KR100441406B1 - 티아졸리딘 고리 치환체를 갖는 1-β-메틸 카바페넴유도체 및 그 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 1의 신규한 카바페넴 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 1
식 중, R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, N 또는 S의 이종 원자를 포함하는 헤테로사이클기 또는 저급 알킬로 치환된 술포닐기, N 또는 S의 이종 원자를 포함하는 헤테로사이클기로 치환된 카르보닐기, 벤질, 아미드 또는 히드록시기이고, R2는 수소, 히드록시 알킬, 아미드 또는 에스테르이다.
Description
본 발명은 신규한 카바페넴 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 카바페넴계 항생제는 넓은 항균 범위와 특히 그램(+) 및 그램(-) 균주에 대하여 높은 활성을 갖고 있으며, 각종 내성 균주에도 탁월한 효과를 보여주고 있어 가장 이상적인 차세대 항생제로 주목 받고 있다. 최초의 카바페넴 항생제는 스트렙토마이세스(Streptomyces) 종의 배양으로 생산된 그램(+) 및 그램(-)균에 활성이 있는 타이에나마이신이었다(미국 머크사의 미국 특허 3,950,357호). 그러나 이 화합물은 인체내의 신장에서 생성되는 디하이드로펩티다제-I(소위 DHP-I)에 의해 쉽게 분해되어 항균 활성을 잃는 단점이 있었다. 이러한 단점을 해소하기 위하여 머크사는 실라스타틴이라는 DHP-I 효소 억제제를 병용하는 방법을 제안하였고(유럽 특허 48,301호), 실제로 항생제인 이미페넴은 화학적으로 불안정한 구조 때문에 효소 억제제인 실라스타틴과 병용하고 있는 실정이었다. 이러한 단점을 극복하려는 노력을통해 카바페넴 모핵의 C1위치에 베타형의 메틸기를 치환시켜 화학적으로 안정하며 새로운 카바페넴 항생제를 합성하는데 중간체로서 유용한 1-β-메틸 카바페넴 항생제를 합성하였다(대한민국 특허 1997-0005307호).
그러나 우수한 항생제의 첫번째 조건은 강한 활성과 광범위한 항균 범위를 갖는 것이며, 또한 병원 미생물 중 MRSA(methicillin resistantStaphylococcus aureus)와 슈도모나스(Pseudomonas)에 강한 선택성을 갖는 항생제의 개발이 현재 가장 시급한 과제이다. 종래의 뛰어난 카바페넴 유도체들은 모두 넓은 항균 범위와 그램(+) 및 그램(-) 균주에 대하여 높은 활성을 갖고 있으나, 여러가지 박테리아 내성 균주의 출현 등으로 더 강력한 항균력을 갖는 항생제의 필요성이 계속적으로 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 내성균에 강한 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 1-β-메틸 카바페넴 유도체 및 그 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 카바페넴 유도체 및 그 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
식 중, R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, N 또는 S의 이종 원자를 포함하는 헤테로사이클기 또는 저급 알킬로 치환된 술포닐기, N 또는 S의 이종 원자를 포함하는 헤테로사이클기로 치환된 카르보닐기, 벤질, 아미드 또는 히드록시기이고, R2는 수소, 히드록시 알킬, 아미드 또는 에스테르이다.
본 발명의 카바페넴 유도체 합성을 위해 카바페넴 모핵의 C-2 위치에 티아졸리딘링을 포함하는 하기 화학식 2의 피롤리딘 티올 유도체를 치환시켰다.
식 중, R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, N 또는 S의 이종 원자를 포함하는 헤테로사이클기 또는 저급 알킬로 치환된 술포닐기, N 또는 S의 이종 원자를 포함하는 헤테로사이클기로 치환된 카르보닐기, 벤질, 아미드 또는 히드록시기이고, R2는 수소, 히드록시 알킬, 아미드 또는 에스테르이다. 식 중, PNZ는 p-니트로벤질옥시카르보닐이다.
본 발명의 카바페넴 유도체를 얻기 위해 4-하이드록시-피롤리딘-2-카르복실산을 출발 물질로 사용하였다. 이를p-니트로벤질클로로포르메이트와 수산화나트륨으로 처리하여 아민을 보호화하였고 메탄올과 염산을 사용하여 카르복실기를 메틸에스테르로 치환하였다(5). 4-하이드록시기는t-부틸디메틸실릴클로라이드와 이미다졸을 사용하여 실온에서 교반함으로써 알코올을t-부틸다이메틸실릭기로 보호하였다. 이를 소듐보로하이드라이드로 환원시킨 뒤 다시 피리딘아황산염으로 산화시켜 알데히드(8)를 얻었다.
이 알데히드 화합물에 시스테인 혹은 시스테인 에스테르를 실온에서 반응시켜 피롤리딘에 티아졸리딘이 치환된 화합물(9,17)을 얻었다.
시스테인 에스테르를 사용하여 합성한 티아졸리딘 화합물(9)에서 치환된 에틸에스테르를 칼슘보로하이드라이드로 환원시켜 알콜 유도체(10)를 얻었고 또한 에스테르를 암모니아와 반응시켜 아미드 유도체(15)를 합성하였다(반응식 1).
또한 시스테인을 사용하여 합성한 티아졸리딘 화합물(17)을, 우선 브로모 아세틸브로마이드 혹은 브로모에틸술포닐클로라이드를 이용하여 아실화한 후 고리형 아민과 반응시켜 소망하는 화합물(19,20,22)을 합성하였고, 이후에 여러 가지 알킬할라이드를 염기 존재 하에서 알킬화시켜 원하는 화합물(23g-j)을 합성하였다(반응식 2).
t-부틸디메틸실릴기를 제거하기 위해서 6N-염산을 메탄올 상에서 얼음 중탕하여 교반시킴으로써 반응을 종료하였다. 이 때 반응 종결 후 정확히 중성을 유지시켜야 하는데, 그 이유는 만약 산성 또는 염기성일 경우 추출과정에서 화합물이 물층으로 옮겨가므로 분리해내는데 어려움이 많기 때문이다. 하이드록시기를 메탄술포닉클로라이드 트리에틸아민을 사용하여 얼음 중탕하에 교반시킴으로써 메실화 하고 포타슘티오아세테이트를 사용하여 65℃에서 반응시킴으로써 티오아세틸화합물을 얻었다.
이 티오아세틸화합물과 4N-수산화나트륨을 메탄올 용매하에 반응시킴으로써티올 화합물을 얻었다.
본 발명의 화학식 1의 1-β-메틸-2-티올계 카바페넴 유도체는 다음과 같은 방법으로 제조할수 있다(반응식 3).
식 중, PNB는 p-니트로벤질이고, PNZ는 p-니트로벤질옥시카르보닐이다.
1) 포스페이트 화합물(24)을 염기 존재하에 화학식 2의 티올 유도체(2a-j)와반응시켜 보호화된 카바페넴 화합물(25a-j)을 얻었다.
상기의 공정은 카바페넴 유도체 제조시의 통상적인 반응 조건하에 수행할 수 있으며, 바람직하게는 반응 온도 0-5℃에서 염기로서 디이소프로필에틸아민을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
2) 화합물(25a-j)을, 촉매로서 수소와 팔라듐을 사용하여 탈보호화시킨 후 다공성 수지(상품명 HP-20, 미쯔비시)로 정제한다. 이를 냉동 건조시켜 소망하는 화학식 1의 화합물(1a-j)을 얻는다. 상기 반응 단계 및 조건은 당해 분야에서 통상적인 것이며 당업자에게 용이하게 이해될 것이다.
다음의 구체예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 제한하려는 의도가 아니다.
실시예 1
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-(4-나이트로 벤질) 에스테르(4)
2N 수산화나트륨 수용액(100ml)에 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린(3)(10.00g, 0.08mol)을 첨가한 후에 얼음 중탕하에서p-나이트로벤질클로로포르메이트(29.8g, 0.15mol)을 첨가하고 교반시켰다. 2시간 후, 2N-염산(100ml)을 첨가하여 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척 및 건조시켜 화합물(4)를 얻었다. 수율 : 83.4%
1H-NMR(DMSO-d6) : δ2.12 (1H, m, C3-Ha), 2.35 (1H, m, C3-Hb), 2.62 (1H, s, OH), 3.57 (2H, m, C5-Ha), 4.45 (2H, m, C2-Hb,C4-H), 5.25 및 5.13, 5.34(2H,s 및 dd,OCH2), 8.21,7.60 및 8.18, 7.56 (4H, 2dd, 페닐).
실시예 2
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-메틸 에스테르 1-(4-나이트로 벤질)에스테르(5)
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-(4-나이트로 벤질) 에스테르(4)에 메탄올(250ml)을 넣고 진한 염산을 첨가하여 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이를 감압 농축시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하여 화합물(5)을 얻었다. 수율 : 91.50%
1H-NMR(DMSO-d6): δ2.12 (1H, m, C3-Ha), 2.35 (1H, m, C3-Hb), 2.62 (1H, s, OH), 3.57 (2H, m, C5-Ha), 3.57 및 3.60 (3H, 2s, OCH3), 4.45 (2H, m, C2-Hb,C4-H), 5.25 및 5.13, 5.34 (2H,s 및 dd,OCH2), 8.21,7.60 및 8.18, 7.56 (4H, 2dd, 페닐).
실시예 3
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-메틸에스테르 1-(4-나이트로 벤질) 에스테르(6)
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-메틸 에스테르 1-(4-나이트로 벤질) 에스테르(5)(7.63g, 0.024mol)에 DMF(50ml)을 첨가하고 다시 이미다졸(6.40g, 0.094mol)과 tert-부틸 다이메틸실리클로라이드(7.08g, 0.047mol)를 첨가한 후 상온에서 2시간 교반시켰다. 에틸아세테이트로 4회 추출하여 DMF를 제거한 후 소금물로 세척하고 감압 증류하여 화합물(6)를 얻었다. 수율 : 92.1%
1H-NMR(CDCl3) : δ0.05 (6H, s), 0.97 (9H, s), 2.12 (1H, m, C3-Ha), 2.35 (1H, m, C3-Hb), 2.62 (1H, s, OH), 3.57 (2H, m, C5-Ha), 3.57 및 3.60 (3H, 2s, OCH3), 4.45 (2H, m, C2-Hb,C4-H), 5.25 및 5.13, 5.34 (2H,s 및 dd, OCH2), 8.21,7.60 및 8.18, 7.56 (4H, 2dd, 페닐).
실시예 4
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-하이드록시 메틸-피롤리딘-1-카르복실산 4-나이트로 벤질 에스테르(7)
칼슘클로라이드 (5.22g, 0.047mol)와 소듐보로하이드라이드 (3.63g, 0.096mol)를 잘 건조된 THF 용매에 넣고, 질소 분위기하에 24시간 동안 상온에서 교반시켰다. 이 용기로, 4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-메틸에스테르 1-(4-나이트로 벤질) 에스테르(6)(10.50g, 0.024mol)을 THF에 잘 녹인 후 질소 분위기하에 옮겼다. 그리고 나서 15분 정도 교반시켰다. 1N 황산용액으로 반응을 종료시킨 후 THF를 감압 증류시켜 제거하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 이를 감압 증류시켜 노란색 화합물(7)을 얻었다. 수율 : 93.2%
1H-NMR(CDCl3) : δ0.05 (6H, s), 0.97 (9H, s), 2.12 (1H, m, C3-Ha), 2.35 (1H, m, C3-Hb), 2.62 (1H, s, OH), 3.23(2H, d), 3.57 (2H, m, C5-Ha), 4.45 (2H,m, C2-Hb, C4-H), 5.25 및 5.13, 5.34 (2H,s 및 dd, OCH2), 8.21, 7.60 및 8.18, 7.56 (4H, 2dd, 페닐).
실시예 5
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-포르밀 피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(8)
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-하이드록시 메틸-피롤리딘-1-카르복실산 4-나이트로 벤질 에스테르(7) (9.30g, 0.023mmol)에 메틸렌 클로라이드(60ml)를 넣고 트리에틸아민 (5.57g, 0.055mol)을 첨가한 후, 황산 트리옥사이드 피리딘 혼합물(4.30g, 0.027mol)과 디메틸 술폭사이드(40ml)를 첨가하였다. 2시간동안 상온에서 교반한 후 디에틸 에테르와 물로 3회 추출하고 소금물로 세척 후 감압 농축하여 화합물(8)을 얻었다. 수율 : 80.1%
1H-NMR(CDCl3) : δ0.05 (6H, s), 0.97 (9H, s), 2.12 (1H, m, C3-Ha), 2.35 (1H, m, C3-Hb), 2.62 (1H, s, OH), 3.57 (2H, m, C5-Ha), 4.45 (2H, m, C2-Hb, C4-H), 5.25 및 5.13, 5.34 (2H,s 및 dd, OCH2), 8.21, 7.60 및 8.18, 7.56 (4H, 2dd, 페닐).
실시예 6
2-[4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-1-(4-나이트로 벤질 옥시 카르보닐)-피롤리딘-2-일]-티아졸리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(9)
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-포르밀 피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(8) (7.38g, 0.018mmol)에 95% 에탄올 (40ml)을 넣고 탄산나트륨(1.51g, 0.018mmol)과L-시스테인 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(3.34g, 0.018mol)을 첨가하였다. 24시간동안 교반한 후 감압 증류시켜 에탄올을 제거하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 소금물로 세척하고 감압 농축시켜 화합물(9)을 얻었다. 수율 : 77.3%
1H-NMR (CDCl3): δ =0.05 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 1.20 (t, 3H), 2.01 (bs, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.17 (t, 1H), 3.25 (bs, 1H), 4.05 (q, 2H), 4.23 (t, 1H), 4.35 (bs, 1H), 5.06 (q, 2H), 7.46 (d, 2H), 8.16 (d, 2H).
실시예 7
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-(4-하이드록시 메틸 티아졸리딘-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(10)
2-[4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-1-(4-나이트로 벤질 옥시 카르보닐)-피롤리딘-2-일]-티아졸리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(9) (2.20g, 4.08mmol)에 THF/에탄올 (4:6 비율로 30ml)를 넣고 소듐보로하이드라이드(0.62g, 16.30mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후 용매를 감압 증류시키고 에틸아세테이트와 소금물로 세척한 후 유기층을 감압 농축시켜 화합물(10)을 얻었다. 수율 : 67.3%
1H-NMR (CDCl3): δ =0.05 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 2.01 (bs, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.17 (t, 1H), 3.25 (bs, 1H), 3.45 (d, 2H) 4.23 (t, 1H, ), 4.35 (bs, 1H), 5.16 (q, 2H), 7.46 (d, 2H), 8.16 (d, 2H).
실시예 8
2-(4-아세톡시메틸 티아졸리딘-2-일)-4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(11)
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-(4-하이드록시 메틸 티아졸리딘-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(10) (1.30g, 2.71mmol)에 메틸렌클로라이드(30ml)를 넣은 후 트리에틸아민(0.57ml, 4.07mmol)과 무수초산(0.38ml, 4.07mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후 소금물로 세척하고 감압 농축시켜 화합물(11)을 얻었다. 수율 : 69.1%
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.05 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 2.01 (bs, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.17 (t, 1H), 3.25 (bs, 1H), 3.45 (d, 2H), 4.23 (t, 1H, ), 4.35 (bs, 1H), 5.06 (q, 2H), 7.40 (d, 2H), 8.12 (d, 2H).
실시예 9
2-(4-아세톡시메틸티아졸리딘-2-일)-4-메탄술포닐록시-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(12)
2-(4-아세톡시메틸 티아졸리딘-2-일)-4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(11) (0.89g, 1.66mmol)에 THF(40ml)를 넣고 테트라부틸암모늄플루오라이드(2.49ml, 2.49mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 상온에서 교반 후 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척한 후 감압 농축시켜 화합물을 얻었다. 이 화합물(0.67g, 1.57mmol)에 메틸렌클로라이드 (30ml)를 넣고 트리에틸아민 (0.23g, 1.73mmol)과 메탄술포닐클로라이드 (0.13g, 1.73mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후 메틸렌클로라이드(40ml)로 추출하고 소금물로 세척한 후 감압 농축시켜 화합물(12)을 얻었다. 수율 : 69.0%
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.01 (bs, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.07 (d, 1H), 3.17 (t, 1H), 3.36 (bs, 1H), 3.45 (d, 2H) 4.23 (t, 1H, ), 4.32 (bs, 1H), 5.06 (q, 2H), 7.41 (d, 2H), 8.18 (d, 2H).
실시예 10
2-(4-하이드록시 메틸-티아졸리딘-2-일)-4-머캅토-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(2a)
2-(4-아세톡시메틸 티아졸리딘-2-일)-4-메탄술포닐록시-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(12)(0.58g, 1.15mmol)에 DMF/톨루엔 (1:1 20ml)를 넣고, 포타슘티오아세테이트(0.39g, 3.45mmol)을 넣어준 후 70℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이것을 디에틸에테르로 추출하고 소금물로 세척한 후 감압 농축시켜 화합물을 얻었다. 이 화합물(0.46g, 0.99mmol)에 메탄올 (20ml)을 넣고, 4N 수산화나트륨(0.60ml)을 첨가하여 15분 동안 교반시킨 후 4N 염산(0.60ml)으로 중화시켰다. 이를 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 추출한 후 소금물로 세척하였고 감압 농축시켜 화합물 (2a)을 얻었다. 수율 : 78.9%
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.01 (bs, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 3.17 (t, 1H), 3.36 (bs, 1H), 3.45 (d, 2H) 4.23 (t, 1H), 4.32 (bs, 1H), 5.21 (q, 2H), 7.41 (d, 2H), 8.18 (d, 2H).
실시예 11
2-[4-메탄술포닐록시-1-(4-나이트로 벤질 옥시카르보닐)-피롤리딘-2-일]-티아졸리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(14)
2-[4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-1-(4-나이트로 벤질 옥시 카르보닐)-피롤리딘-2-일]-티아졸리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(9)(1.00g, 1.85mmol)에 THF(40ml)를 넣고 테트라부틸암모늄플루오라이드(2.78ml, 2.78mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 상온에서 교반한 후 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척한 후 감압 농축시켜 화합물을 얻었다. 이 화합물(0.72g, 1.69mmol)에 메틸렌클로라이드 (30ml)를 넣고 트리에틸아민 (0.14ml, 1.86mmol)과 메탄술포닐클로라이드 (0.14ml, 1.86mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후 메틸렌클로라이드 (40ml)로 추출하고 소금물로 세척한 후 감압 농축시켜 화합물(14)을 얻었다. 수율 : 67.2%
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.20 (t, 3H), 2.01 (bs, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.01(s, 3H), 3.06 (d, 1H), 3.17 (t, 1H), 3.25 (bs, 1H), 4.05 (q, 2H), 4.23 (t, 1H, ), 4.35 (bs, 1H), 5.06 (q, 2H), 7.46 (d, 2H), 8.26 (d, 2H).
실시예 12
2-[4-머캅토-1-(4-나이트로벤질록시카르보닐)-피롤리딘-2-일]-티아졸리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(2b)
2-[4-메탄술포닐록시-1-(4-나이트로 벤질록시카르보닐)-피롤리딘-2-일]-티아졸리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(14) (0.63g, 1.24mmol)에서 화합물(11a)의 실험 방법과 동일한 방법을 이용하여 화합물 (2b)을 얻었다. 수율 : 75.2%
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.20 (t, 3H), 2.01 (bs, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.06 (d, 1H), 3.17 (t, 1H), 3.25 (bs, 1H), 4.05 (q, 2H), 4.23 (t, 1H), 4.35 (bs, 1H), 5.06 (q, 2H), 7.46 (d, 2H), 8.26 (d, 2H).
실시예 13
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-(4-카바모일 티아졸린-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(15)
2-[4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-1-(4-나이트로 벤질록시카르보닐)-피롤리딘-2-일]-티아졸리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(9)(1.50g, 2.78mmol)에 메틸렌클로라이드(40ml)를 넣고 0℃에서 에틸클로로포르메이트 (0.29ml, 3.06mmol)를 넣고 교반시켰다. 10분 후에 암모니아수(1.3ml)을 첨가한 후 1시간동안 교반시켰다. 메틸렌 클로라이드로 추출한 후 감압 농축시켜 화합물(15)을 얻었다. 수율: 75.1%
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.05 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 2.09 (bs, 2H), 2.38 (bs, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.17 (t, 1H), 3.25 (bs, 1H), 4.23 (t, 1H), 4.35 (bs, 1H), 5.25 (q, 2H), 5.80 (bs, 1H), 5.80 (bs, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.16 (d, 2H).
실시예 14
2-(4-카바모일 티아졸리딘-2-일)-4-메탄술포닐록시 피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(16)
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-(4-카바모일 티아졸린-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(15)(1.07g, 2.08mmol)에서 화합물(10)의 실험 방법과 동일한 방법을 이용하여 화합물 (16)을 얻었다. 수율 : 72.7%
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.09 (bs, 2H), 2.38 (bs, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.17 (t, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.25 (bs, 1H), 4.23 (t, 1H ), 4.35 (bs, 1H), 5.25 (q, 2H), 5.80 (bs, 1H), 5.80 (bs, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.16 (d, 2H).
실시예 15
2-(4-카바모일 티아졸린-2-일)-4-머캅토 피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(2c)
2-(4-카바모일 티아졸리딘-2-일)-4-메탄술포닐록시 피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(16) (0.72g, 1.51mmol)에서 화합물(2a)의 실험 방법과 동일한 방법을 이용하여 화합물 (2c)을 얻었다. 수율 : 69.2%
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.09 (bs, 2H), 2.38 (bs, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.17 (t, 1H), 3.25 (bs, 1H), 4.23 (t, 1H ), 4.35 (bs, 1H), 5.25 (q, 2H), 5.80 (bs, 1H), 5.80 (bs, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.19 (d, 2H).
실시예 16
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-티아졸리딘-2-일-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(17)
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-포르밀 피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(8) (2.7g, 5.56mmol)에 95% 에탄올 (40ml)을 넣고 물(20ml)과L-시스테인 (0.74g, 6.12mmol)을 첨가하였다. 24시간동안 교반한 후 감압 증류시켜 에탄올을 제거한 후 에틸 아세테이트로 추출하고 소금물로 세척한 후 감압 농축시켜 화합물(17)을 얻었다. 수율 : 87.2%
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.05 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 2.01 (bs, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.17 (bs, 2H), 3.25 (bs, 2H), 4.23 (t, 1H), 4.35 (bs, 1H), 5.06 (q, 2H), 7.46 (d, 2H), 8.13 (d, 2H).
실시예 17
2-[3-(2-브로모 에탄술포닐)-티아졸리딘-2-일]-4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(18)
4-(tert-부틸 디메틸실라닐록시)-2-티아졸리딘-2-일-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(17) (2.27g, 4.85mmol)에 메틸렌클로라이드(25ml)를 넣고 트리에틸아민(0.81ml, 5.82mmol)과 2-클로로-에탄술포닐 클로라이드(0.61ml, 5.82mmol)을 첨가하여 30분 동안 0℃에서 교반한 후 포화 탄산수소나트륨과 에틸 아세테이트로 추출하여 화합물(18)를 얻었다. 수율 : 76.9%
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.05 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 2.01 (bs, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.17 (bs, 2H), 3.25 (bs, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 4.23 (t, 1H), 4.35 (bs, 1H), 5.06 (q, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.13 (d, 2H).
실시예 18
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-[3-(2-티아모르폴린-4-일-에탄술포닐)-티아졸리딘-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(19)
2-[3-(2-브로모 에탄술포닐)-티아졸리딘-2-일]-4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(18) (1.11g, 1.87mmol)에 THF(20ml)를 넣고 탄산칼륨(0.52g, 3.78mmol)과 티오모르폴린(0.21g, 2.05mmol)을 첨가하여 3시간동안 가열 환류 시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하여 화합물(19)를 얻었다. 수율 : 80.1%
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.05 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 2.01 (bs, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.98(bs, 4H), 3.02 (d, 1H), 3.17 (bs, 2H), 3.25 (bs, 6H), 3.33 (t,2H), 3.43 (t, 2H), 4.23 (t, 1H), 4.35 (bs, 1H), 5.06 (q, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.13(d, 2H).
실시예 19
4-머캅토-2-[3-(2-티아모르폴린-4-일-에탄술포닐)-티아졸리딘-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(2d)
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-[3-(2-티아모르폴린-4-일-에탄술포닐)-티아졸리딘-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(19) (1.98g, 2.99mmol)를 화합물(2a)의 합성 방법과 동일한 방법으로 합성하여 화합물 (2d)을 얻었다. 수율 : 70.3%
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.01 (bs, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.98 (bs, 4H), 3.02 (d, 1H), 3.17 (bs, 2H), 3.25 (bs, 6H), 3.33 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 4.23 (t, 1H), 4.35 (bs, 1H), 5.12 (q, 2H), 7.73 (d, 2H), 8.19 (d, 2H).
실시예 20
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-3-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에탄술포닐)-티아졸리딘-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(20)
2-[3-(2-브로모 에탄술포닐)-티아졸리딘-2-일]-4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(18)(1.11g, 1.87mmol)에 THF(20ml)를 넣고 2-피페라진-1-일-피리미딘(0.332g, 2.05mmol)을 첨가하였다. 3시간동안 가열 환류시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하여 화합물(20)를 얻었다. 수율 : 78.1%
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.05 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 2.01 (bs, 2H), 2.38 (bs, 4H), 2.88 (m, 3H), 2.98(bs, 4H), 3.02 (d, 1H), 3.17 (bs, 2H), 3.35 (bs, 7H), 3.33 (bs, 2H), 4.83 (t, 1H), 5.05 (bs, 1H), 5.24 (bs, 2H), 6.83 (bs, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.13 (d, 2H).
실시예 21
2-3-[-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에탄술포닐]-티아졸리딘-2-일-4-머캅토-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(2e)
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-3-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에탄술포닐)-티아졸리딘-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(20) (0.94g, 1.46mmol)을 화합물(2a)의 합성 방법과 동일한 방법으로 합성하여 화합물 (2e)을 얻었다. 수율 : 78.0%
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.01 (bs, 2H), 2.38 (bs, 4H), 2.88 (m, 3H), 2.98 (bs, 4H), 3.02 (d, 1H), 3.17 (bs, 2H), 3.35 (bs, 7H), 3.33 (bs, 2H), 4.83 (t, 1H), 5.12 (bs, 1H), 5.23 (bs, 2H), 6.81 (bs, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.17 (d, 2H).
실시예 22
2-[3-(2-브로모 아세틸)-티아졸리딘-2-일]-4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(21)
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-티아졸리딘-2-일-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(17) (2.27g, 4.85mmol)에 메틸렌클로라이드(25ml)를 넣고 트리에틸아민(0.81ml, 5.82mmol)과 브로모 아세틸브로마이드(0.51ml, 5.82mmol)를 첨가하여 30분 동안 0℃에서 교반시켰다. 포화 탄산수소나트륨과 에틸 아세테이트로 추출한 후 소금물로 세척하고 감압 증류시켜 화합물(21)을 얻었다. 수율 : 80.2%
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.05 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 2.01 (bs, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.17 (bs, 2H), 3.25 (bs, 2H), 3.33 (t, 2H), 4.23 (t, 1H), 4.35 (bs, 1H), 5.16 (q, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.13 (d, 2H).
실시예 23
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-[3-(2-티아모르폴린-4-일-아세틸)-티아졸리딘-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(22)
2-[3-(2-브로모 아세틸)-티아졸리딘-2-일]-4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(21) (2.29g, 3.89mmol)에 THF(25ml)를 넣고 탄산칼륨(1.08g, 7.78mmol)과 티오모르폴린(0.80g, 7.78mmol)을 첨가하여 3시간동안 가열 환류시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하여 화합물(22)를 얻었다. 수율 : 78.8%
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.05 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 2.01 (bs, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.98 (bs, 4H), 3.02 (d, 1H), 3.17 (bs, 2H), 3.25 (bs, 6H), 3.33 (t, 2H), 4.23 (t, 1H), 4.35 (bs, 1H), 5.06 (q, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.13 (d, 2H).
실시예 24
4-머캅토-2-[3-(2-티오모르폴린-4-일-아세틸)-티아졸리딘-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(2f)
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-[3-(2-티아모르폴린-4-일-아세틸)-티아졸리딘-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(22) (1.87g, 3.07mmol)을 화합물(2a)의 합성 방법과 동일한 방법으로 합성하여 화합물 (2f)을 얻었다. 수율 : 64.3%
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.05 (bs, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.90(bs, 4H), 3.02 (d, 1H), 3.17 (bs, 2H), 3.25 (bs, 6H), 3.33 (t, 2H), 4.23 (t, 1H), 4.35 (bs, 1H), 5.06 (q, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.19 (d, 2H).
실시예 25
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-(3-메틸 티아졸리딘-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(23g)
4-(tert-부틸 디메틸실라닐록시)-2-티아졸리딘-2-일-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(17) (1.85g, 3.96mmol)에 메틸렌클로라이드(25ml)를 넣고 피리딘(0.38g, 4.75mmol)과 요오드메탄(0.24g, 4.75mmol)을 첨가하여 30분 동안 0℃에서 교반시켰다. 포화 탄산수소나트륨과 에틸 아세테이트로 추출하여 화합물 (23g)를 얻었다. 수율 : 82.0%
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.05 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 2.01 (bs, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.17 (bs, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.45 (bs, 2H), 4.23 (t, 1H), 4.35 (bs, 1H), 5.16 (q, 2H), 7.67 (d, 2H), 8.18 (d, 2H).
실시예 26
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-(3-이소프로필 티아졸리딘-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(23h)
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-티아졸리딘-2-일-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(17) (1.69g, 3.61mmol)에 메틸렌클로라이드(25ml)를 넣고 피리딘(0.34g, 4.34mmol)과 이소프로필 요오드(0.34g, 4.34mmol)을 첨가하여 24시간 동안 실온에서 교반한 후 포화 탄산수소나트륨과 에틸 아세테이트로 추출하여 화합물(23h)를 얻었다. 수율 : 82.2%
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.05 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 1.08 (d, 6H), 2.01(bs, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.17 (bs, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.45 (bs, 2H), 4.26 (t, 1H), 4.35 (bs, 1H), 5.16 (q, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.18 (d, 2H).
실시예 27
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-[3-(2-하이드록시 에틸)-티아졸리딘-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(23i)
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-티아졸리딘-2-일-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(17) (1.89g, 4.04mmol)에 메틸렌클로라이드(25ml)를 넣고 피리딘(0.38g, 4.85mmol)과 2-브로모-에틸 알코올(0.32g, 4.85mmol)을 첨가하여 24시간 동안 실온에서 교반한 후 포화 탄산수소나트륨과 에틸 아세테이트로 추출하여 화합물 (23i)를 얻었다. 수율 : 76.5%
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.05 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 2.01 (bs, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.17 (bs, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.45 (bs, 2H), 4.23 (t, 1H), 4.35 (bs, 1H), 5.16 (q, 2H), 7.67 (d, 2H), 8.18 (d, 2H).
실시예 28
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-(3-메탄술포닐 티아졸리딘-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(23j)
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-티아졸리딘-2-일-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(17) (2.27g, 4.85mmol)에 메틸렌클로라이드(25ml)를 넣고 피리딘(0.46g, 5.82mmol)과 메탄술포닐 클로라이드(0.67g, 5.82mmol)를 첨가하여 30분 동안 0℃에서 교반시켰다. 포화 탄산수소나트륨과 에틸 아세테이트로 추출하여 화합물 (23j)를 얻었다. 수율 : 73.7%
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.05 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 2.01 (bs, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.17 (bs, 2H), 3.45 (bs, 2H), 4.23 (t, 1H), 4.35 (bs, 1H), 5.16 (q, 2H), 7.67 (d, 2H), 8.18 (d, 2H).
실시예 29
4-머캅토-2-(3-메틸 티아졸리딘-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(2g)
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-(3-메틸 티아졸리딘-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(23g) (1.56g, 3.25mmol)을 화합물(2a)의 합성 방법과 동일한 방법으로 합성하여 화합물 (2g)을 얻었다. 수율 : 64.3% 0.05 (s, 6H), 0.98 (s, 9H),
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.01 (bs, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.17 (bs, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.45 (bs, 2H), 4.23 (t, 1H), 4.35 (bs,1H), 5.16 (q, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.20 (d, 2H).
실시예 30
2-(3-이소프로필 티아졸리딘-2-일)-4-머캅토-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(2h)
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-(3-이소프로필 티아졸리딘-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(23h) (1.51g, 2.96mmol)를 화합물(2a)의 합성 방법과 동일한 방법으로 합성하여 화합물 (2h)을 얻었다. 수율 : 67.4%
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.08 (d, 6H), 2.01 (bs, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.17 (bs, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.45 (bs, 2H), 4.26 (t, 1H), 4.35 (bs, 1H), 5.16 (q, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.18 (d, 2H).
실시예 31
2-[3-(2-하이드록시 에틸)-티아졸리딘-2-일]-4-머캅토-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(2i)
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-[3-(2-하이드록시 에틸)-티아졸리딘-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(23i) (1.58g, 3.09mmol)를 화합물(2a)의 합성 방법과 동일한 방법으로 합성하여 화합물 (2i)을 얻었다. 수율 : 61.7%
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.01 (bs, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.02(d, 1H), 3.17 (bs, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.45 (bs, 2H), 4.23 (t, 1H), 4.35 (bs, 1H), 5.16 (q, 2H), 7.67 (d, 2H), 8.18 (d, 2H).
실시예 32
4-머캅토-2-(3-메탄술포닐 티아졸리딘-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(2j)
4-(tert-부틸 디메틸 실라닐록시)-2-(3-메탄술포닐 티아졸리딘-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(23j) (1.95g, 3.57mmol)를 화합물(2a)의 합성 방법과 동일한 방법으로 합성하여 화합물 (2j)을 얻었다. 수율 : 68.0%
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.01 (bs, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.17 (bs, 2H), 3.45 (bs, 2H), 4.23 (t, 1H), 4.35 (bs, 1H), 5.12 (q, 2H), 7.66 (d, 2H), 8.19 (d, 2H).
실시예 33
2-(4-하이드록시메틸-티아졸리딘-2-일)-4-[6-(1-하이드록시 에틸)-4-메틸-2-(4-나이트로 벤질옥시카르보닐)-7-옥소 바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-3-일술파닐]-피롤리딘-1-카르복실산 4-나이트로 벤질 에스테르(25a)
3-(디페녹시 포스포릴록시)-6-(1-하이드록시 에틸)-4-메틸-7-옥소 바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 4-나이트로 벤질 에스터 (24) (0.54g, 0.91mmol)에 아세토나이트릴(10ml)을 넣고 0℃에서 디이소프로필에틸아민 (0.13g,1.00mmol)과 2-(4-하이드록시 메틸-티아졸리딘-2-일)-4-머캅토-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(2a) (0.36g, 0.91mmol)를 첨가한 후 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 에틸아세테이트로 추출한 후 감압 농축시켜 화합물 (25a)를 얻었다. 수율 : 79.3%
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) = 1.25 (d, 3H, 1-CH3,J=7.2Hz), 1.33 (d, 3H,CH 3 CHOH,J=6.2 Hz), 1.66 (bs, 1H), 2.04(m, 1H, C3-Ha), 2.46(m, 1H, C'3-Hb), 3.05(m, 2H), 3.33(dq, 1H, C1-H), 3.45(d, 2H), 3.36(bs, 3H), 3.87(m, 2H, C'5-H), 4.10(m, 1H, C'4-H), 4.25-4.35(m, 2H, C5-H 및 CH3 CHOH), 4.43(t, 1H). 7.21 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 8.18 (d, 4H).
실시예 34
3-[5-(4-하이드록시메틸-티아졸리딘-2-일)-피롤리딘-3-일술파닐]-6-(1-하이드록시 에틸)-4-메틸-7-옥소 바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산(1a)
2-(4-하이드록시메틸-티아졸리딘-2-일)-4-[6-(1-하이드록시 에틸)-4-메틸-2-(4-나이트로 벤질록시카르보닐)-7-옥소 바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-3-일술파닐]-피롤리딘-1-카르복실산 4-나이트로 벤질 에스테르(25a) (0.60g, 0.81mmol)에 THF(10ml), 물(10ml)과 팔라듐/챠콜(0.30g)을 첨가하고 수소화 반응 장치를 이용하여 1시간 동안 반응시켰다. 이후에 디에틸에테르와 물을 이용하여 추출한 후 물층을 동결 건조시켜 고체 화합물 (1a)를 얻었다. 수율 : 47.9%
1H-NMR (D2O) : δ(ppm) = 1.25 (d, 3H, 1-CH3,J=7.2Hz), 1.33 (d, 3H,CH 3 CHOH,J=6.2 Hz), 1.66 (bs, 1H), 2.04 (m, 1H, C3-Ha), 2.46 (m, 1H, C'3-Hb), 3.05 (m, 2H), 3.33 (dq, 1H, C1-H), 3.45 (d, 2H), 3.36 (bs, 3H), 3.87 (m, 2H, C'5-H), 4.10 (m, 1H, C'4-H), 4.25-4.35 (m, 2H, C5-H 및 CH3 CHOH), 4.39 (t, 1H).
실시예 35
2-[4-[6-(1-하이드록시 에틸)-4-메틸-2-(4-나이트로 벤질록시카르보닐)-7-옥소 바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-3-일술파닐]-1-(4-나이트로 벤질록시카르보닐)-피롤리딘-2-일]-티아졸리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(25b)
3-(디페녹시 포스포릴록시)-6-(1-하이드록시 에틸)-4-메틸-7-옥소 바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 4-나이트로 벤질 에스테르(24) (0.55g, 0.93mmol)에 아세토나이트릴(10ml)을 넣고 0℃에서 디이소프로필에틸아민(0.13g, 1.02mmol)과 2-[4-머캅토-1-(4-나이트로 벤질록시카르보닐)-피롤리딘-2-일]-티아졸리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(2b) (0.41g, 0.93mmol)을 첨가한 후 1시간 동안 교반시켰다. 이후 에틸아세테이트로 추출한 후 감압 농축시켜 화합물 (25b)를 얻었다. 수율 : 72.6%
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) = 1.05 (t, 3H), 1.25(d, 3H, 1-CH3,J=7.2Hz),1.33(d, 3H,CH 3 CHOH, 2H)J=6.2 Hz), 1.66 (bs, 1H), 2.04 (m, 1H, C3-Ha), 2.46 (m, 1H, C'3-Hb), 3.05 (m, 1H), 3.33 (dq, 1H, C1-H), 3.45 (d, 2H), 3.36 (bs, 1H), 3.87 (m, 2H, C'5-H), 4.06 (m, 1H, C'4-H), 4.15 (q, 2H), 4.25 (bs, 2H, C5-H 및 CH3 CHOH), 4.43 (t, 1H). 7.21 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 8.16 (d, 4H).
실시예 36
2-4-[2-카르복시-6-(1-하이드록시 에틸)-4-메틸-7-옥소 바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-3-일술파닐]-피롤리딘-2-일-티아졸리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(1b)
2-[4-[6-(1-하이드록시 에틸)-4-메틸-2-(4-나이트로 벤질록시카르보닐)-7-옥소 바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-3-일술파닐]-1-(4-나이트로 벤질록시카르보닐)-피롤리딘-2-일]-티아졸리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(25b) (0.62g, 0.79mmol)에 THF(10ml), 물(10ml)과 팔라듐/챠콜(0.19g)을 첨가하고 수소화 반응 장치를 이용하여 1시간 동안 반응시켰다. 이후에 디에틸에테르와 물을 이용하여 추출한 후 물층을 감압 냉각시켜 고체 화합물 (1b)를 얻었다. 수율 :42.3%
1H-NMR (D20): δ(ppm) = 1.05 (t, 3H), 1.25 (d, 3H, 1-CH3,J=7.2Hz), 1.33 (d, 3H,CH 3 CHOH,J=6.2 Hz), 1.66 (bs, 1H), 2.04 (m, 1H, C3-Ha), 2.46 (m, 1H, C'3-Hb), 3.05 (m, 1H), 3.33 (dq, 1H, C1-H), 3.45 (d, 2H), 3.36 (bs, 1H),3.87 (m, 2H, C'5-H), 4.06 (m, 1H, C'4-H), 4.15 (q, 2H), 4.25 (bs, 2H, C5-H 및 CH3 CHOH), 4.43 (t, 1H).
실시예 37
2-(4-카바모일 티아졸리딘-2-일)-4-[6-(1-하이드록시 에틸)-4-메틸-2-(4-나이트로 벤질옥소카르보닐)-7-옥소 바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-3-일술파닐]-피롤리딘-1-카르복실산 4-나이트로 벤질 에스테르(25c)
3-(디페녹시 포스포릴록시)-6-(1-하이드록시 에틸)-4-메틸-7-옥소 바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 4-나이트로 벤질 에스테르(24) (0.62g, 1.04mmol)에 아세토나이트릴(10ml)을 넣고 0℃에서 디이소프로필에틸아민 (0.15g, 1.14mmol)과 2-(4-카바모일 티아졸린-2-일)-4-머캅토 피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(2c) (0.43g, 1.04mmol)를 첨가한 후 1시간 동안 교반시켰다. 이후 에틸아세테이트로 추출한 후 감압 농축시켜 화합물 (25c)를 얻었다. 수율 : 70.1%
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) = 1.25 (d, 3H, 1-CH3,J=7.2Hz), 1.33 (d, 3H,CH 3 CHOH, 2H)J=6.2 Hz), 1.66 (bs, 1H), 2.04 (m, 1H, C3-Ha), 2.46 (m, 1H, C'3-Hb), 3.05 (m, 1H), 3.33 (dq, 1H, C1-H), 3.45 (d, 2H), 3.36 (bs, 1H), 3.87 (m, 2H, C'5-H), 4.06 (m, 1H, C'4-H), 4.25 (bs, 2H, C5-H 및 CH3 CHOH), 4.43 (t, 1H).6.22 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 8.19 (d, 4H).
실시예 38
3-[5-(4-카바모일 티아졸리딘-2-일)-피롤리딘-3-일술파닐]-6-(1-하이드록시 에틸)-4-메틸-7-옥소 바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산(1c)
2-(4-카바모일 티아졸리딘-2-일)-4-[6-(1-하이드록시 에틸)-4-메틸-2-(4-나이트로 벤질옥소카르보닐)-7-옥소 바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-3-일술파닐]-피롤리딘-1-카르복실산 4-나이트로 벤질 에스테르(25c) (0.71g, 0.94mmol)에 THF(10ml), 물(10ml)과 팔라듐/챠콜(0.21g)을 첨가하고 수소화 반응 장치를 이용하여 1시간 동안 반응시켰다. 이후에 디에틸에테르와 물을 이용하여 추출한 후 물층을 동결 냉각시켜 고체 화합물 (1c)를 얻었다. 수율 : 34.6%
1H-NMR (D2O): δ(ppm) = 1.25 (d, 3H, 1-CH3,J=7.2Hz), 1.33 (d, 3H,CH 3 CHOH, 2H)J=6.2 Hz), 1.76 (bs, 1H), 2.04 (m, 1H, C3-Ha), 2.46 (m, 1H, C'3-Hb), 3.05 (m, 1H), 3.33 (dq, 1H, C1-H), 3.45 (d, 2H), 3.56 (bs, 1H), 3.87 (m, 2H, C'5-H), 4.06 (m, 1H, C'4-H), 4.25 (bs, 2H, C5-H 및 CH3 CHOH), 4.43 (t, 1H).
실시예 39
6-(1-하이드록시 에틸)-4-메틸-7-옥소-3-5-[3-(2-티오모르폴린-4-일 에탄술포닐)-티아졸리딘-2-일]-피롤리딘-3-일술파닐-바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산(1d)
4-머캅토-2-[3-(2-티아모르폴린-4-일-에탄술포닐)-티아졸리딘-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(2d)(1.18g, 2.01mmol)에 화합물 (1a) 와 동일한 방법으로 실험하여 화합물 (1d)를 얻었다. 수율 : 45.3%
1H-NMR (D2O): δ(ppm) = 1.25 (d, 3H, 1-CH3,J=7.2Hz), 1.33 (d, 3H,CH 3 CHOH, 2H)J=6.2 Hz), 1.76 (bs, 1H), 2.04 (m, 1H, C3-Ha), 2.46 (m, 1H, C'3-Hb), 2.90 (bs, 4H), 3.05 (m, 1H), 3.33 (bs, 5H), 3.45 (bs, 6H), 3.56 (bs, 1H), 3.87 (m, 2H, C'5-H), 4.06 (m, 1H, C'4-H), 4.25 (bs, 2H, C5-H 및 CH3 CHOH), 4.43 (t, 1H).
실시예 40
3-(5-3-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에탄술포닐]-티아졸리딘-2-일]-피롤리딘-3-일술파닐)-6-(1-하이드록시 에틸)-4-메틸-7-옥소바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산(1e)
2-3-[2-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-에탄술포닐]-티아졸리딘-2-일-4-머캅토-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(2e)(0.72g, 1.14mmol)에 화합물 (1a) 와 동일한 방법으로 실험하여 화합물 (1e)를 얻었다. 수율 : 35.9%
1H-NMR (D2O): δ(ppm) = 1.25 (d, 3H, 1-CH3,J=7.2Hz), 1.33 (d, 3H,CH 3 CHOH, 2H)J=6.2 Hz), 1.76 (bs, 1H), 2.04 (m, 1H, C3-Ha), 2.46 (m, 1H, C'3-Hb), 2.90 (bs, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.36 (bs, 9H), 3.45 (bs, 6H), 3.56 (bs,1H), 3.87 (m, 2H, C'5-H), 4.06 (m, 1H, C'4-H), 4.25 (bs, 2H, C5-H 및 CH3 CHOH), 4.43 (t, 1H). 6.71 (bs, 2H), 7.21 (d, 1H).
실시예 41
6-(1-하이드록시 에틸)-4-메틸-7-옥소-3-5-[3-(2-티오모르폴린-4-일-아세틸)-티아졸리딘-2-일]-피롤리딘-3-일술파닐-바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산(1f)
4-머캅토-2-[3-(2-티오모르폴린-4-일-아세틸)-티아졸리딘-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(2f)(1.01g, 1.97mmol)에 화합물 (1a)와 동일한 방법으로 실험하여 화합물 (1f)를 얻었다. 수율 : 66.0%
1H-NMR (D2O): δ(ppm) = 1.25 (d, 3H, 1-CH3,J=7.2Hz), 1.33 (d, 3H,CH 3 CHOH,J=6.2 Hz), 1.76 (bs, 1H), 2.04 (m, 1H, C3-Ha), 2.46 (m, 1H, C'3-Hb), 2.90 (bs, 4H), 3.05 (m, 1H), 3.33 (bs, 5H), 3.45 (bs, 3H), 3.56 (bs, 2H), 3.87 (m, 2H, C'5-H), 4.06 (m, 1H, C'4-H), 4.25 (bs, 2H, C5-H 및 CH3 CHOH), 4.41 (t, 1H).
실시예 42
6-(1-하이드록시 에틸)-4-메틸-3-[5-(3-메틸-티아졸리딘-2-일]-피롤리딘-3-일술파닐]-7-옥소-바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산(1g)
4-머캅토-2-(3-메틸 티아졸리딘-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(2g)(0.80g, 2.09mmol)에 화합물 (1a)와 동일한 방법으로 실험하여 화합물 (1g)를 얻었다. 수율 : 41.2%
1H-NMR (D2O): δ(ppm) = 1.25 (d, 3H, 1-CH3,J=7.2Hz), 1.33 (d, 3H,CH 3 CHOH,J=6.2 Hz), 1.76 (bs, 1H), 2.04 (m, 1H, C3-Ha), 2.46 (m, 1H, C'3-Hb), 2.85 (bs, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.33 (dq, 1H, C1-H), 3.40 (s, 3H), 3.45 (d, 1H), 3.56 (bs, 1H), 3.87 (m, 2H, C'5-H), 4.06 (m, 1H, C'4-H), 4.25 (bs, 2H, C5-H 및 CH3 CHOH), 4.40 (t, 1H).
실시예 43
6-(1-하이드록시 에틸)-3-[5-(3-이소프로필-티아졸리딘-2-일)-피롤리딘-3-일술파닐]-4-메틸-7-옥소-바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산(1h)
2-(3-이소프로필 티아졸리딘-2-일)-4-머캅토-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(2h)(0.82g, 2.00mmol)에 화합물 (1a)와 동일한 방법으로 실험하여 화합물 (1h)를 얻었다. 수율 : 43.2%
1H-NMR (D2O): δ(ppm) = 1.02 (d, 6H), 1.24 (d, 3H, 1-CH3,J=7.2Hz), 1.33 (d, 3H,CH 3 CHOH,J=6.2 Hz), 1.89 (bs, 1H), 2.04 (m, 1H, C3-Ha), 2.46 (m, 1H, C'3-Hb), 2.85 (bs, 2H), 3.11(m, 1H), 3.36 (dq, 1H, C1-H), 3.40 (m, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.56 (bs, 1H), 3.87 (m, 2H, C'5-H), 4.06 (m, 1H, C'4-H), 4.25(bs, 2H, C5-H 및 CH3 CHOH), 4.34 (t, 1H).
실시예 44
6-(1-하이드록시 에틸)-3-[5-(3-하이드록시 에틸-티아졸리딘-2-일)-피롤리딘-3-일술파닐]-4-메틸-7-옥소-바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산(1i)
2-[3-(2-하이드록시 에틸)-티아졸리딘-2-일]-4-머캅토-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(2i)(0.79g, 1.90mmol)에 화합물 (1a)와 동일한 방법으로 실험하여 화합물 (1i)를 얻었다. 수율 : 34.5%
1H-NMR (D2O): δ(ppm) = 1.23 (d, 3H, 1-CH3,J=7.2Hz), 1.34 (d, 3H,CH 3 CHOH,J=6.2 Hz), 1.76 (bs, 1H), 2.04 (m, 1H, C3-Ha), 2.46 (m, 1H, C'3-Hb), 2.88 (bs, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.30 (dq, 1H, C1-H), 3.36 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.45 (d, 1H), 3.56 (bs, 1H), 3.87 (m, 2H, C'5-H), 4.03 (m, 1H, C'4-H), 4.25 (bs, 2H, C5-H 및 CH3 CHOH), 4.36 (t, 1H).
실시예 45
6-(1-하이드록시 에틸)-3-[5-(3-메탄술포닐-티아졸리딘-2-일)-피롤리딘-3-일술파닐]-4-메틸-7-옥소-바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산(1j)
4-머캅토-2-(3-메탄술포닐 티아졸리딘-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산-4-나이트로 벤질 에스테르(2j)(1.09g, 2.42mmol)에 화합물 (1a)와 동일한 방법으로 실험하여 화합물 (1j)를 얻었다. 수율 : 40.1%
1H-NMR (D2O): δ(ppm) = 1.26 (d, 3H, 1-CH3,J=7.2Hz), 1.37 (d, 3H,CH 3 CHOH,J=6.2 Hz), 1.96 (bs, 1H), 2.04 (m, 1H, C3-Ha), 2.46 (m, 1H, C'3-Hb), 2.85 (bs, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.40 (dq, 1H, C1-H), 3.45 (d, 1H), 3.56 (bs, 1H), 3.87 (m, 2H, C'5-H), 4.06 (m, 1H, C'4-H), 4.25 (bs, 2H, C5-H 및 CH3 CHOH), 4.40 (t, 1H).
본 발명의 카바페넴 유도체(1a-j)에 대한 항생 효과 시험을, 이미페넴 및 메로페넴과 비교하여 수행하였고, 그 결과를 다음 표에 제시한다.
내성균에 효과가 있는 신규한 피롤리딘 티올계 1-β-메틸 카바페넴 유도체를 제공한다.
Claims (3)
- 하기 화학식 1의 피롤리딘 티올계 카바페넴 유도체:화학식 1식 중, R1은 수소, C1-4알킬, N 또는 S 또는 N과 S를 모두 함유하는 헤테로사이클기에 의해 치환된 (C1-4)알킬 술포닐, N 또는 S 또는 N과 S를 모두 함유하는 헤테로사이클기에 의해 치환된 카르보닐기, 히드록시 (C1-4) 알킬, 또는 (C1-4)알킬 술포닐을 나타내고; R2는 수소, 히드록시 (C1-4) 알킬, 카르복시 (C1-4) 알킬 또는 카바모일을 나타낸다.
- 하기 화학식 2의 피롤리딘 티올 유도체:화학식 2식 중, R1은 수소, C1-4알킬, N 또는 S 또는 N과 S를 모두 함유하는 헤테로사이클기에 의해 치환된 (C1-4)알킬 술포닐, N 또는 S 또는 N과 S를 모두 함유하는 헤테로사이클기에 의해 치환된 카르보닐기, 히드록시 (C1-4) 알킬, 또는 (C1-4)알킬 술포닐을 나타내고; R2는 수소, 히드록시 (C1-4) 알킬, 카르복시 (C1-4) 알킬 또는 카바모일을 나타내며; PNZ는 p-니트로벤질옥시카르보닐이다.
- 다음 식을 갖는 포스페이트 화합물:(식 중, Y는 OPO(OPh)2또는 -OSO2F3이고, PNB는 p-니트로벤질임)을 염기 존재 하에 다음 화학식 2의 피롤리딘 티올 유도체:화학식 2(식 중, R1은 수소, C1-4알킬, N 또는 S 또는 N과 S를 모두 함유하는 헤테로사이클기에 의해 치환된 (C1-4)알킬 술포닐, N 또는 S 또는 N과 S를 모두 함유하는 헤테로사이클기에 의해 치환된 카르보닐기, 히드록시 (C1-4) 알킬, 또는 (C1-4)알킬 술포닐을 나타내고; R2는 수소, 히드록시 (C1-4) 알킬, 카르복시 (C1-4) 알킬 또는 카바모일이며; PNB는 p-니트로벤질이고; PNZ는 p-니트로벤질옥시카르보닐임)와 반응시켜 다음 식을 갖는 카바페넴 화합물:(식 중, R1, R2, PNB 및 PNZ는 상기 정의한 바와 같음)을 얻고, 이를 수소와 팔라듐 촉매와 반응시킨 다음 다공성 수지로 정제한 후 냉동 건조시키는 단계로 이루어지는 다음 화학식 1의 피롤리딘 티올계 카바페넴 유도체의 제조방법:화학식 1(식 중, R1과 R2는 상기 정의한 바와 같음).
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Applications Claiming Priority (1)
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| KR10-2001-0054467A KR100441406B1 (ko) | 2001-09-05 | 2001-09-05 | 티아졸리딘 고리 치환체를 갖는 1-β-메틸 카바페넴유도체 및 그 제조 방법 |
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| Chem.Pharm.Bull., 49(4), 476-479, 2001 Apr, Hideaki Imamura * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| KR20030021343A (ko) | 2003-03-15 |
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