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KR100436787B1 - 치환된디플루오로메틸기를하나이상의친전자성작용기를함유하는화합물상에그라프팅하기위한시약및방법 - Google Patents

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KR100436787B1
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포라 제라르
마 쟝-마뉘엘
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바이엘 크롭사이언스 소시에떼아노님
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Abstract

본발명은 하기 a) 및 b)를 함유하며, 불순물을 포함한 다양한 성분들이 지니는 방출가능한 양성자의 함량이 상기 플루오로카르복실산의 초기 몰농도의 절반 이하임을 특징으로 하는, 하나 이상의 친전자성 작용기를 함유하는 화합물 상에, 치환된 디플루오로메틸기를 그라프팅하는 데 유용한 친핵 시약에 관한 것이다 :
a) 유기 또는 무기 양이온에 의해 적어도 부분적으로 염화된, 식 Ew-CF2-COOH [식 중, Ew 는 전자-끄는 원자 또는 기이다]의 플루오로카르복실산, 및
b) 극성 비양성자성 용매.
합성 방법은 치환된 디플루오로메틸기를 다양한 화합물 상에 그라프팅하기 위해 가열함으로써 이 시약을 사용한다.

Description

치환된 디플루오로메틸기를 하나 이상의 친전자성 작용기를 함유하는 화합물상에 그라프팅하기 위한 시약 및 방법
본발명은 치환된 디플루오로메틸기를 하나 이상의 친전자성 작용기를 함유하는 화합물 상에 그라프팅하기 위한 시약 및 방법에 관한 것이다. 본발명은 보다 구체적으로 유기금속 유도체에 의해 통상 수행되는 친핵성 치환 반응 또는 첨가 반응에 의해 다양한 화합물을 퍼플루오로알킬화하기 위한 기술에 관한 것이다.
퍼플루오로알킬화 기술 또는 동등 기술은 일반적으로 아연의 존재하에 퍼플루오로알킬 요오드화물 형의 유도체를 사용한다. 따라서 이 기술은 비싸며, 동시에 아연이 큰 수질 오염물질이므로 금속 폐기물을 처리하기 위한 처리 설비를 필요로 한다.
퍼플루오로알킬 라디칼이 유기금속 형의 안정화된 반응성 중간체를 형성하지 않는 기타의 기술은 일반적으로 반응 매질내에서 유리 퍼플루오로 음이온이 매우 낮은 안정성을 가지기 때문에 수행하기 어렵다. 이러한 음이온은 일반적으로 치환체 중 하나를 손실하여 카르벤(carbene) 형의 생성물을 야기한다.
결론적으로, 본발명의 목적중의 하나는 아연과 같은 전이 금속의 유기 금속시약을 사용하지 않고 카바니온(carbanion)을 수반하는 형태의 메카니즘에 따른 퍼플루오로알킬화를 허용하는 시약을 제공하는 것이다.
종종 퍼플루오로알킬 라디칼 원으로서, 보다 일반적으로 트리플루오로메틸 라디칼원으로서, 퍼플루오로카르복실산을 사용하는데, 상기 산으로부터 카르복시산 부분을 제거하여 이산화탄소를 방출시키는 것을 목적으로 하는 분해 반응을 수행수행하는 시도가 있어왔다. 그러나, 얻어진 성공도는 매우 낮았고 특히 복잡한 촉매계가 사용되었다. 게다가, 상기 퍼플루오로카르복실산의 분해에 의해 발생된 퍼플루오로알킬 라디칼 또는 그의 대등물은 반응 매질 중에서 불안정하여 안정화제의 사용을 필요로 한다.
G. Stahly 는 또한 저널 [Journal of Fluorine Chemistry, 45 (1989), 431-433] 및 미합중국 특허 제 4,990,699 호에서, 1,3,5-트리니트로벤젠과 같은 방향족 화합물의 존재하에 퍼플루오로알칸산 염을 열 분해하면 트리플루오로메틸 음이온 CF3 -의 형성을 초래하며, 이는 마이젠하이머(Meisenheimer) 착물의 형성으로 입증됨을 보고하였다. 이어서 이 착물을 산화에 의해 전환시켜 상응하는 방향족 고리상에 퍼플루오로알킬 유도체를 제공한다.
그러나, 상기 산화를 수행해야 하는 필요성은 방향족 유도체의 퍼플루오로알킬화을 위한 상기 경로를 오래 걸리게 만든다.
본발명은 환경에 유해하지 않고 원하는 생성물을 만족스런 수율로 생산할 수 있는 시약을 제공함으로써 현재의 방법의 단점을 극복할 것을 제안한다.
본발명에 이른 연구의 과정에서, 다양한 퍼플루오로카르복실산의 분해 중에 얻어지는 다양한 가능한 중간체를 안정화시킬 수 있는 제제 및 촉매없이도 플루오로카르복실산 염을 사용하여 플루오로알킬화 반응이 가능함이 입증되었다.
이리하여 플루오로카르복실산의 분해를 달성하기 위하여 두 가지 조건이 필수적인데; 하나는 용매의 선택이고 다른 조건은 본발명에 따른 시약을 구성하는 혼합물내 불순물의 함량이다. 따라서, 계내의 불안정한 수소의 함량, 또는 보다 정확하게는 방출가능한 양성자의 함량이 절대적으로 중요한 역할을 하며, 플루오로카르복실산 염의 분해에 의해 방출되는 플루오로 기의 함량보다 적어야만함을 입증하는 것이 가능했다. 불안정한 수소 및 방출가능한 양성자란 용어는 강염기에 의해 양성자의 형태로 제거될 수 있는 수소원자를 말한다. 실질적으로, 약 20 이하의 pKa 를 갖는 산성 작용성의 양성자들이 있다 ("약" 은 숫자 20 이 단지 하나의 중요한 수치를 가짐을 강조한다).
상기 언급된 목적 및 이후 서술되는 기타 목적은, 하기 a) 및 b)를 함유하고, 불순물을 포함한 다양한 성분들이 지니는 방출가능한 양성자의 함량이 상기 플루오로카르복실산의 초기 몰농도의 절반 이하임을 특징으로 하는, 하나 이상의 친전자성 작용기를 함유하는 화합물 상에, 치환된 디플루오로메틸기를 그라프팅하는데 유용한 친핵성 시약에 의해 성취된다 :
a) 유기 또는 무기 양이온에 의해 적어도 부분적으로 염화(salified)된, 식 Ew-CF2-COOH [식 중, Ew 는 전자-끄는 원자 또는 기를 나타낸다]의 플루오로카르복실산,및
b) 극성 비양성자성 용매.
본발명의 시약과 반응할 수 있는 친전자성 작용기는 보통 유기금속 시약과 반응하는 작용기이고, 이후 상세히 서술된다.
시약내 방출가능한 양성자의 함량이 낮을 수록 부반응의 위험이 낮아지고 수율이 더 우수해질 것이다.
따라서, 시약내 불안정한 수소원자의 함량이 상기 플루오로카르복실산의 초기 함량에 대하여 10% 이하, 바람직하게는 1% (몰) 이하인 것이 바람직하다.
불안정한 수소 원자를 지니는 주요 불순물은 일반적으로 물이며, 물은 분자 당 두 개까지의 양성자를 방출할 수 있다.
일반적으로, 시약 중 물의 중량 함량이 시약의 총 질량에 대하여 1000 당 1 이하이도록 주의깊게 탈수된 시약 및 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
전체 반응 조건에 따라, 그러한 물 함량은 만족스러울 수 있으나, 일부 경우에는 예컨대 10,000 당 1 정도의 더 낮은 수준으로 작업하는 것이 유리할 수도 있다.
그러나, 물 전부를 제거하는 것이 반드시 필수적이지는 않으며, 10 % 미만의 물/플루오로카르복실산 몰비는 허용될 수 있다.
또한, 기타 원소, 즉 구리와 같이 2 개의 안정한 원자가 상태를 갖는 전이 금속은 이롭지 않으며, 심지어 본 발명에 해롭다는 것을 입증할 수 있었다.
본 발명에 따른 상기 시약이 촉매를 필요로 하지는 않으나, 상기 금속 원소가 특히 용매에 의해 제공되는 불순물로서 존재할 수 있다.
따라서, 이들 원소의 몰 함량이 상기 플루오로카르복실산의 초기 함량에 대하여 1000 ppm 미만, 유리하게는 100 ppm 미만, 바람직하게는 10 ppm 미만인 것이 바람직하다.
또한, 특정 기질을 선호하게 하고 특정 유형의 반응을 선호하게 하기 위하여, 원소주기율표 VIII 족의 원소를 퍼플루오로아세트산과 함께 사용하는 것이 여러 번 권장되었다. 이는 상기 의도된 반응에 대해서는 이익이 없음이 입증되었다. 따라서, 이들 화합물이 고가임을 고려하여, VIII 족 금속, 특히 백금, 오스뮴, 이리듐, 팔라듐, 로듐 및 루테늄으로 이루어진 군인 백금족의 금속을 함유하지 않는 시약을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 명세서에는 원소주기율표가 기재되어 있는 문헌 프랑스 화학학회보 . 1권, 1966년 1월의 보충판을 참고로 한다.
따라서, 백금족 금속, 또는 심지어는 VIII 족 금속의 함량이 100 ppm 미만, 유리하게는 10 ppm 미만, 바람직하게는 1 ppm 미만인 것이 바람직하다. 이들 값은 출발 플루오로카르복실산에 비례하여 표시되며, 몰로 표시된다.
보다 일반적이고 보다 실험적인 방식으로, 상기 두 개 범주의 금속, 즉 2 개의 원자가 상태를 갖는 전이 금속 및 VIII 족의 원소가 시약 중에 전체 농도 수준으로 1000 몰ppm 이하, 바람직하게 10 몰ppm 이하로 존재해야 함이 기술될 수 있다.
상기와 같은 전체 농도 수준으로 존재하는 다양한 금속은 극히 소량으로 존재하고, 이에 따라 촉매 역할을 하지 않음에 주목해야 한다. 금속의 존재는 반응의 반응속도론을 증진시키지 않고, 과도하게 많은 양으로 존재하는 경우에는 해롭기까지 하다.
상기 언급된 시약 성분에 더하여, 불소 함유 카르복실산염를 사용하는 반응계내에 보통 존재하는 알칼리 금속 불화물 또는 4차 암모늄 불화물의 사용은 해롭다고 밝혀지지 않았으나, 처리하기 어려운 염수 유출물을 생산한다는 사실로 인해 가치가 없음이 밝혀졌다.
그러나, 매질 중 불화물의 존재는 출발 플루오로카르복실산의 전환 및 최종 생성물의 분해를 제한하는 경향이 있음에 주목해야 한다.
이러한 효과는 불화물의 상대-양이온(countercation)의 부피가 클수록 더욱 중요해지는 경향이 있다. 사용가능한 양이온으로는, 나트륨 보다 높은 순위의 알칼리 금속의 양이온, 특히 칼륨 또는 세슘, 또는 대안적으로 "오늄(onium)"형의 이온, 즉 3 또는 4 개의 탄화수소 사슬을 갖는 VB 족 및 VIB 족 (1966년 1 월 프랑스 화학회보의 보충판으로 출판된 주기율표에 정의된 것) 의 원소에 의해 형성된 양이온이 있다.
VB 족의 원소에서 유도된 오늄 중에서, 바람직한 시약은 테트라알킬 또는 테트라아릴 암모늄 또는 포스포늄이다. 상기 탄화수소 기는 유리하게는 4 내지 12 개의 탄소원자, 바람직하게는 4 내지 8 개의 탄소원자를 함유한다. VIB 족에서 유도된 오늄은 바람직하게는 산소의 원자번호보다 높은 원자번호를 갖는 원소로부터 나온다.
상기 언급된 단점에도 불구하고, 불화물 이온의 함량은 고려될 수 있는 매개변수이다. 그러나, 이 함량을, 특히 초기 함량을 반응 매질의 최종 처리를 용이하게 하기 위하여 제한하는 것이 바람직할 것이다. 따라서, 이온성이기에 적임인, 즉 시약의 극성화 매질 중에서 이온화될 수 있는 불화물의 함량은 상기 플루오로카르복실산 염의 초기 몰농도 이하, 유리하게는 그의 절반, 바람직하게는 이 농도의 1/4 인 것이 유리하다.
상기 언급된 바와 같이, 용매는 본 발명에 있어 중요한 역할을 하며, 비양성자성이고 유리하게는 극성이어야 하고, 산성 수소를 지니는 불순물을 거의 함유하지 않아야 한다.
따라서, 사용될 수 있는 극성 비양성자성 용매는 상당한 쌍극자 모멘트를 갖는 것이 바람직하다. 따라서, 상대 유전 상수 ε 는 유리하게는 약 5 이상이다 (자릿수 0은 달리 명시되지 않는 한 본 설명에서 유효숫자로 간주되지 않는다). 바람직하게는 ε 는 5 이상 및 50 이하이고 특히 30 내지 40 사이이다.
또한 본 발명의 용매로는 양이온을 만족스럽게 용해시킬 수 있는 것이 바람직하며, 상기 능력은 이들 용매의 공여체 값 (donor number) DN 으로 분류될 수 있다. 따라서, 이들 용매의 공여체 값 DN 이 10 내지 30 인 것이 바람직하다. 상기 공여체 값은 오염화안티몬과 상기 비양성자성 극성 용매의 조합의 △H (엔탈피 차이) (몰 당 킬로칼로리로 표시됨)에 해당한다.
본 발명에 따르면, 시약에 사용되는 극성 용매(들)상에 산성 수소를 갖지 않는 것이 바람직하다. 특히, 용매(들)의 극성 성질이 전자끄는 기의 존재에 의해 수득되는 경우에는, 전자끄는 작용기에 대해 알파 위치에 수소가 없는 것이 바람직하다.
일반적으로, 용매의 제 1 산도에 해당하는 pKa 가 약 20 이상 ("약" 이란 첫번째 숫자만이 유효함을 강조함), 유리하게는 약 25 이상, 바람직하게는 25 내지 35 인 것이 바람직하다.
산성 성질은 또한 문헌 [Reichardt, "Solvents and solvent effects in Organic Chemistry", 2판, VCH (독일), 1990년, 페이지 23-24] 에 정의된 바와 같이 용매의 수용체 값(acceptor number) AN 으로 표현될 수 있다. 유리하게는 이 수용체 값 AN 은 20 미만, 특히 18 미만이다.
상기 플루오로카르복실산 또는 산염은 일부 이상으로, 바람직하게는 완전히, 시약을 구성하는 매질 중에서 가용성인 것이 바람직하다.
우수한 결과를 제공하는 용매는 특히 아미드 형의 용매일 수 있다. 아미드 중에, 특수 성질을 갖는 아미드도 포함되는데, 예컨대 고리형 사치환 우레아를 포함하는 사치환된 우레아, 특히 5- 또는 6- 구성원의 우레아, 예컨대 DMPU (디메딜프로필레닐우레아 또는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)피리미디논) 및 DMEU (디메틸에틸레닐우레아), 또는 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 일치환된 락탐이 있다. 아미드는 치환되는 것 (보통 아미드의 경우에 이치환되는 것)이 바람직하다. 언급될 수 있는 실례로는 피롤리돈 유도체, 예컨대 N-메틸피롤리돈, 또는 대안적으로 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드가 있다.
예컨대, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)피리미디논 (DMPU) 또는 벤조니트릴과 같은 용매도 또한 이롭다.
용매로서 특히 유리한 또다른 범주로는 대칭형 또는 비대칭형인지, 개방형 또는 폐쇄형인지에 상관없이 에테르로 이루어진다. 다양한 글라임(glyme), 예컨대 디글라임과 같은 다양한 글리콜 에테르 유도체도 또한 에테르의 범주에 포함되어야 한다.
본 발명의 시약의 성분 a) 의 플루오로카르복실산에 있어서, 디플루오르화된 탄소 원자에 전자끄는 효과를 나타내는 개체 Ew 는 하메트 상수(Hammett constant) σp가 0.1 이상인 작용기로부터 선택되는 것이 바람직하다. 또한 σp의 유도 성분 σi가 0.2 이상, 유리하게는 0.3 이상인 것이 바람직하다. 이러한 관점에서, 문헌 [March, "Advanced Organic Chemistry", 3판, John Wiley and Son, 페이지 242내지250] 의 책을 참고로 하며, 특히 상기 절의 표 4 를 참고로 한다.
보다 구체적으로, 전자끄는 개체 Ew는 할로겐 원자, 바람직하게는 가벼운 것들, 특히 염소 및 불소로부터 선택될 수 있다. 상응하는 플루오로카르복실산은 식 (1) X-CF2-COOH (식중, X는 할로겐 원자, 유리하게는 경량의 것(염소 또는 불소))의 할로플루오로아세트산이다.
또한 Ew 는 유리하게는 니트릴기 (간섭 반응으로서 α-제거의 위험이 있음), 카르보닐화된 기, 설폰화된 기 및 퍼플루오로알킬화된 기로부터 선택될 수 있다. 사용될 수 있는 이 유형의 플루오로카르복실산은 식 (2) R-G-CF2-COOH (식중, R-G 는 니트릴기를 나타내거나, 대안적으로는 G 는 ＞C=O, ＞S=O, 또는 n 이 1 이상인-(CF2)n- 을 나타내고, R 은 유기 또는 무기 잔기를 나타내고, 바람직하게는 예컨대 임의로 치환된 아릴, 알킬 또는 아르알킬과 같은 유기 라디칼을 나타냄)에 상응한다. R 은 또한 수지와 같은 유기 고체 지지체, 또는 무기 고체 지지체를 나타낼 수 있다.
G 가 퍼플루오로알킬렌기 - (CF2)n- 을 나타내는 경우에 n 은 유리하게는 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5 이다. 이러한 경우에도, R 은 또한 할로겐 원자, 특히 불소를 나타낼 수 있다.
일반적으로 플루오로카르복실산이 중합체인 경우를 제외하고, 플루오로카르복실산내 총 탄소수는 50 을 넘지 않는 것이 유리하다.
상기 플루오로카르복실산과 염을 형성할 수 있는 상대-양이온은 벌크성(bulky)인 것이 유리하다. 따라서, 알칼리 금속 염이 바람직하며, 유리하게는 상기 금속은 나트륨, 칼륨, 루비듐, 세슘 및 프란슘으로부터 선택된다. 바람직하게는 상기 금속은 나트륨의 순위 이상인 주기, 유리하게는 칼륨의 순위 이상인 주기의 금속이 선택된다. 4 차 암모늄염이 또한 바람직하다.
또한 4차 암모늄 양이온 또는 4 차 포스포늄 양이온과 같이 천연적으로 벌크성이거나, 킬레이트제 또는 바람직하게는 예컨대 크라운 에테르와 같은 크립탄드(cryptand) 또는 그의 아민화 및 산소첨가된 유도체의 첨가에 의해 벌크성인 양이온을 사용하여 반응을 증진시키는 것이 가능하다.
따라서 사용될 수 있는 킬레이트제 또는 격리제 (sequestering agents)는 한편으로, 아민 및 다른 한편으로 분자들이 하나 이상의 다른 에테르 작용기를 함유하는 에테르로부터 선택되는 것이 이롭다.
따라서, 사용될 수 있는 격리제는 하나 이상의 아민 작용을 함유하거나, 대안적으로 에테르 작용기 및 하나 이상의 아민 및/또는 에테르 작용기가 적어도 하나의 두자리(bidentate), 바람직하게는 세자리(tridentate)인 착화제를 형성하도록 선택되는 것이 유리하며, 상기 에테르 및/또는 아민 작용기는 1 이상 원자, 유리하게는 2 이상 원자 및 4 이하 원자, 유리하게는 3 이하 원자에 의해 분리되며 이들은 일반적으로 탄소원자이다.
배위를 제공하는 것으로 추정되는 탄소원자가 함께 2 측쇄에 의해 결합되어 고리를 형성하는 경우에 하나 이상의 측쇄가 적어도 3-구성원의, 유리하게 4-구성원이고, 나머지 측쇄가 적어도 2-구성원, 바람직하게는 3-구성원인 것이 바람직하다.
부피 및 운동성은 이자리-, 세자리- 또는 다자리 작용제가 착화되는 것이어야 한다. 1,4-디아자비시클로(2.2.2.)옥탄인 경우는 그렇지 않다.
일반적으로, 이러한 규제는 고리를 연결하여 얻어지고 특히 브리지헤드 (bridgehead)가 배위를 제공하는 원자인 경우에 8 이하-구성원의 디아자비시클로옥탄, -헵탄 및 저급형 및 약간의 -노난인 이고리계 (시실상 3 고리계) 가 피해져야함을 나타냄으로써 한정될 수 있다.
보다 일반적으로,
- 브리지헤드가 배위를 제공하는데 쓰이는 원자이고
- 브리지헤드에 상관없이 제 3 측쇄의 길이가 7 이하-구성원인 경우에 2 이하의, 바람직하게는 3 이하의 사슬 길이를 갖는 2 개의 측쇄를 갖는 임의의 이고리계도 피하는 것이 바람직하다.
바람직하게는 적어도 하나의 아민 작용기를 갖는 적어도 이자리 성질이 포스겐 및 유도체에 필수적이나 옥살릴 할라이드 등에는 필수적이지 않다.
고리 또는 거대고리형일 수 있는, 산소-함유 삼차 아민, 산소-함유 또는 황-함유 폴리에테르; 크립탄드로 이루어진 적어도 3 가지 종류의 착생성제를 특히 관심있는 것으로 언급할 수 있다.
제 1 부류는 하기 일반식의 격리제로 이루어진다:
식중, n 은 0 이상 및 약 10 이하의 정수이고 (0＜n＜10), R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타내고 R5는 1 ∼ 12 개 탄소원자를 갖는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼, 페닐 라디칼 또는 식 -CmH2mC6H5, 또는 CmH2m+1-C6H5(식중, m 은 1 ∼ 약 12 임) 의 라디칼을 나타낸다.
착생성제의 두번째 부류는 고리내에 6 ∼ 30 개 원자, 및 바람직하게는 고리내에 15 ∼ 30 개 원자를 가지며 2 ∼ 10 개, 바람직하게는 4 ∼ 10 개의 단위 -O-X (식중, X 는 -CHR6-CHR7- 또는 -CHR6-CHR8-CR9R7으로 이때 R6, R7, R8및 R9는 동일하거나 상이하고 1 ∼ 4 개 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼 또는 수소 원자이고 단위 -O-X- 가 -O-CHR6-CHR7으로 이루어지는 경우에 X 들중 하나가 -CHR6-CHR8-CHR9R7-일수 있음) 로 이루어진 고리, 바람직하게는 거대고리의 폴리에테르로 이루어진다.
착생성제의 세번째 부류는 유럽특허 출원 제 0,423,008 호, 3 쪽 29 줄 ∼ 6쪽, 45 줄에 서술된 화합물로 이루어진다.
퍼플루오로카르복실산의 염은 유리하게는 예컨대 알칼리 금속, 특히 칼륨의 트리플루오로아세트산염, 퍼플루오로프로피온산염 및 퍼플루오로부티르산염을 사용할 수 있다.
상대적으로 비극성 (DMF 보다 덜 극성임)인 용매 중에서의 크라운 에테르 형의 격리제의 사용은 출발 플루오로카르복실산의 전환을 현저하게 가속시킴에 주목해야 한다.
상기 격리제는 초기 플루오로카르복실산 함량에 대하여 5 내지 100 몰%, 특히 5 내지 25 몰% 의 비율로 사용되는 것이 유리하다.
그러나, 반응 매질의 나머지 구성원, 특히 특정 용매와의 특정 조합물도 형성된 생성물의 안정도의 관점에서 덜 유리할 수 있으므로 이로운 것으로 고려되지 않는다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 시약을 사용하는, 디플루오로메틸렌기를 함유하는 유기 유도체의 합성방법을 제공하는 것이다.
이목적은,
a) 상기 시약을 하나 이상의 친전자성 작용기를 함유하는 화합물과 함께 놓고,
b) 100 ℃ ∼ 200 ℃, 바람직하게는 110 ∼ 150 ℃ 의 온도로 적어도 1 시간반, 유리하게는 적어도 1 시간, 및 하루 미만, 유리하게는 20 시간 이하의 기간 동안 상기 생성된 혼합물을 가열함으로써 성취된다.
시약을 기질 (하나 이상의 친전자성 작용기를 함유하는 화합물)과 함께 두거나 접촉시키는 것은 단계적일 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 특히, 상기 둘 중 하나가 나머지를 도입하기에 적당한 온도가 될 때까지 기다리는 것도 가능하다. 이러한 도입은 단계적일 수도 있고 단계적이지 않을 수도 있다. 시약을 기질내로 부을 수도 있고 그 반대일 수도 있다.
플루오로카르복실산염 및 기질은 용매에 동시적으로 및 단계적으로 도입될 수 있다.
본발명의 시약은 친전자성 원자를 함유하는 친전자성 화합물과 본발명에 따라 반응하며, 이 원자는 탄소 원자 또는 이종 원자, 예컨대 황, 셀레늄 또는 텔루륨일수 있다. 방향족계에 속하지 않는 친전자성 탄소원자 상에서 탄화수소 화합물과 반응하는 것이 이롭다.
본발명의 첫번째 측면에 따라서, 시약은 바람직하게는 단일단계로 할로겐 또는 유사할로겐의 치환을 행하기 위하여 할로겐 원자 또는 유사할로겐 기에 결합된 친전자성 원자, 유리하게 친전자이종 원자를 함유하는 화합물과 반응하는 것이 이롭다.
반응은 비례적으로 SN2 반응에 반하여 다중 결합 상에 또는 이중결합상에로의 첨가로부터 유래되는 반응 중간체를 거치는 경우에 우수하게 작업된다.
친전자성 원자가 황 원자인 경우에 다음과의 반응을 언급할 수 있다:
- 유기황 화합물의 할로 또는 유사할로 유도체, 구체적으로 치환된 디플루오로메틸기와의 반응 동안에 할로겐 원자 또는 유사할로겐 기가 치환된 설페닐, 설피닐 또는 설포닐 할라이드;
- 디설파이드, 예컨대 S-S 결합이 분열되고 치환된 디플루오로메틸기로써 치환된, 임의로 치환된 아릴디설파이드; 적당한 디설퍼이드는 특히 임의로 C1-C10알킬, C1-C10알콕시 또는 니트로기로써 또는 하나 이상의 (≤3) 할로겐 원자로써 치환된 C5-C10아릴 디설파이드;
- 치환된 디플루오로메틸기와의 반응 동안에 시아노기가 치환된 티오시안산염 형의 화합물; 바람직한 티오시안산염은 알킬아릴 티오시안산염을 포함하는 C5-C10아릴 티오시안산염, 및 아르알킬 티오시안산염을 포함하는 C1-C10알킬 티오시안산염이다.
상기 화합물 에서, 할로겐 원자는 요오드, 브롬 및 불소 원자로부터 선택될수 있다. "유사할로겐" 기란 이탈 시에, 음이온의 형태로 pKa 가 4 이하, 바람직하게는 3 이하, 특히 0 이하인 관련 산을 갖는 기이다.
관련산이 아세트산, 유리하게는 설폰산 또는 트리할로 산의 산도와 적어도 동일한 산도 (하메트 상수에 의해 측정) 를 갖는 기가 바람직하다. 전형적인 유사할로겐중의 하나는 퍼플루오로알칸설폰산염을 방출하는 퍼플루오로알칸설포닐옥시이다. 바람직한 유사할로겐 기는 토실레이트 (p-톨루엔설포닐옥시), 메실레이트 (메탄-설포닐옥시), 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 트리플루오로아세톡시기로부터 선택될 수 있다. 아세트산염 기도 또한 이러한 이탈기로서 고려될 수 있다.
두번째 측면에 따라, 시약은 또한 카르보닐 작용기에 대한 첨가를 수행함으로써 케톤, 알데히드, 산 할로겐화물, 활성화된 에스테르 또는 무수물 형태의 카르보닐 화합물로부터 선택되는 화합물과 반응하는 것이 이롭다. 언급될 수 있는 바람직하며 비제한적인 실례는 방향족 알데히드, 바람직하게는 C5-C10알데히드 (방향족 고리는 C1-C10알킬, C1-C10알콕시 또는 니트로기로써 또는 할로겐 원자로써 임의로 치환될수 있음); 시클로헥산온과 같은 고리형 케톤; 공여체기로써 활성화된 에놀화 불가능한 케톤, 예컨대 트리플루오로메틸아세토페논; 방향족 무수물, 예컨대 무수 벤조산이다.
기질과 플루오로카르복실산염 사이에 반응할 위험이 있는 경우에, 단지 상기 카르복시산염의 탈카르복시화의 조건하에 기질 또는 플루오로카르복실산염을 도입하는 것이 바람직할수 있다 (상기 조건 참조).
반응 생성물은 일반적으로 이 경우에 알콜이고 (예컨대 알콕사이드 형태), 히드록시 작용기를 갖는 탄소원자는 치환된 디플루오로메틸기로써 치환된다. 이 생성물은 임의로 시약과 순차적으로 반응할 수 있거나 반응전건에 따라 출발 물질과 반응할 수 있다.
일반적으로, 본발명의 방법에 사용되는 시약량은 친전자성 화합물의 작용능에 따라 그자체로 공지된 방식으로 설정될 것이다.
플루오로카르복실산의 분해로부터 유래된 생성물이 상기 언급된 바와 같이, 반응에 불안정한 작용기 중 하나를 함유한다면 그 자체와 반응할 수 있음에 주의해야 한다.
액체형태의 친전자성 작용기를 함유하는 화합물이, 용매가 비양성자성이기만 하면 본발명에 따른 용매로서 사용될 수 있음을 알 것이다. 따라서 본발명의 반응은 유리하게는 a)- b) 를 함께 둠으로써 수행될 수 있다.
a) 상기 정의된 바의 플루오로카르복실산과
b) 용매로서 및 반응 기질로서 함께 작용하는 하나 이상의 친전자성 작용기를 갖는 화합물.
하나 이상의 친전자성 작용기를 함유하는 기질과 본발명에 따른 시약을 사용하는 경우에, 가능한 한 적게 상기 서술된 조건하에 후자의 기질이 분해되는 것이 중요하다.
따라서, 충분히 탈수된 기질 또는 강산에 의해 제거될 수 있는 산성 수소를 함유하지 않거나 일반적으로 시약에 대해 설명된 바와 동일한 제약을 만족시키는 기질로서, 해로운 불순물을 함유하지 않는 것을 사용하는 것이 바람직하다.
그와 달리 모든 요소가 동일한 경우에도, 의도된 유기 유도체의 수율은 반응의 진전도에 좌우되며 시약의 상당히 높은 전환율에도 불구하고 매우 낮은 최종 수율이 얻어질 수 있음을 알아낼 수 있었다. 임의 이론에 구애됨이 없이, 수득된 생성물에 대한 형성 운동학 및 분해 운동학이 있는 것처럼 여러상황이 발생할수 있는듯하다.
최종 생성물의 과도한 분해를 피하고, 이리하여 우수한 반응 선택도를 얻기 위하여, 출발 플루오로카르복실산을 완전히 전환시키고자 하지 않는 것이 바람직하다. 반응진전은 산의 전환율 (RC) 에 의해 제어될 수 있고, 이는 산소비량 대 반응 매질내 산의 초기량의 몰비이고, 이 비율은 매질내에 남아있는 산의 분석 후에 용이하게 계산된다.
이롭게, 반응은 40 ∼ 80%, 바람직하게는 50 ∼ 70 % 의 전환율이 산출되고 반응 생성물이 분리될 때까지 수행될 것이다. 따라서, 원하는 생성물/전환된 플루오로카르복실산 몰비로 표현되어 약 80%의 선택도를 성취하는 것이 가능하다.
최적 반응 조건내에 있기 위하여, 반응 시간과 동시에 예컨대 불화물 이온과 같이 상기 전환을 제한하는 경향이 있는 첨가제의 존재 및 용매의 성질의 작용에 의해 전환율을 제한하는 것이 가능하다. 반응 운동학은 게다가 반응 파트너 (플루오로카르복실산 및 친전자성 시약) 에 좌우되고 적당한 반응시간을 상기 운동학의 함수로서 개개 경우에 용이하게 맞출 수 있다.
일단 원하는 전환율이 얻어지면 반응 혼합물을 얻어진 생성물과 분리하기 위하여 그자체로 공지된 방식으로 처리할 수 있으며, 부가량의 의도된 유기 유도체를 생산하기 위하여 출발물질을 재순환시키는 것이 가능하다.
필요하다면 분리를 위해, 보다 휘발성이고 용이하게 증류되는 유도체로 전환시키는 부가적인 화학반응을 수행할 수 있다.
하기의 실시예는 본발명을 예시한다.
실시예 1 : 1-트리플오로메틸벤질 알콜의 합성
트리플루오로아세트산 칼륨 4.98 g (32.7 mmol) 및 벤즈알데히드 2 g (18.8 mmol) 을 질소 분위기 하에서 무수 DMF 26 g 내에 함께 혼합시킨다.
트리플루오로아세트산염 대 벤즈알데히드의 몰비는 1.7 이다.
얻어진 혼합물을 50 ㎖ 헤스텔로이 반응기에 옮긴다. 일단 반응기를 밀폐시키고 나면 혼합물을 3 시간 30 분동안 104 ℃ 로 가열한다.
5 ℃ 로 냉각시킨 후에, 반응 미정제물을 꺼내어 CH2Cl2로 희석시키고 물로 세척한다.
유기상을 건조시킨 다음 가스 크로마토그래피에 의해 분석한다.
벤즈알데히드의 전환율 (RC) 는 50% 이고 (벤즈알데히드의 초기 몰수에 대하여 전환된 벤즈알데히드의 몰수) 1-트리플루오로오메틸벤질 알콜의 실제 수율 (AY) 는 20% 이다.
실시예 2
트리플루오로아세트산 칼륨 및 벤즈알데히드 사이의 반응을 DMF 를 NMP (N-메틸피롤리돈) 로 대체하여 실시예 1 에서와 동일하게 수행한다.
CF3CO2 -K+7.6 g (50mmol) 및 벤즈알데히드 3.2g (30mmol) 을 NMP 40g 에 용해시킨다.
매질내 물 함량은 트리플루오아세트산염에 대해 4 몰% 이하이다.
혼합물을 3 시간 30분 동안 140 ℃ 로 가열한다.
실시예 1 에서 수행된 반응 미정제물의 가공 및 검정은 다음의 결과를 제공한다:
벤즈알데히드의 전환율 = 55%
1-트리플루오로메틸벤질 알콜의 수율 = 15%
실시예 3
트리플루오로아세트산칼륨 및 벤즈알데히드 사이의 반응을, DMF 를 아세토니트릴로 대체하는 것을 제외하고 실시예 1 에서와 동일하게 수행한다. 벤즈알데히드 2 g 및 트리플루오로칼륨 4.75 g 을 CH3CN 25 ㎖ 에 용해시킨다.
혼합물을 3 시간 30 분 동안 140 ℃ 로 가열한다.
반응 미정제물의 가공 및 정제 후에 다음의 결과가 얻어졌다.
벤즈알데히드의 전환율 = 53 %
1-트리플루오로메틸벤질 알콜의 수율 = 2.5%
이 반응에서 형성된 주생성물은 신나모니트릴 (Z 및 E 이성질체) 이다.
신나모니트릴은 아세토니트릴의 음이온과 벤즈알데히드를 축합하고 탈수시킴으로써 형성된다.
이 실시예는 사용 용매가 극히 산성인 양성자를 가져서는 안됨을 나타낸다.
실시예 4
DMF 25 ㎖ 내 트리플루오로아세트산 칼륨 (5.05 g; 32.7 mmol) 및 파라-플루오로벤즈알데히드 (2.5g; 20.2 mmol) 사이의 반응을 실시예 1 의 조건하에 수행한다.
혼합물을 4 시간 동안 140 ℃ 로 가열한다.
가공 후에 가스크로마토그래피 (GC) 검정은 하기의 결과를 제공한다.
RC p-플루오로벤즈알데히드 = 75%
AY 1-트리플루오로메틸(p-플루오로벤질) 알콜 ≤ 2%
주 생성물은 파라-플루오로벤즈알데히드로써 형성된 중간체 트리플루오로메틸 카비놀레이트의 첨가에 상응한다 :
이 반응은 사용된 친전자체는 몇가지 반응 작용기를 함유하며, 부반응은 일어나지 않음을 보여준다.
실시예 5
CF3CO2 -K+(9.44mmol) 1.43 g 및 DMF 6.4 g 내에 희석된 시클로헥산온 (5.6mmol) 0.55 g 으로 구성되는 혼합물을 5 시간 30 분동안 140 ℃ 로 가열한다. 가수분해 후에 반응 미정제물의 GC 분석은 다음과 같았다:
형성된 주생성물은 시클로헥산온과 그자체의 축합 및 탈수 생성물에 상응한다 :
이 반응은 친핵체가 에놀화가능 작용기를 갖는 경우에, 부반응이 일어날수 있음을 보여준다.
실시예 6 : 트리플루오로메틸아세토페논과 CF3CO2K 의 반응
DMF 6.5 g 내 용해된 CF3CO2 -K+(0.87 g; 5.7mmol) 및 트리플루오로메틸아세토페논 0.62 g (3.56 mmol) 의 혼합물을 5 시간 30 분 동안 140 ℃ 로 가열한다.
냉각 및 가수분해 후에, 반응 매질의 GC 분석은 다음과 같다.
상기 반응은 DMF 대신에 NMP 내에서 수행될 수 있다.
실시예 7 : 무수 벤조산 및 트리플루오로아세트산칼륨 사이의 반응
NMP 6.15 g 내 CF3CO2 -K+0.81 g (5.32 mmol) 및 무수 벤조산 0.7 g(3.1 mmol) 을 5 시간 30 분동안 140 ℃ 에서 가열한다. 가수분해 후에 반응 매질의 GC 분석은 다음과 같았다.
비스(트리플루오로메틸)카비놀은 중간에 형성된 트리플루오로메탈아세토페논의 트리플루오로메틸화에 의해 형성된다:
N,N-디메틸벤즈아미드는 N,N-디메틸아민을 생성하는 DMF 분해 반응으로부터 유래되며, N,N-디메틸아민을 무수벤조산과 반응시킨다:
무수벤조산과 CF3CO2 -K+사이의 반응도 또한 DMF 내에서 수행될 수 있다.
실시예 8 : 디페닐 디설파이드 C6H5SSC6H5와 CF3CO2 -K+사이의 반응
DMF 6.2 g 내 CF3CO2 -K+0.83 g (5.46 mmol) 및 디페닐 디설파이드 0.6 g (2.75 mmol) 의 혼합물을 6 시간 동안 140 ℃ 로 가열한다.
(가수분해후의) GC 및19F NMR 에 의한 반응 매질의 분석은 다음과 같다.
RC (C6H5SSC6H5) = 67 %
AY (C6H5SCF3) = 84 %
반응은 NMP 에서 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
비교예
초기 CF3CO2 -K+(5.46 mmol) 에 대하여 추가된 20 몰%의 CuI 를 가지는 것을 제외하고 실시예 8 에서처럼 작업하여, 디페닐 디설파이드의 트리플루오로메틸화반응이 모두 억제되었다.
실시예 9 : 비스(4-니트로페닐)디설파이드와 CF3CO2 -K+사이의 반응
DMF 7 g 내 CF3CO2 -K+0.82 g (5.39 mmol) 및 비스(4-니트로페닐) 디설파이드 0.83 g (2.7 mmol) 의 혼합물을 사용하여 실시예 8 의 절차를 반복하여 출발 비스(4-니트로페닐) 디설파이드 외에 또한 4-니트로티오플루오로메틸벤젠을 함유하는 반응 미정제물이 얻어진다.
실시예 10 : 벤질 티오시안산염 C6H5CH2SCN 과 CF3CO2 -K+의 반응
DMF 5 g 내 CF3CO2 -K+0.67 g (4.45 mmol) 및 벤질 티오시안산염 0.42 g (2.8 mmol) 의 혼합물을 3 시간 동안 140 ℃ 로 가열한다.
가수분해 후에, 반응 미정제물의 GC 분석은 다음과 같았다:
RC (C6H5-CH2SCN) = 100 %
AY (C6H5-CH2SCF3) = 36 %
반응은 NMP 내에서 유사한 방식으로 수행될 수 있다.

Claims (24)

  1. 하기 a) 및 b) :
    a) 유기 또는 무기 양이온에 의해 적어도 부분적으로 염화(salified)된, 식 Ew-CF2-COOH [식 중, Ew 는 전자-끄는 원자 또는 기를 나타낸다]의 플루오로카르복실산, 및
    b) 극성 비양성자성 용매,
    를 함유하며, 불순물을 포함한 다양한 성분들이 지니는 방출가능한 양성자의 함량이 상기 플루오로카르복실산의 초기 몰농도의 절반 이하임을 특징으로 하는, 하나 이상의 친전자성 작용기를 함유하는 화합물 상에, 치환된 디플루오로메틸기를 그라프팅하는 데 유용한 친핵성 시약.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 극성 비양성자 용매가 하나 이상의 친전자성 작용기를 함유함을 특징으로 하는 시약.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 양성자함량이 상기 플루오로카르복실산 염의 초기 몰농도의 10 % 미만임을 특징으로 하는 시약.
  4. 제 1 항에 있어서, 물 함량이 상기 플루오로카르복실산 염의 몰농도의 10 %미만임을 특징으로 하는 시약.
  5. 제 1 항에 있어서, 안정한 2 이상의 원자가 상태를 갖는 전이원소의 함량이 상기 플루오로카르복실산에 대하여 1000 몰ppm 미만임을 특징으로 하는 시약.
  6. 제 1 항에 있어서, 원소 주기율표의 VIII 족으로부터의 원소 함량이 상기 플루오로카르복실산 염에 대하여 100 몰ppm 미만임을 특징으로 하는 시약.
  7. 제 1 항에 있어서, 당량으로 표시되는 이온성 불화물의 함량이 상기 플루오로카르복실산 염의 초기 몰농도 이하임을 특징으로 하는 시약.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 극성 비양성자성 용매의 공여체 값(DN)이 10 ∼ 30 임을 특징으로 하는 시약.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 용매의 수용체 값(AN)이 20 미만임을 특징으로 하는 시약.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 용매의 제 1 산도에 상응하는 pKa 가 20 이상임을 특징으로 하는 시약.
  11. 제 1 항에 있어서, 격리제 크라운 에테르를 함유함을 특징으로 하는 시약.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 전자-끄는 원자 또는 기가 하메트 상수 σp 가 0.1 이상인 전자-끄는 기로부터 선택됨을 특징으로 하는 시약.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 산이 식 (1) X-CF2-COOH (식중, X 는 할로겐 원자이다)의 화합물, 및 식 (2) R-G-CF2-COOH (식중, R-G 는 니트릴기를 나타내거나 대안적으로 G 는 ＞C=O, ＞S=O 또는 -(CF2)n- (식 중, n 은 1 이상이고 R 은 차별없이 유기 또는 무기 잔기를 나타낸다)를 나타낸다)의 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 시약.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 플루오로카르복실산 또는 산 염은 시약 매질 중에 충분히 용해됨을 특징으로 하는 시약.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 산 염이 나트륨, 칼륨, 루비듐, 세슘 및 프란슘으로부터 선택된 알칼리 금속 염 또는 4 차 암모늄 염임을 특징으로 하는 시약.
  16. 제 1 항에 있어서, 용매는 사치환된 우레아를 및 일치환된 락탐을 포함하는 N-이치환 아미드, 고리형 또는 비고리형 에테르, 및 벤조니트릴로부터 선택됨을 특징으로 하는 시약.
  17. 하기의 단계들을 포함함을 특징으로 하는, 디플루오로메틸렌기를 함유하는 유기 유도체의 합성방법:
    a) 제 1 ∼ 14 항 중 어느 한 항에 따른 시약을, 하나 이상의 친전자성 작용기를 함유하는 화합물과 함께 두는 단계, 및
    b) 100 ℃ ∼ 200 ℃ 온도로 1/2 시간 및 하루 미만의 기간 동안 상기 생성된 혼합물을 가열하는 단계.
  18. 제 2 항에 따른 시약을 100 ∼ 200 ℃ 로 1/2 시간 ∼ 하루 동안 가열하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 디플루오로메틸렌 기를 함유하는 유도체의 합성방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 친전자성 작용기를 함유하는 상기 화합물이 유기황 화합물의 할로 또는 유사할로 유도체; 디설파이드; 티오시안산염; 및 카르보닐화 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 17 항에 있어서, 상기 화합물이, 강염기에 의해 제거될 수 있는 임의의 수소를 함유하지 않는 하나 이상의 친전자성 작용기를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 친전자성 작용기를 함유하는 상기 화합물이 설페닐 할라이드, 설피닐 할라이드, 설포닐 할라이드, 케톤, 알데히드, 산 할로겐화물, 활성화된 에스테르 및 무수물로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 18 항에 있어서, 친전자성 작용기를 함유하는 상기 화합물이 유기황 화합물의 할로 또는 유사할로 유도체; 디설파이드; 티오시안산염, 및 카르보닐화 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 친전자성 작용기를 함유하는 상기 화합물이 설페닐 할라이드, 설피닐 할라이드, 설포닐 할라이드, 케톤, 알데히드, 산 할로겐화물, 활성화된 에스테르 및 무수물로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 19 항에 있어서, 상기 화합물이 강 염기에 의해 제거될 수 있는 임의의 수소를 함유하지 않는 하나 이상의 친전자성 작용기를 함유하는 방법.
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