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KR100472842B1 - 피롤리딜티오카르바페넴 유도체의 신형결정 - Google Patents

피롤리딜티오카르바페넴 유도체의 신형결정 Download PDF

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KR100472842B1
KR100472842B1 KR10-2002-7012979A KR20027012979A KR100472842B1 KR 100472842 B1 KR100472842 B1 KR 100472842B1 KR 20027012979 A KR20027012979 A KR 20027012979A KR 100472842 B1 KR100472842 B1 KR 100472842B1
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South Korea
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crystals
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powder
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KR10-2002-7012979A
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다카히라마사유키
가와키타도시오
요시오카야스유키
Original Assignee
시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
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Abstract

안정성이 뛰어난 피롤리딜티오카르바페넴 유도체의 신형결정을 제공한다. 본 발명에 따라, 분말 X선 회절의 회절패턴이 바람직하게는 회절 각도(2θ)= 13.04, 14.98, 15.88, 16.62, 20.62, 21.06, 22.18, 23.90, 26.08, 28.22 및 28.98(도)에서 메인피크를 갖는 (+)-(4R, 5S, 6S)-6-[(lR)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3[[(3S,5S)-5-(술파모일아미노메틸)피롤리딘-3-일]티오]-1-아자비시클로[3. 2. 0]헵-2-틴-2-카르본산의 결정이 제공된다.

Description

피롤리딜티오카르바페넴 유도체의 신형결정{NOVEL CRYSTAL FORM OF PYRROLIDYLTHIOCARBAPENEM DERIVATIVE}
본 발명은 신규 피롤리딜티오카르바페넴 유도체의 결정 및 그 제조방법에 관한 것이다.
다음 식에서 나타내는 구조를 갖는, (+)-(4R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3[ [ (3S, 5S)-5-(술파모일아미노메틸)피롤리딘-3-일]티오]-1-아자비시클로[3. 2. 0]헵-2-틴-2-카르본산(이하, 본 명세서에서는 편하게 S-4661라고 함)은 피롤리딜티오카르바페넴 유도체이며, 항균제로서 유용한 화합물이다.
(식 1)
또한, 이 화합물은,
「(4R, 5S, 6S)-3-[ [(3S, 5S)-5-(술파모일아미노메틸)피롤리딘-3-일]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3. 2. 0]헵-2-틴-2-카르본산」, 또는
「(lR, 5S, 6S)-6-[(lR)-1-히드록시에틸-2-[(3S, 5S)-5-술파모일아미노메틸-1-피롤리딘-3-일]티오-1-메틸-1-카르바-2-페넴-3-카르본산」이라고도 불린다.
S-4661는 일본 특개평5-294970호 공보에 기재되어 있다. 그러나, 일본 특개평5-294970호 공보에서는 비결정형이 분리된 예밖에 기재되어 있지 않다.
S-4661의 비결정의 고체는 저장하는데 불충분한 안정성을 갖기 때문에, 통상의 보존조건하에서 장기간 보존하면, 변색되고, 또한 순도의 저하를 일으킨다고 하는 문제가 있었다.
따라서, 이 S-4661를 의약, 특히 주사제로서 개발하기 위해서는, 비결정성의 제제에 비해 보존안정성이 높은 결정성의 제제가 바람직하다.
그래서, 보존안정성, 간편한 조작성 등을 개량하기 위해서, S-4661의 다양한 결정 및 S-4661의 유사체에 대한 연구가 이루어졌다. 그 결과 S-4661의 다양한 결정이 확인되었다.
예를 들면, 일본 특허 제2843444호 공보에는 S-4661의 I형 결정과 II형 결정이 개시되어 있다. 여기서, I형 결정 및 II형 결정의 피크는 이하에 나타내는 바와 같이 X선 회절에서의 특징적인 회절각도(2θ)를 갖는다:
I형: 7.32, 14.72, 18.62, 20.42, 21.1, 22.18, 23.88 및 29.76 (도)
II형: 6.06, 12.2, 14.56, 17.0, 18.38, 20.68, 24.38, 24.60, 25.88 및 30.12 (도)
(X선 회절 측정조건: CuKα선, 1.54 옹거스트롬(모노크로메이터), 튜브전압 40kV, 튜브전류 40mA).
그러나, 해당 분야에서는 S-4661의 안정성이 더욱 개량되기를 여전히 기대하고 있다.
도 1은 실시예 1에 의해 얻어진 Ⅲ형 결정의 분말 X선 측정결과이다.
도 2는 실시예 2에 의해 얻어진 Ⅳ형 결정의 분말 X선 측정결과이다.
도 3은 실시예 4에 의해 얻어진 Ⅳ형 결정의 분말 X선 측정결과이다.
본 발명은 상기 종래의 과제를 해결하려는 것으로, 그 목적은 보존안정성이 뛰어나고 취급이 용이한 신규결정 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 분말충전제제용으로 사용가능한 신규결정 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
(1) 본 발명에 따르면, 회절각도(2θ)=13.04, 14.98, 15.88, 16.62, 20.62, 21.06, 22.18, 23.90, 26.08, 28.22 및 28.98(도)에서 메인피크를 갖는 분말 X선 회절에서 다른 패턴을 갖는 (+)-(4R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3 [ [(3S, 5S)-5-(술파모일아미노메틸)피롤리딘-3-일]티오]-1-아자비시클로[3. 2. 0]헵-2-틴-2-카르본산 또는 그 수화물의 결정이 제공된다.
(2) 본 발명에 의하면, 상기 (1)의 결정을 함유하는 의약이 제공된다.
(3) 한 실시예에서, 상기 (2)의 의약은 주사제이다.
(4) 한 실시예에서, 상기 (2)의 의약은 분말충전제제이다.
(5) 본 발명에 의하면 또한, 분말 X선 회절에 의한 회절 패턴이 회절 각도(2θ)= 6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56 및 25.80 (도)에서 메인피크를 갖는 (+)-(4R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸] -4-메틸-7-옥소-3[ [(3S, 5S)-5-(술파모일아미노메틸)피롤리딘-3-일]티오]-1-아자비시클로[3. 2. 0]헵-2-틴-2-카르본산 또는 그 수화물의 결정이 제공된다.
(6) 한 양상에서, 본 발명에 따른 방법은,
(A) (+)-(4R, 5S, 6S)-6-[(lR)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3 [ [(3S, 5S)-5-(술파모일아미노메틸)피롤리딘-3-일]티오]-1-아자비시클로[3. 2. 0]헵-2-틴-2-카르본산을 수중에서 용해하는 단계과,
(B) 단계 (A)에서 얻어진 수용액으로부터 결정을 석출시키는 단계를 포함하여 상기 (5)의 결정을 제조하는 것이다.
(7) 다른 양상에서, 본 발명에 따른 방법은, 상기 (1)에 기재된 결정을 제조하는 방법으로서,
(A) (+)-(4R, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3 [ [(3S, 5S)-5-(술파모일아미노메틸)피롤리딘-3-일]티오]-1-아자비시클로[3. 2. 0]헵-2-틴-2-카르본산을 수중에서 용해하는 단계와,
(B' ) 공정 (A)에서 얻어진 수용액으로부터 결정을 석출시키는 단계; 및 (여기서, 상기 석출한 결정의 분말 X선 회절에 의한 회절 패턴이 회절각도(2θ)=6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56 및 25.80(도)에서 메인피크를 갖는다.)
(C) 공정 (B)에서 얻어진 결정을 건조하는 단계를 포함하여 상기 (1)의 결정을 제조하는 것이다.
(S-4661의 설명)
화합물(+)-(4R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸-4-메틸-7-옥소-3[ [(3S, 5S)-5-(술파모일아미노메틸)피롤리딘-3-일]티오]-1-아자비시클로[3. 2. 0]헵-2-틴-2-카르본산(S-4661)은 피롤리딜티오카르바페넴 유도체이다. S-4661은 항균제로서 유용한 화합물이며, 경구 또는 비경구로 투여된다. 이들 화합물은 광범위한 항균 기능 스펙트럼을 가지고, 그램 양성균 및 그램 음성균 모두에 효과가 있다.
상기 S-4661의 결정은 분자내 염 결정일 수 있다. S-4661의 분자내 염결정은 다음 식에서 나타내는 베타인 구조이다.
(식 2)
이와 같은 분자내 염 결정은 Na염 등의 경우와 달리, 목적으로 하는 성분 이외의 쌍이온이 포함되지 않는 순수한 형태이기 때문에, 보다 바람직하다.
분말 X선 회절에서의 측정 결과를 통해 S-4661의 결정형의, 두개의 새롭고 다른 형태가 존재한다는 것을 알았다. 이 두 가지 결정체를 이하, 각각 Ⅲ형 및 Ⅳ형이라고 한다. Ⅲ형 결정 및 Ⅳ형 결정은 분말 X선 회절에서 얻어지는 특징적인 피크에 의해 식별된다. 이들 결정은 수화물일 수 있다. 바람직하게는 Ⅲ형 결정은 2수화물이며, Ⅳ형 결정은 1수화물이다.
이하에 각 결정체의 특징적인 주요 피크의 회절각도(2θ)를 나타낸다.
Ⅲ형: 회절 각도(2θ)=6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56 및 25.80(도).
Ⅳ형: 회절 각도(2θ)=13.04, 14.98, 15.88, 16.62, 20.62, 21.06, 22.18, 23.90, 26.08, 28.22 및 28.98(도)
(X선 회절 측정조건: CuKα선, 1.54 옹거스트롬(모노크로메이터), 튜브전압40kV, 튜브전류 40mA)
본 발명의 결정을 X선 회절에 의해 측정한 경우, 그 피크는 측정기기 또는 측정조건 등에 의해, 다소의 측정오차가 생길 수 있다. 구체적으로, 예를 들면, 2θ의 값으로서, ±0.2정도의 측정오차가 발생하는 경우가 있고, 매우 정밀한 설비를 사용하는 경우에도 ±0.1정도의 측정오차가 생길 수 있다. 따라서, 각 결정구조의 동정(同定)에 있어서는 그 측정오차를 고려해야 한다. 또한, X선 회절에서의 측정오차를 고려한다고 해도, X선 회절에서의 I형 내지 Ⅳ형 결정의 상기의 특징적인 피크는 각각 완전히 다르다. 따라서 X선 회절법에 의해, 본 발명의 결정과 다른 결정의 차이를 쉽게 확인할 수 있다.
이 S-4661의 결정 제조는 새로운 기술이다. Ⅲ형 및 Ⅳ형 결정은, 종래의 I형 및 II형의 결정보다도 안정성이 높기 때문에 더욱 바람직하다. Ⅲ형과 Ⅳ형을 비교하면, Ⅳ형 결정이 Ⅲ형 결정보다 더욱 안정성이 높기 때문에 더욱 바람직하다.
(S-4661의 합성방법)
S-4661은 종래 공지의 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들면, 일본 특개평5-294970호 공보에 개시된 방법이 가능하다. 구체적으로 예를 들면, 4-히드록시피롤리딘-2-카르본산 또는 그 유도체를 출발 물질로 이용한다. 4-히드록시피롤리딘-2-카르본산 유도체의 4위 수산기를 메르캅토기로 변환하는 단계; 2위 카르복시기를 히드록시메틸기로 변환하는 과정; 상기 히드록시메틸기의 수산기를 직접 술파마이드화, 또는 아미노기로 변환한 후 술파모일화 하는 단계; 필요하다면 보호기 Y1을 제거하는 단계를 포함하는 공정에 의해 피롤리딘 유도체를 제조할 수 있다. 이들 각 공정의 순서는 자유롭게 교체할 수 있다. 그리고, 얻어진 피롤리딘 유도체의 피롤리딘환의 4위치는 필요에 따라서 SH기로 탈보호될 수 있다. 이어서, 피롤리딘 유도체는 피롤리딘카르바페넴 유도체를 얻기 위해서, 카르바페넴 유도체와 반응시킨다.
(결정의 제조방법)
본 발명의 S-4661의 결정은 재결정 등의 방법에 의해 얻을 수 있다.
한 실시예에서, 본 발명의 Ⅲ형 결정은 물로부터의 재결정에 의해 얻어진다.
하나의 실시태양에 있어서, 본 발명의 Ⅳ형 결정은 Ⅲ형 결정을 건조함으로써 얻어진다.
(Ⅲ형 결정의 제조방법)
S-4661의 Ⅲ형 결정은 예를 들면, 상기 방법으로 합성된 S-4661을 용액으로부터 결정화함으로써 얻을 수 있다. 구체적으로는 예를 들면, S-4661을 알콜, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로프란 등의 유기용매, 물, 또는 그 혼합용액으로부터 결정화한다. 바람직하게는, 물만을 용매로서 사용한다. 무기 이온 등을 포함하지 않는 실질적으로 순수한 물로부터 결정을 석출시키는 것이 바람직하다. 여기서 사용할 수 있는 알콜로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 이소부탄올 등을 들 수 있다. 유기용매와 물의 혼합용매를 사용하는 경우, 그 혼합비율은 물/유기용매가 1:0.5∼1:100(부피/부피)인 것이 바람직하다.
Ⅲ형 결정을 얻기 위해서, S-4661를 바람직하게는 물 또는 물과 유기용매의 상기 혼합용매에서 용해한다. 이 S-4661 용액의 농도는 약 5∼40중량%인 것이 바람직하다. S-4661의 결정을 이 용액에서 석출시키기 위해서는, 냉각 및/또는 교반 등의, 임의로 결정 석출 조작을 할 수 있다. 바람직하게는 S-4661의 결정을 얻기 위해서, 용액을 약 0∼10℃로 냉각하는 동안 교반시킨다.
Ⅲ형 결정은 결정 석출 조건을 조절함으로써 단일결정으로 얻을 수 있다. 예를 들면, 물 또는 물/에탄올계로부터 S-466l을 결정화함으로써 Ⅲ형 결정이 얻어진다. 바람직하게는, 물로부터 결정화시킨다.
여기서, 종(種)결정을 이용하지 않는 경우에는, Ⅲ형 이외의 결정이 석출되는 경우가 있다. 예를 들면, I형 결정 또는 II형 결정이 석출될 수 있다. 따라서, Ⅲ형 결정을 선택적이고 효율적으로 석출시키기 위해서는, 그 종결정을 사용하는 것이 바람직하다.
용액 중에서 결정화된 후, 결정은 필요에 따라 건조된다. 건조방법으로는 종래 공지의 건조방법이 사용될 수 있다. 예를 들면, 아스피레이터 등에 의한 감압하에서의 건조방법이 가능하다. 구체적인 건조 조건은 예를 들어, 10℃∼50℃의 온도가 바람직하고, 보다 바람직하게는 15℃∼40℃, 더욱 바람직한 온도는 실온이다. 또한 압력은 예를 들어, 10∼300mmHg가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0∼100mmHg이며, 더욱 바람직하게는 0∼50mmHg이고, 특히 바람직한 압력은 10∼40 mmHg이다. 건조시간은 예를 들면, 1분∼1시간이 바람직하고, 보다 바람직하게는 2∼30분이며, 더욱 바람직하게는 5∼20분이다.
Ⅲ형 결정의 수분함유량은 반드시 일정하지 않고, 건조조건, 보존조건에 의존 하지만, 바람직하게는 2수화물이다. 결정중의 유기용매 잔존량은 결정화 방법, 건조 조건 등에 의해 다르고, 일정하지 않다.
Ⅲ형 결정은 다른 결정과 같이, 의약제제용의 재료로서 적절하게 사용될 수 있다. 더욱이 이하에 설명하는 바와 같이, Ⅲ형 결정은 Ⅳ형 결정을 쉽게 제조하기 위한 중간체로서 사용될 수 있기 때문에, Ⅲ형 결정은 Ⅳ형 결정의 제조를 위한 중간체로서 대단히 유용하다.
(Ⅳ형 결정의 제조방법)
Ⅳ형 결정은 바람직하게는, 상기 Ⅲ형 결정을 건조함으로써 용이하게 얻을 수 있다. 건조방법으로서는, 종래 공지의 건조방법이 채용될 수 있다. 바람직하게는, 가열하 또는 감압하에서 건조된다. 구체적으로 예를 들면, 20℃∼100℃의 온도가 바람직하고, 보다 바람직하게는 30℃∼70℃이며, 더욱 바람직한 온도는 40℃∼60℃이다. 또한 압력은 예를 들면, 0∼100mmHg이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0∼30mmHg이며, 더욱 바람직하게는 0∼20mmHg이고, 특히 바람직한 압력은 0∼10mmHg이다. 건조시간은 예를 들면, 1∼20시간이 바람직하고, 보다 바람직하게는 2∼15시간이며, 더욱 바람직하게는 5∼10시간이다.
Ⅳ형 결정의 수분함유량은 반드시 일정하지 않고, 건조조건, 보존조건에 의존 하지만, 바람직하게는 1수화물이다. 결정중의 유기용매 잔존량은 결정화 방법, 건조 조건 등에 의해 달라지며, 일정하지 않다. 또한, 바람직하게는 Ⅳ형 결정은 2수화의 Ⅲ형 결정을 건조함으로써, 1수화물로 분리된다.
이렇게 하여, 본 발명에 따르면 보존안정성이 뛰어나고, 공업적으로 이용가치가 높은 S-4661의 결정이 얻어진다.
(본 발명의 결정을 함유하는 의약)
본 발명의 결정은 피롤리딜티오카르바페넴 유도체가 종래부터 사용되었던 임의의 의약용도를 위한 조제약으로 사용할 수 있다. 특히, 항균제로서 유용하다.
여기서 본 발명의 제제는, 상기의 2종류의 결정, 즉 Ⅲ형 결정 및 Ⅳ형 결정의 각각을, 단독 또는 그 혼합물로서 함유할 수 있다. 본 발명의 제제가 2종의 결정을 혼합물로서 함유하는 경우, 각 결정은 임의의 혼합비율로 함유될 수 있다. Ⅳ형 결정은 보존 안정성의 면에서, Ⅲ형 결정보다도 Ⅳ형 결정이 우수하기 때문에, Ⅳ형 결정을 사용하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 결정을 함유하는 조성물을 항균제로서 투여하는 경우의 투여형태는, 경구 또는 비경구 투여이다. 투여 형태로는 주사제(정맥주사, 근육주사, 링겔, 피하 주사용 앰플제, 바이얼제, 액제, 현탁제 등), 외용제, 국소투여제(점이제(点耳劑), 점비제(点鼻劑), 점안제, 연고제, 유제, 스프레이제, 좌제 등), 경구투여제 등이 있다. 특히 주사제는 본 발명의 결정을 포함하는 분말충전 제제 또는 동결건조 제제를 사용하여 조제할 수 있다.
상기 제제는 투여형태에 따라서 적절한 부형제, 조제, 안정제, 침윤제, 유화제, 그 밖의 첨가제 등을 함유할 수 있다. 그것은 제제학적, 약리학적으로 이용 가능하고, 피롤리딜티오카르바페넴 유도체에 대해서도 영향을 주지 않는 물질이어야 한다. 예를 들어, 경구용의 제제에는 유당, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 백토, 슈크로스, 콘스타치, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 낙화생유, 올리브유, 카카오유, 에틸렌글리콜, 주석산, 구연산, 프말산 등이 함유된다. 비경구용의 제제에는 용제(알콜, 완충제, 올레인산 메틸, 물 등), 완충제, 분산제, 용해보조제, 안정화제 (p-히드록시 안식향산메틸 또는 p-히드록시 안식향산에테르, 솔빈산 등), 흡수촉진제(글리세린의 모노 또는 디옥타네이트), 항산화제, 방향제, 진통제, 현탁제, 부작용 억제제, 작용증강물질(흡수배설 조절제, 효소분해 방지제, β-락타메스 저해제, 그 외의 항균제 등)등이 함유될 수 있다.
본 발명의 피롤리딜티오카르바페넴 유도체 결정의 투여량은 환자의 연령, 질환의 종류 및 상태, 사용하는 화합물의 종류 등에 의해서 다르다. 일반적으로는 환자에게 하루에 1mg/개체(외용)와 약 4000mg/개체(정맥주사)의 사이의 양이 필요하며, 필요에 따라 그 이상의 양도 투여될 수 있다. 본 발명의 결정은 감염증의 치유를 위해, 일회 투여량이 예를 들면, 1mg(외용)으로는 하루 수회, 10mg(정맥주사)으로는 하루 2∼4회 정도 투여된다.
본 발명의 피롤리딜티오카르바페넴 유도체의 결정을 항균제로서 사용하는 경우, 대상이 되는 균은 종래 피롤리딜티오카르바페넴 유도체에 의해 다루어진 임의의 균이다. 그램 양성균 및 그램 음성균의 양자에 대하여 강한 항균력을 나타낸다.
(실시예 1)
(Ⅲ형 수정의 제조법)
이온 교환수(360ml)에 가공 전의 S-4661(20.0g)을 더하여 약 50∼55℃로 가열 용해하고, 적어도 50℃ 이상을 유지하면서 이 용액을 활성탄소(600mg)로 코팅한 여과기를 통해 여과했다. 여과액을 15∼20℃로 냉각한 후, Ⅲ형 결정의 종결정(20mg)을 투입하고, 약 120분 교반하여 결정을 석출시키고, 더욱이 0∼5℃로 냉각하여 2시간 숙성했다. 이것에 이소프로필알콜(200ml)을 약 1시간에 걸쳐 유입한 후, 0∼5℃에서 2시간, 더욱이 같은 온도에서 하루밤 결정 석출 숙성한 후, 결정을 얻었다. 얻어진 결정을 80% 이소프로필알콜수(40ml)로 세정한 후, 수도물을 이용한 아스필레이터에 의해, 약 10분간 실온으로 감압(20∼30mmHg) 건조하고, S-4661 Ⅲ형 결정(18.1g)을 얻었다 (회수율 90.5%).
얻어진 결정의 분말 X선 측정 결과가 도 1에 나타난다. 얻어진 결정에 대해서, 분말 X선 회절의 회절 패턴은 회절 각도(2θ)= 6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56 및 25.80(도)에서 메인피크를 갖는다. 또한, 회절 각도(2θ)=11.56, 11.74, 13.38, 14.90, 16.88, 18.92, 19.82, 22.l8, 23.02, 24.96, 25.32, 26.52, 27.66, 28.40, 29.70, 31.26, 33.00, 34.40, 39.46 및 39.70(도)에서 비교적으로 낮은 피크가 나타났다.
원소분석: C15H24N4O6S2·2H2O에 대해서
이론치: C39.46, H6.18, N12.27, S14.05
실제측정치: C39.53, H6,14, N12.40, S14.06
함수율
이론치(2수화물) : 7.89%
칼 핏셔 수분계(KF)측정치: 7.74%
융점: 173℃ (분해)
(실시예 2)
(Ⅳ형 결정의 제조법)
상기 실시예 1에서 얻어진 Ⅲ형 결정(5.0g)을 글라스제 페트리 접시에 뿌리고, 50℃, 감압(0∼5mmHg)하에서 약 7H 정치(靜置)시켜 건조하여, Ⅳ형 결정(4.8g)을 얻었다(회수율 96.0%). 얻어진 결정의 분말 X선 측정결과는 도 2에서 나타난다. 얻어진 결정에서의 분말 X선 회절의 회절 패턴은 회절 각도(2θ)=13.04, 14.98, 15.88, 16.62, 20.62, 21.06, 22.18, 23.90, 26.08, 28.22 및 28.98(도)에서 메인피크를 갖는다. 또한, 회절 각도(2θ)=23.42, 24.20, 24.46, 27.54, 31.70, 34.14, 34.36, 34.92, 39.82 및 45.24(도)에서 비교적 낮은 피크가 나타났다.
원소분석: C15H24N4O6S2·H2O 에 대해
이론치: C41.08, H5.98, N12.78, S14.62
실제측정치: C41.01, H5.92, N12.83, S14.56
함수율
이론치(1수화물) :4.11%
칼 핏셔 수분계(KF)측정치: 4.28%
융점: 173℃ (분해).
(실시예 3)
(Ⅲ형의 제조의 재현성)
상기 실시예 1의 재현성을 확인하기 위해서, 재현 실험을 했다.
얻어진 Ⅲ형 결정의 분말 X선 회절의 회절 패턴은 회절 각도(2θ)=6.62, l3.04, 15.44, 16.58, 17.64, 20.88, 23.26, 25.02 및 25.52(도)에서 메인피크를 갖는다.
(실시예 4)
(Ⅳ형 결정의 제조의 재현성)
상기 실시예 2의 재현성을 확인하기 위해서, 재현실험을 했다.
상기 실시예 3에서 얻어진 Ⅲ형 결정을 사용하여, 상기 실시예 2의 방법에 따라, Ⅳ형 결정을 조제했다. 얻어진 결정의 분말 X선 측정결과는 도 3에 나타난다.
얻어진 Ⅳ형 결정에서의 분말 X선 회절의 회절 패턴에서는 회절 각도(2θ)=12.90, 15.74, 16.48, 23.78 및 25.92(도)에서 메인피크가 존재했다.
원소분석: C15H24N4O6S2·H2O 에 대해
이론치: C41.08, H5.98, N12.78, S14.62
실제측정치: C41.93, H6.03, N13.02, S14.52
함수율
이론치(1수화물) :4.11%
컬 핏셔 수분계(KF)측정치: 4.3%
(안정성 평가)
이렇게 하여 얻어진 본 발명의 결정의 보존안정성을 평가했다. 그 결과, 종래의 Ⅰ형 결정 또는 II형 결정에 비해, 본 발명의 Ⅲ형 결정이 보존안정성이 뛰어나고, 또한 Ⅳ형 결정이 보존안정성이 더욱 뛰어나다는 것을 알았다.
이하에, 본 발명의 결정 안정성을 종래의 결정(Ⅱ형 결정)과 비교하여 평가한 결과가 구체적으로 나타난다.
S4661의 Ⅱ형 결정(종래의 결정)과 상기 실시예 4에서 얻어진 Ⅳ형 결정의 안정성을 비교했다.
우선, 시험방법에 대해 설명한다.
보존조건은 40℃ 75%RH로 했다. 보존기간은 1주일, 2주일 및 1개월로 했다. 이 보존기간 동안 샘플을 개방된 페트리 접시에 보존했다.
이와 같이 보존된 후의 각 샘플의 수분 및 역가(力價)를 측정했다.
수분을 일본 항생물질 기준 일반시험법 습도함유시험법Ⅱ 수분정량법에 의해 측정하였다. 단, 용제로서 칼 핏셔용 폼아미드·메탄올 혼액Ⅱ를 이용했다.
역가시험은 이하의 방법으로 이루어졌다. 실시예 4에서 얻어진 Ⅳ형 결정, 및 Ⅱ형 결정 및 S-4661의 표준제품을 각각 약 0.025 g씩 정밀하게 측정했다. 각각의 샘플을 물에 녹여 정확히 100mL가 되게 했다. 이 용액 10mL 씩을 정확히 측정하고, 각각 내표준용액 5mL를 정확히 첨가했다. 내표준용액으로서는, 아세트아미노펜 수용액(농도 1/20000: 수용액 20000mL 중에 아세트아미노펜 1g의 농도)를 사용했다. 그 후, 각각 물을 더하여 50mL가 되게 했다. Ⅳ형 결정 또는 Ⅱ형 결정으로부터 조제된 용액을 시료용액으로 했다. S-4661의 표준제품으로 조제된 용액을 표준용액으로 했다. 시료용액 및 표준용액의 각각 10μL에 대하여, 다음 조건에서 액체 크로마토그래프법에 의해 시험했다. 시료용액에 대해, 내표준물질의 피크면적에 대한 S-4661의 피크면적의 비 QT를 구했다. 표준용액에 대해, 내표준물질의 피크면적에 대한 S-4661의 피크면적의 비 Qs를 구했다.
조작조건
검출기: 자외 흡광 광도계(측정파장: 240nm)
컬럼: 안쪽 직경 약 4.6 nm, 길이 약 15cm의 스테인레스관에 5㎛의 액체 크로마토그래프용 옥타데실실릴화 실리카겔(L-컬럼 ODS)을 충전하였다.
컬럼온도: 25℃부근의 일정온도
이동상(相): pH 5.8의 2m 몰/L 인산염 완충액/아세토니트릴(191:9)
유량(流量): S-4661의 보유시간이 약 8∼9분이 되도록 조정하였다. (매분 약 1mL).
컬럼의 선정: 표준용액 10μL을 사용하여, 상기의 조건에서 조작할 때, S-4661, 내표준물질의 순으로 용출하고, 그 분리도가 3이상인 것을 사용하였다.
이하의 계산식에 의해 역가를 계산했다.
Ⅳ형 결정 또는 II형 결정의 1 mg당 역가(㎍/㎎)=
Qt/Qs ×S-4661의 표준 제품의 저울량(mg)(역가)/수정의 탈수물로 환산한 저울량(mg) ×1000
얻어진 시험결과를 아래에 나타낸다.
수분측정결과 단위(%)
보존기간 Ⅱ형 Ⅳ형
초기 4.56 4.62
1주일 9.51 4.79
2주일 10.36 4.89
한달 10.31 4.99
Ⅱ형 결정에서는 시간이 경과함에 따라 수분이 증가하여, 2주를 넘기면서, 수분이 일정(약 10%)하게 되어 있는 것을 알 수 있다. 한편, Ⅳ형 결정에서는 장기간에 걸쳐, 초기의 수분량이 거의 유지되고 있었다. 이것에 의해 Ⅱ형 결정은 습기를 흡수하지만, Ⅳ형 결정은 거의 습기를 흡수하지 않는 것이 확인되었다.
역가측정결과 단위(㎍/㎎)
보존기간 Ⅱ형 Ⅳ형
초기 983.2 993.3
1주일 956.2 990.8
2주일 923.0 992.4
한달 826.4 981.5
Ⅱ형 결정에서는 시간이 경과함에 따라 역가의 저하가 확인되었지만, Ⅳ형 결정에서는 큰 변화가 확인되지 않았다.
수분 측정결과에서도 알 수 있듯이, Ⅱ형 결정에는 흡습성이 있기 때문에, 측정할 때, 드라이 탬버 내에서 작업할 필요가 있다. 또한, 그 밖의 작업을 하는 경우에도, 항습(恒濕)의 상태에서 작업할 필요가 있다. 한편, Ⅳ형 결정은 40℃ 75%RH의 환경에서도 흡습성을 보이지 않기 때문에, 이 작업을 생략할 수 있다. 또한 그 밖의 시험결과로부터도, Ⅱ형 결정보다 Ⅳ형 결정이 안정하다는 것이 밝혀졌다.
(제제의 평가)
본발명의 결정을 이용한 제제를 아래와 같이 평가한다.
Ⅳ형 결정 250mg을 100mL의 생리식염수에 용해하여 주사제를 조제하고, 약효평가를 하면, 종래의 I형 결정 및 II형 결정과 같은 약효가 있는 것이 확인된다.
본 발명에 의하면, 보존안정성이 뛰어난 신규결정 및 그 제조방법이 제공된다. 더욱이 본 발명에 따라, 분말충전제제 등에 사용가능한 신규결정 및 그 제조방법이 제공된다.

Claims (7)

  1. 분말 X선 회절의 회절 패턴이, 회절 각도(2θ)= 13.04, 14.98, 15.88, 16.62, 20.62, 21.06, 22.18, 23.90, 26.08, 28.22 및 28.98(도)에서 메인피크를 갖는, (+)-(4R, 5S, 6S)-6-[(lR)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3 [ [(3S, 5S)-5-(술파모일아미노메틸)피롤리딘-3-일]티오]-1-아자비시클로[3. 2. 0]헵-2-틴-2-카르본산 또는 그 수화물의 결정.
  2. 제 l 항에 따른 결정을 함유하는 항균용 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물이 주사제인 것을 특징으로 하는 항균용 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물이 분말충전제제인 것을 특징으로 하는 항균용 조성물.
  5. 분말 X선 회절의 회절 패턴이 회절 각도(2θ)=6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56 및 25.80(도)에서 메인피크를 갖는, (+)-(4R, 5S, 6S)-6-[(lR)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3 [ [(3S, 5S)-5- (술파모일아미노메틸)피롤리딘-3-일]티오]-1-아자비시클로[3. 2. 0]헵-2-틴-2-카르본산 또는 그 수화물의 결정.
  6. (A) (+)-(4R, 5S, 6S)-6-[(lR)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3 [ [(3S, 5S)-5- (술파모일아미노메틸)피롤리딘-3-일]티오]-1-아자비시클로[3. 2. 0]헵-2-틴-2-카르본산 또는 그 수화물을 수중에서 용해하는 단계와,
    (B) 청구항 제5항에 기재된 결정인 종결정의 존재하에, 공정 (A)에서 얻어진 수용액으로부터 결정을 석출시키는 단계를 포함하는 제 5 항에 따른 결정을 제조하는 방법.
  7. (A) (+)-(4R, 5S, 6S)-6-[(lR)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-3 [ [(3S, 5S)-5- (술파모일아미노메틸)피롤리딘-3-일]티오]-1-아자비시클로[3. 2. 0]헵-2-틴-2-카르본산 또는 그 수화물을 수중에서 용해하는 단계와,
    (B') 청구항 제5항에 기재된 결정인 종결정의 존재하에, 공정 (A)에서 얻어진 수용액으로부터 상기 석출한 결정의 분말 X선 회절의 회절패턴이 회절 각도(2θ)= 6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56 및 25.80(도)에서 메인피크를 갖는 결정을 석출시키는 단계; 및
    (C) 공정 (B')에서 얻어진 결정을 건조하는 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 결정을 제조하는 방법.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015167148A1 (ko) * 2014-04-28 2015-11-05 제이더블유중외제약 주식회사 도리페넴의 신규한 결정 및 이의 제조방법
KR20160007679A (ko) 2016-01-04 2016-01-20 제일약품주식회사 도리페넴의 신규한 결정형

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60113243T2 (de) * 2000-03-31 2006-02-16 Shionogi & Co., Ltd. Neue kristalline form eines pyrrolidylthiocarbapenem-derivates
JP5004355B2 (ja) * 2001-05-10 2012-08-22 塩野義製薬株式会社 アセチルチオピロリジン誘導体の製法
BR0214209A (pt) * 2001-11-16 2004-10-26 Ranbaxy Lab Ltd Processo para a preparação de imipenem cristalino e composto preparado pelo dito processo
TWI353855B (en) 2005-05-26 2011-12-11 Shionogi & Co Method for preparing an aqueous solution of doripe
US8093378B2 (en) * 2006-04-28 2012-01-10 Kaneka Corporation Crystallization method for intermediates of carbapenem antibiotics
CN101466713A (zh) * 2006-07-03 2009-06-24 成都地奥九泓制药厂 多尼培南的新结晶及其制备方法和用途
CN101191787B (zh) * 2006-11-21 2011-07-27 上海医药工业研究院 高效液相色谱法测定多利培南含量的方法
WO2009118680A1 (en) 2008-03-24 2009-10-01 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sterile doripenem
CN103025733B (zh) * 2010-06-03 2015-11-25 山东轩竹医药科技有限公司 碳青霉烯类衍生物或其水合物的晶型及其制备方法与用途
CN102977101A (zh) * 2011-09-07 2013-03-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 多尼培南一水合物、其药物组合物、其制备方法和用途
CN102285988B (zh) * 2011-09-08 2012-09-05 上海希迈医药科技有限公司 一种多尼培南水合物晶体及其制备方法
US20150291591A1 (en) * 2011-11-08 2015-10-15 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of polymorphs of doripenem
CN104072497B (zh) * 2013-03-29 2017-10-03 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种多尼培南新结晶及其制备方法
CN103389347B (zh) * 2013-07-26 2015-12-09 深圳市海滨制药有限公司 高效液相色谱法测定多尼培南的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5317016A (en) * 1991-08-20 1994-05-31 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrrolidylthiocarbapenem derivative
US5539102A (en) * 1992-02-21 1996-07-23 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Production method for sulfamide
DE69528166T2 (de) * 1994-05-02 2003-04-30 Shionogi & Co., Ltd. Kristalline pyrrolidylthiocarbapenem derivate, lyophilisierste präparationen dieser kristalle und verfahren zu deren herstellung
JP3558684B2 (ja) * 1994-06-28 2004-08-25 塩野義製薬株式会社 ピロリジルチオカルバペネム誘導体の乾燥方法
DE60113243T2 (de) * 2000-03-31 2006-02-16 Shionogi & Co., Ltd. Neue kristalline form eines pyrrolidylthiocarbapenem-derivates
EP1595883A4 (en) * 2003-02-14 2008-11-26 Shionogi & Co INTERMEDIATE PRODUCT CRYSTAL FOR CARBAPENEM
WO2010097686A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd An improved process for the preparation of carbapenem antibiotic

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015167148A1 (ko) * 2014-04-28 2015-11-05 제이더블유중외제약 주식회사 도리페넴의 신규한 결정 및 이의 제조방법
US9840506B2 (en) 2014-04-28 2017-12-12 Jw Pharmaceutical Corporation Crystal of doripenem, and preparation method therefor
KR101910048B1 (ko) 2014-04-28 2018-10-22 제이더블유중외제약 주식회사 도리페넴의 신규한 결정 및 이의 제조방법
KR20160007679A (ko) 2016-01-04 2016-01-20 제일약품주식회사 도리페넴의 신규한 결정형

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0109712B8 (pt) 2021-05-25
EP1270575B1 (en) 2005-09-07
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