KR100480544B1

KR100480544B1 - 페녹시프로피온산유도체의제조방법

Info

Publication number: KR100480544B1
Application number: KR10-1998-0709187A
Authority: KR
Inventors: 겐조 후꾸다; 마사따까 하따나까; 다까히로 마까베; 겐이찌 이시이
Original assignee: 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
Priority date: 1996-06-03
Filing date: 1997-05-21
Publication date: 2005-05-16
Anticipated expiration: 2017-05-21
Also published as: KR20000011037A

Abstract

비양성자성 극성 용매의 존재 하에, 방향족 탄화수소 용매 중에서 4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페놀의 알칼리 금속염과 L-2-클로로프로피온산의 알칼리 금속염을 반응시켜, D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산의 알칼리 금속염을 수득하고, 이를 산으로 처리하는 것을 포함하는, D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산의 제조 방법.

Description

페녹시 프로피온산 유도체의 제조 방법 {Processes for producing phenoxy propionic acid derivatives}

본 발명은 프로피온산으로부터 유도된, D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산 및 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다. 이 에스테르는 광엽 작물에 대한 벼과의 잡초를 억제하기 위한 잎 처리용 선택적 제초제로서 유용하다.

닛뽕 가가꾸 가이시, p. 253 (1991)에는, 4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페놀의 알칼리 금속염을 에틸 L-2-클로로프로피오네이트과 반응시키는 것을 포함하는, 에틸 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트의 제조 방법이 개시되어 있다. JP-A-7-278047에는, 4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페놀의 알칼리 금속염 및/또는 알칼리 토금속염을 L-2-클로로프로피온산의 알칼리 토금속염과 반응시키는 것을 포함하는, D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산의 제조 방법이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제 4,687,849 호에는, 2-이소프로필리덴 아미녹시에틸 L(-)-2-(p-톨루엔술포닐)옥시프로피오네이트를 4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페놀과 반응시키는 것을 포함하는, 2-이소프로필리덴 아미녹시에틸 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트의 제조 방법; 2-이소프로필리딘 아미녹시에틸 D(+)-2-(4-히드록시페녹시)프로피오네이트를 2,6-디클로로퀴녹살린과 반응시키는 것을 포함하는 2-이소프로필리덴 아미녹시에틸 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트의 제조 방법; 및, D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산 염화물을 2-이소프로필리덴 아미녹시에탄올과 반응시키는 것을 포함하는 2-이소프로필리덴 아미녹시에틸 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트의 제조 방법이 개시되어 있다. 또한, JP-B-7-25753에는, 테트라히드로푸르푸릴 2-브로모프로피오네이트를 2-(4-히드록시페녹시)-6-클로로퀴녹살린과 반응시키는 것을 포함하는 테트라히드로푸르푸릴 2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트의 제조 방법이 개시되어 있고, JP-A-4-295469에는, 2,6-디클로로퀴녹살린과 에틸 D(+)-2-(4-히드록시페녹시)프로피오네이트를 반응시켜 수득한 에틸 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트의 에스테르 교환 반응을 포함하는 2-이소프로필리덴 아미녹시에틸 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트의 제조 방법이 개시되어 있다.

닛뽕 가가꾸 가이시, p. 253 (1991)에 개시되어 있는 방법은 높은 광학 순도의 생성물을 요구하는 산업적 필요성을 충족시키지 못한다.

반면, JP-A-7-278047에는, 4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페놀의 알칼리 금속염과 L-2-클로로프로피온산의 알칼리 금속염의 반응에서, 부반응(side reaction)으로 인하여, 약 50%의 전환율에서 반응이 종료되어, 수율이 매우 낮아진다는 것이 개시되어 있다. 또한, 동일 공보에는 또한 바륨 염이 알칼리 염 및/또는 알칼리 토금속염으로 특히 바람직하다고 개시되어 있다. 그러나, 바륨 염을 사용할 경우, 전형적인 부산물로서 다량의 바륨-관련 화합물이 형성되므로, 더욱 효율적인 제조 방법의 개발이 요구되어져 왔다.

본 발명자들은 상기 문제를 해결하기 위해 심도깊은 연구를 하였으며, 그 결과, 본 발명을 완성하게 되었다. 즉, 본 발명은 비양성자성 극성 용매, 및 필요한 경우, 알칼리 금속 수산화물의 존재 하에, 필요하다면 공비 탈수(azeotropic dehydration)를 수행하면서, 방향족 탄화수소 용매 중에서 4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페놀(이후, 화합물 (I)이라 칭함) 또는 그것의 알칼리 금속염을, L-2-클로로프로피온산(이후, 이를 화합물 (II)이라 칭함) 또는 그것의 알칼리 금속염과 반응시켜, D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산의 알칼리 금속염을 수득하고, 이를 산으로 처리하는 것을 포함하는 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산(이후, 이를 화합물 (III)이라 칭함)의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 방법에 의해, 화합물 (III)은 광학 순도의 감소 없이, 우수한 수율로, 높은 전환율를 통해 제조될 수 있다.

또한, 본 발명의 방법에서, D-2-클로로프로피온산의 알칼리 금속염을 L-2-클로로프로피온산의 알칼리 금속염 대신 사용하여, L(-)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산을 수득할 수 있고, 이를 전환시켜, D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산을 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물 (III)을 에스테르화시켜, 예컨대 에틸 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트, 테트라히드로푸르푸릴 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트 또는 이소프로필리덴 아미녹시에틸 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트와 같은 헤테로아릴옥시 프로피온산계 제초제를 제조할 수 있다.

예를 들어, 삼차 아민 및 염기의 존재 하에, 화합물 (III)을 디에틸 황산염과 반응시킴으로써, 에틸 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트를 제조할 수 있다.

본 발명은 또한 플루아지포프(fluazifop)-p-부틸(일반명) 및 페녹사프로프(fenoxaprop)-p-에틸(일반명)과 같은 다른 헤테로아릴옥시 프로피온산계 제초제를 제조하는데에도 유용하다.

이하, 바람직한 구현예를 참조로 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

화합물 (I)의 알칼리 금속염은, 예를 들어 칼륨 염 또는 나트륨 염일 수 있다.

화합물 (I)의 알칼리 금속염은 화합물 (I) 및 알칼리 금속 화합물로부터 제조될 수 있다.

알칼리 금속 화합물은 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨과 같은 금속, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물일 수 있다. 반응성 및 경제적 효율성의 측면에서 수산화나트륨이 바람직하다.

알칼리 금속 화합물의 양은 화합물 (I)의 몰 당, 일반적으로 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 범위 내이다.

또한, 화합물 (I)의 알칼리 금속염은 2,6-디클로로퀴녹살린 (이후, 화합물 (IV)이라 칭함), 히드로퀴논 및 알칼리 금속 화합물로부터 제조될 수도 있다.

알칼리 금속 화합물은, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨과 같은 금속, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물일 수 있다. 반응성 및 경제적 효율성의 측면에서 수산화나트륨이 바람직하다.

알칼리 금속 화합물의 양은, 예를 들어 수산화나트륨의 경우, 화합물 (IV)의 몰 당, 일반적으로 1.8 내지 3 몰, 바람직하게는 2.0 내지 2.5 몰의 범위 내이다.

히드로퀴논의 양은 화합물 (IV)의 몰 당, 일반적으로 1 내지 1.5 몰, 바람직하게는 1.00 내지 1.05 몰의 범위 내이다.

화합물 (I) 또는 그것의 알칼리 금속염의 제조를 위해, 필요한 경우, 유기 용매를 사용할 수도 있다. 유기 용매는 바람직하게 비양성자성 극성 용매, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다. 또한, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소와 N,N-디메틸포름아미드의 용매 혼합물을 사용할 수도 있다.

반응 온도는 일반적으로 20 내지 120℃, 바람직하게는 50 내지 70℃ 이다.

물이 화합물 (I)의 알칼리 금속염을 제조하는 동안 형성될 경우, 형성된 물을 제거하여, 반응을 완만히 진행시킬 수 있다.

화합물 (II)의 알칼리 금속염은, 예를 들어 칼륨 염 또는 나트륨 염일 수 있다.

화합물 (II)의 알칼리 금속염은, 화합물 (II) 및 알칼리 금속 화합물로부터 제조될 수 있다.

알칼리 금속 화합물은, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨과 같은 금속, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화탄산염일 수 있다. 반응성 및 경제적 효율성 측면에서, 탄산나트륨이 바람직하다.

알칼리 금속 화합물의 양은 화합물 (II)의 몰 당, 일반적으로 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 범위 내이다.

화합물 (II)의 알칼리 금속염의 제조를 위해, 필요에 따라 유기 용매를 사용할 수 있다. 유기 용매는 반응에 대해 불활성인 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매가 바람직하다.

반응 온도는 일반적으로 20 내지 120℃, 바람직하게는 50 내지 70℃의 범위 내이다.

물이 화합물 (Ⅱ)의 알칼리 금속염을 제조하는 동안 형성될 경우, 형성된 물을 제거하여, 반응을 완만히 진행시킬 수 있다.

화합물 (Ⅰ)의 알칼리 금속염과 화합물 (II)의 알칼리 금속염을 반응시키는 방법은, 예를 들어 화합물 (I)의 알칼리 금속염과 화합물 (II)의 알칼리 금속염을 각기 제조하여 반응시키는 방법, 알칼리 금속 화합물의 존재 하에 화합물 (I)과 화합물 (II)를 반응시키는 방법, 또는 알칼리 금속 화합물의 존재 하에 화합물 (I)의 알칼리 금속염과 화합물 (II)를 반응시키는 방법일 수 있다.

이와 달리, 화합물 (I)의 알칼리 금속염의 제조 시에, 화합물 (II)의 알칼리 금속염을 반응액에 첨가하거나, 또는 화합물 (I)의 알칼리 금속염의 제조 시에, 화합물 (II) 및 알칼리 금속 수산화물을 반응액에 첨가하는 방법이 사용가능하다.

화합물 (II) 또는 그것의 알칼리 금속염의 양은 화합물 (I) 또는 그것의 알칼리 금속염의 몰 당, 일반적으로 1 내지 1.5 몰, 바람직하게는 1.1 내지 1.3 몰의 범위 내이다.

화합물 (I) 또는 그것의 알칼리 금속염과, 화합물 (II) 또는 그것의 알칼리 금속염과의 반응에 사용되는 용매는 바람직하게는 비양성자성 극성 용매를 포함하는 방향족 탄화수소 용매이다. 비양성자성 극성 용매는 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논일 수 있다. 특히 바람직한 것은 N,N-디메틸포름아미드이다. 방향족 탄화수소 용매는, 예를 들어 톨루엔 또는 벤젠일 수 있고, 톨루엔이 특히 바람직하다. 또한, 각각의 화합물 제조에 사용되는 상기 용매들의 용매 혼합물도 사용될 수 있다.

유기 용매는 특별한 문제 없이 과량으로도 사용될 수 있다. 그러나, 경제적 효율성 및 반응성을 고려해보면, 화합물 (I)의 중량부 당, 8 내지 9 중량부의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.

물이 화합물 (I) 또는 그것의 알칼리 금속염과, 화합물 (II) 또는 그것의 알칼리 금속염의 반응에서 형성될 경우, 형성된 물을 제거하여, 반응을 완만하게 진행시킬 수 있다.

화합물 (I) 또는 그것의 알칼리 금속염과, 화합물 (II) 또는 그것의 알칼리 금속염의 반응에 의해, 화합물 (III)의 알칼리 금속염이 형성된다. 이 화합물 (III)의 알칼리 금속염을 함유하는 반응액을 산 처리함으로써, 화합물 (III)을 제조할 수 있다.

산은 예를 들어, 염산, 황산 또는 질산과 같은 무기산, 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산일 수 있고, 그러한 산은 그 자체로 또는 산성 수용액 형태로 사용될 수 있다.

산은 반응 혼합물을 산성화하는데 충분한 양으로 사용된다.

산의 처리온도는 일반적으로 0 내지 100℃의 범위 내, 바람직하게는 60℃이하이다.

화합물 (III)은 필요한 경우, 알칼리 및 산 처리, 추출, 세척, 재결정 또는 크로마토그래피를 이용하여 더 정제할 수 있다.

본 발명에 의해 수득된 화합물 (III)은 알콜, 알킬 할로겐화물 또는 디알킬 황산염을 사용하여 에스테르화시킬 수 있다.

에스테르화 방법은, 예를 들어 화합물 (III)을 산 염화물 또는 산 무수화물로 전환시킨 후, 알콜과 반응시키는 방법; 황산과 같은 산 촉매의 존재 하에 화합물 (III)을 알콜과 반응시키는 방법; 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 탈수화제의 존재 하에 화합물 (III)을 알콜과 반응시키는 방법; 화합물 (III)을 각종 에스테르화제와 반응시키는 방법; 또는, 에스테르 교환 반응법일 수 있다.

에스테르화제에는 상기의 것들 이외에도, 알콜 및 메탄술포닐 염화물로부터 제조된 메탄술폰산 에스테르, 알콜 및 4-톨루엔술포닐 염화물로부터 제조된 4-톨루엔술폰산 에스테르, 및 디아조알칸이 포함된다.

이하, 실시예를 참조로 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명이 그러한 특정 실시예에 의해 결코 제한되지는 않는다는 것이 당업자에게 자명할 것이다.

실시예 1

질소로 씻어낸(flushed) 반응 플라스크에, 59.7g(0.3㏖)의 2,6-디클로로퀴녹살린, 33.0g(0.3㏖)의 히드로퀴논, 24.2g(0.6㏖)의 수산화나트륨, 120g의 톨루엔 및 180g의 N,N-디메틸포름아미드를 충진하고, 온도를 40 내지 80℃로 승온시켜, 4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페놀의 나트륨 염을 형성시켰다. 질소로 씻어낸 별도의 반응 플라스크에, 35.8g(0.33㏖)의 L-2-클로로프로피온산(광학 순도: 96%ee), 17.5g(0.165㏖)의 탄산나트륨 및 240g의 톨루엔을 충진하고, 통상적인 방법으로 50℃에서 반응시켜, 반응액을 수득하며, 이때 반응액 내에 L-2-클로로프로피온산의 나트륨 염이 형성되었다. 이 반응 혼합물에, 4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페놀의 나트륨 염의 반응 혼합물을 120g의 톨루엔과 함께 첨가하였다. 이 혼합물에, 3.6g(0.09㏖)의 수산화나트륨을 첨가하고, 그 혼합물을 감압 하에 60℃에서 공비 탈수시키면서, 4 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 온도를 60℃로 유지하면서, 240㎖의 물을 첨가하고, 톨루엔 층을 분리 제거하였다. 이어서, 수성층을 240㎖의 톨루엔으로 다시 세척하였다. 다시, 여기에 240㎖의 톨루엔을 첨가하고, 35% 염산을 첨가하여, pH를 3 으로 만든 후, 액체 분리하였다. 수득된 톨루엔 층을 고성능 액체 크로마토그래피로 정량 분석하여, 98.3g(수율: 95%)의 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산의 형성을 확인하였다. 광학 순도는 96%ee 이었다.

실시예 2

질소로 씻어낸 반응 플라스크에, 59.7g(0.3㏖)의 2,6-디클로로퀴녹살린, 33.0g(0.3㏖)의 히드로퀴논, 24.9g(0.57㏖)의 수산화나트륨 및 300g의 N,N-디메틸포름아미드를 충진하고, 35℃에서 3시간 동안 감압 하에 (20 mmHg) 반응시켰다. 이어서, 온도를 75℃까지 점차 승온하고, 혼합물을 상기 온도에서 3시간 동안 감압 하에 (70 mmHg) 반응시켰다. 이어서, 180g의 N,N-디메틸포름아미드를 증류 제거하고, 480g의 톨루엔을 첨가하였다. 이어서, 21.6g(0.54mol)의 수산화나트륨을 첨가하고, 42.3g(0.39㏖)의 L-2-클로로프로피온산 (광학 순도: 96%ee)을 50℃에서 1 시간 동안 적가하였다. 적가 완료 후, 온도를 60℃로 승온시키고, 혼합물을 감압 하에 공비 탈수하면서 4 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 온도를 60℃로 유지시키면서, 240㎖의 물을 첨가하고, 톨루엔 층을 분리 제거하였다. 수성층을 240㎖의 톨루엔으로 세척하였다. 이어서, 수성층에 240㎖의 톨루엔을 첨가하고, 수성층을 35% 염산을 이용하여 pH 3으로 조정하였다. 이어서, 수성층을 분리 제거하였다. 수득된 톨루엔 층을 고성능 액체 크로마토그래피로 정량 분석하여, 96.2g(수율: 93%)의 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산의 형성을 확인하였다. 광학 순도는 96%ee이었다.

실시예 3

27.4g(0.100㏖)의 4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페놀, 40g의 N,N-디메틸포름아미드 및 120g의 톨루엔을 플라스크에 충진하고, 9.0g(0.23㏖)의 수산화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. 그런 다음, 14.2g(0.12㏖)의 L-2-클로로프로피온산을 50℃에서 첨가하였다. 이어서, 온도를 60℃로 승온하고, 혼합물을 감압 하에 공비 탈수하면서 4 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 온도를 60℃로 유지시키면서, 80㎖의 물을 첨가하고, 톨루엔 층을 분리 제거하였다. 이어서, 수성층을 80㎖의 톨루엔으로 더욱 세척하였다. 수성층에, 80㎖의 톨루엔을 첨가하고, 상기 수성층을 35% 염산을 이용하여 pH 3으로 조정하였다. 이어서, 수성층을 분리 제거하였다. 수득된 톨루엔 층을 고성능 액체 크로마토그래피로써 정량 분석하여, 32.8g(수율: 95%)의 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산의 형성을 확인하였다. 광학 순도는 96%ee 이었다.

실시예 4

3.6g의 물, 2.64g(0.014㏖)의 트리부틸아민 및 70.9g(0.51㏖)의 탄산칼륨을 60℃에서, 실시예 1 에서 수득된 98.3g(0.29㏖)의 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산을 함유하는 톨루엔 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 이어서, 57.1g(0.37㏖)의 디에틸 황산염을 적가하고, 혼합물을 5 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 147g의 물을 첨가하고, 수성층을 분리 제거하였다. 톨루엔층을 147g의 물로 2 회 세척한 후, 톨루엔 층을 증류하여, 106.3g(수율: 95%)의 에틸 D(+)-2-(4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트를 수득하였다. 광학 순도는 96%ee 이었다.

실시예 5

6.9g(0.02㏖)의 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산, 15.9g의 톨루엔 및 4.64g의 N,N-디메틸포름아미드를 플라스크에 충진하고, 온도를 60℃로 승온하였다. 이어서, 4.14g(0.04㏖)의 티오닐 염화물을 60 내지 70℃의 온도에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 반응시켜, D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산 염화물을 형성시켰다. 냉각 후, 과잉 티오닐 염화물을 감압 하에 증류 제거하고, 이 반응액을 30℃이하의 온도에서, 8.9g(0.10㏖)의 테트라히드로푸르푸릴 알콜 및 4.12g(0.06㏖)의 피리딘을 함유하는 혼합액에 적가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응액을 1% 수산화나트륨 수용액으로 3 회, 1% 염산으로 2 회, 이어서 물로 3 회 세척하였다. 이어서, 톨루엔을 감압 하에 증류 제거하여, 6.8g(수율: 79%)의 테트라히드로푸르푸릴 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트를 수득하였다. 광학 순도가 96%ee 이었다.

실시예 6

6.9g(0.02㏖)의 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산, 15.9g의 톨루엔 및 4.64g의 N,N-디메틸포름아미드를 플라스크에 충진하고, 4.14g(0.04㏖)의 티오닐 염화물을 40℃에서 적가하였다. 이어서, 온도를 승온하고, 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 반응시켜, D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산 염화물을 형성시켰다. 냉각 후, 과잉 티오닐 염화물을 감압 하에 증류 제거하였다. 이 반응액을 30℃이하의 온도에서, 11.7g(0.10㏖)의 이소프로필리덴 아미녹시에탄올 및 4.12g(0.06㏖)의 피리딘을 포함하는 혼합액에 적가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응액을 1% 수산화나트륨 수용액으로 3 회, 1% 염산으로 2 회, 물로 3회 세척하였다. 이어서, 톨루엔을 감압 하에 증류 제거하여, 6.8g(수율: 77%)의 이소프로필리덴 아미녹시에틸 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트를 수득하였다. 광학 순도가 96%ee 이었다.

실시예 7

3.5g(0.01㏖)의 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산 및 8.8g의 N,N-디메틸포름아미드를 플라스크에 충진하고, 실온에서 교반하였다. 이어서, 1.1g(0.08㏖)의 탄산칼륨 및 1.3g(0.011㏖)의 테트라히드로푸르푸릴 염화물을 첨가하였다. 온도를 110℃까지 승온하고, 혼합물을 15 시간 동안 반응시켜, 2.92g(수율: 67%)의 테트라히드로푸르푸릴 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트를 수득하였다. 광학 순도가 96%ee 이었다.

실시예 8

0.26g의 트리부틸아민 및 12.0g(87 mmol)의 탄산칼륨을 60℃에서, 실시예 1 에서와 동일한 방법으로 수득된 9.83g(29 mmol)의 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산을 함유하는 톨루엔 용액에 첨가한 후, 30 분간 교반하였다. 이어서, 14.9g(58 mmol)의 테트라히드로푸르푸릴 4-톨루엔술포네이트를 적가하고, 그 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 반응시켰다. 냉각 후, 15g의 물을 첨가하고, 수성층을 분리 제거하였다. 톨루엔 층을 15g의 물로 2 회 세척하였다. 이어서, 톨루엔 층을 증류하고, 잔류물을 헵탄-이소프로필 에테르의 용매 혼합물로부터 결정화하여, 11g(수율: 88%)의 테트라히드로푸르푸릴 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트를 수득하였다. 광학 순도는 96%ee 이었다.

실시예 9

6.9g(0.02㏖)의 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산, 15.9g의 톨루엔 및 4.64g의 N,N-디메틸포름아미드를 플라스크에 충진하고, 온도를 60℃로 승온하였다. 이 반응액에, 8.3g(0.06㏖)의 탄산칼륨 및 0.5㎖의 트리-n-부틸아민을 더 첨가하고, 7.2g(0.04㏖)의 테트라히드로푸르푸릴 2-메탄술포네이트를 60℃에서 적가한 후, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 승온하고, 혼합물을 80℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응액을 물로 3 회 세척하였다. 이어서, 톨루엔을 감압 하에 증류 제거하여, 테트라히드로푸르푸릴 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트를 수득하였다. 광학 순도가 96%ee 이었다.

실시예 10

6.9g(0.02㏖)의 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산 및 15.9g의 N,N-디메틸포름아미드를 플라스크에 충진하고, 온도를 60℃까지 승온시켰다. 이 반응액에, 8.3g(0.06㏖)의 탄산칼륨 및 0.5㎖의 트리-n-부틸아민을 첨가하고, 또한 10.9g(0.04㏖)의 이소프로필리덴 아미녹시에틸 2-p-톨루엔술포네이트를 60℃에서 적가하였다. 이어서, 온도를 승온시키고, 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응완료 후, N,N-디메틸포름아미드를 감압 하에 증류 제거하고, 톨루엔을 거기에 첨가하였다. 이 반응액을 물로 3 회 세척한다. 이어서, 톨루엔을 감압 하에 증류 제거하여, 이소프로필리덴 아미녹시에틸 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트를 수득하였다. 광학 순도가 96%ee 이었다.

본 발명에 따르면, D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산 및 그것의 에스테르가 광학 순도의 감소 없이, 우수한 수율로 높은 전환율를 통해 수득될 수 있다.

Claims

비양성자성 극성 용매의 존재 하에, 방향족 탄화수소 용매 중에서 4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페놀의 알칼리 금속염을 L-2-클로로프로피온산의 알칼리 금속염과 반응시켜, D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산의 알칼리 금속염을 수득하고, 이를 산으로 처리하는 것을 포함하는 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산의 제조 방법.
비양성자성 극성 용매 및 알칼리 금속 수산화물의 존재 하에, 방향족 탄화수소 용매 중에서 4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페놀의 알칼리 금속염을 L-2-클로로프로피온산과 반응시켜, D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산의 알칼리 금속염을 수득하고, 이를 산으로 처리하는 것을 포함하는, D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산의 제조 방법.
비양성자성 극성 용매 및 알칼리 금속 수산화물의 존재 하에, 방향족 탄화수소 용매 중에서 4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페놀을 L-2-클로로프로피온산의 알칼리 금속염과 반응시켜, D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산의 알칼리 금속염을 수득하고, 이를 산으로 처리하는 것을 포함하는, D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산의 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페놀의 알칼리 금속염이 알칼리 금속 수산화물 및 비양성자성 극성 용매의 존재 하에, 방향족 탄화 수소 용매 중에서 2,6-디클로로퀴녹살린을 히드로퀴논과 반응시킴으로써 제조되는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 비양성자성 극성 용매로서 N,N-디메틸포름아미드가 사용되는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 방향족 탄화수소 용매로서 톨루엔 또는 벤젠이 사용되는 방법.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 형성된 물을 제거하면서, 반응이 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 수득된 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산을 이용함에 의한, 에틸 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트의 제조 방법.
삼차 아민 및 염기의 존재 하에, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 수득된 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산을 디에틸 황산염과 반응시키는 것을 포함하는 에틸 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트의 제조 방법.
제 9 항에 있어서, 삼차 아민으로서 트리부틸아민이 사용되는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 정의된 방법에 의해 수득된 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산을 이용함에 의한, 테트라히드로푸르푸릴 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 정의된 방법에 의해 수득된 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피온산을 이용함에 의한, 이소프로필리덴 아미녹시에틸 D(+)-2-[4-(6-클로로-2-퀴녹살릴옥시)페녹시]프로피오네이트의 제조 방법.