KR100450293B1 - 만성장염의치료에유용한알카노일l-카르니틴의용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 만성 장염, 특히 궤양성 장염의 치료에 유용한 약제 조성물을 생산하기 위한 저급의 알카노일 L-카르니틴 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들의 새로운 치료학적 용도에 관한 것이다.

Description

만성 장염의 치료에 유용한 알카노일 L-카르니틴의 용도

본 발명은 만성 장염, 특히 궤양성 장염의 치료에 유용한 약제 조성물을 생산하기 위한 저급의 알카노일 L-카르니틴 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들의 새로운 치료학적 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기한 알카노일 L-카르니틴을 함유한 직장 투여용 제제, 특히 포말제(foams) 또는 관장제(enemas) 제조에 적절한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

궤양성 장염은 정확한 병인은 알 수 없으나, 출혈성 설변이 때때로 동반되는 것을 특징으로 하는 결장내의 궤양성 염증 질환을 말한다. 그리고, 이는 보통 직장의 S상 결장에서 기원하여 인접한 전체 결장으로 퍼져나가나, 때로는 직장내의 특정부위에서 발병할 수도 있다.

궤양성 장염의 합병증은 특히 심각한 바, 가령 궤양성 장염으로 고생하고 있는 환자의 경우 결장암에 걸릴 위험성이 매우 증가한다. 결장암의 발생율은 전체 결장의 관련성 및 10년을 초과하는 병발 기간과 관련하여 증가한다.

질환의 경증 내지 보통 정도 및 보통 내지 뚜렷히 심각한 정도에 따라 하이드로코르티손, 베타메타손 및 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드를 선택적으로 사용한다.

경증 내지 보통 정도의 질환 경우는 장내에서 가능한 한 오랜동안 약효가 지속되는 관장제방법을 통해 하이드로코르티손을 함유하고 있는 생리액을 투약한다. 보통으로 심각한 정도의 질환인 경우는 일반적으로 신체 개구당 1일 3 ∼ 4회 10 ∼ 15 mg의 프레드니손으로 구성된 전신성 코르티코스테로이드 요법을 필요로 하며, 이러한 치료 요법을 통해 질환의 증상을 충분히 완화시킬 수도 있다. 또한, 병원에 입원하여야 할 정도로 보다 심각한 정도의 질환인 경우는 코르티코스테로이드를 비경구적으로 투약하여야 한다.

이러한 약제를 전신 및 국부 투여하는 경우, 주로 시상하부-뇌하수체-아드레날 축의 방해와 관련된 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 즉, 이러한 전통적인 코르티코스테로이드를 사용하여 궤양성 장염을 국부적으로 치료한 결과 그 부작용으로는 가령, 부신피질의 임시적 또는 장기간의 기능 저하, 몸무게 증가, 여드름 및 만월상(滿月狀)과 같은 것들이 있다.

특히, 보통으로 심각한 정도의 질환인 경우는 매일 코르티코스테로이드를 복용하면 1 ∼ 2주간의 치료후에는 10 ∼ 20mg까지 그 복용량을 점차 줄일 수는 있지만, 그러한 소량의 코르티코스테로이드를 복용할 지라도 해로운 부작용을 계속해서 유발한다. 따라서 이러한 부작용을 완전히 제거하거나, 또는 적어도 현저히 감소시켜야 하는 점도 해결하여야 할 중요한 치료목적의 하나이다.

본 발명은 상기한 코르티코스테로이드 약제에 의해 유도된 부작용을 현저히 감소시킬 수 있고, 또한 소량의 코르티코스테로이드를 복용하고도 동일한 치료효과를 나타낼 수 있는 만성 장염, 특히 궤양성 장염의 치료에 유용한 약제학적 조성물을 제공하는 데 그 목적이 있다.

또한 본 발명은 질환의 증상을 완전히 완화시킬 수 있고, 또한 코르티코스테로이드를 포말이나 관장제의 형태로서 직장에 투약함으로써, 가장 심각한 정도의 질환 경우에조차 비경구투여방법을 피할 수 있는 상기한 약제 조성물을 제공하는 데 또다른 목적이 있다.

본 발명은 만성 장염, 특히 궤양성 장염의 치료에 유용한 약제학적 조성물을 생산하기 위한 탄소원자수 2 ∼ 6의 직쇄 또는 분쇄의 알카노일기를 지닌 알카노일 L-카르니틴과 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들의 용도 및 이들을 함유한 약제 조성물에 관한 것이다.

이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따르면 상기의 목적들은 상기한 조성물을 생산하기 위한 탄소원자수 2 ∼ 6의 직쇄 또는 분쇄인 알카노일기를 지닌 소량의 알카노일 L-카르니틴 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들을 사용함으로써 가능해진다.

이때, 상기한 알카노일 L-카르니틴으로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴 및 이소발레릴 L-카르니틴이 있으며, 더욱 바람직하기로는 프로피오닐 L-카르니틴, 부티릴 L-카르니틴 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들이다.

또한, 알카노일 L-카르니틴의 약제학적으로 수용가능한 염이란, 바람직하지 않은 독성이나 부작용을 야기하지 않는 염이라면 모두 가능하다. 이러한 산들은 당업자들에게 이미 잘 알려져 있는 것들이다. 상기한 염의 예로는 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 산 아스파테이트, 산 시트레이트, 산 포스페이트, 퓨마레이트와 산 퓨마레이트, 락테이트, 말레이트와 산 말레이트, 산 옥살레이트, 산 설페이트, 글루코스 포스페이트, 타르트레이트, 그리고 산 타르트레이트가 있다.

본 발명에 따르면, 알카노일 L-카르니틴과 소량의 코르티코스테로이드는 경구적으로 투약될 수 있지만, 보다 바람직하기로는 알카노일 L-카르니틴을 직장투여하는 것이다. 특히, 포말제나 관장제와 같은 직장 투여형태가 더욱 선호된다.

왜냐하면, 이러한 방법이 궤양성 염증질환에 의해 영향을 받은 장과 알카노일 L-카르니틴 사이의 접촉을 더욱 오래 지속시킬 수 있기 때문이다. 이러한 포말제나 관장제의 제제 및 적절한 운반체나 부형제의 선택방법은 당업자들에게는 이미 잘 알려져 있는 방법들이다.

그리고, 직장경로를 통해 투약될 수 있는 이러한 조성물에는 지사제, 항생제, 마취제, 배변유연제 및 윤활제와 같은 부수적인 활성성분을 포함시킬 수도 있다.

예를 들면, 관장제 조성물은 1ℓ의 생리액당 알카노일 L-카르니틴 대략 3 ∼ 15g, 바람직하게는 6 ∼ 12g과 400 ∼ 600mg의 하이드로코르티손 또는 20 ∼ 50mg의 프레드니손을 포함하고 있다.

1 차적인 의사의 판단에 따르면, 일일복용량은 환자의 몸무게, 나이 및 일반적인 조건에 따라 달라지겠지만, 일반적으로 1 ∼ 4 g/day, 바람직하게는 2 ∼ 3 g/day의 알카노일 L-카르니틴이나 또는 이들의 화학량론적으로 동등한 양인 약제학적으로 수용가능한 염을 투약하는 것이 적당하다. 보다 선호되는 직장투여형의 경우, 500㎖의 생리액내에 5 ∼ 10g의 알카노일 L-카르니틴(예를들면, 6g의 프로피오닐 L-카르니틴)을 함유하고 있는 관장제를 하루에 두 번씩 투약한다. 이때, 알카노일 L-카르니틴의 경우에는 이들의 실질적인 무독성 때문에 보다 많은 복용량에도 불구하고 안전하게 투약될 수 있다.

이하, 본 발명에 따른 화합물의 활성을 증명하는 하기의 임상실험을 통해 보다 상세히 설명되어진다.

25kg/㎡의 신체중량지수(BMI:Body Mass Index)와 대략 180(위장병학 70:439 ~ 444, 1976; Vol. 70, no. 3)의 크론의 질환활성지수(DCAI:Crohn's Disease Activity Index)에 따라 내시경 검사 및 생체샘플에 대한 조직검사를 함으로써 궤양성 직장염으로 진단된 세명의 남자 환자들에게 스테로이드(프레드니손, 0.20 mg/kg/day)로 치료하는 데 있어서, 하루에 두 번씩, 2 개월간 계속하여 500㎖의 생리액에 용해시킨 6g의 프로피오닐 L-카르니틴을 함유한 관장제로 치료했다.

단지 1주일 치료후 일일 장 운동횟수의 감소, 변의 일관성 뿐만 아니라 혈액 및 점액의 일실 감소 등의 임상사진에서 주목할 만큼의 개선효과가 나타났다.

치료과정의 후기에, 주관적 증상과 객관적인 임상결과로는 계속해서 개선되어졌으며, 2 개월째의 말기에는 CDAI값이 대략 120까지 감소되어졌다. 이러한 개선효과 때문에 환자들의 코르티손 일일복용량을 대략 0.8 mg/kg/day까지 줄일 수 있었다.

그리고 내시경 조사결과, 기구와 접촉하는 재상피형성 지역 및 견고한 점막 지역의 궤양성 병반에 뚜렷한 개선효과가 나타났다. 그리고, 조직검사결과도 염증의 뚜렷한 감소를 나타냈다.

부작용은 관찰되지 않았으며, 환자의 수인여부 또한 적절하였다.

그 결과, 치료과정의 말기까지 프로피오닐 L-카르니틴을 사용함으로써, 환자에게 투약되는 스테로이드 약제의 양을 현저히 줄일 수 있었으며(약 40%까지), 따라서 부작용 또한 실질적으로 감소시킬 수 있었다.

상기에서와 같이 본 발명은 스테로이드 약제와 함께 알카노일 L-카르니틴 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들을 사용함으로써, 스테로이드 약제의 양을 현저히 줄일 수 있음으로 인하여 그에 따른 부작용을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 경구적으로 투약할 수 있어서 약효를 오랜동안 지속시킬 수 있는 효과가 있다.

Claims (14)

1. 탄소원자수 2∼6의 직쇄 또는 분쇄의 알카노일기를 지닌 알카노일 L-카르니틴 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 만성 장염 치료용 약제 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 알카노일 L-카르니틴은 아세틸 L-카르니틴, 프로피오닐 L-카르니틴, 부티릴 L-카르니틴, 이소부티릴 L-카르니틴, 발레릴 L-카르니틴 및 이소발레릴 L-카르니틴 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 만성 장염 치료용 약제 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구용, 비경구용 또는 직장투여용인 것임을 특징으로 하는 만성 장염 치료용 약제 조성물.
4. 제 3 항에 있어서, 상기 직장투여용 약제 조성물은 포말(foam) 또는 관장제 형태인 것임을 특징으로 하는 만성 장염 치료용 약제 조성물.
5. 제 4 항에 있어서, 상기 포말 또는 관장제는 상기한 알카노일 L-카르니틴과 함께 항염작용을 하는 코르티코스테로이드의 유효량이 배합된 것임을 특징으로 하는 만성 장염 치료용 약제 조성물.
6. 제 5 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 하이드로코르티손, 베타메타손 및 프레드니손 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 만성 장염 치료용 약제 조성물.
7. 제 4 항에 있어서, 상기 포말 또는 관장제는 지사제, 항생제, 마취제, 배변 유연제 및 윤활제를 추가적으로 함유하는 것임을 특징으로 하는 만성 장염 치료용 약제 조성물.
8. 제 1 항에 있어서, 상기 알카노일 L-카르니틴의 약제학적으로 수용가능한 염은 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 산 아스파테이트, 산 시트레이트, 산 포스페이트, 퓨마레이트와 산 퓨마레이트, 락테이트, 말레이트와 산 말레이트, 산 옥살레이트, 산 설페이트, 글루코스 포스페이트, 타르트레이트, 그리고 산 타르트레이트 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 만성 장염 치료용 약제 조성물.
9. 제 3 항에 있어서, 상기 직장투여용 약제 조성물은 하이드로코르티손, 베타메타손 및 프레드니손 중에서 선택된 코르티코스테로이드 약제와 지사제, 항생제, 마취제, 배변유연제, 또는 윤화제를 추가적으로 함유한 것임을 특징으로 하는 만성 장염 치료용 약제 조성물.
10. 제 9 항에 있어서, 상기 직장투여용 약제 조성물은 생리액내에 용해된 상기한 알카노일 L-카르니틴의 치료학적 유효량과 생리액을 함유한 관장제인 것임을 특징으로 하는 만성 장염 치료용 약제 조성물.
11. 제 10 항에 있어서, 상기 관장제는 생리액 1ℓ당 3∼15 g의 알카노일 L-카르니틴, 또는 화학량론적으로 동등한 양인 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 함유하는 것임을 특징으로 하는 만성 장염 치료용 약제 조성물.
12. 제 11 항에 있어서, 상기 관장제는 하이드로코르티손 400∼600 mg 또는 프레드니손 20∼50 mg을 함유한 것임을 특징으로 하는 만성 장염 치료용 약제 조성물.
13. 제 1 항에 있어서, 상기 알카노일 L-카르니틴, 또는 화학량론적으로 동등한 양인 이들의 약제학적으로 수용가능한 염이 1∼4 g/day의 1일복용량 범위내에서 함유되어 직장투여용 제형으로 제제화된 것임을 특징으로 하는 만성 장염 치료용 약제 조성물.
14. 제 14 항에 있어서, 상기 직장투여용 제형은 포말(foam)인 것임을 특징으로 하는 만성 장염 치료용 약제 조성물.