[go: up one dir, main page]

KR100432577B1 - 이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

이미다졸 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100432577B1
KR100432577B1 KR10-2002-0007231A KR20020007231A KR100432577B1 KR 100432577 B1 KR100432577 B1 KR 100432577B1 KR 20020007231 A KR20020007231 A KR 20020007231A KR 100432577 B1 KR100432577 B1 KR 100432577B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
reaction
formula
formamidine
solvent
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR10-2002-0007231A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20030067784A (ko
Inventor
채정석
이태오
박상선
이두병
맹범주
Original Assignee
주식회사유한양행
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to KR10-2002-0007231A priority Critical patent/KR100432577B1/ko
Application filed by 주식회사유한양행 filed Critical 주식회사유한양행
Priority to AU2003206243A priority patent/AU2003206243A1/en
Priority to ES03703511T priority patent/ES2279093T3/es
Priority to PCT/KR2003/000260 priority patent/WO2003066600A1/en
Priority to JP2003565974A priority patent/JP4201268B2/ja
Priority to AT03703511T priority patent/ATE352544T1/de
Priority to US10/359,057 priority patent/US6706888B2/en
Priority to DE60311425T priority patent/DE60311425T2/de
Priority to EP03703511A priority patent/EP1472232B1/en
Publication of KR20030067784A publication Critical patent/KR20030067784A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100432577B1 publication Critical patent/KR100432577B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 포름아미딘 또는 그의 염과 테트라하이드로퓨란 유도체 또는 테트라하이드로피란 유도체를 염기 존재하에서 가온반응시켜 온화한 조건으로 이미다졸 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

이미다졸 유도체의 제조방법{A PROCESS FOR THE PREPARATION OF IMIDAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식1의 화합물 또는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
상기에서 R1및 R2는 각각 수소, C1~C4알킬, 또는 페닐기를 나타내며; n 은 1 또는 2 이다.
화학식1의 화합물 또는 그의 염은 항바이러스 작용, 항균 작용 및 항암 작용을 갖는 이미다졸 유도체(WO 99/2834, WO 99/27928, WO 00/23438, 및 WO 00/53596) 합성에 사용되는 유용한 중간체로 알려진 화합물이다. 예를들어, R1및 R2가 수소이고, n이 2인 화합물 즉, 4-(3-히드록시)프로필이미다졸은 항암제(WO 01/09128)의 유용한 중간체이다.
화학식1의 화합물 또는 그의 염의 종래의 제조방법으로는 국제특허 WO 97/18813 (Merck Co); Holger Stark, et. al.,J. Med. Chem., 1996, 39, 1220; G. A. A. Kivits. et al.,Heterocyclic chem., 1975, 12, 577; Jurg R. Pfister et. al,J. Heterocyclic Chem., 1981, 831;Arch. Pharm., 1974, 517; 및 S. W. Fox, et. al,J. Am. Chem. Soc., 1945, 496 에 알려져 있다.
국제특허 제WO 97/18813호에서 개시한 제조방법은 다음 반응식1과 같다.
상기 반응식1에서 Tr은 트리페닐메틸(triphenylmethyl)기를 나타낸다.
그러나, 상기 국제특허 제WO 97/18813호에서 개시한 제조방법은 고가의 출발물질을 사용하여야 하고, 무수 조건하에서 취급이 어려운 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4)를 환원제로 사용하여야 하므로 공업화에 어려운 문제점이 있다.
또한, Holger Stark, et. al.,J. Med. Chem., 1996, 39, 1220 에 개시되어 있는 제조방법은 다음 반응식2와 같다.
상기 반응식2에서 Tr은 트리페닐메틸(triphenylmethyl)기를 나타낸다.
그러나, 상기 선행기술의 제조방법에서 출발물질로 사용되는 유로카닉산(urocanic acid)은 매우 고가의 시약으로 공업화하기가 곤란할 뿐 아니라, 공업적으로 취급이 어려운 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4)를 사용하는 단점이 있다. 더욱이 상기 제조방법은 공정이 길고 복잡하여 공업화 하기에는 경제성이 떨어지는 단점이 있다.
한편, G. A. A. Kivits, et. al.,Heterocyclic chem., 1975, 12, 577 및 Jurg R. Pfister, et. al.,J. Heterocyclic Chem., 1981, 831에서 개시한 제조방법은 다음 반응식3과 같다.
상기 반응식3에서 R 은 수소 또는 메틸기를 나타내며, m 은 1 또는 2 이다.
상기 반응식3에 따른 제조방법은 165℃의 고온에서 반응시키기 때문에 분해산물이 많이 생성되며, 이들이 더욱 분해되어 타르물질로 변하게 되어 목적물 분리 및 정제에 어려움이 있으며, 수율도 낮다. 또한, 반응시 포름아마이드를 사용하여, 반응 후 감압증류 및 이온 교환 수지 흡착방법과 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 병행하여 생성물을 분리시켜야 하므로 공업화하기가 곤란하다.
또한,Arch. Pharm., 1974, 517에 개시되어 있는 제조방법은 다음 반응식4와 같다.
상기 반응식4는 공정이 간단하고 수율이 좋지만 중간체인 1,4-디하이드록시-부탄-2-온을 제조하기위해 유독한 황산수은(II)(HgSO4)을 사용함으로써 반응 후 처리의 어려움이 있으며, 최종 생성물인 3-(1H-이미다졸-4-일)에탄올을 제조하는 이미다졸 고리화 반응 단계에서 고압 반응기가 필요한 문제점이 있다.
한편, S. W. Fox, et al,J. Am. Chem. Soc., 1945, 496 에서 개시한 제조방법은 다음 반응식5와 같다.
상기 반응식5의 제조방법에 있어서, 3-옥심이노펜탄올-5-온-2의 수율이 매우 낮으므로(~10%) 상기 제조방법으로 제조된 최종 생성물인 4-메틸-5-(β-하이드록시에틸)-이미다졸의 수율 개선의 필요성이 있다.
이에 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 해결하여 온화한 반응조건으로 고순도의 이미다졸 유도체 즉, 화학식1의 화합물 또는 그의 염을 고수율로 제조할 수 있는 방법을 개발함으로써 공업화가 용이한 제조방법을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 화학식1의 화합물 또는 그의 염의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 화학식2의 화합물과 포름아미딘 또는 그의 염을, 염기 존재 하에서, 가온반응시키는 단계를 포함하는 화학식1의 화합물 또는 그의 염의 제조방법을 제공한다.
상기에서 R1및 R2는 각각 수소, C1~C4알킬, 또는 페닐기를 나타내며; R3는 산소-함유 이탈기 또는 할로겐을 나타내며; R4는 할로겐을 나타내고; n 은 1 또는 2 이다.
화학식1의 화합물의 염으로는 목적하는 형태에 따라 유기산염 또는 무기산염의 형태로 제조할 수 있으며, 예를들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 설폰산염, 아세트산염, 말레산염, 옥살산염, 피크릭산염, 살리실산염, 톨루엔설폰산염, 또는 메탄설폰산염등의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 출발물질로 사용되는 화학식2의 화합물은 공지의 방법(Cecilia H. Marzabadi, et al,J. Org. Chem.1993, 58, 3761-3766; AthelstanL. J. Beckwith,J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1993, 1673; Emile M. Gaydou,Tetrahedron LetterNo.40, 4055-4058, 1972; M. Smietana,Tetrahedron Letter, 193-195, 2000; Shelton J. R.,J. Org. Chem.,1958, 23)을 응용하여 제조할 수 있다.
R3의 정의중 산소-함유 이탈기(Oxygen-containing leaving group)란 산소원자를 함유한 이탈기를 말하며, 그 예로는 히드록시, 아세톡시, 메탄설포닐옥시, 파라-톨루엔설포닐옥시 등을 들 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용가능한 포름아미딘의 염으로는 상업적으로 구입이 용이한 포름아미딘 아세트산염(formamidine acetate) 또는 포름아미딘 염산염(formamidine hydrochloride)이 바람직하며, 포름아미딘 또는 그의 염의 사용량은 화학식2의 화합물에 대하여 1~10 당량이 바람직하며, 2~5 당량을 사용하는 것이 경제적인 측면에서 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 사용가능한 염기로는 2차 아민류, 3차 아민류, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 또는 탄산수소칼륨 등이 있다. 2차 아민류로는 디에틸아민, 1,5-디아자비사이클로[4,3,0]논-5-엔, 또는 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데-7-엔 등을 사용할 수 있고, 3차 아민류로는 트리에틸아민, 피리딘, 또는 디이소프로필에틸아민등을 사용할 수 있다. 이들중 생성물의 순도 및 수율을 고려할 때, 디에틸아민 또는 탄산칼륨이 더욱 바람직하다. 염기의 사용량은 화학식2의 화합물에 대하여 2~5 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 가온온도는 화학식2의 화합물, 용매의 종류에 따라 상이할 수 있으나, 생성물의 순도 및 수율을 고려할 때 70℃~100℃에서 반응시키는 것이 바람직하며, 85℃~95℃에서 더욱 바람직하게 반응을 수행할 수 있다. 반응시간은 약 1~20시간이 바람직하며, 약 2~6시간이내로 유지하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법은 용매 존재하에서 반응시킬 수 있으며, 디에틸아민 등의 액상 염기를 사용할 경우에는 용매를 사용하지 않고도 반응을 수행할 수 있다. 본 발명의 제조방법에 사용가능한 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 1,4-디옥산, 톨루엔, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글라이콜, N,N-디메틸포름아마이드, 또는 디메틸설폭사이드 등이 있으며, 포름아미딘 염의 용해도 및 수율을 고려할 때, N,N-디메틸포름아마이드 또는 디메틸설폭사이드가 바람직하다. 반응용매의 사용량은 화학식2의 화합물의 무게에 대하여 5~20배 부피로 사용하는 것이 바람직하며, 5~10배 부피로 사용하는것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법은 감압증류 단계를 수행함으로써 낮은 끓는점(boiling point)을 갖는 불순물 및 용매를 제거하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 상기 반응을 수행한 다음, 용매존재하에서 산을 가하여 결정화시키는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
상기 결정화 단계에 사용될 수 있는 산은 최종 생성물의 형태에 따라 선택하여 사용할 수 있으며, 예를들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설폰산, 아세트산, 말레산, 옥살산, 피크릭산, 살리실산, 톨루엔설폰산, 또는 메탄설폰산을 사용하여 각각 상응하는 화학식1의 화합물의 염을 제조할 수 있다. 예를들어, 염산을 사용할 경우 화학식1의 화합물의 염산염 형태로 제조할 수 있으며, 옥살산을 사용할 경우 화학식1의 화합물의 옥살산염의 형태로 제조할 수 있다.
결정화 단계에서 산의 사용량은 화학식2의 화합물에 대하여 1~10 당량을 사용할 수 있으며, 2~5 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 결정화 단계에 사용되는 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 또는 에틸아세테이트를 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 단일용매에서 쉽게 결정화 시킬 수 있는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세톤이 더욱 바람직하다. 결정화 용매의 사용량은 산이 충분히 녹을 수 있는 정도의 양을 사용할 수 있으며, 통상 산의 무게 대비 2~20 배 부피로 사용하는 것이 가능하고, 5~10 배 부피를 사용하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
N-브로모아세트아미드(3.3g, 0.024mol)을 증류수(1ml)에 현탁한 후, 0℃로냉각하였다. 이 반응 혼합물에 3,4-디하이드로-2H-피란 (2.0g, 0.024mol)을 테트라하이드로퓨란(10ml)에 녹인 용액을 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 유지하며 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 테트라하이드로퓨란을 감압 농축하여 제거하였다. 잔사에 디클로로메탄을 가하여 희석하고 증류수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 감압 농축한 후, 용매를 제거하여 옅은 노란색 오일의 3-브로모테트라하이드로피란-2-올(3.5g, 81%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ4.93-4.74(m, 1H), 4.33-4.28(m, 0.5H), 3.72-3.50(m, 1H), 4.16 -3.96(m,2.5H), 2.54-1.50(m, 4H)
실시예 2
N-브로모아세트아미드 대신 N-클로로숙신이미드를 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 3-클로로테트라하이드로피란-2-올(2.65g, 81%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ4.96-4.94(m, 1H), 4.79-4.77(m, 0.5H), 4.42-4.01(m, 2.5H) 3.62-3.57(m, 1H), 2.33-1.50(m, 4H)
실시예 3
N-브로모아세트아미드 대신 N-오요도숙신이미드를 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 3-요오도테트라하이드로피란-2-올(2.65g, 81%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ4.86-4.80(d, 1H), 4.33-4.28(m, 0.5H), 4.08-4.03(m, 2.5H), 3.63-3.59(m, 1H), 2.50-1.60(m, 4H)
실시예 4
N-브로모숙신이미드 (4.5g, 25mmol)을 초산(14.5ml)에 녹이고 반응온도를 10℃로 유지하면서 3,4-디하이드로-2H-피란 (2.3ml, 31.6mmol)을 서서히 적가하였다. 반응 완결 후, 에테르(50ml)를 첨가하여 희석하고 정제수(50ml)로 3회 세척한 후, 1N 탄산 수소화 나트륨 수용액으로 유기층을 세척하여 건조하고 감압 농축하여 무색 오일의 2-아세톡시-3-브로모테트라하이드로피란(4.1g, 73%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ5.87-5.84(d, 1H), 4.06-3.91(m, 1H), 3.80-3.68(m, 1H), 2.50-2.32(m, 1H), 2.13(s, 3H), 2.1-1.88(m, 3H), 1.72-1.50(m, 1H)
실시예 5
3,4-디하이드로-2H-피란 대신 2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피란을 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 3-브로모-6-메틸테트라하이드로피란-2-올(6.68g, 70%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ5.3(d, 1H), 4.33-4.28(m, 0.5H), 3.72-3.50(m, 1H), 4.16-3.96(m, 2.5H), 2.54-1.50(m, 4H)
실시예 6
3,4-디하이드로-2H-피란 대신 2-에틸-3,4-디하이드로-2H-피란을 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 3-브로모-6-에틸테트라하이드로피란-2-올(8.3g, 89%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ5.3(d, 1H), 4.19(d, 1H), 3.95-3.93(m, 1H), 2.43-1.79(m, 4H), 1.60-1.47(m, 2H), 0.98-0.88(m, 3H)
실시예 7
3,4-디하이드로-2H-피란 대신 2,3-디하이드로퓨란을 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 3-브로모테트라하이드로퓨란-2-올(36g, 90%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ5.59(m, 1H), 4.11-4.52(m, 3H), 2.62-2.74(m, 1H), 2.21-2.24(m, 1H)
실시예 8
3,4-디하이드로-2H-피란 대신 5-메틸-2,3-디하이드로퓨란을 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 3-브로모-2-메틸테트라하이드로퓨란-2-올(10.1g, 67%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ4.55-4.58(m, 1H), 3.74-3.85(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.18-2.30(m, 1H), 2.09-2.12(m, 1H)
실시예 9
3,4-디하이드로-2H-피란 대신 2-메틸-2,3-디하이드로퓨란을 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 3-브로모-5-메틸테트라하이드로퓨란-2-올(7.5g, 70%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 5.56 (d, 1H), 4.60-4.54(m, 1H), 4.27(d, 1H), 2.81(d, 1H), 2.35-2.25(m, 2H), 1.40(d, 3H)
실시예 10
3,4-디하이드로-2H-피란 대신 2-페닐-2,3-디하이드로퓨란을 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 3-브로모-5-페닐-테트라하이드로퓨란-2-올(6.9g, 84%)을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ7.43-7.30(m, 5H), 5.68-5.67 (d, 1H), 5.45-5.41(m,1H), 4.34-4.32(d, 1H), 3.49(d, 1H), 2.64-2.52(m, 2H)
실시예 11
N,N-디메틸포름아미드에 3-브로모테트라하이드로피란-2-올(5g, 0.0276mol)과 포름아미딘 아세테이트(5.75g, 0.0552mol)를 첨가하고 디에틸아민(9ml)을 서서히 적가한 후 반응 온도를 80℃로 유지하며 약 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 동일 온도를 유지하면서 약 1시간 동안 진공증류하여 용매를 제거하여 얻은 오일상의 잔사에 아세톤(25ml)을 가하고 옥살산(4.97g, 0.0552mol)을 서서히 투입하여 결정화 하였다. 결정이 형성된 후 약 1시간동안 교반하고 여과한 후 아세톤으로 세척하여 옅은 미색의 3-(1H-이미다졸-4-일)프로판올 옥살산염(2.5g, 45%)을 제조하였다.
1H-NMR(D2O, 400MHz) δ8.53 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.60 (t,J= 6.4 Hz 2H), 2.76 (t,J= 7.6 Hz 2H), 1.87 (m, 2H)
실시예 12
N,N-디메틸포름아미드를 사용하지 않고 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예11과 동일한 방법으로 반응시켜 3-(1H-이미다졸-4-일)프로판올 옥살산염(2.39g, 40%)을 제조하였다.
실시예 13
디에틸아민 대신 탄산칼륨을 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예11과 동일한 방법으로 반응시켜 3-(1H-이미다졸-4-일)프로판올 옥살산염(2.1g, 35%)을 제조하였다.
실시예 14
결정화 용매로 아세톤 대신 이소프로판올을 사용하여 결정화시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜 3-(1H-이미다졸-4-일)프로판올 옥살산염(2.15g, 36%)을 제조하였다.
실시예 15
3-브로모테트라하이드로피란-2-올 대신 2-아세톡시-3-브로모테트라하이드로피란을 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜 3-(1H-이미다졸-4-일)프로판올 옥살산염(2.11g, 35%)을 제조하였다.
실시예 16
3-브로모테트라하이드로피란-2-올 대신 3-클로로테트라하이드로피란-2-올을 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜 3-(1H-이미다졸-4-일)프로판올 옥살산염(2.33g, 39%)을 제조하였다.
실시예 17
3-브로모테트라하이드로피란-2-올 대신 3-요오도테트라하이드로피란-2-올을 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜 3-(1H-이미다졸-4-일)프로판올 옥살산염(2.04g, 34%)을 제조하였다.
실시예 18
포름아미딘 아세트산 대신 포름아미딘 염산염을 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜 3-(1H-이미다졸-4-일)프로판올 옥살산염(2.17g, 36%)을 제조하였다.
실시예 19
3-브로모테트라하이드로퓨란-2-올(3g, 0.018mol)에 포름아미딘 아세테이트 (3.74g, 0.0359mol)를 첨가하고 디에틸아민(3.94g, 0.054mol)를 서서히 첨가한 후, 반응 온도를 80℃로 유지하며 약 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 동일 온도를 유지하면서 약 1시간 동안 진공 증류하여 얻은 오일상의 잔사에 에탄올(15ml)을 가해 희석하고 불용물을 여과하여 제거한 후 무수 염산이 포화된 에탄올 용액을 투입하여 결정화 하였다. 결정이 형성된 후 약 1시간동안 교반하고 여과한 후 에탄올로 세척하여 흰색의 3-(1H-이미다졸-4-일)에탄올 염산염(1.02g, 38%)을 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ7.49(s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.67 (br, 1H), 3.58 (t,J= 7.2 Hz 2H), 2.64 (t,J= 7.2 Hz 2H)
실시예 20
N,N-디메틸포름아미드 용매를 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 19과 동일한 방법으로 반응시켜 3-(1H-이미다졸-4-일)에탄올 염산염(0.88g, 33%)을 제조하였다.
실시예 21
디에틸아민 대신에 탄산칼륨 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 19과 동일한 방법으로 반응시켜 3-(1H-이미다졸-4-일)에탄올 염산염(0.99g, 37%)을 제조하였다.
실시예 22
N,N-디메틸포름아미드(15ml)에 3-브로모-2-메틸테트라하이드로퓨란-2-올 (5g, 0.0276mol)과 포름아미딘 아세테이트(5.75g, 0.055mol)를 첨가하고 디에틸아민(5g, 0.069mol)를 서서히 첨가한 후, 반응 온도를 80℃로 유지하며 약 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 동일 온도를 유지하면서 약 1시간 동안 진공 증류하여 용매를 제거하여 얻은 오일상의 잔사에 아세톤(25ml)을 가하고 옥살산(4.95g)을 첨가하여 결정화하였다. 결정이 형성된 후 약 1시간동안 교반하고 여과한 후 아세톤으로 세척하여 미색의 2-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)에탄올 옥살산염(2.5g, 42%)을 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ8.83(s, 1H), 4.85 (br, 1H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz 2H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz 2H), 2.21 (s, 3H)
실시예 23
N,N-디메틸포름아미드 용매를 사용하지 않고 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 22과 동일한 방법으로 반응시켜 2-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)에탄올 옥살산염(2.32g, 39%)을 제조하였다.
실시예 24
디에틸아민 대신에 탄산칼륨 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 22과 동일한 방법으로 반응시켜 2-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)에탄올 옥살산염(1.95g, 33%)을 제조하였다.
실시예 25
아세톤 대신에 이소프로판올을 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 22과 동일한 방법으로 반응시켜 2-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)에탄올 옥살산염(2.13g, 36%)을 제조하였다.
실시예 26
3-브로모-5-페닐테트라하이드로퓨란-2-올(6.08g, 0.025mol)에 포름아미딘 아세테이트(5.2g, 0.05mol)를 첨가하고 디에틸아민(16ml)을 가한 후 반응 온도를 80℃로 유지하며 약 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 동일 온도를 유지하면서 약 1시간 동안 진공 증류하여 과량의 디에틸아민을 제거하여 얻은 오일상의 잔사에 아세톤(30ml)을 가하고 옥살산(4.5g, 0.05mol)을 첨가하여 결정화 한다. 결정이 형성된 후 약 1시간동안 교반하고 여과한 후 아세톤으로 세척하여 옅은 미색의 2-(1H-이미다졸-4-일)-1-페닐-에탄올 옥살산염(2.9g, 42%)을 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ8.53(s, 1H), 7.11-7.43 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 4.82-4.86 (m, 1H), 2.85-2.97 (m, 2H)
실시예 27
N,N-디메틸포름아미드 용매를 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 26과 동일한 방법으로 반응시켜 2-(1H-이미다졸-4-일)-1-페닐-에탄올 옥살산염(2.43g, 35%)을 제조하였다.
실시예 28
디에틸아민 대신에 탄산칼륨 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 26과 동일한 방법으로 반응시켜 2-(1H-이미다졸-4-일)-1-페닐-에탄올 옥살산염(2.6g, 37%)을 제조하였다.
실시예 29
아세톤 대신에 이소프로판올을 사용하여 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 26과 동일한 방법으로 반응시켜 2-(1H-이미다졸-4-일)-1-페닐-에탄올 옥살산염(2.13g, 31%)을 제조하였다.
실시예 30
3-브로모-5-메틸테트라하이드로퓨란-2-올(4.5g, 0.025mol)에 포름아미딘 아세테이트(5.2g, 0.05mol)를 첨가하고 디에틸아민(16ml)를 가한 후 반응 온도를 80℃로 유지하며 약 2시간 30분동안 교반하였다. 반응이 완결되면 동일 온도를 유지하면서 약 1시간 동안 진공 증류하여 과량의 디에틸아민을 제거하여 얻은 오일상의 잔사에 아세톤(32ml)을 가하고 옥살산(13.5g, 0.15mol) 을 첨가하여 결정화 하였다. 결정이 형성된 후 약 1시간동안 교반하고 여과한 후 아세톤으로 세척하여 옅은 노란색의 1-(1H-이미다졸-4-일)-프로판-2-올 옥살산염(2.9g, 54%)을 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ8.92(s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 2.58-2.73 (m, 2H), 1.05-1.06 (d,J= Hz 3H)
실시예 31
3-브로모-6-메틸테트라하이드로피란-2-올(3g, 0.015mol)에 포름아미딘 아세테이트(3.2g, 0.031mol)를 첨가하고 디에틸아민(3.29g, 0.045mol)를 가한 후 반응 온도를 80℃로 유지하며 약 3시간동안 교반하였다. 반응이 완결되면 동일 온도를 유지하면서 약 1시간 동안 진공 증류하여 얻은 오일상의 잔사에 아세톤(15ml)을 가하고 옥살산(4.05g, 0.045mol)을 투입하여 결정화 하였다. 결정이 형성된 후 약 1시간동안 교반하고 여과한 후 메탄올로 세척하여 옅은 미색의 4-(1H-이미다졸-4-일)-부탄-2-올 옥살산염(1.38g, 40%)을 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ8.88(s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.57-3.76(m, 1H), 2.62-2.71 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.05-1.07 (d, 3H)
실시예 32
3-브로모-6-에틸테트라하이드로하이드로-올(4.5g, 0.0215mol)에 포름아미딘 아세테이트(4.48g, 0.043mol)를 첨가하고 디에틸아민(3.9g, 0.054mol)를 가한 후 반응 온도를 80℃로 유지하며 약 3시간동안 교반하였다. 반응이 완결되면 동일 온도를 유지하면서 약 1시간 동안 진공 증류하여 얻은 오일상의 잔사에 아세톤(25ml)을 가하고 옥살산(5.8g, 0.065mol)을 투입하여 결정화 하였다. 결정이 형성된 후 약 1시간동안 교반하고 여과한 후 메탄올로 세척하여 미색의1-(1H-이미다졸-4-일)-펜탄-3-올 옥살산염(1.89g, 36%)을 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 8.39(s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.29-3.35(m, 1H), 2.55-2.74(m,2H), 1.51-1.76(m, 2H), 1.25-1.42 (m, 2H), 0.82-0.86 (t, 3H)

Claims (12)

  1. 화학식2의 화합물과 포름아미딘 또는 그의 염을, 염기 존재 하에서, 가온반응시키는 단계를 포함하는 화학식1의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
    상기에서 R1및 R2는 각각 수소, C1~C4알킬, 또는 페닐기를 나타내며;
    R3는 산소-함유 이탈기 또는 할로겐을 나타내며;
    R4는 할로겐을 나타내고;
    n 은 1 또는 2 이다.
  2. 제1항에 있어서, 포름아미딘의 염이 포름아미딘 아세트산염 또는 포름아미딘 염산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 포름아미딘 또는 그의 염의 사용량이 화학식2의 화합물에 대하여 1~10 당량임을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 염기가 2차 아민, 3차 아민, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 또는 탄산수소칼륨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 염기의 사용량이 화학식2의 화합물에 대하여 2~5 당량임을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 가온온도가 70℃~100℃ 임을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 용매 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 1,4-디옥산, 톨루엔, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글라이콜, N,N-디메틸포름아마이드, 또는 디메틸설폭사이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 반응수행 후 용매존재하에서 산을 가하여 결정화시키는 단계를 더욱 포함하는 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 산의 사용량이 화학식2의 화합물에 대하여 1~10 당량임을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, 결정화 단계에서 사용하는 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 또는 에틸아세테이트임을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제9항에 있어서, R1및 R2가 각각 수소 또는 페닐기이고, 결정화 단계에서 사용하는 산이 옥살산임을 특징으로 하는 제조방법.
KR10-2002-0007231A 2002-02-08 2002-02-08 이미다졸 유도체의 제조방법 Expired - Fee Related KR100432577B1 (ko)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2002-0007231A KR100432577B1 (ko) 2002-02-08 2002-02-08 이미다졸 유도체의 제조방법
ES03703511T ES2279093T3 (es) 2002-02-08 2003-02-06 Procedimiento para preparar derivados imidazolicos y sus sales.
PCT/KR2003/000260 WO2003066600A1 (en) 2002-02-08 2003-02-06 Processes for preparing imidazole derivatives and salts thereof
JP2003565974A JP4201268B2 (ja) 2002-02-08 2003-02-06 イミダゾール誘導体およびその塩の製造方法
AU2003206243A AU2003206243A1 (en) 2002-02-08 2003-02-06 Processes for preparing imidazole derivatives and salts thereof
AT03703511T ATE352544T1 (de) 2002-02-08 2003-02-06 Verfahren zur herstellung von imidazolderivaten und deren salzen
US10/359,057 US6706888B2 (en) 2002-02-08 2003-02-06 Processes for preparing imidazole derivatives and salts thereof
DE60311425T DE60311425T2 (de) 2002-02-08 2003-02-06 Verfahren zur herstellung von imidazolderivaten und deren salzen
EP03703511A EP1472232B1 (en) 2002-02-08 2003-02-06 Processes for preparing imidazole derivatives and salts thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2002-0007231A KR100432577B1 (ko) 2002-02-08 2002-02-08 이미다졸 유도체의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030067784A KR20030067784A (ko) 2003-08-19
KR100432577B1 true KR100432577B1 (ko) 2004-05-24

Family

ID=27656413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2002-0007231A Expired - Fee Related KR100432577B1 (ko) 2002-02-08 2002-02-08 이미다졸 유도체의 제조방법

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6706888B2 (ko)
EP (1) EP1472232B1 (ko)
JP (1) JP4201268B2 (ko)
KR (1) KR100432577B1 (ko)
AT (1) ATE352544T1 (ko)
AU (1) AU2003206243A1 (ko)
DE (1) DE60311425T2 (ko)
ES (1) ES2279093T3 (ko)
WO (1) WO2003066600A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023039292A2 (en) * 2021-09-13 2023-03-16 Rubedo Life Sciences, Inc. Novel sugar derivatives and uses thereof to prepare novel senolytic agents

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04266875A (ja) * 1990-11-14 1992-09-22 Adir 新規なイミダゾール化合物、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物
KR20010076862A (ko) * 2000-01-28 2001-08-16 성재갑 1-치환된-2-머캅토-5-히드록시메틸 이미다졸의 제조방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2238081A1 (en) 1995-11-22 1997-05-29 S. Jane Desolms Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5932590A (en) 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1999027928A1 (en) 1997-12-04 1999-06-10 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6133291A (en) 1998-10-16 2000-10-17 Schering Corporation N-(imidazolylalkyl)substituted cyclic amines as histamine-H3 agonists or antagonists
US6211182B1 (en) 1999-03-08 2001-04-03 Schering Corporation Imidazole compounds substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms
KR20010011698A (ko) 1999-07-30 2001-02-15 김선진 라스 변이세포의 성장을 억제하는 티오우레아 유도체 또는 이들의 무독성염

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04266875A (ja) * 1990-11-14 1992-09-22 Adir 新規なイミダゾール化合物、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物
KR20010076862A (ko) * 2000-01-28 2001-08-16 성재갑 1-치환된-2-머캅토-5-히드록시메틸 이미다졸의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003066600A1 (en) 2003-08-14
DE60311425T2 (de) 2007-10-31
ATE352544T1 (de) 2007-02-15
ES2279093T3 (es) 2007-08-16
EP1472232A1 (en) 2004-11-03
US20030153769A1 (en) 2003-08-14
US6706888B2 (en) 2004-03-16
EP1472232A4 (en) 2006-02-01
EP1472232B1 (en) 2007-01-24
AU2003206243A1 (en) 2003-09-02
JP4201268B2 (ja) 2008-12-24
JP2005523272A (ja) 2005-08-04
KR20030067784A (ko) 2003-08-19
DE60311425D1 (de) 2007-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3386945A1 (en) Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method
KR20020022688A (ko) 티아졸리딘의 제조 방법
WO2012025944A2 (en) Sitagliptin, salts and polymorphs thereof
AU7445500A (en) Process for the preparation of a piperazine derivative
EP0154490B1 (en) Process for the preparation of pyrrolidone derivatives
KR100432577B1 (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법
JPWO2006123767A1 (ja) 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法
HK1047093A1 (en) Process for production of naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives
JP7532420B2 (ja) ４－フェニル－５－アルコキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－カルボン酸を調製するための代替方法
HK1054388A1 (en) Process for preparing a substituted imidazopyridine compound
KR19990008411A (ko) 4-히드록시-2-피롤리돈의 개량 제법
KR20160056230A (ko) 블로난세린의 제조방법 및 그를 위한 중간체
KR101299720B1 (ko) 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법
EP4345102A1 (en) Improved synthesis of otviciclib
JP5919270B2 (ja) ジミラセタムの製造方法
Hiroya et al. Synthesis of 6z-pandanamine by regioselective cyclization reaction of 2-en-4-ynoic acid derivatives promoted by weak base
KR20080062412A (ko) 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13ｂ디하이드로-1Ｈ-디벤즈-[ｃ,ｆ]이미다조[1,5-ａ]-아제핀 염산염의 제조방법
KR100408431B1 (ko) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법
EP4471012A1 (en) Synthesis method for 7,8-dihydro-2h-cyclopentapyrrolopyrazinone compound
JP2552101B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法
JP4058960B2 (ja) インダゾール誘導体及びその製法
KR20050062944A (ko) 디이소프로필((1-((2-아미노-6-클로로-9ｈ-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법
EA008746B1 (ru) Новый промежуточный продукт для получения терапевтически активных имидазопиридинов
EP1634879A1 (en) Method of selectively introducing amino substituent
KR20030059724A (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 20020208

PA0201 Request for examination
PG1501 Laying open of application
E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20040330

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20040512

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20040513

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20070330

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20080327

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20090225

Start annual number: 6

End annual number: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20100114

Start annual number: 7

End annual number: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20110105

Start annual number: 8

End annual number: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120106

Year of fee payment: 9

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20120106

Start annual number: 9

End annual number: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee