜리드) 10 중량%

[50/50(중량비), 고유점도 0.130 ㎗/g,

중량평균 분자량 10,000]

시트르산 트리에틸 10 중량%

젤라틴 0.5 중량%

염화마그네슘 20 중량%

진한 글리세롤 나머지

상기 조성물을 광학현미경으로 관찰한 결과, 액체 입자가 약 5 내지 약 15 ㎛ 직경의 크기를 갖는다는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 상기 조성물을 실시예 1 과 동일한 방식으로 처리하여 수득된 고체 입자를 관찰한 결과, 고체 입자는 약 10 내지 약 30 ㎛ 직경(평균 크기: 20 ㎛)의 크기를 갖는다.

실시예 3

하기 조성물내 각 구성성분을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방식으로 고체 입자 형성용 조성물을 제조한다.

미노사이클린 히드로클로라이드 2.0 중량% (역가)

폴리(락티드-공-글리콜리드) 3.5 중량%

[75/25(중량비), 고유점도 0.132 ㎗/g,

중량평균 분자량 10,000]

시트르산 트리에틸 13.5 중량%

젤라틴 1.5 중량%

염화마그네슘 5.0 중량%

진한 글리세롤 나머지

상기 조성물을 광학현미경으로 관찰한 결과, 액체 입자가 약 5 내지 약 15 ㎛ 직경의 크기를 갖는 것을 확인할 수 있었다.

또한, 조성물을 실시예 1 과 동일한 방식으로 처리하여 수득된 고체 입자를 관찰한 결과, 고체 입자는 약 10 내지 약 30 ㎛ 직경(평균 크기: 20 ㎛)의 크기임을 발견하였다. 도 2 는 주사형 전자현미경에 의한 폴리(락티드-공-글리콜리드)가 풍부한 고체 입자를 나타내는 사진이다.

실시예 4 내지 12

(1) 생분해성 중합체 및 용매

폴리(락티드-공-글리콜리드)[50/50 (중량비), 고유점도 0.130 dl/g, 중량 평균분자량 10,000) 50 중량% 양을 함유하는 시트르산트리에틸 용액을 제조한다.

(2) 다가 알콜, 증점제 및 활성 약제

약 100 ℃ 로 가열한 진한 글리세린에 젤라틴을 첨가하여 용해시킨 후 냉각한다. 젤라틴의 농도는 3.0 중량% 로 한다. 냉각 후, 최종 농도가 2 중량% (역가) 이 되도록 염산미노사이클린을 배합한다.

이어서, (1) 의 시트르산트리에틸 용액과 (2) 의 글리세롤 용액을 혼합하여 고체 입자 형성용 조성물을 제조한다.

(1) 및 (2) 의 혼합은 각각 5:95, 10:90, 20:80, 30:70, 40:60, 50:50, 60:40, 70:30 및 80:20 의 중량비로 실시한다.

실시예 13 내지 18

(1) 생분해성 중합체 및 용매

폴리(락티드-공-글리콜리드)[50/50(중량비), 고유점도 0.130 ㎗/g, 중량평균 분자량 10,000] 50 중량% 양을 함유하는 시트르산트리에틸 용액을 제조한다.

(2) 다가 알콜, 증점제 및 활성 약제

염화마그네슘 및 젤라틴을 약 100 ℃ 로 가열되는 진한 글리세롤에 첨가한다. 추가로, 덱스트린(실시예 13), 카르복시비닐 중합체(실시예 14), 크산탄 고무(실시예 15), 구아 고무(실시예 16) 및 펙틴(실시예 17)중 하나를 첨가하여 여기에서 용해시킨다. 젤라틴의 농도를 3.0 중량% 로 조정하고, 덱스트린의 농도 등을 0.1 중량% 로 조정한다. 또한, 덱스트린 등을 첨가하지 않는 예는 실시예 18 을 첨조한다. 냉각후, 최종 농도가 2 중량% (역가) 가 되도록 미노사이클린 히드로클로라이드를 첨가한다.

이어서, (1) 시트르산트리에틸 용액과 (2) 글리세롤 용액을 중량비 20:80 으로 혼합하여 고체 입자 형성용 조성물을 제조한다.

실시예 19

하기 조성물내 하기 각 구성성분을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방식으로 고체 입자 형성용 조성물을 제제한다.

세틸피리디늄 클로라이드 5.0 중량%

탄산프로필렌 20 중량%

폴리카프로락톤 5.0 중량%

(고유 점도 0.100 ㎗/g, 중량평균 분자량 7,500)

히드록시에틸 셀룰로스 2.0 중량%

프로필렌 글리콜 나머지

생성 조성물을 광학현미경으로 관찰한 결과, 액체 입자가 약 10 내지 약 20 ㎛ 직경의 크기를 갖는 것을 확인하였다. 또한, 실시예 1 과 동일한 방식으로 처리하여 수득된 고체 입자를 관찰한 결과, 고체 입자가 약 30 내지 약 40 ㎛ 직경의 크기(평균 크기: 35 ㎛)를 갖는 것을 발견하였다.

실시예 20

하기 조성물내 하기 각 구성성분을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방식으로 고체 입자 형성용 조성물을 제조한다.

플루르비프로펜 1.0 중량%

폴리락트산 10 중량%

(고유 점도 0.087 ㎗/g, 중량평균 분자량 5,000)

글리세릴 트리아세테이트 25 중량%

젤라틴 2.5 중량%진한 글리세롤 나머지

생성 조성물을 광학현미경으로 관찰한 결과, 액체 입자가 약 10 내지 약 20 ㎛ 직경의 크기를 갖는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 실시예 1 과 동일한 방식으로 처리하여 수득된 고체 입자를 관찰한 결과, 고체 입자가 약 25 내지 약 40 ㎛ 직경의 크기(평균 크기: 30 ㎛)를 갖는 것을 발견하였다.

비교예 1

하기 각 구성성분을 사용하여 하기 조성물을 제조한다.

미노사이클린 히드로클로라이드 2 중량% (역가)

폴리(락티드-공-글리콜리드) 48 중량%

[50/50(중량비), 고유점도 0.130 ㎗/g,

중량평균 분자량 10,000]

글리세릴 트라아세테이트 나머지

글리세릴 트리아세테이트에 폴리(락티드-공-글리콜리드)를 용해시키고, 미노사이클린 히드로클로라이드를 여기에 분산시켜 조성물을 얻는다. 상기 조성물은 균일한 겔형이고, 상기 조성물을 광학현미경으로 관찰한 결과, 액체 입자를 확인할 수 없다.

비교예 2

하기 각 구성성분을 사용하여 하기 조성물을 제조한다.

미노사이클린 히드로클로라이드 2 중량%

폴리락트산 70 중량%

(고유 점도 0.122 ㎗/g, 중량평균 분자량 10,000)

N-메틸-2-피롤리돈 나머지

N-메틸-2-피롤리돈에 폴리락트산을 용해시키고, 여기에 미노사이클린 히드로클로라이드를 분산시켜 조성물을 얻는다. 상기 조성물은 균일한 겔형이고, 상기 조성물을 광학현미경으로 관찰한 결과, 액체 입자를 확인할 수 없다.

시험예 1

실시예 1, 실시예 3 및 비교예 1 의 고체 입자 형성용 조성물 각각을 6 내지 10 ㎜ 로 치주 포켓이 있는 피험자 30 명에 투여하고, 각 조성물을 치주 포켓 내의 미노사이클린 히드로클로라이드의 체류성을 검토하기 위해 치근관 주사기로 피험자 10 명의 그룹에 투여한다. 투여에 앞서, 피험자는 치석제거 및 치근 평활화를 받는다. 치은구액(GCF)을 투여 7 일 후 및 10 일 후에 종이 스트립(strip)으로 수집하고, 여기에 함유된 미노사이클린 히드로클로라이드의 양을 측정한다. GCF 1 mL 중 미노사이클린 히드로클로라이드가 0.1 ㎍ 이상의 농도로 존재하는 피험자를 검출예로 고려한다. 결과를 표 1 에 나타낸다.

	검출률 (%)
	7 일 후	10 일 후
실시예 1	100	87.5
실시예 3	100	80
비교예 1	70	30

상기 결과로부터 실시예 1 및 실시예 3 의 제제에서는, 활성 약제의 유효량이 10 일 후에도 피험자의 80 % 로부터 검출되었으며, 비교예와 비교해도 매우 높은 수치이다. 이것은 본 발명의 활성 약제를 제형으로 투여후, 미소한 고체 입자가 형성되고, 형성된 고체 입자가 포켓 저부까지 확실히 도달하여 체류되기 때문이라고 생각된다. 실시예 3 의 조성물을 사용하는 경우, 조성물을 치주 병원성균에 대해 충분히 살균 또는 정균시킬 수 있는 미노사이클린 히드로클로라이드의 농도가 7 일 후에 약 240 ㎍/㎖, 10 일 후에 약 80 ㎍/㎖ 정도임이 확인되었다. 또한, 실시예 1 의 조성물을 사용하는 경우, 미노사이클린 히드로클로라이드의 농도가 각각 420 ㎍/㎖ 및 190 ㎍/㎖ 정도임이 확인되었다. 상기 결과는 점착제가 배합된 조성물을 사용하는 경우 체류하는 활성 약제의 농도가 크게 향상됨을 시사한다. 이것은 형성된 고체 입자의 점착 강도를 점착제의 배합으로 향상시키고, 그 결과 치주 포켓내의 고체 입자의 체류성이 증가하기 때문으로 보인다.

시험예 2

고체 입자 형성용 조성물로부터 방출된 고체 입자의 치주 포켓 저부와 같은 좁은 간극으로의 도달성을 검토하기 위해, 시험관내 시험을 실시한다. 도 3 에 나타낸 바와 같은 균열부를 갖는 모델을 한천으로부터 작성한다. 균열부 및 한천의 주위를 인산 완충액으로 채우고, 실시예 1, 실시예 3, 비교예 1 및 비교예 2 의 조성물 각각을 치근관 주사기로 상부로부터 주입한다. 조성물의 바닥으로의 도달성을 육안 관찰 및 저부의 미노사이클린 히드로클로라이드의 검출로 측정한다. 결과를 표 2 에 나타낸다.

	실시예 1	실시예 3	비교예 1	비교예 2
상부로부터의 도달 거리(㎜)	30	30	16	17
미노사이클린 히드로클로라이드	검출됨*1	검출됨*1	검출되지 않음	검출되지 않음
주 *1 : 0.1 ㎍/㎖ 초과

표 2 로부터 본 발명의 고체 입자 형성용 조성물이 좁은 간극이라도 조성물로부터 방출된 고체 입자를 구석구석까지 미치게 할 수 있다는 것을 발견하였다.

시험예 3

다가 알콜 및 증점제에 대한 생분해성 중합체 및 용매의 조성비를 검토한다. 실시예 4 내지 12 에서 수득된 고체 입자 형성용 조성물 각각에 대해, 에멀션의 안정성 및 고체 입자중의 활성 약제의 체류성을 확인한다.

에멀션의 안정성을, 본 조성물을 40 ℃ 에서 1개월간 방치해두고, 그 조성물의 성상을 육안 및 현미경으로 관찰하여 평가한다. 본 조성물의 성상을 2 상 분리가 발생했는지 어떤지, 에멀션의 형태를 유지하고 있는지 어떤지를 주안으로 하기와 같이 관찰한다:

◎ : 2 상 분리가 발생하지 않고, 에멀션이 안정 형태로 존재한다.

O : 2 상 분리 경향 또는 에멀션의 감소중 어느 하나도 관찰되지 않는다.

×: 2 상 분리 경향 및 에멀션의 감소 모두 관찰된다.

활성 약제의 체류성은 하기와 같이 평가한다.

고체 입자 형성용 조성물 약 0.1 g 을 투석 튜브 (산꼬오쥰야꾸 (주), 분획 분자량 12,000 내지 14,000) 에 넣고, 100 ㎖ 인산 완충액에 대해 37 ℃ 에서 48 시간 동안 투석하여 투석 튜브 외액중 미노사이클린 히드로클로라이드의 양을 측정한다. 투석에 앞서 고체 입자 형성용 조성물에 함유된 미노사이클린 히드로클로라이드의 양 및 투석 튜브 외액중 미노사이클린 히드로클로라이드의 양으로부터 투석 튜브 내에 체류하는 미노사이클린 히드로클로라이드의 비율, 즉 고체 입자에 포함되는 미노사이클린 히드로클로라이드의 비율을 산출한다.

결과를 표 3 에 나타낸다.

	배합 비율 (중량%)
분산상 구성성분	5	10	20	30	40	50	60	70	80
연속상 구성성분	95	90	80	70	60	50	40	30	20
계	100	100	100	100	100	100	100	100	100
에멀션의 안정성	○○	◎◎	◎◎	◎◎	◎◎	○○	××	××	××
약효제의 잔류성(%)	＜10＜10	1616	3232	4040	6363	7575	NTNT	NTNT	NTNT
주) NT : 안정된 에멀션이 형성되지 않았기 때문에 시험을 실시하지 않았음

표 3 으로부터 분산상에 대한 연속상의 비율이 극단인 경우, 에멀션의 안정성이 저하되는 경향이 보인다. 특히 연속상이 적은 경우, 에멀션의 형성 그자체가 일어나지 않는다. 또한, 분산상의 비율을 증가함으로써, 고체 입자에 포함되는 활성 약제의 양을 많게 할 수 있는 경향이 확인되었다.

시험예 4

실시예 13 내지 18 에서 제조된 고체 입자 형성용 조성물에 대해, 형성되는 고체 입자를 체류성에 대해 시험한다. 체류성에 대한 평가는 다음과 같이 실시한다. 투석 튜브 (산꼬오쥰야꾸 (주) 제조, 상품 No.UC-16-32-100) 를 사용하여 도 4 에 나타낸 바와 같은 용기를 제작한다. 도 4 에 나타낸 바와 같이, 투석 튜브의 일단은 닫혀있다.

여기에 약 100 ㎎ 조성물을 넣고, 조성물에 약 50 ㎕ 증류수를 즉시 첨가한다. 이어서, 용기 내에 물이 들어가지 않도록 증류수가 채워진 수조 수면에 상기 용기를 띄운다. 5 분 후 또는 10 분 후에 용기 내에 수조의 증류수가 들어가도록 수중에서 상기 용기를 거꾸로 향한다. 30 분 동안, 투석 튜브가 닫혀 있지 않는 일단을 아래로 한 상태를 유지한다. 이후, 용기를 건조시키고, 중량 변화에 따라 고체입자의 체류성을 평가한다. 결과를 표 4 에 나타낸다.

	체 류 율 (%)
	5 분 후	10 분 후
고체 입자 형성용 조성물
실시예 13	3.16	13.85
실시예 14	2.84	10.53
실시예 15	0.91	0.68
실시예 16	0.52	0.61
실시예 17	-	0.58
실시예 18	0.22	0.42

체류율은 다음과 같이 구한다. 구체적으로, 투석 튜브 중량의 증가량을 용기 내에 체류한 고체 입자의 양으로 하고, 이 양을 용기내에 넣어둔 조성물의 양으로 나눈다. 결과값을 백분율로 나타내고 체류율로 참조한다. 상기 결과로부터 덱스트린 또는 카르복시비닐 중합체를 첨가한 경우, 5 분 후 및 15 분 후 둘다 체류성도 높음을 알 수 있다.

시험예 5

실시예 13 내지 18 에서 제조된 고체 입자 형성용 조성물 각각을 사용하여 하기와 같은 실험관내 시험을 실시한다. 도 5 에 나타낸 바와 같이, 고체입자 형성용 조성물 각각 약 100 ㎎ 을 슬라이드 유리상의 정위치에 올리고, 슬라이드 유리를 약 20 도 각도로 수중에 정치시킨다. 10 분 후, 슬라이드 유리를 가볍게 수중에서 좌우로 흔들어 슬라이드 유리에 점착되지 않는 구성성분을 제거한다. 이어서, 상기 슬라이드 유리를 건조시고, 고체입자의 유동성과 체류성을 시험 전후의 슬라이드 유리의 중량 변화 및 점착된 고체 입자의 넓이 (정위치의 중심 b 로부터 하단을 향한 거리: L) 로부터 평가한다. 결과를 표 5 에 나타낸다.

	중량 변화(mg)	넓이((spreading)mm)
고체 입자 형성용 조성물
실시예 13	9.21	18
실시예 14	6.72	30
실시예 15	3.21	12
실시예 16	1.55	8
실시예 17	0.84	0
실시예 18	0.51	0

결과로부터 덱스트린 또는 카르복시비닐 중합체를 배합한 조성물의 경우, 슬라이드 유리의 표면에 대한 점착성이 높고 또 넓이의 거리가 멀다는 것을 알 수 있다. 상기로부터, 점착제가 배합된 고체 입자 형성용 조성물에서, 형성되는 고체 입자의 유동성 및 체류성이 모두 높고, 이에 의해 치과 분야에서 치료용 및 예방용의 조성물로서 매우 바람직한 성질을 갖는 것이다.

균등물

당업자라면 단순한 일상적인 시험 수단으로 본 명세서에 기재된 발명의 구체적인 구현예에 대한 많은 균등물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 범주에 포함되는 것이다.

본 발명의 고체 입자 형성용 조성물은 활성 약제를 함유한 담체를 협소한 치주 포켓의 구석구석까지 미치게 하는 것이다. 활성 약제를 함유한 담체는 치주 포켓내에 체류성이 높고, 이에 의해 장기간에 걸쳐 활성 약제를 고농도로 유지할 수 있다. 그러므로, 상기 조성물의 사용으로 질병 예컨대 치주병에 대한 보다 효과적인 치료 방법 및 예방 방법을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 제조 방법은 고체 입자를 간단하면서 안전하게 제조하는 방법이다.

Claims (23)

1. 생분해성 중합체, 용매, 다가 알콜, 증점제 및 활성 약제를 함유하는 고체 입자 형성용 조성물로서, 다가 알콜 및 증점제를 함유하는 연속상, 및 연속상 중에 존재하는, 생분해성 중합체 및 용매를 함유하는 액체 입자의 분산상으로 이루어진 에멀션의 형태인 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 생분해성 중합체의 함량이 1.0 ∼ 30 중량% 이고, 용매의 함량이 5.0 ∼ 40 중량% 이며, 다가 알콜의 함량이 30 ∼ 90 중량% 이고, 증점제의 함량이 0.05 ∼ 10 중량% 이며, 활성 약제의 함량이 0.1 ∼ 20 중량% 인 조성물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 활성 약제를, 다가 알콜 및 증점제를 함유하는 혼합물, 및 용매로 용해된 생분해성 중합체 중 하나 또는 모두에 첨가하고; 상기 다가 알콜 및 증점제를 함유하는 혼합물을 용매로 용해된 생분해성 중합체와 혼합하여 얻을 수 있는 조성물.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 생분해성 중합체를 함유하는 구성성분으로 이루어진 고체 입자가, 수분과 접촉하는 경우 형성되는 조성물.
5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 연속상 중에 점착제를 추가로 함유하는 조성물.
6. 제 5 항에 있어서, 점착제의 함량이 0.005 ∼ 1.0 중량% 인 조성물.
7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 액체 입자의 평균입자 크기가 1 ∼ 300 ㎛ 인 조성물.
8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 다가 알콜과 증점제의 합계량이 40 ∼ 95 중량% 인 조성물.
9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 다가 알콜이 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 1,5-펜탄디올 및 1,3-부틸렌 글리콜로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 화합물인 조성물.
10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 생분해성 중합체가 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(락티드-코-글리콜리드)(poly(lactide-co-glycolide)), 폴리카프로락톤, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리안히드라이드, 폴리에스테르아미드, 폴리(말산), 키틴 및 키토산으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 화합물인 조성물.
11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 용매가 시트르산트리에틸, 탄산프로필렌, N-메틸-2-피롤리돈 및 글리세릴 트리아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 화합물인 조성물.
12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 증점제가 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴, 콜라겐, 단백질, 폴리알부민, 카라기난, 구아 고무, 히드록시에틸 셀룰로스, 크산탄 고무 및 트라가칸트 고무로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 화합물인 조성물.
13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 활성 약제가 항생물질, 항균제, 항진균제, 항염증제, 성장 인자, 항종양제, 진통제, 마취제, 백신, 중추신경제, 호르몬, 항히스타민제 및 항궤양제로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 화합물인 조성물.
14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 활성 약제가 테트라사이클린 항생물질, 신 퀴놀론 및 마크롤라이드 항생물질로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 화합물인 조성물.
15. 제 5 항에 있어서, 점착제가 카르복시비닐 중합체 및/또는 덱스트린인 조성물.
16. 활성 약제를, 다가 알콜 및 증점제를 함유하는 혼합물, 및 용매로 용해된 생분해성 중합체 중 하나 또는 모두에 첨가하고, 다가 알콜 및 증점제를 함유한 혼합물을 용매로 용해된 생분해성 중합체와 혼합시키는 것으로 이루어진, 고체 입자 형성용 조성물의 제조 방법.
17. 제 1 항 또는 제 2 항의 조성물을 함유하는 치주병 또는 치은염 치료용 치료제.
18. 제 17 항에 있어서, 활성 약제로서 미노사이클린(minocycline) 히드로클로라이드를 함유하는 치료제.
19. 제 1 항 또는 제 2 항의 조성물을 함유하는 치주병 또는 치은염 예방제.
20. 제 19 항에 있어서, 활성 약제로서 미노사이클린 히드로클로라이드를 함유하는 예방제.
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