KR100504263B1

KR100504263B1 - 질소화 방법

Info

Publication number: KR100504263B1
Application number: KR10-1999-7003841A
Authority: KR
Inventors: 브라운스테펀마틴; 먹스워디제임스피터; 레논마틴; 아써튼존히스코트; 프리스틀리이안제프리그래샴
Original assignee: 신젠타 리미티드
Priority date: 1996-11-01
Filing date: 1997-10-28
Publication date: 2005-07-27
Anticipated expiration: 2017-10-28
Also published as: AU4718197A; US5952531A; IL129562A0; DE69707007T2; IL129562A; CN1234786A; IN190438B; DK0937015T3; TW426650B; EP0937015B1; JP2001504098A; EP0937015A1; CN1134383C; KR20000052967A; HUP0000354A3; BR9712472A; JP4047932B2; WO1998019978A1; HUP0000354A1; ATE206102T1

Abstract

본 발명은 50% v/v 이상의 C₁ _-4-카복실산의 C₁ _-6-알킬 에스테르를 포함하는 용매내에서 나이트로화시키는 것을 특징으로 하며, 질산 또는 질산 및 황산의 혼합물을 포함하는 나이트로화제로 방향족 또는 헤테로방향족 화합물을 나이트로화시키는 방법에 관한다. 본 발명은 디페닐 에테르를 나이트로화시켜 제초제로서 또는 제초제 합성의 중간물로서 유용한 화합물을 얻는데 특히 유용하다.

Description

질소화 방법{NITRATION PROCESS}

실시예 1

아세테이트 에스테르 용매내 N-메탄설포닐 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)벤즈아미드의 일반적인 나이트로화 방법

N-메탄설포닐 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)벤즈아미드(농도 86%, 10g)를 아세테이트 에스테르 용매내에 용해시켰다(표1). 이 용액에 아세트산 무수물(표1) 및 황산(0.1g)을 가하였다. 반응물을 0-5℃로 냉각시키고 이 온도에서 2시간에 걸쳐 충분히 교반시키면서 혼합산(7.2g)을 가하였다. 생성물과 출발 물질의 비가 100:1 이하가 될때까지 필요하다면 혼합산을 조금 더 가하였다. 최종 반응 혼합물에 물(10g)을 가하고 얻어진 수성 산의 상을 분리하였다. 용매 층을 물(50g)로 세척하고 건조(MgSO₄)하고 증발시켜 N-메탄설포닐 2-니트로-5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)벤즈아미드(표1)을 얻었다.

실시예 2

3-(2- 클로로 -α,α,α- 트리플루오로 -4- 톨일옥시 )벤조산을 나이트로화 하여 2-니트로-5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)벤조산(아시플루오르펜)을 얻는 일반적인 방법

필요하다면 온건하게 가열하면서 아세테이트 에스테르 용매 및 아세트산 무수물의 혼합물에 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)벤조산(농도 86%, 10g)을 용해시켰다. 황산(0.1g)을 가하고 혼합물을 0-5℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 2시간에 걸쳐 충분히 교반하면서 혼합산(6.3g)을 가하였다. 반응을 완결시키기 위하여 0-5℃에서 잠시 정치한 후 소량의 물을 가하고 얻어진 수성 산의 상을 분리하였다. 용매 층을 물(14g)로 세척하고 건조(MgSO₄)한 다음 증발시켜 2-니트로-5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)벤조산(표1)을 얻었다.

실시예 3

질산/황산을 가하여 3-(2- 클로로 -α,α,α- 트리플루오로 -4- 톨일옥시 )벤조산을 나이트로화 하여 2-니트로-5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)벤조산(아시플루오르펜)을 얻는 방법

35℃에서 n-부틸 아세테이트(85.8g)내 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)벤조산(농도 86%, 45g)에 아세트산 무수물(37.7g)을 가하였다. 황산(98%, 12.2g)을 서서히 가하고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이후 온도가 -5-0℃로 유지될 수 있도록 약 3시간에 걸쳐 서서히 질산(90%, 10.4g)을 가하였다. 질산을 다 가하였을때 반응물을 0℃의 물(60g)로 급냉시켰다. 혼합물을 50-60℃로 가열하고 수성 층을 분리하였다. 용매 층을 60℃의 물(2x100g)로 세척하고 수성 층을 분리하였다. 용매 및 아세트산을 증류 제거하여 2-니트로-5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)벤조산(85%), 2'-니트로 이성질체(7.5-8.5 pph), 디니트로 전부(~0.5pph)를 얻었다.

표에서 사용된 약어들

벤즈아미드 - N-메탄설포닐 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)벤즈아미드

벤조산 - 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)벤조산

EtAc - 에틸 아세테이트

n-BuAc - n-부틸 아세테이트

DCM - 디클로로메탄

EDC - 1,2-디클로로에탄

TCE - 테트라클로로에탄

본 발명은 나이트로화 방법, 특히 방향족 화합물 및 헤테로방향족 화합물의 나이트로화 방법에 관한다. 본 방법은 디페닐 에테르를 나이트로화하여 제초제 또는 제초제 합성의 중간물로서 유용한 화합물을 얻는데 특히 유용하다.

방향족 화합물 및 헤테로방향족 화합물을 나이트로화하는 여러가지 방법이 공지되어 있다. 가장 통상적으로 사용되는 시스템은 용매 또는 유동화제로서 황산을 사용하고 나이트로화제로서 질산 또는 알카리 금속 질산염을 사용한다. 많은 경우 효과적일지라도 다량의 폐황산이 종종 생성되고 이것의 회수 또는 처분이 환경적인 문제가 되고 있다. 황산 없이 행하는 방법이 가능한데 예를들어 미국 제2435314호 및 미국 제2435544호를 참조하시오. 이와는 다르게 유기 용매의 사용으로써 처리 문제를 감소시키고 몇몇의 경우 수율을 증가시킬 수 있다. 예를들어 하기 식

식중, X 및 Y는 H, F, Cl, Br, CF₃, OCF₂CHZ₂(Z=Cl, Br, F), OCH₃, CN, COR₂(R=저급 알킬), C₆H₅, O-알킬, NO₂ 또는 SO₂-저급 알킬임.

의 제초제에 관한 제EP-A-0022610호에는 이러한 목적에 적당한 염소화된 용매에 대하여 기술되어 있으며 상기 문헌은 하기 식

식중, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같음.

의 화합물을 나이트로화하여 이들 화합물을 제조하는 방법을 기술하고 있다.

이 반응에 제안된 나이트로화제는 질산과 황산의 혼합물을 포함하며 추천되는 반응 용매는 디클로로메탄이다. 이 나이트로화 방법의 수율은 75.4%라고 하나 생성물의 순도 또는 기타 나이트로화된 이성질체의 존재에 대한 세부사항은 주어져 있지 않다.

제US 4,031,131호는 비슷한 방식으로 제조된 상기와 유사한 화합물에 대하여 기술하고 있다. 제안된 나이트로화제는 포타슘 니트레이트 또는 질산 및 황산 혼합물을 포함하며 반응은 디클로로메탄내에서 수행한다. 나이트로화 반응에 대한 매우 높은 수율(95% 초과)을 주장하고 있으나 역시 생성물의 순도에 대한 세부사항은 주어져 있지 않다. 질산 및 황산 혼합물을 사용하는 나이트로화 반응은 또한 아세트산 무수물의 존재하에 수행할 수 있을 것이다.

제EP-A-0003416호 및 제EP-A-0274194호는 둘다 하기 식 제조 화합물의 합성에 대하여 기술하고 있다.

식중, R¹은 불소 또는 페닐로 임의 치환된 알킬이고;

R³는 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 트리플루오로메틸 또는 CN이며;

R⁴는 H, F, Cl, Br, I, 트리플루오로메틸이고;

R⁵는 F, Cl, Br, I 또는 트리풀루오로메틸이며;

R⁶는 H 또는 C_1-4-알킬임.

제EP-A-0003416호에서는, 해당 카복실산 또는 카복사미드를 나이트로화시킨 다음 설폰아미드로 전환시키거나 설폰아미드 자체를 나이트로화시켜 이들 화합물을 얻을 수 있을 것이다. 나이트로화 방법은 용매가 1,2-디클로로에탄이고 나이트로화제가 포타슘 니트레이트 및 농축 황산의 혼합물인 실시예 7에 기술되어 있다.

제EP-A-0274194호에서는 하기 식의 화합물 나이트로화방법에 대하여 기술하고 있다.

나이트로화 반응은 농축 질산 또는 소듐 니트레이트 또는 이들과 황산의 혼합물과 같은 나이트로화제를 사용하여 수행한다. 반응 용매는 나이트로화에 견디는 것으로서 이러한 용매의 예는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디클로로프로판, 클로로플루오로카본과 같은 할로겐화된 용매 및 니트로벤젠과 같은 방향족 용매를 포함한다.

그러나 이들 모두 반응 생성물이 의도하는 생성물과 다른 나이트로화된 이성질체의 혼합물로 얻어진다는 공통적인 문제점을 가지므로 상기 언급한 방법 중 어떤 것도 공업적 규모로 사용하는데 만족스럽지 못하다. 디페닐 에테르 화합물의 나이트로화된 이성질체는 종종 서로 분리시키기가 매우 어려운데다 최종 생성물에 대하여 다른 이성질체의 양이 종종 너무 많아 제초제 규제 당국의 요구조건을 충족시키지 못한다. 나이트로화된 생성물이 제초제 보다는 제초제 합성의 중간물일 경우 문제가 더 커지기 쉬운데, 이것은 나이트로화된 이성질질체를 만족스럽게 분리할 수 있으려면 나이트로화된 화합물의 혼합물은 필요이상의 더 많은 양의 다른 시약을 사용하여야 한다는 것을 의미하기 때문이다. 따라서 나이트로화 공정으로써 가능한 고율의 의도하는 이성질체를 함유하는 생성 혼합물을 얻을 수 있도록 하는 것이 중요하다.

이러한 나이트로화 방법으로부터 이성질체 혼합물을 얻는 문제는 하기 식

식중, X₁, X₂ 및 X₃는 각각 H, F, Cl, Br, CF₃, OCF₂CHZ₂(Z=F, Cl 또는 Br), OCF₃, CN, CN, COR₂(R=저급 알킬), 페닐, 저급 알콕시, NO₂ 또는 SO₂R(R은 저급 알킬임)이고 X₁, X₂ 및 X₃중 하나 이상은 H가 아니며; Y는 COR₂(R은 저급 알킬임) 또는 카복시임

의 화합물을 나이트로화하여 하기 식

식중, X₁, X₂, X₃ 및 Y는 상기 정의한 바와 같음.

의 화합물을 얻는 공정을 기술한 제GB-A-2103214호에 기술되었었다.

디클로로메탄과 같은 유기 용매내 질산 및 황산 혼합물을 사용하여 나이트로화시킨다. 아세트산 무수물을 가하여 반응 시스템을 무수로 유지하는 것이 바람직한데 제GB-A-2103214호는 이로써 아시플루오르펜(의도하는 나이트로화 생성물)에 대한 선택성을 개선시킬 수 있다고 언급하고 있다. 출발물질:용매:아세트산 무수물의 추천 비율은 1:2.66:1.4이다. 반응은 45℃에서 수행하며 3시간동안 정치시킨다. 이후 반응 혼합물을 정치시켜 유기 상 및 수성 상을 분리하고 유기 용매를 증류 제거한다. 제PCT/GB96/01892호는 바람직한 용매가 역시 할로겐화된 용매, 즉 테트라클로로에틸렌(TCE)이 되는 유사한 방법에 관한다.

따라서 상기 기술한 선행 나이트로화 방법은 일반적으로 할로겐화된 용매내에서 수행한다. 이들은 많은 점에서 유용한 용매이나 단점을 가지는데 가장 심각한 것은 이들이 방출될 경우 환경에 위협이 된다는 것이다. 환경 파괴를 야기하는 방법들은 점점 허용되지 않고 있으므로 대체 용매를 발견할 수 있다면 대단히 이로울 것이나 환경적으로 이로울 수 있음에도 불구하고 염소화되지 않은 용매는 공업적인 나이트로화에 거의 사용되지 않았었다.

스코필드, "방향족 나이트로화", 캠브리지 대학교 출판, 1981에서는 나이트로화 용매로서 아세트산, 니트로메탄, 설폴란, 아세토니트릴 및 에테르를 사용하는 것에 대하여 기술하고 있다. 제US 4,306,900호에서는 디페닐 에테르 나이트로화의 용매로서 아세트산을 기술하고 있다. 그러나 이들 경우 모두, 그러한 용매들은 취급하기 어렵고 회수 및 재사용이 문제가 되는 수불혼화성이다.

Tetrahedron, 1989, 45(9), 2719-2730에는 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 용매 및 에틸 아세테이트를 포함하는 여러가지 유기 용매내 (CF₃CO)₂O 및 Bu₄NNO₃를 사용하여, 방향족 나이트로화의 선택성을 조사하는 것에 대하여 기술하고 있다.

Tetrahedron, 1996, 52(31), 10427-10440에는약 20% v/v 에틸 아세테이트를 함유하는 아세트산내 질산을 사용하여 3-페닐-이소퀴놀린-1-(2H)-온을 나이트로화시켜 3-페닐-4-니트로-이소퀴놀린-1-(2H)-온 및 미량의 기타 불특정 나이트로화 유도체를 얻는 방법에 대하여 기술하고 있다.

본 발명은 50% v/v 이상의 C₁ _-4-카복실산의 C₁ _-6-알킬 에스테르를 포함하는 용매내에서 수행하는 것을 특징으로 하는, 질산 및 황산 혼합물을 포함하는 나이트로화제로 방향족 또는 헤테로방향족 화합물을 나이트로화시키는 방법을 제공한다.

본 발명 방법에서, 나이트로화되는 것은 방향족 또는 헤테로방향족 화합물의 방향족 고리 탄소이다. 방향족 또는 헤테로방향족 화합물은 바람직하게는 본 발명 방법을 사용하여 선택적으로 모노-나이트로화된다.

본 출원 방법에서 용매로서 사용되는 에스테르는 비독성이며 용이하게 회수가능하고 잘못하여 방출되는 경우에도 환경에 위협이 되지 않는다. 할로겐화지 않은 용매를 사용하는 환경적인 면의 이익을 위해서는 상기 방법의 효율이 몇가지 면에서 저하되리라고 예상되었다. 그러나 놀랍게도 50% v/v 이상의 C₁ _-4-카복실산의 C_1-6-알킬 에스테르를 포함하는 용매내에서 나이트로화시킬 경우 그렇지 않다는 것이 밝혀졌다.

본 발명에서 "방향족 화합물"이란 일환식, 이환식 또는 삼환식일 수 있는 방향족 고리 시스템을 포함하는 화합물을 말한다. 이러한 고리 시스템의 에에는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐 및 페난트레닐이 포함된다.

"헤테로방향족 화합물"이란 일환식, 이환식 또는 삼환식일 수 있는, 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 고리 시스템을 포함하는 화합물을 말한다. 바람직하게는 단일 고리는 4 이하, 이중 고리 시스템은 5 이하의 헤테로 원자를 함유할 것인데 이들은 바람직하게는 질소, 산소 및 황에서 선택된다. 고리내 질소 원자는 4차화되거나 산화될 수 있을 것이다. 이러한 고리 시스템의 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤일, 파라졸일, 이미다졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 1,2,3-옥사디아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일, 1,2,3-티아디아졸일, 1,2,4-티아디아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 1,2,5-티아디아졸일, 1,2,3,4-옥사트리아졸일, 1,2,3,5-옥사트리아졸일, 1,2,3,4-티아트리아졸일, 1,2,3,5-티아트리아졸일, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,3-티아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4,5-테트라지닐, 벤조푸릴, 벤즈이소푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이소티에닐, 인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 벤조티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤즈이미다졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 벤즈트리아지닐, 푸리닐, 프테리디닐 및 인돌리지닐이 포함된다.

본 발명에 따라 나이트로화된 방향족 또는 헤테로방향족 화합물은 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있을 것이다. 치환체들의 예에는 예를들어 할로겐 및 하이드록시; 예를들어 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도와 같은 할로; 예를들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 테트라플루오로에톡시와 같이 할로겐에 의하여 임의 치환된 C_1-6-알콕시; 예를들어 임의 치환된 페닐과 같은 아릴; 예를들어 임의 치환된 페닐옥시와 같은 아릴옥시; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디-C_1-6-알킬아미노; 하이드록시아미노; 예를들어 아세틸 또는 트리플루오로아세틸과 같은 아실; 예를들어 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐과 같은 S(O)_n C_1-6-알킬 또는 S(O)_n C_1-6-할로알킬(여기서 n은 0. 1 또는 2임); SCN; SF₅; COOR⁴; COR⁶; CONR⁴R⁵ 또는 CONHSO₂R⁴(여기서 R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C_1-6-알킬이고 R⁶는 할로겐 원자 또는 그룹 R⁴임)에서 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의 치환될 수 있는 C_1-6-알킬, C_2-6-알케닐 또는 C_2-6-알키닐이 포함된다.

하나 이상의 치환체가 존재할 경우, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있을 것이다.

본 발명에 따라 나이트로화되는 방향족 또는 헤테로방향족 화합물은 바람직하게는 치환된 페닐 고리를 포함한다.

더 바람직하게는, 본 발명에 따라 나이트로화되는 방향족 또는 헤테로방향족 화합물은 페닐 고리가 하이드록시; 할로; COOR⁴; COR⁶; CONR⁴R⁵ 또는 CONHSO₂R⁴(여기서 R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C_1-6-알킬이고 R⁶는 할로겐 원자 또는 그룹 R⁴임)에서 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의 치환될 수 있는 C_1-6-알킬, C_2-6-알케닐 또는 C_2-6-알키닐에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 독립적으로 임의 치환되는 디페닐 에테르를 포함한다.

본 발명 방법은 제초제 또는 제초제 합성 중간물로 유용한 디페닐 에테르 화합물의 나이트로화에 특히 유용하다.

따라서, 본 발명의 또다른 양상은 50% v/v 이상의 C₁ _-4-카복실산의 C₁ _-6-알킬 에스테르를 포함하는 용매내에서 나이트로화시키는 것을 특징으로 하며, 질산 및 황산의 혼합물을 포함하는 나이트로화제와 하기 화학식(2)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식(1) 화합물의 제조 방법을 제공한다.

식중, R¹은 C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐 또는 C₂ _-6-알키닐(수소 및 하이드록시에서 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의 치환될 수 있음) 또는 OOR⁴; COR⁶; CONR⁴R⁵ 또는 CONHSO₂R⁴이고; R²는 수소 또는 할로이며; R³는 C_1-6-알킬, C_2-6-알케닐 또는 C_2-6-알키닐(하나 이상의 할로겐 원자들로 임의 치환될 수 있음) 또는 할로이고; R⁴ 및 R⁵는 수소 또는 하나 이상의 할로겐 원자들로 임의 치환된 C_1-4-알킬이며; R⁶는 할로겐 원자 또는 그룹 R⁴임.

식중, R¹, R² 및 R³는 화학식(1)에 대하여 정의한 바와 같음.

"C_1-6-알킬"이란 C_1-6을 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 말한다. 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 포함된다. "C_1-4-알킬"이란 C_1-6-알킬의 부분집합, C_1-4를 갖는 알킬 그룹을 말한다._-

"C_2-6-알케닐"이란 하나 이상의 이중결합을 갖고 C_2-6을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 말한다. 예에는 에테닐, 알릴, 프로페닐 및 헥세닐이 포함된다. "C_2-4-알케닐"이란 C_2-6-알케닐의 부분집합, C_2-4를 갖는 알케닐 그룹을 말한다.

"C_2-6-알키닐"이란 하나 이상의 삼중결합을 갖고 C_2-6을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 말한다. 예에는 에티닐, 프로피닐 및 헥시닐이 포함된다. "C_2-4-알키닐"이란 C_2-6-알키닐의 부분집합, C_2-4를 갖는 알키닐 그룹을 말한다.

"할로겐"은 불소ㅡ 염소, 브롬 또는 요오드를 말하며 이에 해당하는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 말한다.

본 발명에서 화학식(1)의 화합물은 지정된 4-니트로 이성질체이다. 나이트로화 반응에서는 의도하는 4-니트로 이성질체 이외의 여러가지 이성질체가 생성될 수 있을 것이며 이들은 다음의 모노-니트로 이성질체들을 포함한다:

2-니트로 이성질체:

6-니트로 이성질체:

또한 3가지 이상의 상이한 디니트로 이성질체가 생성될 수 있을 것이다.

본 발명 방법은 디니트로화 정도가 낮으므로 특히 바람직하다. 실제로 디니트로화된 이성질체의 비율은 제PCT/GB96/01892호에 특히 바람직한 용매로 기술된 TCE내에서 반응을 수행할때보다 현저히 낮다. 또한 디니트로-이성질체의 양은 에틸렌 디클로라이드(EDC)와 같은 다른 할로겐화된 용매를 이용할때보다 낮다.

할로겐화된 용매내에서 수행하는 방법보다 본 발명 방법을 사용하면 이질소화된 이성질체의 양이 감소될뿐만 아니라 2- 및 6-니트로 이성질체의 비율도 많은 할로겐화된 용매를 사용할때보다 현저히 감소된다. 제PCT/GB96/01892호에서는, TCE의 사용으로 생성 혼합물내 2- 및 6-니트로 이성질체의 비율이 매우 낮아지므로 이를 용매로서 선택한다. 예기치 않게도 50% v/v 이상의 C_1-4-카복실산의 C_1-6-알킬 에스테르를 용매로서 사용할 경우, 2- 및 6-니트로 이성질체의 수준은 반응을 TCE내에서 수행했을때에 필적하고 반응을 EDC와 같은 다른 할로겐화된 용매에서 수행했을때보다 현저히 낮다는 것이 밝혀졌다.

무엇보다도, 용매로서 50% v/v 이상의 C_1-4-카복실산의 C_1-6-알킬 에스테르를 사용하는 것으로 할로겐화된 용매를 사용할때보다 반응물 및 생성물의 용해도를 더 좋게 할 수 있다. 따라서 이로써 반응 효율이 증가된다.

혹종의 C_1-4-카복실산의 C_1-6-알킬 에스테르 또는 이의 혼합물을 사용할 수 있으나 더 짧은 사슬의 알킬 그룹이 바람직하다. 따라서 본 발명에 바람직한 용매는 C_1-4-카복실산의 C_1-6-알킬 에스테르, 예를들어 에틸, 프로필 또는 n-부틸 에스테르이다. 이러한 이유는 출발물질 및 생성물을 용해시키는데 충분히 극성인 용매를 사용하는 것이 필요한데 단사슬 에스테르가 장사슬 에스테르보다 더 극성이기 때문이다. 유사하게, 아세트산 및 프로피온산 에스테르가 부타노산 에스테르보다 더 적당할 수 있을 것이다.

바람직한 용매는 에틸 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트, 특히 n-부틸 아세테이트를 포함한다.

본 발명 방법에 사용되는 용매는 바람직하게는 75% v/v 이상의 C_1-4-카복실산의 C_1-6-알킬 에스테르, 더 바람직하게는 90% v/v 이상의 C_1-4-카복실산의 C_1-6-알킬 에스테르를 포함한다.

또한 본 발명 방법을 아세트산 무수물 존재하에 수행할 경우 이롭다는 것이 밝혀졌다. 아세트산 무수물과 출발 물질, 예를들어 화학식(2) 화합물의 몰비는 바람직하게는 약 1:1-3:1이다.

반응온도는 여러가지 일질소화된 이성질체의 비율을 결정하는 역할을 하는데 반응온도를 감소시키면 의도하는 이성질체의 비율이 커진다. 따라서 반응온도는 온도를 어느 수준 이하로 할 경우 냉각이 요구되므로 반응을 수행하는 것이 경제적인면에서 실제적이지 못하므로 조정을 하도록 한다. 본 발명 방법의 바람직한 온도 범위는 약 -15-15℃, 바람직하게는 -10-10℃, 더 바람직하게는 0℃ 미만이다.

또한 용매와 출발 물질, 예를들어 화학식(2)의 화합물(혹종의 존재하는 이성질체 포함)의 중량비가 8.5:1이하인 것이 유리하고 1.5:1-4:1인 것이 바람직하다.

언급한 바와 같이 본 발명에 사용되는 나이트로화제는 질산 및 황산의 혼합물이다. 질산 및 황산의 혼합물(혼합산)은 예를들어 약 30-45%의 순수한 질산, 더 일반적으로는 약 30-35%의 순수한 질산을 함유할 수 있을 것이다.

혼합산 나이트로화제는 일반적으로 약 30분 내지 15시간에 걸쳐 반응 혼합물에 가해질 것이다. 부가 속도는 선택된 반응 용매에 따라 달라질 것인데 다수의 용매에 대하여 약 1-6시간 또는 바람직하게는 2-4시간에 걸쳐 가하는 것이 적절하다.

또한 반응 혼합물에 이들 산을 순차적으로 가함으로써 과질소화의 정도를 감소시킬 수 있다. 출발 물질, 예를들어 화학식(2)의 화합물 및 선택된 용매내 아세트산 무수물의 혼합물에 황산을 가한 다음 질산을 가하는 것이 특히 유리함이 밝혀졌다. 황산 및 질산의 순차 부가법을 사용할 경우 질산은 바람직하게는 농도 90% 이상, 예를들어 90-97%이다. 농도 90% 이상의 질산을 사용하는 것은 예를들어 농도 70%의 질산을 사용하는 반응과 비교할때 더 짧은 반응 시간을 요하므로 유리하다. 반응에 사용되는 황산:출발 물질의 몰비는 일반적으로 1.5:1 이하가 될 것이나 황산:출발 물질의 비가 0.1:1-0.3:1인 것이 바람직하다.

본 발명을 화학식(1) 화합물의 제조에 사용할 경우 R²가 클로로, R³가 트리플루오로메틸인 것이 특히 바람직하다. 특히 바람직한 화학식(1) 화합물은 R¹이 COOH 또는 CONHSO₂CH₃인 화합물들이다. 이들 화합물은 5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-2-니트로벤조산(아시플루오르펜) 및 5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-N-메탄설포닐-2-니트로벤즈아미드(포메사펜)(둘다 제초제로 가능함)이다.

아시플루오르펜은 그 자체로 제초제일뿐만 아니라 포메사펜의 합성시 중간물로서도 작용할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 또다른 양상은 화학식(1)의 화합물이 아시플루오르펜이고 아시플루오르펜을 포메사펜으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 상기 기술한 바와 같은 방법을 제공한다. 아시플루오르펜은 차후 메탄 설폰아미드와 반응하여 포메사펜을 얻을 수 있는 그의 산 클로라이드로 전환될 수 있을 것인데 상기 두 단계는 모두 예를들어 제EP-A-0003416호에 기술된 바와 같은 종래의 방법으로 수행할 수 있을 것이다.

이제 다음 약어들이 사용된 다음 실시예를 이용하여 본 발명을 예시하기로 하겠다:

pph - 백부당 1부 = 부산물의 중량부x100/의도하는 생성물의 부

"혼합산" - 33.4%의 질산 및 66.6%의 황산을 함유하는 혼합물.

수율 및 질적인 결과는 표1에 나타내었다. 에스테르 용매 시스템의 개선된 용액 특성은 표2에 예시하였다.

Claims

50% v/v 이상의 C₁ _-4-카복실산의 C₁ _-6-알킬 에스테르를 포함하는 용매내에서 나이트로화시키는 것을 특징으로 하며, 질산 및 황산의 혼합물을 포함하는 나이트로화제로 방향족 또는 헤테로방향족 화합물을 나이트로화시키는 방법.
제1항에 있어서, 방향족 또는 헤테로방향족 화합물이 치환된 페닐 링인 방법.
50% v/v 이상의 C₁ _-4-카복실산의 C₁ _-6-알킬 에스테르를 포함하는 용매내에서 나이트로화시키는 것을 특징으로 하며, 질산 및 황산의 혼합물을 포함하는 나이트로화제와 하기 화학식(2)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식(1) 화합물의 제조 방법.

[화학식 1]

식중, R¹은 수소 또는 C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐 또는 C₂ _-6-알키닐(할로겐 및 하이드록시에서 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의 치환될 수 있음) 또는 COOR⁴; COR⁶; CONR⁴R⁵ 또는 CONHSO₂R⁴이고; R²는 수소 또는 할로이며; R³는 C_1-6-알킬, C_2-6-알케닐 또는 C_2-4-알키닐(하나 이상의 할로겐 원자들로 임의 치환될 수 있음) 또는 할로이고; R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로겐 원자들로 임의 치환된 C_1-4-알킬이며; R⁶는 할로겐 원자 또는 그룹 R⁴임.

[화학식 2]

식중, R¹, R² 및 R³는 화학식(1)에 대하여 정의한 바와 같음.
전기한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 에틸, 프로필 또는 n-부틸 에스테르인 방법.
제4항에 있어서, 용매가 n-부틸 아세테이트인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 용매가 75% v/v 이상의 C₁ _-4-카복실산의 C₁ _-6-알킬 에스테르를 포함하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 아세트산 무수물 존재하에 나이트로화시키는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 반응 혼합물에 황산 및 질산을 순차적으로 가하는 방법.
제8항에 있어서, 질산의 농도가 90% 이상인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 황산:출발물질의 비가 0.1:1-0.3:1인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, -15-15℃의 온도에서 반응을 수행하는 방법.
제3항에 있어서, R²가 클로로, R³가 트리플루오로메틸인 방법.
제12항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-2-니트로벤조산(아시플루오르펜) 또는 5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-N-메탄설포닐-2-니트로벤즈아미드(포메사펜)인 방법.
제13항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 아시플루오르펜이고 아시플루오르펜을 포메사펜으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제14항에 있어서, 아시플루오르펜을 이의 산 클로라이드로 전환시키는 단계 및 상기 산 클로라이드를 메탄 설폰아미드로 처리하여 포메사펜을 얻는 단계를 포함하는 방법.
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