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KR100476799B1 - 브로모티아쿠미신 화합물 - Google Patents

브로모티아쿠미신 화합물 Download PDF

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KR100476799B1
KR100476799B1 KR10-1999-7000117A KR19997000117A KR100476799B1 KR 100476799 B1 KR100476799 B1 KR 100476799B1 KR 19997000117 A KR19997000117 A KR 19997000117A KR 100476799 B1 KR100476799 B1 KR 100476799B1
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KR
South Korea
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hydrogen
bromine
formula
hydroxy
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KR10-1999-7000117A
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호칠로우스키질이.
잭슨마리아나
매캘파인제임스비.
라스뮤젠로날드알.
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아보트 러보러터리즈
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Abstract

본원에는 화학식 1의 항미생물성 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 이를 환자에게 투여함으로써 세균 감염을 치료하는 방법 및 이의 제조방법이 기재되어 있다.
화학식 1
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 C1 내지 C4 알카노일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3 및 R4는,
(a) R3이 수소이고 R4가 하이드록시인 경우,
(b) R3이 하이드록시이고 R4가 수소인 경우 및
(c) R3과 R4가 함께 =O를 형성하는 경우의 세 가지 경우 중의 하나이거나, R3과 R4는 수소 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 브롬 및 염소로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
단, R5와 R6 중의 하나 이상은 브롬이어야 한다.

Description

브로모티아쿠미신 화합물 {Bromotiacumicin Compounds}
본 발명은 신규한 브로모티아쿠미신(bromotiacumicin) 항생제, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 세균 감염 치료에 있어서의 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
광범위한 그램 양성 세균(Gram-positive bacteria) 및 기타 세균에 대해 활성이 있는 특정 항생제는 전세계 토양 샘플에서 분리한 미생물 종에 의해 생성되는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 향상된 활성을 나타내고, 효능이 개선되거나 특이적인 효능 범위를 가지며/가지거나 환자에게 투여할 경우 보다 바람직한 약력학적 특성을 나타내는 신규한 항미생물제가 필요하다.
정상적인 세균총의 일부 또는 전부를 재정립하면서, 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile) 미생물에 의해 종종 유발되는 항균성 또는 다른 병원성 대장염을 치료하는 데 유용한 항미생물제가 특히 필요하다.
티아쿠미신 항생제는 미국 특허 제4,918,174호(1990년 4월 17일자로 허여됨, 이는 본원에 참고문헌으로 인용되어 있음)에 기재되어 있으며, 티아쿠미신 A, 티아쿠미신 B, 티아쿠미신 C, 티아쿠미신 D, 티아쿠미신 E 및 티아쿠미신 F 화합물을 포함한다. 관련 화합물에는 리피아르마이신 항생제[참조; Arnone et al., J. Chem Soc. Perkin Trans. I, 1987:1353-1359(1987); Cavalleri et al., J, Antibiotics, 41:308-315(1988)]와 클로스토마이신 항생제[참조; Omura et al., J. Antibiotics, 39:1407-1412(1986)]가 있다.
발명의 요약
본 발명에 이르러, 티아쿠미신 항생제를 생성하는 방법을 변형시켜 신규한 브로모티아쿠미신 항미생물제를 수득할 수 있으며, 이를 닥틸로스포란지움 아우란티아쿰 아종 함데넨시스((Dactylosporangium aurantiacum subsp. hamdenensis)의 아종 노브(nov)의 발효 액체배지 및 균사체로부터 분리할 수 있음이 밝혀졌다. 혐기성 조건에서 윌킨스-칼그렌(Wilkins-Chalgren) 한천을 사용하는 분석법으로 평가할 경우, 위의 티아쿠미신의 브롬화 유도체인 본 발명의 화합물이 다양한 세균성 병원균, 특히 클로스트리듐에 대해 시험관내에서 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이들 화합물이 포유류에서 세균 감염을 치료하는 데 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 한가지 양태는 다음 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭(prodrug)이다:
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 C1 내지 C4 알카노일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3 및 R4는,
(a) R3이 수소이고 R4가 하이드록시인 경우,
(b) R3이 하이드록시이고 R4가 수소인 경우 및
(c) R3과 R4가 함께 =O를 형성하는 경우의 세 가지 경우 중의 하나이거나, R3과 R4는 수소 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 브롬 및 염소로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단, R5 및 R6 중의 하나 이상은 브롬이어야 한다.
본 발명의 추가의 양태로서, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하여, 그램-양성 세균 감염, 특히 클로스트리듐 디피실에 의해 야기되는 세균 감염을 치료하는 방법이 기재되어 있다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 브롬화물이 풍부한 발효 배지로부터 브로모티아쿠미신을 분리하는 단계(a) 및 침전 또는 다른 방법으로 브로모티아쿠미신을 정제하는 단계(b)를 포함하여, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
본 발명의 바람직한 양태 중의 하나는, R1 및 R2 중의 하나가 C1 내지 C4 알카노일이고 나머지 하나가 수소인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 R5가 브롬이고 R6이 수소인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 R5가 염소이고 R6이 브롬인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 다음과 같다;
R1이 수소이고 R2가 2-메틸프로파노일이며 R3이 수소이고 R4가 하이드록시이며 R5가 염소이고 R6이 브롬인 화학식 1의 화합물;
R1이 수소이고 R2가 2-메틸프로파노일이며 R3과 R4가 함께 =O를 형성하고 R5가 염소이며 R6이 브롬인 화학식 1의 화합물;
R1이 수소이고 R2가 2-메틸프로파노일이며 R3이 수소이고 R4가 하이드록시이며 R5가 브롬이고 R6이 수소인 화학식 1의 화합물;
R1이 2-메틸프로파노일이고 R2가 수소이며 R3이 수소이고 R4가 하이드록시이며 R5가 브롬이고 R6이 수소인 화학식 1의 화합물; 또는
약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭.
본 발명에서 최상의 화합물은 R1이 수소이고 R2가 2-메틸프로파노일이며 R3이 수소이고 R4가 하이드록시이며 R5가 염소이고 R6이 브롬인 화합물이다.
본 명세서 전반 및 특허청구범위에서 사용되는 다음 용어는 아래에서 정의된 바를 의미한다;
본원에서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 12의 1가 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 언급하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "알카노일"이라는 용어는 화학식 -C(O)R"의 1가 라디칼(여기서, R"는 수소 또는 앞에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹이다)을 언급하며, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴 등을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "C1-C4 알카노일"이라는 용어는 앞에서 정의한 바와 같은 알카노일 라디칼을 나타내며, 여기서 R"는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹이다.
본원에서 사용되는 "저급 알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼을 언급한다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"이라는 용어는 유효한 의학적인 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직에 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 이익/위험 비가 적정수준이며, 원하는 용도에 효과적인, 본 발명의 화합물의 프로드럭 및, 경우에 따라, 본 발명의 화합물의 양쪽성 이온 형태를 언급한다. "프로드럭"이라는 용어는, 예를 들어, 혈액 속에서 가수분해에 의해 위의 화학식의 모(parent) 화합물을 수득하기 위해 생체내에서 신속하게 변형될 수 있는 화합물을 언급한다. 이에 대한 논의사항이 문헌[참조; T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 이들 둘 다 본원에 참고문헌으로 인용되어 있다.
본 발명의 화합물의 유도체의 프로드럭은 경우에 따라 모든 적절한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 프로드럭 잔기가 아미노산 또는 펩티드 관능기인 화합물의 경우에는 아지드 방법, 혼합형 산 무수물 방법, DCC(디사이클로헥실-카보디이미드) 방법, 활성 에스테르 방법(p-니트로페닐 에스테르 방법, N-하이드록시-석신산 이미드 에스테르 방법, 시아노메틸 에스테르 방법 등), 우드워드(Woodward) 시약 K 방법, DCC-HOBT(1-하이드록시-벤조트리아졸) 방법 등과 같은 통상적인 축합 방법에 따라, 아미노 그룹을 아미노산 및 펩티드와 축합시킬 수 있다. 아미노산 축합 반응을 위한 전형적인 방법이 문헌[참조; M. Bodansky, Y.S. Klausner and M.A. Ondetti, Peptide Synthesis, Second Edition, NY, 1976]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물에는 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 달리 언급이 없는 한, 본 발명은 다양한 입체이성체 및 이의 혼합물을 포함한다. 따라서, 결합을 비입체특이적으로 나타내는 경우에도 두가지 배향을 모두 포함한다.
상기 치료 또는 다른 치료에 사용하는 경우, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 중의 하나를 순수한 형태 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭의 형태로 사용할 수 있다. 또는, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 약제학적 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"이란 임의의 의학적인 치료에 적용할 수 있는 적절한 이익/위험 비에서 목표하는 질환을 치료하는 데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 일일 총 사용량은 유효한 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것으로 이해해야 한다. 특정 환자에 대한 특정한 치료학적 유효 투여량은 치료하고자 하는 질환; 질환의 심각성; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 나이, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이요법; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 동시에 또는 배합하여 사용되는 약제 및 당해 의학분야에 잘 알려진 유사 인자 등을 포함한 다양한 여러 인자 등에 좌우될 수 있다. 예를 들면, 당해 기술분야의 숙련가는 목적하는 치료학적 효과를 성취하는 데 필요한 수준보다 낮은 수준의 투여량에서 시작하여, 목적하는 효과가 성취될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있음을 인지할 것이다.
사람 또는 하등 동물에게 경구 투여되는 본 발명의 화합물의 일일 총 투여량은 약 0.01 내지 약 100㎎/㎏/일의 범위일 수 있다. 보다 바람직한 투여량은 약 0.1 내지 약 10㎎/㎏/일의 범위일 수 있다. 경우에 따라, 일일 유효 투여량을 여러번 나누어 투여할 수 있기 때문에, 1회 투여 조성물은 일일 총 투여량을 함유하거나 이보다 적은 양으로 여러번 나누어 투여되는 양을 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하며, 이는 경구 투여, 직장 투여, 비경구 투여, 조내 투여, 질내 투여, 복강내 투여, 국소 투여(분말, 연고 또는 점적제), 협측 투여 또는 경구 스프레이 및 비강 스프레이로 투여할 수 있다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 무독성 고체, 반고체 또는 액상 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 모든 형태의 제형 보조제를 의미한다. 본원에서 사용되는 "비경구"라는 용어는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하, 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 언급한다.
비경구 주사용 본 발명의 약제학적 조성물에는 약제학적으로 허용되는 멸균 비수성 용액 또는 수성 분산액, 현탁액 또는 유액 뿐만 아니라, 사용 직전에 멸균 주사용 용액 및 분산액으로 재구성할 수 있는 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카복시메틸-셀룰로즈 및 이의 적절한 혼합물, 식물성 오일(예를 들면, 올리브유), 및 주사용 유기 에스테르(예를 들면, 에틸 올레에이트) 등이 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 피복재를 사용하여 유지시킬 수 있고, 분산액의 경우에는, 요구되는 입자 크기를 유지시켜 유지시킬 수 있으며, 계면활성제를 사용하여 유지시킬 수 있다.
이러한 조성물에는 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 아쥬반트(adjuvant)를 포함시킬 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제(예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등)를 포함시킴으로써 미생물의 작용을 방지할 수 있다. 당, 염화나트륨 등과 같은 등장성 제제를 포함시키는 것도 바람직할 수 있다. 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함시켜 주사용 약제학적 제형의 흡수를 연장시킬 수 있다.
몇가지 경우에 있어서, 약제의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사시에 약제의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정성 물질 또는 무정형 물질로 이루어진 액상 현탁액을 사용함으로써 성취될 수 있다. 약제의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 좌우되며, 용해 속도는 또한 결정의 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 또는, 약제를 오일 부형제에 용해시키거나 현탁시킴으로써 비경구 투여되는 약제 제형의 흡수를 지연시킬 수 있다.
폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생물분해성 중합체에 약제의 미세캡슐 매트릭스를 형성시킴으로서 주사용 저류물(depot) 제형이 제조된다. 중합체에 대한 약제의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 약제 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타 생물분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 저류물 주사용 제형은 또한 체조직과 혼화성인 리포좀 또는 미소유액에 약제를 포집시켜 제조한다.
세균을 보유하는 필터를 통해 여과시키거나, 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시켜 주사용 제형을 멸균시킬 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 제형에는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 투여 제형에서, 활성 화합물을 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘과 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체 및/또는 (a) 전분, 락토스, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산과 같은 충전제, (b) 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아 검과 같은 결합제, (c) 글리세롤과 같은 보습제, (d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, (e) 파라핀과 같은 용해 지연제, (f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, (g) 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, (h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, (i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜 및 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에는 투여 제형에 완충제를 추가로 포함시킬 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물을 락토스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용할 수 있다.
약제학적 제형화 분야에 익히 공지되어 있는 장용피 및 그외의 다른 피막과 같은 피막 및 외피를 사용하여 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립형 고체 투여 제형을 제조할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 이들은 또한 임의로 지연된 방식으로 위장관의 특정 부위에서 활성 성분(들)만을 방출시키거나, 이들을 우선적으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 포매 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
활성 화합물은, 경우에 따라, 앞서 언급한 부형제들 중의 하나 이상을 함유하는 미세캡슐화 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 제형에는 약제학적으로 허용되는 유액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제가 포함된다. 액체 투여 제형은 활성 화합물 뿐만 아니라, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료와 같은 아쥬반트를 포함할 수도 있다.
현탁액은 활성 화합물 뿐만 아니라, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 소르비탄 에스테르, 미소결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 트라가칸트 고무 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
국소 투여에는 폐 및 안구 표면을 포함하는 피부 또는 점막 투여가 포함된다. 흡입용 조성물을 포함한 국소 투여용 조성물은 가압되거나 가압되지 않은 건조 분말 형태로 제조할 수 있다. 가압되지 않은 분말 조성물에서, 미분된 형태의 활성 성분은, 예를 들면, 직경이 100㎛ 이하인 입자를 포함하는 약제학적으로 허용되는 대형 불활성 담체와 혼합하여 사용할 수 있다. 적합한 불활성 담체로는 락토스와 같은 당이 있다. 바람직하게는, 활성 성분의 입자의 95중량% 이상의 입자 크기가 0.01 내지 10㎛인 것이 효과적이다.
또는, 조성물을 가압시키거나, 조성물에 질소 또는 액화 가스 추진제와 같은 압축 가스를 함유시킬 수 있다. 액화 추진제 매질 및 실제로 전체 조성물은 활성 성분이 상당한 수준까지는 용해되지 않는 것이 바람직하다. 가압된 조성물은 또한 계면활성제를 함유할 수 있다. 계면활성제는 액체일 수 있거나 고체 비이온성 계면활성제 또는 고체 음이온성 계면활성제일 수 있다. 고체 음이온성 계면 활성제를 나트륨염의 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
직장 또는 질 투여용 조성물로는 본 발명의 화합물을 적절한 비자극성 부형제, 또는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 담체와 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이 바람직하며, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이기 때문에 직장 또는 질 공동에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키게 된다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 형태로 투여할 수 있다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질에 분산되는 단층 박막 또는 다층 박막의 수화된 액상 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 모든 생리학적으로 허용되거나 대사가능한 비독성 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질에는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이 포함된다. 리포좀의 형성방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조; Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y., 1976, p.33 et seq.].
브로모티아쿠미신의 제조방법
다음 공정들 중의 하나 이상을 사용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 티아쿠미신의 발효 공정은 앞서 인용된 미국 특허 제4,918,174호에 기재되어 있다. 브로모티아쿠미신은 발효 배지에서 염화나트륨을 브롬화나트륨으로 대체시켜 상기 공정을 변형시킴으로써 제조할 수 있다. 배지 중의 브롬화나트륨의 농도는 0.25 내지 1.0%일 수 있고, 가장 바람직하게는 약 0.48%이다.
에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같이 물과 혼화되지 않거나 부분적으로만 혼화되는 통상의 유기 용매를 사용하여 발효 맥주로부터 브로모티아쿠미신을 추출할 수 있다. 추출하기 전에 메탄올 또는 아세톤과 같이 수혼화성 용매를 적당량 첨가하여 균사체를 용해시키는 것이 바람직하다. 이러한 단계에서 균사체내 저장소로부터 항생제를 추출할 수 있게 된다. 크로마토그래피 방법에 의해 동종의 티아쿠미신 항생제를 분리할 수 있다.
실험
퍼킨 엘머 모델(Perkin-Elmer Model) 241 편광계를 사용하여 10㎝ 셀에서 광학 회전을 측정한다. 크라토스(Kratos) MS-50 질량 분광계를 사용하여 고속 원자 충격 질량 스펙트럼(fast atom bombardment mass spectrum)을 측정한다. UV 스펙트럼은 퍼킨 엘머 람다(Perkin-Elmer Lambda) 3B UV-가시 분광광도계를 사용하여 기록하고, 적외선 스펙트럼은 니콜렛(Nicolet) 컴퓨터에 부착된 니콜렛 모델 60SX FT-IR을 사용하여 기록한다. NMR 스펙트럼은 제너럴 일렉트릭(General Electric) GN500 또는 GN300 분광계로 수득한다. NMR 스펙트럼 데이터를 표 1(이하 실시예 6 다음)에 나타내었다. 클로로포름:메탄올(9:1, 용적:용적)로 현상시킨 아날테크(Analtech) TLC판에서 Rf값을 수득하며, 황산제2세륨 분무 시약을 사용하여 가시화시켰다. 후버 유니멜트(Hoover Unimelt)를 사용하여 융점을 측정하고, 보정을 하지 않은 채로 기록한다. 한천을 2배 희석하여 최소 억제 농도를 측정한다. 호기성 세균의 경우에는 뇌 심장 침출 한천(brain heart infusion agar)을 사용하고, 혐기성 세균의 경우에는 윌킨스-칼그렌 한천을 사용한다.
본 발명의 화합물, 공정 및 용도는 다음 실시예를 통해 보다 잘 이해될 수 있을 것이며, 본 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 제한하고자 함은 아니다.
실시예 1
발효에 의한 브로모티아쿠미신의 생성
글루코즈 1수화물 2%, 대두유 0.1%, 대두분 1%, 우육 추출물 0.3%, K2HPO4 0.05%, MgSO4·7H2O 0.05%, KBr 0.48% 및 CaCO3 0.3%로 구성된 배지에서 42ℓ 용량의 스테인레스강 발효기(LH 발효)에서의 침하 발효(submerged fermentation)에 의해 브롬화 티아쿠미신을 생성시킨다. 이러한 제형은 앞서 인용된 미국 특허 제4,918,174호에서 KCl을 KBr로 대체하여 티아쿠미신을 제조하는 데 사용된 것과 유사하다. 발효기에 배지 30ℓ를 충전시킨다. 121℃ 및 1.05㎏/㎠에서 1시간 동안 멸균시킨다. 글루코즈 1수화물을 별도로 멸균시켜, 접종하기 전에 발효기에 가한다. 생성된 미생물인 닥틸로스포란지움 아우란티아쿰 아종 함데넨시스 AB 718C-41을 30℃에서 10일간 ATCC 배지 172 한천 경사면에서 성장시킨다. 경사면 성장을 사용하여 글루코즈 1수화물 0.1%, 가용성 전분 2.4%, 호모 추출물 0.5%, 트립톤 0.5%, 우육 추출물 0.3% 및 CaCO3 0.4%로 구성된 접종 배지를 접종시킨다. 접종은 2단계로 수행한다. 제1 단계는 경사면 성장된 세포 접종물을 96시간 배양하는 단계이다. 이러한 증식성 성장을 5%로 사용하여 접종 배지 600㎖를 함유하는 2ℓ 용량의 삼각 플라스크에 접종시킨다. 당해 플라스크를 72시간 동안 배양한다. 두 단계 모두 225rpm으로 회전하는 진탕기(5.08㎝ 스트로크)에서 30℃로 배양한다. 제2 단계 성장을 5%로 사용하여 발효기에 접종한다. 발효 동안, 온도는 30℃에서 조절하였고, 교반은 250rpm이고, 공기 유동은 0.7용적/용적/분이고, 헤드 압력은 0.35㎏/㎠로 유지시켰다. 발포체는 실리콘 소포제 XFO 371[제조원: 이반오에 인더스트리즈(Ivanhoe Industries)]을 사용하여 조절하고, 초기에 0.01%로 첨가하여 필요에 따라 사용한다. 발효물은 7일 후에 수거한다. 수거시, pH를 7.9에서 7.0으로 조정하였다.
실시예 2
브로모티아쿠미신의 분리
수거시, 전체 액체배지(30ℓ)의 pH를 7로 조정하고 아세톤(15ℓ)을 가한다. 1시간 동안 교반한 후, 아세톤 및 발효 액체배지 혼합물을 에틸 아세테이트(3×15ℓ)로 추출한다. 합한 추출물을 농축 건조시키고, 잔류물은 클로로포름-메탄올-물(각각 1200㎖)에 분배시킨다. 이러한 분배물의 하층을 농축시키면 담색 무정형 고체가 남는다. 이러한 고체를 실리카 겔 칼럼에 적하시켜, 클로로포름 중의 1 내지 50% 메탄올 용액을 사용하여 단계적으로 구배 용출시킨다. 활성 분획을 TLC 분석에 기초하여 3개 푸울(pool)에 합한다. 제1 푸울을 실리카 겔 칼럼에 적하시키고, 클로로포름 중의 10%, 20% 및 50% 메탄올을 사용하여 연속 단계 구배로 용출시킨다. 이 칼럼으로부터의 활성 분획을 합하고 농축시키면 백색 고체가 남는다. 이 고체를 클로로포름-사염화탄소-메탄올-물(7:3:7:3)의 용매계 중의 이토(Ito) 다층 코일 플레니트 원심분리기에서 정지상을 보다 적게 하면서 역류 크로마토그래피한다. 이 칼럼으로부터의 활성 분획을 합하고 농축시켜 순수 화합물 3을 2㎎ 수득한다(다음 실시예 5 참고). 제2 푸울을 유사하게 크로마토그래피하여 순수한 티아쿠미신 B(58㎎)와 순수한 화합물 2(3㎎)를 수득한다(다음 실시예 4 참고). 제3 푸울도 동일한 조건하에서 역류 크로마토그래피하여 순수한 화합물 4(45㎎)(다음 실시예 6 참고)와 조 화합물 1을 수득하고, 조 화합물 1은 세파덱스(Sephadex) LH-20 칼럼으로 크로마토그래피하여 정제하고 메틸렌 클로라이드-메탄올(1:1)로 용출시킨다. 이러한 LH-20 칼럼으로부터의 활성 분획을 합하고 농축시켜, 순수한 화합물 1을 42㎎ 수득한다(다음 실시예 3 참고).
실시예 3
화합물 1의 특성화; R 1 이 수소이고 R 2 가 2-메틸프로파노일이며 R 3 이 수소이고 R 4 가 하이드록시이며 R 5 가 염소이고 R 6 이 브롬인 화학식 1의 화합물;
화합물 1의 고속 원자 충돌(FAB) 양이온 질량 스펙트럼은 m/z=1123에서 최대 분자량 이온을 나타낸다. 샘플에 칼륨을 첨가하면 최대 피크가 m/z=1139로 변하기 때문에, 1123은 분자량이 1100(Mass-Na)인 모 화합물의 나트륨염인 것으로 추정된다. 1123 이온 클러스터(cluster)로 나타나는 동위원소 분포 패턴은 한 개의 브롬과 한 개의 염소원자를 함유하는 화학식의 패턴에 필적할 수 있다. 분자량 1100은 원래 티아쿠미신 44 질량 단위(mass unit)로부터의 분자량의 차이(브롬과 염소의 원자량 차이)에 상응하기 때문에, 이는 화합물 1에서 한 개의 염소원자가 한 개의 브롬으로 대체되었음을 나타내는 것으로 해석된다. m/z=437에서의 양이온 질량 스펙트럼에서 관찰된 실제 분절 피크(fragmentation peak)는 한 개의 브롬과 한 개의 염소원자에 상응하는 동위원소 분포 패턴을 나타낸다. 이는 티아쿠미신의 질량 스펙트럼에서 관찰되는 이염소 동위원소 패턴을 갖는 m/z=393 피크와 유사하며, 이는 결합된 방향족 환(아래 화학식 a 및 b)을 갖는 당 분획(sugar fragment)에 부여한다.
상관 분광법(COSY) 실험에 따르는 화합물 1의 1H NMR 스펙트럼에서는 티아쿠미신 B의 구조와 거의 동일한 기본 구조를 제시하고 있다(표 1 참조). 티아쿠미신 B와 화합물 1의 PMR 스펙트럼 간에 주목해야할 유일한 차이점은 두 개의 C-8" 양성자 시그날의 존재이다. 티아쿠미신 B에서는 이들 두 개의 양성자 시그날이 d 2.95에 집중된 대칭 복합 2H 다중선으로서 나타난다. 화합물 1에서, 상응하는 양성자 시그날은 d 3.04와 d 2.97에서 1H 오중선으로 나타난다. 이들 데이터에서 화합물 1이 방향족 환의 C-6'"에 브롬을 갖고 있다는 것을 알 수 있다(6'''-데클로로-6'''-브로모티아쿠미신 B).
[a]D 25=+3°(c=0.33, MeOH), 백색 무정형 고체, mp 145-151℃, Rf=0.34, MW 1123 (나트륨염). UV (MeOH): 1max 224㎚(e 9,900), 232(숄더) (9,700), 266(숄더) (5,900), 314(2,400), 산성 메탄올에서 1max 206㎚(숄더)(e 9,400), 222(11,000), 230(숄더)(10,800), 266(6,500), 염기성 메탄올에서 1max 206㎚(e 13,500), 226(숄더)(10,300), 232(10,800), 312(10,100). IR umax (CDCl3): 3690, 3605, 3665, 3497, 2976, 2935, 2876, 1733, 1684, 1601, 1575, 1468, 1456, 1411, 1385, 1371, 1322, 1312, 1244, 1196, 1159, 1143, 1113, 1087 및 1023㎝-1.
실시예 4
화합물 2의 특성화; R 1 이 수소이고 R 2 가 C 1 -C 4 알카노일이며 R 3 과 R 4 가 함께 =O를 형성하고 R 5 가 염소이고 R 6 이 브롬인 화학식 1의 화합물;
화합물 2의 고속 원자 충돌(FAB) 양이온 질량 스펙트럼은 m/z=1021에서 최대 분자량 이온을 나타낸다. 샘플에 칼륨 이온을 첨가하면 최대 피크가 m/z=1037로 변하기 때문에, 화합물 2의 분자량을 1098이거나, 화합물 1의 분자량보다 2 질량 단위가 적은 것으로 추정할 수 있다. 화합물 2의 나트륨 부가물의 동위원소 분포 패턴으로부터, 이 구조에는 한 개의 브롬과 한 개의 염소원자가 함유되어 있음을 알 수 있다.
화합물 1과 2의 PMR과 COSY 스펙트럼을 비교한 결과, C-15 내지 C-19 영역에 2가지 차이가 있는 것으로 나타났다. 화합물 1에서 C-15에서 C-19까지의 원소를 나타내는 커플링된 일련의 양성자 시그날이 화합물 2에서는 C-17에서 종료되는데, 이때 d 5.13 양성자 시그날에서는 C-16의 메틸렌 양성자에서만 커플링이 나타났다. 또한, 화합물 1에서 d 1.16에서의 C-19의 이중선 메틸 양성자 시그날은 d 2.21에서 단일선 메틸 양성자 시그날로 대체된다. 이들 데이터로부터 화합물 1에 대해 화합물 2에서 C-18의 산화반응이 있는 것으로 해석할 수 있다. 따라서, 이 구조를 6'''-데클로로-6'''-브로모-18-케토티아쿠미신 B로서 기재할 수 있다.
[a]D 25=+13°(c=0.21, MeOH), 백색 무정형 고체, mp 139-144℃, Rf=0.35, MW 1121 (나트륨염). UV (MeOH): 1max 222㎚(e 10300), 266(6800), 산성 메탄올에서 1max 222㎚(e 8,800), 230(숄더)(8,500), 240(숄더)(8,200), 316(숄더)(5,500), 염기성 메탄올에서 1max 206㎚(e 13,600), 238(10,800), 270(숄더)(6,700), 316(4,600). IR umax (CDCl3): 3690, 3608, 2974, 2931, 2874, 1705, 1601, 1457, 1383, 1376, 1312, 1251, 1196, 1162, 1147, 1136, 1111, 1068 및 1022㎝-1 .
실시예 5
화합물 3의 특성화; R 1 이 수소이고 R 2 가 C 1 -C 4 알카노일이며 R 3 이 수소이고 R 4 가 하이드록시이며 R 5 가 브롬이고 R 6 이 수소인 화학식 1의 화합물;
화합물 3의 분자량은 1064인 것으로 나타났다. 나트륨 부가물의 질량 스펙트럼에서 관찰된 동위원소 분포 패턴에서, 화합물 3에는 한 개의 브롬원자가 포함되어 있으나 염소원자는 포함되어 있지 않은 것으로 나타났다. m/z=403에서 양이온 질량 스펙트럼에서 관찰된 실제 분절 피크는 한 개 브롬에 상응하는 동위원소 분포 패턴을 나타낸다. 이는 티아쿠미신의 질량 스펙트럼에서 당 분획(아래 화학식 c)에서 관찰되는 이염소 동위원소 패턴을 갖는 m/z=393 피크와 유사하다. 화합물 1과 3의 양성자 및 COSY 스펙트럼을 비교한 결과, 이들 구조물의 방향족 환 부분에서만 두 가지 차이가 있는 것으로 나타났다. 특히, 화합물 3에서는 d 6.35에 단일선 메틴 양성자 시그날이 함유되는데, 이는 HMQC 실험에서 d 111.5에서 탄소 시그날에 하나의 결합 커플링이 있다는 것을 보여준다. 이러한 동일한 양성자 시그날(d 6.35)은 HMBC 실험에서 d 27.7에서의 8''' 메틸렌 탄소 시그날 뿐만 아니라, d 98.0(Q) 및 d 107.6(Q)에서의 두 개의 방향족 탄소 시그날에 3개의 결합 커플링이 있다는 것을 나타낸다. 이들 데이터는 이러한 양성자가 화합물 3의 탄소 6'''에 있음에 분명하고, 이 구조가 4''', 6'''-디데클로로-4'''-브로모티아쿠미신 B임을 나타낸다.
[a]D 25=+3°(c=0.16, MeOH), 백색 무정형 고체, mp 138-140℃, Rf=0.42, MW 1087 (나트륨염). UV (MeOH): 1max 226㎚(e 6,000), 266(3,800), 산성 메탄올에서 1max 226㎚(e 6,700), 266(4,200), 염기성 메탄올에서 1max 206㎚(e 7,700), 236(6,300), 278(숄더)(3,800), 304(3,600), 312(숄더)(3,500). IR umax (CDCl3): 3690, 3606, 3501, 2987, 2935, 2875, 1731, 1692, 1653, 1603, 1570, 1469, 1456, 1423, 1386, 1323, 1312, 1295, 1256, 1233, 1187, 1162, 1116, 1069, 1022 및 789㎝-1.
실시예 6
화합물 4의 특성화; R 1 이 C 1 -C 4 알카노일이고 R 2 가 수소이며 R 3 이 수소이고 R 4 가 하이드록시이며 R 5 가 브롬이고 R 6 이 수소인 화학식 1의 화합물;
화합물 4의 분자량 및 모(parent) 피크의 동위원소 분포 패턴은, 분자량이 1064이고 유일한 할로겐으로 한 개의 브롬을 갖는 화합물 3과 동일하다. 화합물 4의 질량 스펙트럼에서는 한 개의 브롬원자를 나타내는 동위원소 패턴을 가지는 동일한 m/z=403(5c) 분절 피크가 관찰되었다. 티아쿠미신 C 및 화합물 4의 양성자와 COSY 스펙트럼을 비교한 결과, 이들 구조물의 방향족 환 부분에서만 두 가지 차이가 있는 것으로 나타났다. 화합물 3 및 화합물 4의 양성자와 COSY 스펙트럼을 비교한 결과, 이들 두 화합물의 C-11에 결합된 당 잔기에서만 두 가지 차이가 있는 것으로 나타났다. 화합물 4에는 d 6.39에서 단일선 메틴 양성자 시그날이 함유되는데, 이는 d 111.8에서 탄소 시그날에 대한 하나의 결합 커플링이 있음을 나타낸다. 이러한 동일한 양성자 시그날(d 6.39)은 d 31.0에서 8''' 메틸렌 탄소 시그날에 대한 3개의 결합 커플링이 있음을 나타낸다. 이들 데이터는 화합물 4의 구조가 4''',6'''-디데클로로-4'''-브로모티아쿠미신 C임을 뒷받침해 준다.
[a]D 25=-5°(c=0.42, MeOH), 백색 무정형 고체, mp 143-150℃, Rf=0.30, MW 1087 (나트륨염). UV (MeOH): 1max 226㎚(e 11,500), 266(7,600), 306(숄더)(2,300), 산성 메탄올에서 1max 226㎚(e 11,800), 266(7,800), 306(숄더)(2,000), 염기성 메탄올에서 1max 204㎚(e 11,500), 226(숄더)(10,400), 238(11,800), 270(6,500), 306(7,200). IR umax (CDCl3): 3619, 2976, 2935, 2895, 1733, 1700, 1652, 1646, 1603, 1447, 1388, 1371, 1323, 1311, 125, 1188, 1160, 1145, 1114, 1068 및 1047㎝-1.
실시예 3 내지 6의 화합물에 대한1H NMR [화학적 이동은 TMS로부터 다운필드로 ppm(parts per million)으로 나타내고 커플링 상수(J값)는 Hz로 나타낸다]
화합물에서 H 번호 실시예 3의화합물 실시예 4의화합물 실시예 5의화합물 실시예 6의화합물
3 7.21(d,J=11.2) 7.42(d,J=11.6) 7.21(d,J=11.2) 7.18(d,J=11.7)
4 6.59(dd,J=14.8,11.2) 6.64(dd,J=15.2,11.6) 6.59(dd,J=14.3,11.2) 6.58(dd,J=14.8, 11.2)
5 5.94(ddd,J=14.7,9.8,5.4) 6.08(ddd,J=15.2,7.6,6.7) 5.94(ddd,J=14.3,9.4,4.9) 5.92(ddd,J=14.8,9.8,5.3)
6 2.70(다중선) 2.70(다중선) 2.66(다중선) 2.65(다중선)
2.49(다중선) 2.53(다중선) 2.48(다중선) 2.47(다중선)
7 4.21(br 다중선) 4.26(br 다중선) 4.21(br 다중선) 4.20(br 다중선)
9 5.13(br d,J=10.3) 5.21(br d,J=10.7) 5.13(br d,J=10.7) 5.10(dt,J=11.2,1.8)
10 2.70(다중선) 2.70(다중선) 2.68(다중선) 2.55(ddd,J=13.0,8.4,3.1)
11 3.69(d,J=10.3) 3.73(d,J=10.2) 3.70(d,J=10.3) 3.65(d,J=9.8)
13 5.82(br s) 5.89(br s) 5.82(br s) 5.84(br s)
15 5.57(t,J=8.0) 5.34(dd,J=9.4,7.2) 5.57(br t,J=8.0) 5.57(br t,J=8.0)
16 2.70(다중선) 2.80(다중선) 2.70(다중선) 2.74(다중선)
2.42(다중선) 2.70(다중선) 2.41(다중선) 2.42(다중선)
17 4.71(다중선) 5.13(dd,J=9.8,3.6) 4.68(다중선) 4.72(ddd,J=6.4,4.8,4.5)
실시예 3 내지 6의 화합물에 대한1H NMR
화합물에서 H 번호 실시예 3의화합물 실시예 4의화합물 실시예 5의화합물 실시예 6의화합물
18 4.01(오중선,J=6.3) 4.01(오중선,J=6.7) 4.03(오중선,J=7.0)
19 1.16(d,J=6.7) 2.21(s) 1.17(d,J=6.7) 1.20(d,J=7.0)
20 4.60(d,J=11.6) 4.58(d,J=11.6) 4.61(d,J=11.6) 4.61(d,J=11.6)
4.42(d,J=11.6) 4.50(d,J=11.6) 4.42(d,J=11.6) 4.41(d,J=11.6)
21 1.64(br s) 1.62(br s) 1.64(br s) 1.63(br s)
22 2.00(다중선) 2.02(다중선) 1.99(다중선) 1.82(다중선)
1.25(다중선) 1.29(다중선) 1.27(다중선) 1.14(다중선)
23 0.87(t,J=7.2) 0.86(t,J=7.6) 0.87(t,J=7.6) 0.80(t,J=7.6)
24 1.80(br s) 1.87(br s) 1.80(br s) 1.76(br s)
25 1.75(br s) 1.68(br s) 1.75(br s) 1.76(br s)
1' 4.62(s) 4.62(br s) 4.65(br s) 4.65(br s)
2' 3.54(다중선) 3.58(다중선) 3.56(다중선) 3.56(다중선)
2'-OCH3 3.54(s) 3.58(s) 3.56(s) 3.55(s)
실시예 3 내지 6의 화합물에 대한1H NMR
화합물에서 H 번호 실시예 3의화합물 실시예 4의화합물 실시예 5의화합물 실시예 6의화합물
3' 3.72(dd,J=9.8,3.4) 3.80(dd,J=9.8,3.6) 3.76(dd,J=9.8,3.6) 3.76(dd,J=9.8,3.2)
4' 5.11(t,J=9.8) 5.13(d,J=9.8) 5.13(t,J=9.8) 5.14(dt,J=9.8,3.1)
5' 3.52(dq,J=9.8,6.3) 3.56(다중선) 3.58(다중선) 3.56(다중선)
6' 1.30(d,J=6.3) 1.29(d,J=6.2) 1.27(d,J=6.3) 1.22(d,J=6.3)
1" 4.71(br s) 4.72(br s) 4.70(br s) 4.77(d,J=1.4)
2" 3.91(br d,J=2.7) 3.92(br d,J=3.2) 3.91(br d,J=3.1) 5.34(dd,J=3.6,1.3)
3" 3.69(dd,J=10.3,2.7) 3.73(다중선) 3.70(d,J=10.3) 3.74(dd,J=10.3,4.2)
4" 5.01(d,J=10.3) 5.02(d,J=10.3) 5.00(d,J=10.3) 3.45(d,J=10.3)
6" 1.15(s) 1.16(s) 1.17(s) 1.26(s)
7" 1.12(s) 1.10(s) 1.13(s) 1.08(s)
6"' 6.35(s) 6.39(s)
8"' 3.04(오중선,J=7.2) 3.15(br 다중선) 2.83(다중선,2H) 2.83(다중선,2H)
2.97(오중선,J=7.2) 3.03(오중선,J=7.2)
9"' 1.20(t,J=7.2) 1.14(t,J=7.2) 1.19(다중선) 1.20(t,J=7.2)
2"" 2.58(칠중선,J=6.7) 2.61(칠중선,J=6.7) 2.58(칠중선,J=7.2) 2.68(칠중선,J=7.2)
3"" 1.18(d,J=6.7) 1.18(d,J=6.7) 1.18(d,J=7.2) 1.20(d,J=7.2)
4"" 1.17(d,J=6.7) 1.17(d,J=6.7) 1.16(d,J=7.2) 1.19(d,J=7.2)
실시예 7
호기성 세균 및 보통 세균에 대한 항생제 활성의 시험관내 분석
특정 호기성 미생물에 대해 본 발명의 화합물을 1차 스크리닝하는 데 있어서, 다음 한천 희석법을 사용하여 최소 억제 농도(MIC)를 측정한다; 일련의 시험 화합물의 2배 희석액을 뇌 심장 침출 한천에 가한다. 한천 플레이트에 각 시험 미생물 스팟(spot)당 약 104개의 미생물이 되도록 접종한다. 그 다음, 접종된 한천 플레이트를 37℃에서 약 20시간 동안 배양한다. MIC는 가시적인 성장을 억제하는 시험 화합물의 최소 농도(㎎/㎖)로서 측정된다.
클로스트리듐과 같은 혐기성 세균에 대해 본 발명의 화합물을 1차 스크리닝하는 데 있어서, 다음 한천 희석법을 사용하여 최소 억제 농도(MIC)를 측정한다; 일련의 시험 화합물의 2배 희석액을 윌킨스-칼그렌 한천에 가한다. 한천 플레이트에 각 시험 미생물 스팟당 약 105개의 미생물이 되도록 접종한다. 그 다음, 접종된 한천 플레이트를 37℃에서 약 48시간 동안 배양한다. MIC는 가시적인 성장을 억제하는 시험 화합물의 최소 농도(㎎/㎖)로서 측정된다.
다음 표 2에 나타낸 데이터는 브롬화 티아쿠미신이 클로스트리듐 균주에 대해서는 우수한 활성을 가지지만, 스타필로코커스(Staphylococcus)와 엔테로코커스(Enterococcus)에 대해서는 티아쿠미신 B보다 활성이 덜하다는 것을 입증한다. 실시예 3의 화합물인 6'''-데클로로-6'''-브로모티아쿠미신 B가 본 발명의 화합물 중에서 가장 강력하였고, 이는 티아쿠미신 B에 상당히 필적한다.
특정 미생물에 대한 MIC 데이터(㎍/㎖)
미생물 티아쿠미신BMIC(㎎/㎖) 실시예 3의화합물MIC(㎎/㎖) 실시예 4의화합물MIC(㎎/㎖) 실시예 5의화합물MIC(㎎/㎖) 실시예 6의화합물MIC(㎎/㎖)
스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)ATCC 6538P 0.78 6.2 50 6.2 50
스타필로코커스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis)3519 1.56 6.2 100 12.5 50
엔테로코커스 훼시움(Enterococcus faecium)ATCC 8043 1.56 6.2 50 12.5 25
스트렙토코커스 피오제네스(Streptococcus pyogenes)EES61 6.2 6.2 50 25 50
에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) JUHL >200 >200 >200 >200 >200
특정 미생물에 대한 MIC 데이터(㎍/㎖)
미생물 티아쿠미신BMIC(㎎/㎖) 실시예 3의화합물MIC(㎎/㎖) 실시예 4의화합물MIC(㎎/㎖) 실시예 5의화합물MIC(㎎/㎖) 실시예 6의화합물MIC(㎎/㎖)
박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis) ATCC 25285 >128 >128 >128 >128 >128
박테리오데스테타이오타오미크론(Bacteriodesthetaiotaomicron)ATCC 29741 >128 >128 >128 >128 >128
클로스트리듐 페르프린젠스(Clostridium perfringens) ATCC 13124 0.06 0.03 0.015 ≤0.06 0.06
클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile)ATCC 9689 0.06 0.06 0.25 0.12 0.5
클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile)ATCC 17857 0.12 0.06 0.25 0.25 1
클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile) 2532 0.12 0.06 1 0.5 2
전술한 상세한 설명 및 첨부된 실시예는 본 발명을 단지 설명을 하기 위한 것이지, 본 발명의 범위를 한정하고자 함은 아니며, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위 및 이의 등가물에 의해서만 한정된다. 당해 기술분야의 숙련가들에게는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 기재된 양태에 다양한 변화 및 변형을 가할 수 있음이 명백할 것이다.

Claims (14)

  1. 화학식 1의 화합물.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 C1 내지 C4 알카노일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3및 R4는,
    (a) R3이 수소이고 R4가 하이드록시인 경우,
    (b) R3이 하이드록시이고 R4가 수소인 경우 및
    (c) R3과 R4가 함께 =O를 형성하는 경우의 세 가지 경우 중의 하나이거나, R3과 R4는 수소 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 브롬 및 염소로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    단, R5와 R6 중의 하나 이상은 브롬이어야 한다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2 중의 하나가 C1-C4 알카노일이고 나머지 하나가 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R5가 브롬이고 R6이 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R5가 염소이고 R6이 브롬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    (a) R1이 수소이고 R2가 2-메틸프로파노일이며 R3이 수소이고 R4가 하이드록시이며 R5가 염소이고 R6이 브롬인 화학식 1의 화합물;
    (b) R1이 수소이고 R2가 2-메틸프로파노일이며 R3과 R4가 함께 =O를 형성하고 R5가 염소이며 R6이 브롬인 화학식 1의 화합물;
    (c) R1이 수소이고 R2가 2-메틸프로파노일이며 R3이 수소이고 R4가 하이드록시이며 R5가 브롬이고 R6이 수소인 화학식 1의 화합물 및
    (d) R1이 2-메틸프로파노일이고 R2가 수소이며 R3이 수소이고 R4가 하이드록시이며 R5가 브롬이고 R6이 수소인 화학식 1의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 세균 감염 치료용 약제학적 조성물.
  7. 치료학적 유효량의 제5항에 따르는 화학식 1의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 세균 감염 치료용 약제학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 브로모티아쿠미신 화합물을 생성시킬 수 있는 닥틸로스포란지움 아우란티아쿰 아종 함데넨시스(Dactylosporangium aurantiacum subsp. hamdenensis) 종에 속하는 미생물을 브롬화물이 풍부한 영양 배지에서 배양하는 단계 및 배지에 브로모티아쿠미신 화합물을 축적시키는 단계를 포함하는, 브로모티아쿠미신 화합물의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 미생물이 닥틸로스포란지움 아우란티아쿰(Dactylosporangium aurantiacum) NRRL 18085인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 브로모티아쿠미신이 배양 배지로부터 분리되는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 미생물이 25 내지 35℃, pH 6 내지 9 및 브롬화물 염 농도 0.25 내지 1.0%에서 배양되는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 브롬화물 염 농도가 0.48%인 방법.
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