KR100442675B1 - 데스카르보에톡시로라타딘을이용한알레르기성비염과다른질병의치료방법과조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 흥분성 항히스타민의 투여와 연관된 부작용을 피하면서 사람에서 알레르기성 비염 및 다른 질병을 치료하는 방법에 있어서 로라타딘의 대사 유도체 즉, DCL을 이용하는 것에 대해 상술하고 있다.
Description
로라타딘은 H-1 히스타민 수용체 단백질의 길항물질이다. 히스타민 수용물질 H-1과 H-2는 두 개의 확인된 형이다. H-1 수용체는 통상적인 항히스타민에 의해 길항되는 반응을 중재한다. H-1 수용체는 예를 들면, 사람과 다른 동물의 회장, 피부 그리고 기관지 연근에 있다.
로라타딘은 H-1 수용체의 중앙보다는 주변부에 적절하게 결합한다. (Quercia, et al. Hosp Formul. 28: 137-53 (1993)). 로라타딘은 기니아 피그에서 테르페나딘보다는 세로토닌-유도된 기관지 경련의 강력한 저항물질로 알려져 있다. (Id. at 137-38). 동물모델에서 이와 같은 항-알레르기 활성은 테르페나딘과 아스테미잘과 비교할 수준인 것으로 보인다(Id. at 138). 그러나 표준 동물 모델 테스트(mg 기초)를 이용하면, 로라타딘은 알레르기성 기관지 경련을 막는데 테르페나딘보다 4배 이상 강력한 것으로 나타났다. Id. 또한 사람에서 팽진 형성을 억제하는 약물의 성능을 평가함으로써 로라타딘의 항-히스타민 활성을 설명할 수 있다. Id. 효과의 임상적인 시도에서 로라타딘은 효과적인 H-1 길항제임을 나타낸다(See Clissold et al., Drugs 37: 42-57 (1989)).
히스타민은 포유류에서 H-2 수용체-중재된 반응을 통하여 위산 분비를 자극하고 분리된 포유류 심실에서 심장 박동 주기 변동 효과를 자극하였다. 로라타딘은 히스타민-유도성 위산 분비와 심실에서 히스타민의 심장 박동 주기 변동 효과에 아무런 효과를 가지지 않는다.
로라타딘은 잘 흡수되어 왕성하게 대사 처리된다. (Hilbert, et al., J. Clin. Pharmacol. 27: 694-98 (1987)). 이미 확인된 주요 대사물질인 DCL은 약리학적으로 활성이 있는 것으로 보고되고 있다. (Clissold, Drugs 37: 42-57 (1989)) 그리고 미국특허 4,659,716 에서 항히스타민 활성을 가지는 것으로 보고 되고 있다. 본 특허에서는 5-100mg/day 적절하게는 10 내지 20mg/day 경구약량을 권장하고 있다.
계절성 알레르기성 비염의 치료에 대한 로라타딘의 효과는 테르페나딘과 비교할 수준이다. Quercia, et al. Hosp. Formul. 28: 137, 141 (1993). 로라타딘은 또한 아스테미졸보다는 작동개시가 더 신속하다. Id.
Clissold, Drugs 37: 42, 50-54 (1989)는 계절성 그리고 다년성 비염, 감기(슈도 에페드린) 및 만성 담마진에 로라타딘이 이용에 효과가 있는 것으로 설명하고있다. 또한 로라타딘은 알레르기성 천식의 치료에도 유용한 것으로 알려져 있다. Temple et al. Prostaglandins 35:549-554 (1988).
로라타딘은 동요병과 현운의 치료에도 유용한 것으로 나타났다. 일부 항히스타민은 동요병의 예방과 치료에 효과가 있음이 밝혀졌다(Wood, Drugs, 17: 471-79 (1979)). 일부 항히스타민은 메니에르 질환과 같은 전정 혼란의 치료에 그리고 다른 형태의 현운에 유용한 것으로 밝혀졌다(Cohen et al., Archives of Neurology, 27: 129-35 (1972)).
또한, 로라타딘은 당뇨성 망막증과 진성 당뇨병과 연관된 다른 소혈관 질병의 치료에 유용할 수도 있다. 스트렌토조신-유도된 당뇨병이 있는 쥐에서 테스트 하였을 때, 항히스타민에 의한 치료는 당뇨성 망막증의 발생에 연루된 망막 히스타민 수용체의 활성을 막아주었다. 진성 당뇨병과 연루된 망막증과 소혈관 질병의 치료에 항히스타민제를 사용하는 것이 미국특허 5,019,591 에 상술되어 있다.
항-스테로이드성 항염증제 또는 항-나르코틴성 무통제와 복합하여 로라타딘은 기침, 감기, 감기증세 또는 콧물 증상 그리고, 불안, 통증, 두통, 열 그리고 일반적인 불쾌감의 치료에 유용하다. 전술한 증상을 치료하는 방법에 사용되는 조성물은 충혈 완화제 (슈도에페드린), 기침 억제제/진해제 (덱스트로메트로판) 또는 거담제 (구아페네신)를 포함하는 하나 이상의 다른 활성성분을 포함할 수 있다.
많은 항히스타민제는 부작용을 일으킨다. 이와 같은 부작용으로는 가라앉음, 위장 스트레스, 구강 내 건조, 변비 또는 설사를 포함하나 이에 한정하지는 않는다. 또한 피로, 두통과 메스꺼움은 테르페나딘에서 나타나는 것과 유사하다. SeeQuercia, et al. Hosp Formul. 28: 137, 142 (1993).
또한 로라타딘, 아스테미졸과 테르페나딘을 포함하는 비-진정성 항히스타민류내에 화합물은 다른 심각한 전기생리학적 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다. 이와 같은 부작용에는 연장된 QT 간격과 연결되고, 심방 빈박 또는 토르세이드 데 포인테스와 같은 심장 부정백과 심방 세동을 포함하나 이에 한정하지는 않는다 (Knowles, Canadian Journal Hosp. Pharm., 45: 33,37 (1992) ; Craft, British Medical Journal, 292: 660 (1986); Simons et al., Lancet, 2: 624 (1988); and Unknown, Side Effects of Drugs Annual, 12: 142 and 14: 135).
Quercia, et al. Hosp. Formul. 28: 137, 142 (1993)는 토르세이드 데 포인테스와 다른 심방 부정맥을 포함한 심각한 심장 심방 부작용등이 케토코나졸 또는 에리트로마이신과 함께 테르페나딘을 투여 받은 "건강한" 환자에게서 나타났다고 보고하고 있다. Quercia, et al. 는 또한 부정맥은 아스테미졸과 에리트로마이신 또는 에리트로마이신과 케토코나졸의 동시 투여에 대해 보고하고 있다. 따라서 그는 케토코나졸, 이트라코나졸과 에리트로마이신과 같은 마크로리드를 로라타딘과 동시에 사용하는 경우에 주의를 해야한다고 경고하고 있다.
또한 케토코나졸 그리고/또는 에리트로마이신을 사이토크롬 P450을 간섭하여 테레페나딘과 아스테미졸과 같은 흥분성 항히스타민의 대사를 방해하는 것으로 알려져 있다. 로라타딘의 대사과정을 간섭하기 때문에, 케토코나졸, 이트라코나졸과 에리트로마이신과 같은 (이에 한정하지 않음) 사이토크롬 P450을 간섭하는 것으로 공지된 약물과 로라타딘 또는 다른 흥분성 항히스타민 사이에 부작용 가능성이 더커진다.
Brandes et al., Cancer Res. (52) 3796-3800 (1992)에서는 생체내에서 종양의 생장을 촉진시키는 약물이 임파세포 유사분열의 콘카나발린 A 자극을 방해하는 경향과 연관이 있음을 설명하였다. Brandes et al., J. Nat'I Cancer Inst., 86:(10) 771-775 (1994)에서는 종양의 생체 생장의 강화를 예상하는 시험관 내 시험에 대해서 예견한다. 또한 로라타딘과 아스테미졸은 흑색종과 섬유육종의 생장에 연관이 있음을 나타내었다. 이 연구에서 로라타딘의 약량은 10mg/day이다.
전술한 참고문헌 중에서, 흥분성 히스타민의 투여시에 수반되는 부작용을 없애면서 사람에서 DCL를 투여하는 방법에 대해서는 언급한 것이 하나도 없었다. 또는 이와 같은 방법과 복합된 것을 제시한 문헌도 없었다. 따라서 전술한 단점 없이 공지의 흥분성 항-히스타민으로 치료하는 방법을 찾아내는 것이 바람직하다.
2. 발명의 요약
DCL은 로라타딘, 아스테미졸과 테르페나딘과 같은 흥분성 항히스타민류내에 다른 화합물의 투여시에 일반적으로 연루되는 부작용을 피하면서 사람에서 알레르기성 비염을 효과적으로 치료하는데 유용한 효과적인, 흥분성 항히스타민으로 알려져 있다. 이와 같은 부작용에는 심장 부정맥, 심장 전도-혼란, 피로, 두통, 위장관 스트레스, 식욕 자극, 체중 증가, 구강 내 건조, 변비 또는 설사를 포함하나 이에 한정하지는 않는다.
또한 DCL은 로라타딘과 다른 흥분성 항히스타민과 연관된 종양 촉진을 피하면서 알레르기성 비염의 치료에 유용하다. 따라서 본 발명은 사람에서 암성향보다더 큰 알레르기 비염 치료에 신규한 방법을 제공한다.
또한 다른 흥분성 항히스타민의 투여와 연관된 부작용을 피하면서 사람에서, 알레르기성 천식 치료에 DCL이 또한 유용한 것으로 밝혀졌다. 전술한 것과 같이, 부작용의 예로는 식욕 자극, 체중 증가, 종양 촉진, 심장 부정맥 그리고 심장 전도 교란등이 된다. 따라서 본 발명은 사람에서 암의 범위보다 더 큰 성향을 가지는 알레르기 천식의 치료의 신규한 방법에 관계한다.
또한 DCL은 로라타딘과 다른 흥분성 항히스타민의 투여와 연관된 종양의 촉진을 피하면서 그리고 다른 흥분성 항히스타민의 투여와 연관된 부작용을 피하면서 진성 당뇨병과 연루된 사람에서 망막증과 소혈관 질환의 치료에 유용하다. 따라서 본 발명은 암의 범위보다 더 큰 성향을 가지는 진성 당뇨병과 연관된 망막증과 소혈관 질병의 신규한 치료 방법에 관계한다.
또한 DCL은 비-스테로이드성 항-염증제 또는 다른 비-나르코틴성 무통제와 복합하여 기침, 감기, 감기-증상 그리고/또는 콧물, 불안, 통증, 두통, 열 그리고 일반적인 불쾌감의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 이때 다른 흥분성 항히스타민의 투여와 연루된 부작용은 없었다. DCL과 함께 아스피린, 아세타미노펜 또는 이부프로펜과 같은 비-나르코틴성 무통제 또는 비-스테로이드성 항염증제를 포함하는 이와 같은 제약학적 조성물에는 충혈 완화제 (슈도에페드린), 기침 억제제/진해제(덱스트로메트로판) 또는 거담제 (구아이페네신)를 선택적으로 포함한다.
본 발명은 또한 로라타딘과 다른 흥분성 항히스타민과 연관된 종양 촉진을 피하면서 전술한 질환의 치료에 상기 조성물을 이용하는 것과 연관된다. 따라서 본발명은 사람에서 암의 일반적인 성향보다 더 큰 상기 질환의 치료에 이와 같은 조성물의 이용과 관계한다.
본 발명은 또한, 알레르기성 비염, 알레르기성 천식, 당뇨성 망막증 그리고 당뇨로 인한 다른 소혈관 질병을 치료하면서 본 기술에 공지된 사이토크롬 P450을 저해하는 케토코나졸, 이트라코나졸, 에리토로마이신과 같은 약물과 DCL 사이에 상호작용을 피하는 방법에 연관된다.
본 발명은 또한, 사람에서 기침, 감기, 감기증세, 콧물과 불안, 두통, 통증, 열과 일반적인 불쾌감을 치료하기 위해 사람에게 DCL과 비-스테로이드성 항염증제 또는 비-나르코틴성 무통제로 구성된 조성물을 투여하여 사이토크롬 P450을 저해하는 케토코나졸, 이트라코나졸, 에리트로마이신 그리고 본 기술에 공지된 다른 약물과 DCL 사이에 상호작용을 피하는 방법에 관계한다. 전술한 조성물에는 충혈 완화제, 기침 억제제/진해제 또는 거담제를 포함한 하나 이상의 다른 활성 성분을 포함한다.
또한 DCL은 로라타딘과 다른 흥분성 항히스타민의 투여와 연관된 종양 촉진을 피하면서, 그리고 다른 흥분성 항히스타민의 투여와 연관된 부작용을 피하면서 담마진과 피부묘화증 증세를 포함하는 항히스타민의 활성과 연관된 다른 알레르기 질환의 치료에 유용하다. 따라서 본 발명은 암의 경우보다 성향이 더 큰 담마진과 피부묘화증을 포함하나 이에 한정하지 않은 알레르기성 질환에 신규 치료의 방법에 관계한다. 또한 본 발명은 사람에게 DCL를 투여하였을 때 담마진과 피부묘화증을 포함하나 이에 한정하지 않은 알레르기성 치료하면서, 사이토크롬 P450을 저해하는케토코나졸, 이트라코나졸, 에리트로마이신과 다른 공지 약물과 로라타딘 사이에 상호작용을 피하는 방법에 대해 관계한다.
본 발명은 치료요법적 효과량의 로라타딘의 대사유도물질을 투여하는 방법으로 구성된다. 화학적으로 이와 같은 유도체는 8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘이고 데스카르보에톡시로라타딘(DCL)으로 알려져 있다. 이와 같은 화합물은 특히 Quercia, et al. Hosp Formul. 28: 137-53 (1993) and U.S. Patent No. 4,659,716에 상술되어 있다.
본 발명은 흥분성 항히스타민의 투여에 연관된 부작용을 피하면서 사람에서 알레르기성 비염의 치료방법에 관계하는데 이 방법은 효과량의 DCL 또는 이의 제약학적 수용가능한 염을 사람에게 투여하는 것으로 구성된다.
본 발명은 흥분성 항히스타민의 투여에 연관된 부작용을 피하면서 사람에서 알레르기성 천식의 치료방법에 관계하는데 이 방법은 효과량의 DCL 또는 이의 제약학적 수용가능한 염을 사람에게 투여하는 것으로 구성된다.
본 발명은 흥분성 항히스타민의 투여에 연관된 부작용을 피하면서 사람에서 진성 당뇨병과 연관된 망막증 또는 다른 소혈관 질환의 치료방법에 관계하는데 이 방법은 효과량의 DCL 또는 이의 제약학적 수용가능한 염을 사람에게 투여하는 것으로 구성된다.
본 발명은 흥분성 항히스타민의 투여와 연관된 부작용을 피하면서 사람에게서 기침, 감기, 감기증상 또는 콧물과 불안, 두통, 통증, 열 그리고 일반적인 불쾌감을 치료하는 방법을 포함하는데 이는 i) 치료요법적인 효과량의 DCL 또는 이의 제약학적 수용가능한 염과 ii) 아세틸살리사이클 산, 아세타미노펜, 이부프로펜, 케토프로펜과 나프록센 또는 제약학적 수용가능한 이의 염과 같은 적어도 하나의 비-스테로이드성 항염증제 또는 비-나르코틴성 무통제로 구성된 조성물을 사람에 투여하는 것으로 구성된다.
본 발명은 흥분성 항히스타민의 투여와 연관된 부작용을 피하면서 사람에게서 기침, 감기, 감기 증상 또는 콧물과 불안, 두통, 통증, 열 그리고 일반적인 불쾌감을 치료하는 방법을 포함하는데 이는 i) 치료요법적인 효과량의 DCL 또는 이의 제약학적 수용가능한 염과 ii) 슈도에페드린 또는 이의 제약학적 수용가능한 염과 같은 충혈완화제를 치료요법학적 효과량으로 구성된 조성물을 사람에 투여하는 것으로 구성된다.
또한 DCL은 종양 촉진에 로라타딘보다 약 5 내지 7배 활성이 적은 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 흥분성 항히스타민과 로라타딘의 투여에 연관된 종양촉진을 피하면서 사람에서 알레르기성 비염의 치료방법에 관계하는데 이 방법은 효과량의 DCL 또는 이의 제약학적 수용가능한 염을 사람에게 투여하는 것으로 구성된다.
본 발명은 흥분성 항히스타민과 로라타딘의 투여에 연관된 종양촉진을 피하면서 사람에서 알레르기성 천식의 치료방법에 관계하는데 이 방법은 효과량의 DCL 또는 이의 제약학적 수용가능한 염을 사람에게 투여하는 것으로 구성된다.
본 발명은 흥분성 항히스타민과 로라타딘 투여에 연관된 종양촉진을 피하면서 사람에서 진성 당뇨병과 연관된 망막증 또는 다른 소혈관 질환의 치료방법에 관계하는데 이 방법은 효과량의 DCL 또는 이의 제약학적 수용가능한 염을 사람에게 투여하는 것으로 구성된다.
DCL이 종양 촉진에서 로라타딘보다 활성이 훨씬 적기 때문에, 본 발명은 사람에서 알레르기성 비염의 치료에 관계하는데 이때 사람은 암에 대한 정상적인 경향보다 더 큰 것을 가지며 이는 치료요법적 효과량의 DCL 또는 제약학적 수용가능한 염을 사람에 투여하는 것으로 구성된다.
DCL이 종양촉진에서 로라타딘보다 활성이 훨씬 적기 때문에, 본 발명은 사람에서 알레르기성 천식의 치료에 관계하는데 이때 사람은 암에 대한 정상적인 경향보다 더 큰 것을 가지며 이는 치료요법적 효과량의 DCL 또는 제약학적 수용가능한 염을 사람에 투여하는 것으로 구성된다.
DCL이 종양 촉진에서 로라타딘보다 활성이 훨씬 적기 때문에, 본 발명은 사람에서 진성 당뇨병과 연관된 망막증 또는 다른 소혈관 질환의 치료에 관계하는데 이때 사람은 암에 대한 정상적인 경향보다 더 큰 것을 가지며 이는 치료요법적 효과량의 DCL 또는 제약학적 수용가능한 염을 사람에 투여하는 것으로 구성된다.
본 발명은 사람에게서 기침, 감기, 감기증상 또는 콧물과 불안, 두통, 통증, 열 그리고 일반적인 불쾌감을 치료하는 방법을 포함하는데 이때 사람은 암에 대해 보통 이상의 성향을 가지고 있으며, 방법은 i) 치료요법적인 효과량의 DCL 또는 이의 제약학적 수용가능한 염과 ii) 아세틸살리사이클 산, 아세타미노펜, 이부프로펜, 케토프로펜과 나프록센 또는 제약학적 수용가능한 이의 염과 같은 적어도 하나의 비-스테로이드성 항염증제 또는 비-나르코틴성 무통제로 구성된 조성물을 사람에 투여하는 것으로 구성된다.
본 발명은 사람에게서 기침, 감기, 감기증상 또는 콧물과 불안, 두통, 통증, 열 그리고 일반적인 불쾌감을 치료하는 방법을 포함하는데 이때 사람은 암에 대해 보통이상의 성향을 가지며 방법은 i) 치료요법적인 효과량의 DCL 또는 이의 제약학적 수용가능한 염과 ii) 슈도에페드린 또는 이의 제약학적 수용가능한 염과 같은충혈완화제를 치료요법학적 효과량으로 구성된 조성물을 사람에 투여하는 것으로 구성된다.
또한 DCL을 케토코나졸, 이트라코나졸, 에리트로마이신과 본 기술에 공지된 다른 약물을 포함하나 이에 한정하지 않은 사이토크롬 P450을 저해하는 약물과 함께 투여하였을 때 로라타딘과 이 약물과 함께 다른 흥분성 항히스타민을 동시에 투여한 것과 비교하여 DCL과 다른 약물 사이에 상호작용이 감소되는 것을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명은 사람에서 알레르기성 비염을 치료하면서 케토코나졸, 이트라코나졸과 에리트로마이신 그리고 본 기술에 공지인 다른 약물을 포함하나 이에 한정하지 않은 사이토크롬 P450을 저해하는 약물과 로라타딘 또는 다른 흥분성 항히스타민 사이에 상호작용을 피하는 방법을 포함하고 이때 사람에게는 DCL 또는 제약학적 수용가능한 염이 투여된다.
또한, 본 발명은 사람에서 알레르기성 천식을 치료하면서 케토코나졸, 이트라코나졸과 에리트로마이신 그리고 본 기술에 공지인 다른 약물을 포함하나 이에 한정하지 않은 사이토크롬 P450을 저해하는 약물과 로라타딘 또는 다른 흥분성 항히스타민 사이에 상호작용을 피하는 방법을 포함하고 이때 사람에게는 DCL 또는 제약학적 수용가능한 염이 투여된다.
또한, 본 발명은 사람에서 진성 당뇨병과 연관된 망막증 또는 다른 소혈관 질환을 치료하면서 케토코나졸, 이트라코나졸과 에리트로마이신 그리고 본 기술에 공지인 다른 약물을 포함하나 이에 한정하지 않은 사이토크롬 P450을 저해하는 약물과 로라타딘 또는 다른 흥분성 항히스타민 사이에 상호작용을 피하는 방법을 포함하고 이때 사람에게는 DCL 또는 제약학적 수용가능한 염이 투여된다.
본 발명은 케토코나졸, 이트라코나졸, 에리트로마이신과 다른 공지 약물을 포함하나 이에 한정하지 않는 사이토크롬 P450을 저해하는 약물과 DCL 사이에 상호 작용을 피하면서 사람에게서 기침, 감기, 감기증상 또는 콧물과 불안, 두통, 통증, 열 그리고 일반적인 불쾌감을 치료하는 방법을 포함하는데 이는 i) 치료요법적인 효과량의 DCL 또는 이의 제약학적 수용가능한 염과 ii) 아세틸살리사이클 산, 아세타미노펜, 이부프로펜, 케토프로펜과 나프록센 또는 제약학적 수용가능한 이의 염과 같은 적어도 하나의 비-스테로이드성 항염증제 또는 비-나르코틴성 무통제로 구성된 조성물을 사람에 투여하는 것으로 구성된다.
본 발명은 케토코나졸, 이트라코나졸, 에리트로마이신과 다른 공지 약물을 포함하나 이에 한정하지 않는 사이토크롬 P450을 저해하는 약물과 DCL 사이에 상호 작용을 피하면서 사람에게서 기침, 감기, 감기증상 또는 콧물과 불안, 두통, 통증, 열 그리고 일반적인 불쾌감을 치료하는 방법을 포함하는데 이는 i) 치료요법적인 효과량의 DCL 또는 이의 제약학적 수용가능한 염과 ii) 슈도에페드린 또는 이의 제약학적 수용가능한 염과 같은 충혈완화제를 치료요법학적 효과량으로 구성된 조성물을 사람에 투여하는 것으로 구성된다.
또한 본 발명에는 흥분성 항히스타민의 투여와 연관된 부작용을 피하면서, 사람에게서 치료요법적 효과량의 DCL 또는 제약학적 수용가능한 이의 염을 투여하는 것으로 구성된 담마진을 치료하는 방법에 관계한다.
또한 본 발명에는 흥분성 항히스타민의 투여와 연관된 부작용을 피하면서,사람에게서 치료요법적 효과량의 DCL 또는 제약학적 수용가능한 이의 염을 투여하는 것으로 구성된 피부묘화증을 치료하는 방법에 관계한다.
또한 DCL은 로라타딘과 비교하였을 때 히스타민 수용체에서 약 20배 이상 강력한 것을 발견하였다. 따라서 여기에서 상술된 투여방법에서 약량범위와 본 발명에서 이용하는 약량범위는 매일 0.1 내지 10mg정도가 된다. 이 양은 로라타딘이 매일 5 내지 100mg의 약량을 권장하는 것을 포함하여 다른-흥분성 항히스타민에 대해 권장한 것보다 상당히 낮다. 그러나 상당히 낮은 부작용 때문에, DCL은 로라타딘보다 높은 약량을 제공하여 더 개선된 약량범위를 제공한다.
로라타딘과 다른 흥분성 항히스타민은 항히스타민 활성을 가지고, 알레르기성 비염과 다른 알레르기성 질환, 진성 당뇨병과 다른 질환과 연관된 다양한 증상에 치료법과 징후 감소를 제공하나 이와 같은 약물은 기대 효과를 제공하면서도 부작용을 유발한다. DCL을 이용하는 것은 좀더 명확한 약량-효과 관계와, 부작용이 감소되어 치료요법적 지수가 개선된다. 즉, 로라타딘 또는 다른 흥분성 히스타민을 이용하는 것보다는 DCL을 이용하는 것이 더 바람직하다.
"부작용"은 부정맥, 심전도 혼란, 식욕자극, 체중 증가, 가라앉음, 위장관 스트레스, 두통, 구강 내 건조, 변비와 설사를 포함하나 이에 한정하지는 않는다. 여기에서 "심장 부정맥"은 심방 세동, 빈박, 토르세이드 데 포인테스를 포함하나 이에 한정하지 않는다.
"제약학적 효과량"은 알레르기성 비염과 담마진, 피부묘화증, 알레르기성 천식과 같은 다른 알레르기성 질환, 진성 당뇨병과 연관된 망막증과 다른 소혈관 질환 그리고 기침, 감기, 감기증상, 콧물, 재치기, 최루와 피부 자극을 포함하는 증상의 치료와 조절에 치료요법적 유익성을 제공할 수 있는 DCL량을 말한다.
"알레르기성 천식"은 다양한 자극에 의해 기관과 기관지의 반응성이 증가하여 천명, 기침과 호흡곤란 증상을 유도하는 것을 특징으로 하는 질환으로 정의된다.
"당뇨병 연관된 망막증" 또는 "당뇨성 망막증"은 눈에 있는 모세혈관의 침투성이 증가되어 출혈과 부종을 유도하여 종국에는 시력 상실 유도하게 된다. "진성 당뇨병 연관된 소혈관 질환"은 당뇨성 망막증과 말초혈관 질병을 포함하나 이에 한정하지는 않는다.
질병의 급성 또는 만성 조절에서 DCL의 예방학적 또는 치료요법적 약량의 크기는 치료될 상태의 심각성과 투여경로에 따라 다양해질 수 있다. 약량과 그 빈도는 개인 환자의 나이, 체중, 반응에 따라 다양해질 수 있다. 일반적으로 여기에서 상술된 조건에서 총 매일 약량은 단일 또는 분할된 약량으로 경구, 국소, 경피 또는 흡입에 의해 약 0.1㎎ 내지 10mg 투여된다. 예로써, 적절하게는 경구 약량범위는 매일 0.1mg 내지 5mg이 된다. 좀더 적절하게는 경구 약량은 0.2mg 내지 1mg 정도이다.
또한 어린이, 65세 이상 노인 그리고 신장이나 간기능 손상이 있는 자는 초기에 소량을 투여하는 것이 적절하고 그 다음 개인 반응이나 혈액 수준에 따라 적정될 수 있다. 본 기술에 숙지된 자에게 이해될 수 있는 것으로써, 일부 경우에서는 이 약량범위를 벗어날 수도 있다. 또한 임상의 또는 치료의사는 개인 환자 반응에 따라 치료의 중단, 조정 또는 종료시기와 그 방법을 인지할 수 있을 것이다.
"DCL 또는 이의 제약학적 수용가능한 염의 치료요법적 효과량에는 전술한 약량을 포함한다. 또한 "i) DCL 또는 이의 제약학적 염의 치료요법적 효과량과 ii) 적어도 하나의 비-스테로이드성 항염증제 또는 비-나르코틱 또는 이의 제약학적 수용가능한 염으로 구성된 상기 조성물"; 과 "i) DCL 또는 이의 제약학적 수용가능한 염의 치료요법적 효과량, 그리고 ii) 슈도에페드린 또는 이의 제약학적 수용가능한 염과 같은 충혈완화제의 치료요법적 효과량으로 구성된 조성물"은 전술한 약량 범위와 빈도 과정에 포함된다.
적절한 투여경로는 본 발명에 따른 DCL의 효과량을 환자에 제공하는데 이용된다. 예로써, 경구, 직장, 비경구, 경피, 피하, 근육 내 그리고 유사 투여과정등이 이용될 수 있다. 약량형은 정제, 알약, 분산액, 현탁액, 캡슐, 용액, 패취 등을 포함한다.
본 발명에 이용되는 제약학적 조성물은 활성 성분으로써 로라타딘 대사 유도 물질인 DCL 또는 이의 제약학적 수용가능한 염으로 구성되고 또한 제약학적으로 수용가능한 담체 선택적으로는 다른 치료요법적 성분 등을 포함할 수 있다.
"제약학적 수용가능한 염"은 무기산 또는 염기 또는 유기산 또는 염기를 포함한 제약학적으로 수용가능한 비-독성 산과 염기에서 만든 염을 말한다. 무기산에는 염산, 브롬산, 요오드산, 황산과 인산이 있다. 적절한 유기산에는 지방산, 방향족산, 카르복실산과 황산 예로써, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루쿠론산, 말레인산, 퓨론산, 글루타민산, 벤존산, 안트라닐산, 살리사이클산, 페닐아세트산, 만델린산, 엠본산(파모익산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 판토텐산, 벤젠설폰산, 스테아린산, 설파닐산, 알게닌산과 갈락토튜로닌산에서 선택될 수 있다. 무기염기에는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 나트륨과 아연에서 만든 금속 염을 포함한다. 적절한 유기염기에는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 리신과 프로카인에서 선택될 수 있다.
본 발명의 방법에 이용되는 조성물은 경구 고형물질 (분말, 캡슐과 정제)을 만드는데 현탁액, 용액 그리고 연금약액; 에머로졸; 또는 전분, 당, 미세결정 셀룰로오즈, 희석액, 응고제, 윤활제, 혈압제, 분해제 그리고 유사물질을 포함할 수도 있다. 가장 적절한 경구 고형 물질은 정제이다.
용이한 투여 때문에, 고형 제약학적 담체가 이용되는 경우에 가장 편리한 경구 약량 단위에는 정제와 캡슐이 대표적이다. 필요한 경우 정제는 표준 수용성 또는 비-수용성 기술에 의해 피복될 수도 있다.
상기 제시한 통상적인 제형에 추가하여 본 발명에 방법에 이용되는 화합물은 미국특허 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719에서 상술한 것과 같이 제어된 방출 수단 또는 수송장치에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 방법에 이용될 수 있는 제약학적 조성물은 캡슐, 캐체스 또는 정제 또는 분무 스프레이와 같은 별개 유닛으로 제공할 수 있고 각 단위에는 분말 또는 입장 또는 용액 또는 수용액에서 현탁액, 비-수용액 또는 오일-물 유탁액 물-오일 유탁액과 같이 활성성분 예정량을 포함한다. 이와 같은조성물은 임의 제약학적 방법에 의해 준비할 수 있으나 모든 방법에는 하나 이상의 필수 성분으로 구성된 담체와 활성 성분이 연합되는 단계를 포함한다. 일반적으로 조성물은 활성성분과 액체 담체를 균일하게 혼합하고 필요에 따라서 원하는 모양을 하도록 한다.
예로써 정제는 하나이상의 보조성분과 선택적으로 압착 또는 성형에 의해 만들어질 수 있다. 압착된 정제는 분말 또는 입자와 같은 자유롭게 유동될 수 있는 형태의 활성성분과 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 표면 활성 또는 분산제와 선택적으로 혼합하여 적절한 기계에서 압축하여 만들 수 있다. 적절한 기계에서 비활성 액체 희석제에 의해 가습된 분말형 화합물로써 성형하여 성형된 정제를 만들 수 있다. 바람직하게는 각 정제에는 활성 성분이 0.1mg 내지 10mg, 캡슐에는 DCL과 같은 활성성분이 0.1mg 내지 10mg을 포함한다.
본 발명은 본 발명에 이용된 조성물과 화합물 그리고 이들의 용도에 대해 다음의 실시예에서 상술한다. 여기에서 재료와 방법에 많은 변형 또한 본 발명의 범위에 속함을 인지할 것이다.
4.1 실시예 1: 로라타딘과 이의 대사물질의 준비
미국특허 4,282,233 에서 상술된 방법에 의해 로라타딘이 합성될 수 있다. 대사물질은 본 참고문헌에 있는 미국특허 4,659,716 에 상술된 것과 같이 본 기술에 통상적인 반응 단계와 유사하게 준비될 수 있다. DCL을 준비하는 하나의 통상적인 방법은 하기에서 상술하는 바와 같이 수산화나트륨과 에탄올 존재하에 로라타딘을 환류시키는 것이다.
[반응식 1]
통상적으로 이용할 수 있는 클라리틴 정제 추출 (600×10㎎) :
로라타딘 정제는 물과 클로로포름으로 희석시킨다. 혼합물을 교반하고, 셀 라이트로 여과시키고, 여과물에 로라타딘이 포함되지 않을 때까지 클로로포름으로 헹구어낸다. 분리된 수용성층은 2회 클로로포름으로 추출한다. 복합된 유기층은 물, 소금물로 세척하고 황산나트륨에서 건조시킨다. 용매는 증발시켜 흰색 고체인 순수 로라타딘을 얻는다.
로라타딘의 사포닌화 반응
로라타딘(4.0g)은 280㎖ 절대 알코올에서 수산화나트륨(5.9g) 용액에 첨가한 다음 혼합물은 4일간 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 농축시켜 에탄올을 제거한다. 잔류물은 물로 희석하고 수용성층은 5회 염화메틸렌으로 추출하였다. 복합된 유기층은 물과 소금물로 세척하고 황산나트륨에서 건조시킨다. 용매는 증발시켜 옅은 황갈색 고체인 순수 로라타딘 유도체(또는 대사물질) 2.82g(87%)를 얻는다.
4.2 실시예 2
항히스타민 활성
로라타딘과 DCL의 항히스타민 활성은 히스타민을 접촉한 기니아 피그의 분리 스트립과 비교하였다. 이와 같은 준비는 주변 히스타민 H-1 수용체로써 이의 효과를 예상하는 본 기술에 숙지된 자가 일반적으로 수용하는 것이다.
방법
수컷 기니아 피그에서 취한 회장에서 실험을 실시하였다(Hartley strain, 419-560 grams; Elm Hill Breeding Laboratories, Chelmsford, MA). 조직을 35℃에서 95% 산소와 5% CO2로 공기를 공급한 40㎖ 티로드액을 포함하는 조직실에서 현탁시킨다. 티로드 용액에는 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 2.2mM CaCl2, 0.025mM MgCl2, 0.4 NaHPO4, 11.9mM NaHCO3와 5.5mM 포도당을 포함한다. 히스타민에 반응하는 수축은 잉크로 기록된 폴리그래프를 이용하여 등장성 변환기 (Model 357, Harvard Apparatus Company, South Natick, MA)로 기록한다. 모든 회수에서 모든 조직에 1g 신장을 유지시킨다.
각 실험에서, 3 내지 4조각 회장을 한 동물로부터 떼어내어, 개별 조직실에 넣고, 임의 약물 투여전에 1시간동안 욕용액에서 균형을 만든다. 4회 초기실험에서 조직은 1×10-7, 1×10-6, 1×10-5㏖/ℓ 농도의 히스타민에 노출시키고, 1×10-6㏖/ℓ 에서 히스타민은 로그-농도-효과곡선의 선형 부분에서 강력한 수축이 있었고, 이 농도의 히스타민이 모든 추가 실험에서 사용하도록 선택된다.
로라타딘과 DCL의 항히스타민 효과를 결정하기 위해, 조직은 15분 간격에서 1×10-6㏖/ℓ 히스타민에 간단히 (약 15초) 노출시킨다. 히스타민에 연속 2회 노출시킨 후 단 한군데를 제외한 모든 조직실에 3 내지 7배 정도 최종 농도를 다양하게 하여 로라타딘 또는 DCL를 첨가하면 거의 동일한 수준의 수축이 일어난다. 처리 안된 실은 처리된 조직에 대해 컨트롤로 사용한다. 히스타민에 약물-처리된 조직의 노출후에 조직실에 있는 유체는 동일농도의 약물을 포함하나 히스타민은 없는 유체로 대체시킨다. 히스타민 도전은 약물 노출 5, 20, 35, 50, 65, 80, 95, 110 과 125분에 또는 컨트롤 조직에서 비교할 수 있을 정도의 시간에 이루어진다.
각 실험의 결과 분석에서 i) 각 조직에서 데이타는 마지막 프레드러그 수축 비율로써 모든 수축을 표현함으로써 고유 수축성에서 차이를 표준화시키고 ii) 처리 안된 조직에서 이에 상응하는 퍼센트 값으로써 약물 노출 동안에 기록된 수축을 나타내어 수축성에 대해 가능한 시간-관련된 변화에 대해 데이타를 표준화시키고; 최종적으로 iii) 각 수축의 약물-연관 비율 감소의 계산에 대해 관계한다.
약물 농도와 이에 상응하는 히스타민-반응에서 감소비율에 대해 최종 결과는 각 실험에서 히스타민 반응의 50% 감소를 시키는 약물 농도 IC50을 평가하는데 이용된다. 제곱방법을 이용하여 평행선에서 IC50을 계산하여 데이타에 직선을 맞추어 만들 수 있다. 각 약물에 대한 실험의 평균 +/- 표준 오차를 계산하고 변수의 Kruskal Wallis 1차 분석을 이용하여 약물사이에 차이를 검사한다.
결과를 요약하여 다음의 두 개 표에 나타내었다. 다양한 농도의 각 약물에125분간 노출시켜 생성된 분리된 기니아 피그 회장의 히스타민 유도된 수축 감소 비율을 다음에 나타내었다.
[표 1]
[표 2]
이들 결과에서 DCL은 로라타딘보다 히스타민 수용체에서 약 20배 더 강력하다는 것을 나타낸다.
4.3 실시예 3
수용체 결합 연구
히스타민 H-1 수용체에서 로라타딘과 DCL의 결합 친화성에 수용체 결합 연구를 실행하였다
여기에 참고문헌으로 제시한(Agents and Actions, 33:181, 184, 1991) Dini et al에의한 방법은 이와 같은 결합 연구에 사용되었다. 기니아 피그 세레브라 막은 0.5nM 3H-피릴아민으로 25℃에서 10분간 배양하였다. 배양 후에, 검사물은 GF/B 유리 섬유 필터(Whatman)를 통하여 진공하에서 신속하게 여과시킨 다음 브랜델 세포 수득기를 이용하여 냉각 완충액으로 여러 차례 세척한다. 액체 신틸레이션 칵테일(Formula 989, DuPont NEN)을 이용하여 액체 신틸레이션 카운터(LS 6000, Beckman)로 결합된 방사능 활성을 결정한다.
H-1 히스타민 수용체에서 테스트된 화합물과 피릴아민에 대해 IC50값을 결정한다.
[표 3]
전술한 것과 같이, DCL은 히스타민 H-1 수용체에 대해 로라타딘보다 14배이상 더 큰 활성을 가지는 것을 알 수 있다. 이와 같은 결과는 기니아 피그 회장의 히스타민 유도된 수축 저해에서 로라타딘보다는 DCL이 더 큰 성향을 가진다는 점과일치한다.
이들 연구에서 DCL이 로라타딘보다 히스타민 수용체에 대해 더 큰 활성을 가진다는 것이 확인되었다.
4.4 실시예 4
종양 촉진 활성
종양 촉진 물질로써 로라타딘과 DCL의 성향을 스크린하는데 임파세포 유사분열 저해가 이용되었다.
유사분열 연구:
5주된 BALB/c 쥐(Charles River, ST. Constant. PQ)에서 수득한 새로운 지라세포(5×105)는 콘카나발린(Con A)(2㎍/㎖; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)이 첨가된 복제 마이크로웰 플레이트 (Nunc)에 접종시키고 염 또는 다른 담체에 용해된 테스트 물질의 농도를 증가시키면서 (또는 없이) 배양시킨다(37℃, 95% 공기, 5% CO2). Con A의 첨가후 43시간 뒤에, 0.25nmol3H-티미딘(6.7 Ci/nmol; ICN Radiopharmaceuticals, Montreal, PQ)을 각 웰에 첨가시킨다. 추가 5시간 배양후, 자동 세포 분리기를 이용한 필터 페이터에서 세포는 웰에서 씻어낸다. 필터는 5㎖ 신틸레이션액(Readysafe; Beckman)을 포함하는 바이알에 넣고 48시간시 DNA에 결합된 방사능 활성을 결정한다(n = 3). 광범위한 농도(0.1 ∼ ***㎛)에 대해 유사분열의 저해에 대해 IC50 값을 결정한다.
[표 4]
이와 같은 결과에서 DCL은 종양 생장 촉진에 로라타딘보다 5∼7배 활성이 적은 것을 볼 수 있다.
4.5 실시예 5
심장혈관 효과;
심장 칼륨 전류에 대한 DCL의 효과에 대해 연구하였다.
방법
기니아 피그와 토끼의 단일 심방 근세포를 효소 분산액에 의해 분리시켰다 (Carmeliet, J. Pharmacol. Exper. Ther., 1992, 262, 809-817 which is incorporated herein by reference in its entirety). 볼테이지 클램프에 2 내지 5㏁ 저항을 가지는 단일 석션 패취 전극이 이용되었다. P-클램프 소프트웨어(Axon Instruments)는 볼테이지-클램프 프로토콜을 발생시키고 데이타를 기록 분석하기 위해 이용되었다. 표준용액에는 NaCl 137.6mM, KCl 5.6mM, CaCl21.8mM, MgCl20.5mM, HEPES 11.6mM와 글루코스 5mM 포함하고 이 표준용액에 NaOH를 첨가하여 pH7.4로 한다. 세포 내 용액에는 KCl 120mM, MgCl26mM, CaCl20.154mM, Na2ATP 5mM, EGTA 5mM, HEPES 10mM을 포함하고 KOH를 첨가하여 pH는 7.2로 만든다.
토끼 심방 근세포에서 지연된 K+정류에 효과
볼테이지 클램프 프로토콜은 4초간 -50mV 내지 +10mV의 전위를 가지는 클램프로 구성된다. 약물 농도에 따른 함수로써 꼬리전류에 대한 변화를 측정하였다. 농도는 5단계에서 10-7내지 10-5M 사이에서 변화되었다. 각 농도에서 노출은 15분간 지속한다. 끌에는 30분간 세척한다.
기니아 피그-근세포에서 내측 정류에 효과
-50mV에서 램프 볼테이지 클램프를 적용하고 10mV/sec 속도로 -120mV로 막에 고편극화시켜 내측 정류기를 측정하였다. 시작 농도는 50% 효과농도이고, 이는 전술한 실험에서 측정된 것이다. 초기 농도에서 효과가 없는 경우에 더 높은 농도를 적용시켰다.
기니아 피그 심방 근세포에서 IKs의 효과
꼬리 전류는 다음의 편극 해제 클램프로 2초 동안에 -30mV 내지 +60mV 전위로 측정하였다; 보유 전위 -50mV.
이와 같은 결과에서 DCL은 심장 지연된 정류기를 저해하는데 테르페나딘보다 효과가 적어 심장에 부작용이 없음을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 방법은 다른 흥분성 항히스타민을 사용하는 방법보다는 덜 해롭다.
4.6 실시예 6
사이토크롬 P450의 저해
본 연구는 사람 사이토크롬 P4503A4 (CYP3A4)가 로라타딘과 DCL에 의해 저해되는 정도를 결정하기 위해 실행하였다. CYP3A4는 많은 약물-약물 상호작용에 관계하여 로라타딘 또는 DCL에 의해 CYP3A4의 저해가 이와 같은 약물-약물 상호작용의 성향을 나타낸다. 사람 임파아구종 세포주 h3A4v3에서 준비된 마이크로좀에서 모델 기질 테스토스트론과 cDNA-유도된 CYP3A4를 이용하여 저해를 측정하였다.
연구 방식:
저해 연구는 테스트물질에 대한 50% 저해 농도 (IC50)를 결정하는 것으로 구성된다. 단일 테스토스테론 농도 (120㎛, 약 실제 Km의 2배)와 10개 테스트 물질 농도는 1/2 log에 의해 분리되어 있어 2회씩 테스트하였다. 6(β)-하이드록시테스토스테론 대사물질 생산에 의해 테스토스테론 대사를 검사하였다. 이와 같은 대사 물질은 흡수감지에 의한 HPLC 분리로 정량화할 수 있다.
시험 물질의 저장과 준비 그리고 배양에 첨가
테스트 물질은 실온에서 저장한다. 테스트 물질은 배양물에 첨가하기 위해 에탄올에 용해시킨다. 용매농도는 테스트 물질의 모든 농도에서 일정하다.
IC50결정
최종 테스트 물질 농도는 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003 그리고 0㎛이다. 각 테스트 농도는 다음의 방법에 따라 이중배양에서 테스트한다.
방법:
10mM 인산칼륨(pH 7.4)에 0.7 mg/㎖ 단백질, 1.3mM NADP+, 3.3mM 포도당-6-인산, 0.4U/㎖ 포도당-6-인산 디하이드로게나제, 3.3mM 염화마그네숨 그리고 120㎛테스토스테론을 포함하는 0.5㎖ 반응 혼합물을 30분간 37℃에서 배양하였다. 11(β)-하이드록시테스토스테론의 공지된 양은 추출동안에 회수를 정확히 하기 위해 내부 표준으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 1㎖ 염화 메틸렌로 추출하고, 무수황산 마그네슘에서 건조시키고 진공하에서 기화시킨다. 샘플은 메탄올에 용해시키고 4.6×250mm 5u C18 HPLC 컬럼에 넣고 분당 1㎖ 유속으로 이동상 메탄올/물로 50℃에서 분리하였다. 보유 시간은 6(β)-하이드록시에서는 6분, 11(∼)-하이드록시에서는 8분, 테스토스테론에서는 12분이다. 생산물과 내부표준은 254nm에서 흡수도에 의해 감지되고 11(β)-하이드록시 피크의 흡수도에 의해 추출 효과를 보정하고 6(β)-하이드록시테스토스테론에 대한 표준곡선과 비교하여 정량화 한다.
데이타 보고
각 테스트물질에서, 각 중복 배양물에서 6(β)-하이드록시테스토스테론 대사 물질의 농도를 결정하고 용매 컨트롤에 대한 저해 비율을 계산하였다. IC50은 직선 보간에 의해 계산된다.
본 발명의 방법에 이용되는 화합물의 투여시 적절한 제약학적 형태는 다음에서 설명한다:
4.7 실시예 7
캡슐:
0.1 내지 10mg 분말 활성 성분, 150mg 락토즈, 50mg 셀룰로오즈와 6mg 마그네슘 스테아레이트를 표준 두 피스 겔라틴 캡슐에 넣어서 다수의 단위 캡슐을 만들수 있다.
4.8 실시예 8
연성 젤라틴 캡슐
콩기름, 레시틴, 면실유 또는 올리브유와 같은 소화되기 쉬운 기름에 활성성분 혼합물을 용해시키고, 포지티브 펌프를 이용하여 겔라틴내에 주입하여 0.1 내지 10mg 활성성분을 포함하는 연성 젤라틴 캡슐을 만든다. 캡슐은 세척하고 건조시킨다.
4.9 실시예 9
정제
약량단위는 0.1 내지 10mg 활성성분, 0.2mg 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 5mg 마그네슘 스테아레이트, 275mg 미세결정 셀룰로오즈, 11mg 전분과 98.8mg 락토즈를 포함하여 통상적인 방식으로 다수의 정제를 만들 수 있다. 촉감이나 지연흡수를 위해 적절히 코팅을 할 수도 있다.
전술한 것이 추가하여 다양한 수정이 본 기술에 숙지된 자에 의해 있을 수 있다. 이와 같은 수정은 본 발명의 범위에 속한다.
전술한 것은 숙지의 기술을 가진 자가 본 발명을 실시할 수 있을 정도로 상세히 정보를 제공한다. 전술한 특허와 공보는 유용한 정보를 제공하기 때문에 이에 참고자료로 첨부한다.
Claims (33)
- 흥분성 항히스타민제제의 투여와 연관된 종양 촉진을 감소시키거나 회피하면서 사람에서 알레르기성 비염을 치료하는 약학 조성물에 있어서, DCL 또는 이의 제학학적 수용가능한 염이 활성성분으로 이용되는 것을 특징으로 하는 알레르기 비염치료용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 정상인보다 암 발생 성향이 더 큰 사람에서 알레르기성 비염치료에 유용한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 약학 조성물의 활성성분 DCL는 매일 0.1mg 내지 10mg 미만의 양으로 제공되도록 한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 3 항에 있어서, DCL 투여량은 매일 0.1mg 내지 5mg인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 약학 조성물에는 제약학적 수용가능한 담체가 포함 된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 흥분성 항히스타민제제의 투여와 연관된 종양 촉진을 감소시키거나 회피하면서 사람에서 알레르기성 천식을 치료하는 약학 조성물에 있어서, DCL 또는 이의 제학학적 수용가능한 염이 활성성분으로 이용되는 것을 특징으로 하는 알레르기 천식 치료용 약학 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 정상인보다 암 발생 성향이 더 큰 사람에게 알레르기성 천식 치료에 유용한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 약학 조성물의 활성성분 DCL는 매일 0.1㎎ 내지 10㎎ 미만의 양으로 제공되도록 한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 8 항에 있어서, DCL 투여량은 매일 0.1mg 내지 5mg인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 약학 조성물에는 제약학적 수용가능한 담체가 포함 된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 흥분성 항히스타민제제의 투여와 연관된 종양 촉진을 감소시키거나 회피하면서 사람에서 진성 당뇨병으로 인한 망막증과 다른 소혈관 질병을 치료하는 약학 조성물에 있어서, DCL 또는 이의 제학학적 수용가능한 염이 활성성분으로 이용되는 것을 특징으로 하는 망막증 또는 다른 소혈관 질병 치료용 약학 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 정상인보다 암 발생 성향이 더 큰 사람에게 당뇨병으로 인한 망막증과 다른 소혈관 질병 치료에 유용한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 약학 조성물의 활성성분 DCL는 매일 0.1mg 내지 10mg 미만의 양으로 제공되도록 한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 13 항에 있어서, DCL 투여량은 매일 0.1mg 내지 5mg인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 약학 조성물에는 제약학적 수용가능한 담체가 포함 된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 흥분성 항히스타민제제의 투여와 연관된 종양 촉진을 감소시키거나 회피하면서 사람에서 기침, 감기, 감기유사증세 또는 독감증세와 우울, 동통, 열 및 일반적인 불안감을 치료하는 약학 조성물에 있어서, 사람에게 활성성분으로써 i) DCL 또는 이의 제학학적 수용가능한 염의 치료요법적 효과량을 포함하고; ii) 비-스테로이드성 항-염증제 또는 비-나르코틱성 무통제 또는 이의 제약학적 염을 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 16 항에 있어서, 정상인보다 암 발생 성향이 더 큰 사람에게 기침, 감기, 감기유사증세 또는 독감증세와 우울, 동통, 열 및 일반적인 불안감 치료에 유용한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 16 항에 있어서, 약학 조성물의 활성성분 DCL는 매일 0.1mg 내지 10mg 미만의 양으로 제공되고, 항-염증제 또는 무통제는 매일 25mg 내지 600mg으로 제공되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 16 항에 있어서, 약학 조성물에는 제약학적 수용가능한 담체가 포함 된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 흥분성 항히스타민제제의 투여와 연관된 종양 촉진을 감소시키거나 회피하면서 사람에서 기침, 감기, 감기유사증세 또는 독감증세와 우울, 동통, 열 및 일반적인 불안감을 치료하는 약학 조성물에 있어서, 사람에게 활성성분으로써 i) DCL 또는 이의 제학학적 수용가능한 염의 치료요법적 효과량을 포함하고; ii) 충혈완화제 또는 이의 제약학적 염이 포함된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 20 항에 있어서, 정상인보다 암 발생 성향이 더 큰 사람에서 기침, 감기, 감기유사증세 또는 독감증세와 우울, 동통, 열 및 일반적인 불안감 치료에 유용한것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 20 항에 있어서, 약학 조성물의 활성성분 DCL는 매일 0.1mg 내지 10mg 미만의 양으로 제공되고, 충혈완화제는 매일 5mg 내지 150mg으로 제공되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 20 항에 있어서, 약학 조성물에는 제약학적 수용가능한 담체가 포함 된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 흥분성 항히스타민제제의 투여와 연관된 종양 촉진을 감소시키거나 회피하면서 사람에서 두드러기를 치료하는 약학 조성물에 있어서, DCL 또는 이의 제학학적 수용가능한 염이 활성성분으로 이용되는 것을 특징으로 하는 두드러기 치료용 약학 조성물.
- 제 24 항에 있어서, 정상인보다 암 발생 성향이 더 큰 사람에서 두드러기 치료에 유용한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 24 항에 있어서, 약학 조성물의 활성성분 DCL는 매일 0.1㎎ 내지 10㎎ 미만의 양으로 제공되도록 한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 26 항에 있어서, DCL 투여량은 매일 0.1mg 내지 5mg인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 24 항에 있어서, 약학 조성물에는 제약학적 수용가능한 담체가 포함 된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 흥분성 항히스타민제제의 투여와 연관된 종양 촉진을 감소시키거나 회피하면서 사람에서 징후성(symptomatic) 피부묘화증상을 치료하는 약학 조성물에 있어서, DCL 또는 이의 제학학적 수용가능한 염이 활성성분으로 이용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 29 항에 있어서, 정상인보다 암 발생 성향이 더 큰 사람에서 징후성 피부묘화증상 치료에 유용한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 29 항에 있어서, 약학 조성물의 활성성분 DCL는 매일 0.1mg 내지 10mg 미만의 양으로 제공되도록 한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 31 항에 있어서, DCL 투여량은 매일 0.1㎎ 내지 5㎎인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 29 항에 있어서, 약학 조성물에는 제약학적 수용가능한 담체가 포함 된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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