KR100424995B1

KR100424995B1 - 선택투과성 막 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR100424995B1
Application number: KR1019960026057A
Authority: KR
Inventors: 히데또시 고자와; 이찌로 이따가끼; 겐지 니시까와; 가즈미 다나까
Original assignee: 도레이 가부시끼가이샤
Priority date: 1995-06-30
Filing date: 1996-06-29
Publication date: 2004-07-05
Anticipated expiration: 2016-06-29
Also published as: CA2180224A1; KR970000316A; ES2181852T5; EP0750936A1; TW335356B; EP0750936B2; EP0750936B1; DE69623196T3; CA2180224C; DE69623196T2; CN1150918A; CN1140327C; DE69623196D1; ES2181852T3

Abstract

본 발명은 친수성 중합체 및 소수성 중합체를 포함하는 막 재료에 관한 것이다. 친수성 중합체는 저분자량 성분(분자량 100,000 미만) 10 내지 50 중량% 및 고분자량 성분(분자량 100,000 이상) 90 내지 50 중량%로 이루어진다. 막 재료를 불용화 처리하여 투석에 사용하기 적합한 선택투과성막을 제공할 수 있다. 막 재료는 적어도 30Å의 스토크스(Stokes) 반경에 대해 전체적인 물질 이동 계수(K。)가 0.0025 cm/분 이상이고(덱스트란을 사용한 확산 시험으로 측정하였을 때) 알부민의 투과율이 4% 이하이다.

Description

선택투과성막 및 그의 제조 방법

본 발명은 선택투과성막 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로는, 혈액 처리에 사용될 때, 막 내 친수성 중합체의 분자량 분포의 조절을 통해 높은 혈액 여과 속도 및 낮은 알부민 투과율을 오랫동안 유지할 수 있고, 중간 분자량 내지 고분자량의 단백질을 포함하는 요독증 독소의 투과율이 높은 선택투과성막 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

셀룰로오스와 같은 천연 물질 및 폴리술폰, 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 및 폴리아크릴로니트릴과 같은 합성 중합체 막 재료가 혈액 처리용 반투막에 널리 사용되고 있고, 만성 신부전증을 앓는 환자의 혈액 처리를 수행하는데 있어서 인간의 신장과 유사한 기능을 하는 투석 기술을 개발하기 위해 다양한 연구가 시도되어왔다. 이들 막 중, 폴리술폰은 최근의 개선된 투석 기술을 만족시킬 정도로 투과율이 충분히 높기 때문에 최근에는 폴리술폰에 많은 관심이 쏠리고 있다. 종래로부터 폴리술폰은 자동차, 전기 기구, 및 의학 장치 분야에서 내열성 및 열가소성을 갖는 엔지니어링 플라스틱 재료로서 널리 사용되어 왔다. 그러나 폴리술폰만으로 제조된 반투막은 그의 소수성 때문에 분자간의 응집 강도가 너무 높고 혈액과의 친화성이 너무 낮아 혈액 처리에 응용될 수 없다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 친수성 중합체 및 무기염과 같은 공극 형성 첨가제를 첨가한 후 삼출시켜 공극을 생성시키면서 동시에 중합체 물질 상에 친수성 표면을 형성시켜 반투막 또는 역 삼투막을 제공하는 방법이 제안되었다. 그 이후부터, 이에 관한 각종 특허 출원이 공개되었다. 혈액 처리용 반투막을 제조하는 방법에는 하기하는 것들이 포함된다:

막을 형성시킨 때 금속염을 첨가하는 방법;

막을 형성시킬 때 친수성 중합체를 첨가하는 방법; 및

막을 형성시킬 때 다가 알콜을 첨가하는 방법.

일본국 특허 공개 제61-232860호 및 일본국 특허 공개 제58-114702호의 경우에는, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다가 알콜을 막을 형성시킬 때 첨가하지만, 충분히 헹구지 않으면 막에 잔류 알콜이 남게 되어 투석 동안에 환자의 눈에 문제를 일으킬 수 있다. 일본국 특허 공고 제06-075667호에서는, 폴리비닐 피롤리돈을 사용하는 막 형성 방법이 개시되지만, 생성된 막은 비록 물 투과 성능은 높지만, 알부민 투과율이 너무 높아 혈액 처리(투석)에 사용할 수 없다. 금속염을 사용하는 일본국 특허 공개 제62-121608호의 경우에서도 유사한 문제점이 발생할 수 있다. 일본국 특허 공개 제6-233921호는 점도를 증가시키는 데에 고분자량의 친수성 중합체를 첨가하여 용액의 양호한 용매가 전체 코어 액체로 사용될 수 있는 중공사막 제조법을 제시하였다. 그러나 이 방법은 막의 알부민 투과율을 조절할 수 없다. 또한, 생성된 중공사막의 확산 성능에 대한 설명이 없으며, 막 내의 친수성 중합체의 분자량 분포에 관한 정보도 제공되어 있지 않다. 일본국 특허 공고 제02-018695호에 개시된 방법에 따르면, 고분자량의 폴리비닐 피롤리돈을 최대로는 폴리술폰에 비해 고함량으로 첨가하여 다량의 폴리비닐 피롤리돈이 막중에 남아 있도록 함으로써 내오염성이 높고, 세정하기 쉬운 막이 제조될 수 있지만, 본 발명에서와 같은 높은 확산 성능은 달성될 수 없다. 또한, 일본국 특허 공고 제05-054373호는 폴리술폰 및 비교적 저분자량의 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 저점도 용액으로 시작하여 최종적으로 폴리비닐 피롤리돈을 거의 완전히 제거하기 위하여 세척시켜 제조된 막을 개시하고 있다. 그러나, 여기에서도 막 내의 친수성 중합체의 분자량 분포와 관련된 높은 확산 성능에 대해서는 언급되어 있지 않다. 투석 기술의 출현이래 20년 이상이 흘러감에 따라, 장기간의 투석에 의해 야기되는 많은 합병증이 특히 최근에 보고되고 있어, 이제는 완골관 증후군(carpal canal syndrome) 및 기타 투석 증후군의 원인제인 20,000 내지 40,000의 분자량을 갖는 단백질에 관심이 집중되고 있다. 그러나, 상기한 특허들 중, 상기한 바와 같은 단백질을 확실하게 제거하는데 있어서 인간의 신장 역할을 하거나 모방할 수 있는 중공사막을 개시한 것은 없다.

상기한 문제점들을 해결하는 것을 목표로 열심히 연구한 결과, 본 발명자들은, 본 발명에 따르면, 투석 기간 동안에 유용한 단백질인 알부민에 대한 투과율은 최소화시키면서 동시에 높은 물 투과성을 유지시키고 중간 내지 고분자량의 요독증 유발 단백질을 효과적으로 제거하도록 투석 기술을 행할 수 있는 선택투과성막을 드디어 발견하였다. 본 발명자들은 또한 상기 막을 제조하는 방법도 밝혀내었다.

본 발명의 한 특징에 따르면, 친수성 중합체 총 중량을 기준하여 100,000 미만의 분자량을 갖는 저분자량 성분 10 내지 50 중량% 및 100,000 이상의 분자량을 갖는 고분자량 성분 90 내지 50 중량%로 이루어진 친수성 중합체 및 소수성 중합체를 포함하는 막을 제공한다. 소수성 중합체로서는 폴리술폰이 바람직하고, 친수성 중합체로서는 폴리비닐 피롤리돈이 바람직하다. 본 발명은 또한 가교결합기를 추가로 함유하는 상기 막을 제공한다.

본 발명의 또 다른 특징은 덱스트란을 사용한 확산 시험으로 측정하였을 때 적어도 30 Å의 스토크스(Stokes) 반경에 대해 총괄 물질 전달 계수(K。)가 0.0025 cm/분 이상이고 알부민의 투과율이 4%이하, 바람직하게는 3%이하, 보다 바람직하게는 2% 이하인 선택투과성막을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 특징은 시험관내 선택투과성 여과 방법, 예를 들면 투석물로부터 내독소의 제거시 상기 본 발명의 각 특징에 따른 막의 용도 및 투석에 사용하기 위한 상기 막을 구성하는 선택투과성 물질을 제공하는 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 다른 특징에 따라, 소수성 중합체, 저분자량 성분이 100,000 미만의 분자량을 갖고 고분자량 성분이 100,000 이상의 분자량을 갖는 상이한 분자량을 갖는 2종 이상의 성분으로 이루어진 친수성 중합체, 및 소수성 중합체와 친수성 중합체 각각을 용해시킬 수 있고, 존재할 수도 있는 첨가제와 상응성인 용매 및 바람직하게는 추가로 첨가제를 포함하는 용액을 제조하고, 상기 용액을 막으로 성형시키고, 이 막으로부터 용매 및 첨가제(존재할 경우)를 제거하여 중합체 막을 얻는 것으로 이루어지는 중합체 막을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 용액은 용액의 총 중량에 대해 친수성 중합체 중의 고분자량 성분을 1.8 내지 20 중량% 함유한다.

바람직한 방법에서는, 용액 중의 폴리비닐 피롤리돈의 저분자량 성분의 양은 폴리비닐 피롤리돈 총 중량의 20 내지 70 중량%이다.

소수성 중합체로서는 거의 모든 엔지니어링 플라스틱, 예를 들면 폴리술폰, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리페닐 에테르 또는 폴리페닐 술파이드가 사용될 수 있지만, 폴리술폰 수지, 특히 페닐렌기 및 술폰기를 함유하는 잔기들을 갖는 방향족 술폰 중합체가 바람직하며, 하기 식을 갖는 잔기를 함유하는 폴리술폰이 특히 바람직하다. 하기 식은 대표적인 상기 폴리술폰의 골격을 나타내는 것으로서, 벤젠 고리부는 개질될 수 있다.

본 발명에 사용되는 고분자량(2-1) 및 저분자량(2-2)을 갖는 친수성 중합체 성분들은 임의의 가교결합(하기되는 바와 같음) 전에 25 ℃의 물 중에 용해될 수 있는 중합체가 바람직하고, 이들에는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐 피롤리돈이 포함되며 이들은 단독으로 또는 서로 혼합되어 사용될 수 있다. 이들의 사용에 대해서는 특별한 제한은 없지만, 폴리비닐 피롤리돈이 비교적 산업상 입수 가능성이 높기 때문에 바람직하다.

상이한 분자량을 갖는 2종 이상의 친수성 중합체 성분이 본 발명에 사용된다. 이들의 분자량 분포에 관해서는, 고분자량 성분의 중량 평균 분자량이 저분자량 성분의 중량 평균 분자량의 5배 이상인 것이 바람직하다.

용매(3)으로서는, 소수성 중합체, 친수성 중합체 및 (존재할 경우) 첨가제를 동시에 효과적으로 용해시키는 양쪽성 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 용매로는 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭사이드, 아세톤, 아세트알데히드 및 2-메틸 피롤리돈을 들 수 있으며, 이들 중 안전성, 독성 및 일반적으로 기피하는 유해한 성질의 면에서 볼 때 디메틸아세트아미드가 바람직하다.

첨가제(4)는 바람직하게는 소수성 중합체에 대해서 열등한 용매이지만 친수성 중합체와 상용성을 갖는 물질이다. 이러한 첨가제로서는 알콜, 글리세린, 물 및 에스테르를 들 수 있으며, 이들 중 가공 적합성의 면에서 볼 때 물이 바람직하다. 이들 특정 첨가제는 소수성 중합체가 폴리술폰일 때 특히 바람직하다.

이론에 얽매이길 바라는 것은 아니지만, 고분자량의 친수성 중합체를 첨가함으로써 달성되는 용액의 안정성의 개선은 다음과 같은 사실에 기인하는 것으로 생각된다.

대부분이 소수성 중합체에 대한 열등한 용매로 작용하는 첨가제로서 사용된 물질은 공존하는 친수성 중합체와의 분자간 힘을 통해 포접 화합물을 형성하여 소수성 중합체와는 직접 접촉하지 않는다. 그러나 용해 과정에서 고온에 이르게 되어, 이들 중 일부분이 붕괴되어 소수성 중합체로부터 생성되는 이량체와 기타 올리고머의 재결정화를 일으켜서 용액을 탁하게 만든다. 친수성 중합체의 분자량이 증가함에 따라 포접 화합물 형성이 보다 활발하게 일어나서 용액을 보다 효과적으로 안정화시키게 된다.

폴리술폰의 경우에서와 같이, 적어도 시판되는 소수성 중합체가 단지 저분자량(폴리술폰의 경우 34,000 이하)으로만 입수된다면, 친수성 중합체의 분자량을 적절하게 선택함으로써 용액의 점도를 조절하는 것이 편리하다. 물론, 용액의 점도를 감소시키면 중공사막을 형성하는 동안 사의 파괴 및 요동을 야기시켜 공정의 안정성을 감소시키게 된다. 이것은 혼합 용액 중에 중량 평균 분자량이 높은 성분을 포함시킴으로써 얻을 수 있는 다른 이점이다. 이와 관련하여, 일반적으로 고분자량을 갖는 친수성 중합체에 대한 이러한 이점이 이미 인식되었었지만(일본국 특허 공개 제6-233921호 참조), 선행 기술은 본 발명에서와 같이, 분자량 분포를 조절함으로써 달성되는 막 성능의 놀라운 이점에 관해서는 아무런 언급도 없었다.

다음으로, 용액 중의 중합체 함량을 하기한다. 상기한 바와 같이, 중합체 함량을 증가시킴에 따라 막을 보다 효과적으로 형성시킬 수 있지만, 다공성이 감소하여 물 투과성도 저하되므로, 이들의 최적 범위가 있다는 것을 알 수 있다. 예를 들면, 최적 범위는 용액의 총 중량을 기준하여 소수성 중합체, 특히 폴리술폰 10 내지 30 중량%, 바람직하게는 15 내지 25 중량% 및 친수성 중합체, 특히 폴리비닐 피롤리돈 2 내지 20 중량%, 바람직하게는 3 내지 15 중량%이다. 높은 선택투과성 및낮은 알부민 투과율을 모두 갖는 막을 제조하기 위해서는, 2종 이상의 친수성 중합체를 사용하는 것이 필수적이며, 이 때 100,000 이상의 분자량을 갖는 친수성 중합체 사슬의 함량은 바람직하게는 용액의 총 중량을 기준하여 1.8 내지 20 중량%이다. 과도하게 높은 함량은 용액의 점도를 과도하게 증가시켜 막 형성을 어렵게 만들 뿐만 아니라 막의 물 투과성 및 확산 성능을 열화시킨다. 이와는 대조적으로, 함량이 너무 낮을 경우, 중간 내지 고분자량의 요독증 유발 단백질에 대해 투과성인 바람직한 그물조직을 구성할 수 없다. 상기한 조성을 갖는 용액은 코어 액체와 함께 쉬스(sheath)로서 예를 들면, 바람직하게는 동축인 한 쌍의 관으로 이루어진 이중 파이프의 축 방향 단부에 의해 제공되는 환상 노즐을 통해 방출되어 중공 섬유 막을 형성한다. 막은 전형적으로 (특히 폴리비닐술폰 및 폴리비닐 피롤리돈의 혼합물의 경우) 30 내지 50℃에서 코어 액체 및 시트 액체를 직접 (습식 방사 방법) 또는 공기 갭(gap)을 통과시킨 후 (건조/습식 방사 방법) 응고조로 방출시킴으로써 형성된다. 바람직하게는, 다수의 상기 중공 섬유가 중공사막을 제공하도록 배열된다. 이어서, 세척 및 수분 보유에 필요한 종래의 공정을 행한 다음 권취하고 막 모듈 제조를 행한다. 전형적인 세척 과정에서 (특히 폴리술폰 및 폴리비닐 피롤리돈의 혼합물의 경우) 막은 50 내지 85℃에서 물로 헹궈진다. 이 세척 단계는 인공 신장으로 사용시에 발생할 수도 있는 친수성 중합체의 과도한 용출을 피하기 위해 막 중에 존재하는 수용성 친수성 성분을 충분히 세척 제거할 수 있게 한다. 막을 보다 적합하게 만들기 위하여, 이전에 수용성이었던 막의 친수성 중합체 성분의 적어도 일부분을 불용화시켜 막 내에 체류하도록 하는 불용화 처리를 할 수 있다.이것은 가교결합 방법에 의해 수행될 수 있다. 가교결합은 바람직하게는 감마선, 전자 비임, 가열, 또는 화학 처리에 의해 수행되어 용출을 최소화시킨다. 가장 바람직하게는 가교결합은r선 조사에 의해 행해지며, 바람직한 전력은 10 내지 50 KGy, 보다 바람직하게는 20 내지 40 KGy이다.

가교결합은 예를 들면, 소수성 중합체, 즉 매트릭스의 사슬을 친수성 중합체의 사슬과 결합시켜 친수성 중합체의 용출을 감소시키도록 작용할 수 있어 인공 장기 기준을 만족시키는 모듈을 제조할 수 있다. 이러한 처리는 성능 또는 구조에 약간의 변화를 야기시키기 쉬울 것 같다. 그러나, 중간 내지 고분자량의 단백질에 대해 매우 투과성인 그물조직의 구조는 가교결합 처리 결과 더욱 단단하게 유지되거나 또는 강화되고, 그의 성능은 단지 약간의 열화만 있을 뿐 거의 변화가 없다.

소수성 중합체 막의 골격을 형성하는 소수성 중합체의 입자 표면 상의 친수성 중합체 그물조직 때문에, 상기한 바와 같이 제조된 선택투과성막은 요독증 독소는 효과적으로 확산시키고 유용한 단백질인 알부민은 붙잡아 두어 혈액 처리용 고성능 막을 제공할 수 있다. 놀랍게도, 본 발명자들은 막 중의 고분자량의 친수성 중합체에 저분자량 중합체 사슬을 소량 첨가하면 유용한 단백질인 알부민에 대한 투과성을 억제하면서 특히 중간 내지 고분자량의 단백질에 대한 확산 성능을 향상시키도록 작용한다는 것을 발견하였다. 이것은 저분자량 중합체 사슬이 고분자량 중합체 사슬의 큰 그물조직 내로 들어간 결과, 중간 분자량의 단백질에 대한 투과성을 갖는 적절한 그물조직이 형성되기 때문일 수 있다. 단지 고분자량의 중합체 사슬만을 사용할 때에는 높은 물 투과성을 유지하면서 인공 신장에 요구되는 낮은알부민 투과율을 달성할 수 없다. 이와는 대조적으로, 저분자량의 중합체 사슬만을 사용할 때에는 막 형성 조건을 적절하게 변화시킴으로써 공극 크기를 조절하는 것이 어렵다. 막 형성 조건의 변화는 공정을 불안정하게 만들어 막의 품질을 열화시키기 쉽고, 또한 물 투과성의 증가는 특정 지점에서 알부민의 급작스런 누출이 발생하기 때문에 막을 투석 혈액 처리용으로 적합하지 않게 만든다. 따라서, 본 발명에 사용되는 최적의 분자량 범위를 명시하였다. 구체적으로는, 특히 불용화 처리 전의 막 내 친수성 중합체에 대해서, 100,000 미만의 분자량을 갖는 사슬이 전체 친수성 중합체 중량의 10 내지 50 %인 반면, 100,000 이상의 분자량을 갖는 사슬이 전체 친수성 중합체 중량의 90 내지 50 중량%인 것이 중요하다. 상기한 특성들을 얻기 위해서는, 또한 막 중의 친수성 중합체의 함량이 소수성 중합체와 친수성 중합체의 총 중량을 기준하여 3 내지 15중량%이어야 한다. 함량이 극히 낮을 경우 막은 습윤성이 감소되어 혈액과 접촉하게 될 때 응혈을 야기시킨다.

불용화 처리 후에 얻어진 본 발명을 구성하는 막의 특히 바람직한 범위는 1종 이상의 극성 용매, 예를 들면 디메틸 포름아미드(DMF)에 불용성인 물질을 2 내지 15 중량% 함유하며, 다음과 같은 특성을 갖는다: 즉, 고체¹³C-NMR 스펙트럼 분석에 따르면, 막은 소수성 및 친수성 중합체로 이루어진 배합물로 제조되었고, 원소 분석에 의하면, 소수성 중합체로부터 및 친수성 중합체로부터 유래된 불용성 물질 성분들이 각각 15 내지 40 중량% 및 85 내지 60 중량%를 차지한다. 따라서, 불용화 처리를 행한 폴리술폰과 폴리비닐 피롤리돈의 혼합물의 경우에 특히 그의 DMF중에서의 용해도는 가교결합 정도 및 그에 따라 투석 동안에 일어날 수 있는 친수성 중합체의 용출 정도의 양호한 지표를 제공한다.

하기 시험들은, 본 발명을 구현하는 막이 하기되는 덱스트란을 이용한 확산 성능 시험으로 측정하였을 때, 적어도 30Å의 스토크스 반경에 대해 총괄 물질 전달 계수(K。)가 0.0025 cm/분 이상이고 알부민의 투과율이 4% 이하임을 보여준다.

이제, 본 발명의 바람직한 실시태양을 수반되는 도면 및 실시예를 참고로 하여 보다 상세하게 설명하고자 한다.

실시예에서 사용된 측정 방법은 다음과 같다.

(1) 물 투과성의 측정

중공사의 양 말단을 실링시켜 제조한 막 모듈(면적 1.6 ㎡) 중의 중공사 안쪽에 100 mmHg의 수압을 가하여 단위 시간 당 모듈로부터 나오는 여액의 양을 측정하였다. 물 투과능은 하기 식으로 계산하였다.

UFR(ml/hr/㎡/mmHg) = Qw / (P x T x A)

상기 식 중, Qw는 여액의 양(ml)이고, T는 유출 시간(hr)이고, P는 압력(mmHg)이고, A는 막의 면적(㎡)(중공사의 내부 표면의 면적)이다.

(2) 덱스트란을 이용한 확산 성능의 측정

사용된 방법은 하기되는 투석 성능 측정에서와 기본적으로 동일하였다. 먼저, 중공사막 투석기를 그의 혈액 쪽을 투석물은 전혀 흐르지 않는 상태로 50분 동안 200 ml/분의 속도로 37℃의 따뜻한 소 혈청 500 ml로 관류시킨 후, 투석물을 수거하고 관류액의 유속을 조절하여 10분 동안 20 ml/분의 속도로 여과하였다 (이 과정은 소 혈청 1시간 순환으로서 간주된다). 냉장고에서 12시간 동안 보관한 후, 시험하기 전에 생리적 염 용액 2 l로 프라이밍하여 투석기를 세척하였다. 각각 상이한 분자량(∼1,200, ~6,000, 15,000~20,000, 40,000, 56,000, 222,000)을 갖는 6개의 덱스트란 제품(FULKA사 공급)을 한외여과시킨 물 중에 모두 용해시켜 각각의 덱스트란 제품 0.5 mg/ml(전체 덱스트란 농도 3 mg/ml)를 함유하는 용액을 제조하였다. 용액을 37 ℃로 가열시켜 이 온도에서 유지시키고, 펌프로 200 ml/분의 유량으로 혈액쪽(중공사 안쪽)으로 공급시키면서, 한외여과시킨 37 ℃의 물을 500 ml/분의 유량으로 투석물쪽으로부터 공급하여 혈액쪽에서 나온 흐름에 대한 역류를 형성시켰다. 여기서 여과 압력을 0으로 조절하는 것이 중요하다. 즉, 막의 확산 성능은 어떠한 한외여과도 일어나지 않는 상태에서 측정해야 한다. 용액을 20분 동안 연속적으로 공급하여 평형상태를 유지시킨 다음 혈액쪽 유입구, 혈액쪽 유출구 및 투석물쪽에서 시료를 채취하였다. 용액 시료를 공극 직경이 0.5 마이크로미터인 필터를 통해 여과시켰다. 하기 조건 하에서 겔 투과 크로마토그래피 컬럼(TSKgel G3000PW, Toso Co. Ltd. 공급)을 사용하여 여액의 분석을 수행하였다: 컬럼 온도 40 ℃; 이동상으로서 액체 크로마토그래피용 등급의 순수한 물을 1 ml/분으로 사용; 및 시료 하중 50 μl. 혈액쪽의 유입구와 유출구에서의 농도 변화로부터 총괄 물질 전달 계수를 계산하였다. 측정하기 전에, 5개의 단분산 덱스트란 제품으로 컬럼을 보정하였다. 하기 식을 사용하여 총괄 물질 전달 계수를 계산하였다.

상기 식 중, CBi는 모듈 유입구에서의 농도이고, CBo는 모듈 유출구에서의 농도이고, Q_B는 모듈로 공급되는 액체(관류액)속도(ml/분)이다.

상기 식 중, A는 면적(㎡)이고, Q _θ 는 모듈로 공급되는 투석물의 속도이고, 스토크스 반경은 문헌[J. Brandrup, E.H. Immergut, "Polymer Handbook" (1989) VII 112-113 페이지, John Wiley & Sons, Inc., 및 Jinko-Zoki(Artificial Organs), Vol.13, No.6, (1984) 23-30 페이지]에 기초한 하기 식으로 계산하였다.

스토크스 반경(Å) = 0.4456 x (텍스트란의 분자량)^0.43821

(3) 알부민 투과율의 측정

혈액조 중에서 37 ℃의 온도로 보관된, 헤마토크리트값이 30%, 총 단백질 함량이 6.5 g/dl인 소 혈액(헤파린 처리됨)을 사용하였다. 용액을 펌프로 200 ml/분의 유량으로 중공사 섬유 내부로 공급시키고, 외부에 투석물을 공급하지는 않았다.이 과정 동안, 모듈 유출구에서의 압력을 모듈 면적 ㎡ 당 20 ml/분의 여과 속도(1.6 ㎡에 대해 32 ml/분에 해당함)를 달성하도록 조절하고, 여액 및 유출구로부터 나오는 혈액을 혈액조로 되돌려보냈다. 환류를 시작한 지 1시간 후에, 중공사 상의 유입구 및 유출구의 혈액 및 여액의 시료를 채취하였다. 혈액쪽에서 채취한 시료 및 여액쪽에서 채취한 시료를 각각 BCG 방법 및 CBB 방법 키트(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)로 분석하여 이들 농도로부터 알부민 투과율(%)을 계산하였다:

상기 식 중, C_F, CBi 및 CB_O는 각각 여액, 모듈 유입구에서 및 모듈 유출구에서의 알부민 농도이다.

(4) 겔 투과 크로마토그래피에 의한 폴리비닐 피롤리돈의 분자량 분포의 측정

필요한 응고/헹굼 공정 처리 후의 중공사 100 mg을 메틸렌 클로라이드 5 mg 중에 용해시킨 후에 감마선 조사하고, 염 존재하에 물로 추출하여 용액을 얻었다. 이어서, 원심분리(20,000 rpm x 10분)시키고, 수층을 0.5 마이크로미터의 공극 크기를 갖는 필터로 여과시켜 시료액을 얻었다. 이 액체의 분석을 하기 조건 하에서 이론단수값이 8,900인 2개의 연속적으로 연결된 Toso TSK-gel-GMPWx1 컬럼을 사용하여 23 ℃의 온도에서 수행하였다: 0.08 M 트리스 완충액(pH 7.9)를 이동상으로 사용: 유속 1 ml/분; 및 시료 하중 0.3 μl 5개의 단분산 폴리에틸렌 글리콜 제품을 참고 물질로서 사용하여 분자량 분포를 측정하였다.

(5) 방사 용액 중의 폴리비닐 피롤리돈의 중량 평균 분자량

방사 용액에 혼입되는 폴리비닐 피롤리돈의 중량 평균 분자량은 소위 K값에 의하여 측정하였는데, 이로부터 BASF의 기술 정보 문헌 "Kollidon: Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry"의 도면 제15도에 개시된 하기 식을 사용하여 중량 평균 분자량을 계산하였다.

Mw = a x K^2.87168

상기 식 중, Mw는 중량 평균 분자량이고, K는 K값이고, a는 exp (1.055495)이다.

(6) 원소 분석에 의한 폴리비닐 피롤리돈 함량의 측정

감마선을 조사한 시료를 진공 펌프를 사용하여 정상 온도에서 건조시켰다.

시료 10 mg을 CHN 코더로 분석하여 폴리비닐 피롤리돈 함량을 질소 함량으로부터 계산하였다. 또한 (7)에서 얻은 불용화시킨 물질에 대해서도 측정하여 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리술폰으로부터 유래된 성분의 함량을 계산하였다.

(7) 불용화 물질 함량의 측정

감마선 조사한 중공사 10 g을 준비하여 실온에서 디메틸포름아미드 100 ml 중에 용해시켰다. 용액을 1,500 rpm에서 10분 동안 원심분리시켜 불용성 물질을 분리하고 상징액을 버렸다. 이 방법을 3회 반복하였다. 얻은 고상 물질을 증발 및 건조시키고, 그의 중량을 사용하여 불용성 물질의 함량을 계산하였다.

실시예 1

폴리술폰(Amoco Udel-P3500) 18부, 폴리비닐 피롤리돈(BASF K90) 3부 및 폴리비닐 피롤리돈(BASF K30) 6부를 디메틸아세트아미드 72부 및 물 1부에 첨가한 후 가열 용해시켜 막 형성용 용액을 제조하였다. 용액의 점도는 30 ℃에서 70 포이즈 였다. 이 용액을 50℃의 방사 블록에 도입하고, 쉬스로서 디메틸아세트아미드 65부 및 물 35부로 이루어진 용액인 코어 액체와 함께 한 쌍의 동축 파이프의 축 방향 단부에 의해 제공된 환상 압출 오리피스(외경 0.3 mm 및 내경 0.2 mm를 가짐)에 공급하였다. 코어 및 쉬스 액체를 오리피스로부터 방출하여 길이가 250 mm이고 30℃의 습윤 공기 (이슬점 28℃)를 함유하는 건조 대역을 거쳐 40℃에서 20초 동안 물/디메틸아세트아미드 혼합물 (중량비 80/20)을 함유하는 응고조에 공급하여 중공 사막을 형성시키고 80℃에서 20초 동안 물로 헹궜다. 이 중공사막을 40 m/분의 속도로 권취하고 그의 면적이 1.6 ㎠이 되도록 케이스 내로 채워넣은 후 포팅(potting)시켜 모듈을 제조하였다. 중공사 중의 잔류 폴리비닐 피롤리돈의 분자량 분포를 감마선을 조사하기 전에 겔 투과 크로마토그래피로 측정하였다. 결과는, 100,000 미만의 분자량을 갖는 사슬 및 100,000 이상의 분자량을 갖는 사슬이 각각 27% 및 73%를 구성함을 보여주었다. 감마선 조사 전에 45 Å의 스토크스 반경에 대한 모듈의 총괄 물질 전달 계수(K。)는 0.0025 cm/분으로 측정되었으며, 그의 물 투과 성능 및 알부민 투과율은 각각 980 ml/hr/㎡/mmHg및 1.4 %이었다. 총괄 물질 전달 계수(K。), 물 투과 성능 및 알부민 투과율을 20 내지 40 KGy에서 감마선 조사 후에 다시 동일한 방법으로 측정하였다. 결과는 40 Å의 스토크스 반경에 대한 K。는0.0025 cm/분이고, 물 투과 성능이 1,000 ml/hr/㎡/mmHg이고, 알부민 투과율이 1.5 %이었다. 원소 분석은 중공사막 중의 폴리비닐 피롤리돈이 8%를 차지함을 보여주었다. 감마선 조사 후의 중공사 중의 불용성 물질은 11%를 차지하였다. 불용화된 물질의 조성을 분석한 결과, 폴리술폰 및 폴리비닐 피롤리돈으로부터 유래된 성분들이 각각 26 % 및 74 %를 차지하였다.

실시예 2

폴리술폰(Amoco Udel-P3500) 18부, 폴리비닐 피롤리돈(BASF K90) 4부 및 폴리비닐 피롤리돈(BASF K30) 5부를 디메틸아세트아미드 72부 및 물 1부에 첨가한 후 가열 용해시켜 막 형성용 용액을 제조하였다. 용액의 점도는 30 ℃에서 120 포이즈였다. 실시예 1에서 기재된 각각의 방법으로 중공사막을 제조하여 모듈에 혼입 시켰다. 중공사 중의 잔류 폴리비닐 피롤리돈의 분자량 분포를 감마선을 조사하기 전에 겔 투과 크로마토그래피로 측정하였다. 결과는, 100,000 미만의 분자량을 갖는 사슬 및 100,000 이상의 분자량을 갖는 사슬이 각각 35% 및 65%를 구성함을 보여주었다. 총괄 물질 전달 계수(K。), 물 투과 성능 및 알부민 투과율을 감마선 조사 후에 측정하였다. 결과는 33 Å의 스토크스 반경에 대한 K。가 0.0025 cm/분이고, 물 투과 성능이 800 ml/hr/㎡/mmHg이고, 알부민 투과율이 2.0 %이었다. 원소 분석은 중공사막 중의 폴리비닐 피롤리돈이 9%를 차지함을 보여주었다. 감마선 조사 후의 중공사 중의 불용성 물질은 12%를 차지하였다. 불용화된 물질의 조성을 분석한 결과, 폴리술폰 및 폴리비닐 피롤리돈으로부터 유래된 성분들이 각각 20 % 및 80 %를 차지하였다.

실시예 3

폴리술폰(Amoco Udel-P3500) 18부 및 폴리비닐 피롤리돈(BASF K60) 9부를 디메틸아세트아미드 72부 및 물 1부에 첨가한 후 가열 용해시켜 막 형성용 용액을 제조하였다. 용액의 점도는 30℃에서 100 포이즈였다. 실시예 1에 기재된 각각의 방법으로 중공사막을 제조하고 모듈에 혼입시켰다. 중공사 중의 잔류 폴리비닐 피롤리돈의 분자량 분포를 감마선을 조사하기 전에 겔 투과 크로마토그래피로 측정하였다. 결과는, 100,000 미만의 분자량을 갖는 사슬 및 100,000 이상의 분자량을 갖는 사슬이 각각 40% 및 60%를 구성함을 보여주었다. 총괄 물질 전달 계수(K。), 물 투과 성능 및 알부민 투과율을 감마선 조사 후에 측정하였다. 결과는 35 Å의 스토크스 반경에 대한 K。가 0.0025 cm/분이고, 물 투과 성능이 500 ml/hr/㎡/mmHg이고, 알부민 투과율이 1.8 %이었다. 원소 분석은 중공사막 중의 폴리비닐 피롤리돈이 5%를 차지함을 보여주었다. 감마선 조사 후의 중공사 중의 불용성 물질은 10%를 차지하였다. 불용화된 물질의 조성을 분석한 결과, 폴리술폰 및 폴리비닐 피롤리돈으로부터 유래된 성분들이 각각 15 % 및 85 %를 차지하였다.

비교예 1

폴리술폰(Amoco Udel-P3500) 18부, 폴리비닐 피롤리돈(BASF K90) 1.5부 및 폴리비닐 피롤리돈(BASF K30) 7.5부를 디메틸아세트아미드 72부 및 물 1부에 첨가한 후 가열 용해시켜 막 형성용 용액을 제조하였다. 용액의 점도는 30 ℃에서 60 포이즈였다. 실시예 1에 기재된 각각의 유사한 방법으로 중공사막을 제조하고 이 막으로부터 모듈을 제조하였다. 중공사 중의 잔류 폴리비닐 피롤리돈의 분자량 분포를 감마선을 조사하기 전에 겔 투과 크로마토그래피로 측정하였다. 결과는, 100,000 미만의 분자량을 갖는 사슬 및 100,000 이상의 분자량을 갖는 사슬이 각각 60% 및 40%를 구성함을 보여주었다. 총괄 물질 전달 계수(K。), 물 투과 성능 및 알부민 투과율을 감마선 조사 후에 측정하였다. 걸과는 25 Å의 스토크스 반경에 대한 K。가 0.0025 cm/분이고, 물 투과 성능이 600 ml/hr/㎡/mmHg이고, 알부민 투과율이 0.5 %이었다. 원소 분석은 중공사막 중의 폴리비닐 피롤리돈이 4%를 차지함을 보여주었다. 감마선 조사 후의 중공사 중의 불용성 물질은 0.15%를 차지하였다. 불용화된 물질의 조성을 분석한 결과, 폴리술폰 및 폴리비닐 피롤리돈으로부터 유래된 성분들이 각각 10 % 및 90 %를 차지하였다.

비교예 2

폴리술폰(Amoco Udel-P3500) 18부 및 폴리비닐 피롤리돈(BASF K90) 7부를 디메틸아세트아미드 74부 및 물 1부에 첨가한 후 가열 용해시켜 막 형성용 용액을 제조하였다. 용액의 점도는 30 ℃에서 250 포이즈였다. 실시예 1에서 기재된 각각의 방법으로 중공사막을 제조하고 이 막으로부터 모듈을 제조하였다. 중공사 중의 잔류 폴리비닐 피롤리돈의 분자량 분포를 감마선을 조사하기 전에 겔 투과 크로마토그래피로 측정하였다. 결과는, 100,000 미만의 분자량을 갖는 사슬 및 100,000 이상의 분자량을 갖는 사슬이 각각 8% 및 92%를 구성함을 보여주었다. 총괄 물질 전달 계수(K。), 물 투과 성능 및 알부민 투과율을 감마선 조사 후에 측정하였다. 결과는 28 Å의 스토크스 반경에 대한 K。가 0.0025 cm/분이고, 물 투과 성능이 120 ml/hr/㎡/mmHg이고 알부민 투과율이 4.5 %이었다. 원소 분석은 중공사막 중의 폴리비닐 피롤리돈이 16%를 차지함을 보여주었다. 감마선 조사 후의 중공사 중의 불용화된 물질은 20%를 차지하였다. 불용화된 물질의 조성을 분석한 결과, 폴리술폰 및 폴리비닐 피롤리돈으로부터 유래된 성분들이 각각 4 % 및 96 %를 차지하였다.

비교예 3

폴리술폰(Amoco Udel-P3500) 18부 및 폴리비닐 피롤리돈(BASF K90) 9부를 디메틸아세트아미드 72부 및 물 1부에 첨가한 후 가열 용해시켜 막 형성용 용액을 제조하였다. 용액의 점도는 30 ℃에서 30 포이즈였다. 실시예 1에 기재된 각각의 방법으로 중공사막을 제조하고 이 막으로부터 모듈을 제조하였다. 중공사 중의 잔류 폴리비닐 피롤리돈의 분자량 분포를 감마선을 조사하기 전에 겔 투과 크로마토그래피로 측정하였다. 결과는, 100,000 미만의 분자량을 갖는 사슬 및 100,000이상의 분자량을 갖는 사슬이 각각 80% 및 20%를 구성함을 보여주었다. 총괄 물질 전달 계수(K。), 물 투과 성능 및 알부민 투과율을 감마선 조사 후에 측정하였다. 결과는 28 Å의 스토크스 반경에 대한 K。가 0.0025 cm/분이고, 물 투과 성능이 710 ml/hr/㎡/mmHg이고, 알부민 투과율이 0.02%이었다. 원소 분석은 중공사막 중의 폴리비닐 피롤리돈이 4%를 차지함을 보여주었다. 감마선 조사 후의 중공사 중의 불용성 물질은 0.5%를 차지하였다. 불용화된 물질의 조성을 분석한 결과, 폴리술폰 및 폴리비닐 피롤리돈으로부터 유래된 성분들이 각각 42 % 및 58 %를 차지하였다.

상기한 결과들은, 선택투과성막 중의 친수성 중합체의 분자량을 조절할 수 있다면, 상기 막은 의학적으로 적용되었을 때 광범위의 분자량에 대해, 즉 저분자량으로부터 고분자량에 이르기까지의 범위에 대해 높은 요독증 독소 확산 성능을유지하면서 낮은 알부민 투과율을 달성할 수 있음을 예시한다. 따라서, 혈액 투석, 혈액 여과, 혈액 투석 여과 등에 사용될 경우, 신부전증을 앓는 환자의 질병 상태를 개선시키는데 있어서 양호한 성능을 갖는 것으로 예측된다. 막은 또한 그의 높은 물 투과성 때문에 투석물을 세정하기 위해 내독소를 제거하는 여과에도 사용할 수 있다.

제1도는 감마선 조사 전의 막 내 총괄 물질 전달 계수(K。)와 스토크스 (Stokes)반경 사이의 관계를 나타내는 도면.

제2도는 감마선 조사 전의 막 내 폴리비닐 피롤리돈 친수성 중합체의 분자량 분포를 도시하는 도면.

Claims

폴리술폰, 및 상기 폴리술폰과 폴리비닐 피롤리딘의 총중량에 대하여 3 내지 15 중량%의 폴리비닐 피롤리돈을 포함하여, 상기 폴리비닐 피롤리돈이 폴리비닐 피롤리돈의 총 중량을 기준하여 분자량 (겔 투과 크로마토그래피로 측정) 100,000 미만의 저분자량 성분 10 내지 50 중량% 및 분자량 (겔 투과 크로마토그래피로 측정) 100,000 이상의 고분자량 성분 90 내지 50 중량%로 이루어진 것인 막.
폴리술폰, 및 상기 폴리술폰과 폴리비닐 피롤리딘의 총중량에 대하여 3 내지 15 중량%의 폴리비닐 피롤리돈을 포함하며, 상기 폴리비닐 피롤리돈이 폴리비닐 피롤리돈의 총 중량을 기준하여 분자량 (겔 투과 크로마토그래피로 측정) 100,000 미만의 저분자량 성분 10 내지 50 중량% 및 분자량 (겔 투과 크로마토그래피로 측정) 100,000 이상의 고분자량 성분 90 내지 50 중량%로 이루어지고, 가교결합기를 함유하는 막.
제2항에 있어서, 상기 가교결합기의 적어도 일부가 폴리비닐 피롤리돈을 폴리술폰과 가교결합시키는 막.
제2항에 있어서, 25 ℃에서 1종 이상의 극성 유기 용매에 대해 막의 총 중량을 기준하여 2 내지 15 중량%가 이 극성 유기 용매 중에 용해되지 않을 정도로 가용성인 막.
제4항에 있어서, 상기 불용성 재료에서 불용성 재료의 15 내지 40 중량%가 폴리술폰이고, 85 내지 60 중량%가 폴리비닐 피롤리돈인 막.
제4항에 있어서, 극성 유기 용매가 디메틸포름아미드인 막.
제1항 또는 제2항에 있어서, 덱스트란을 사용한 확산 시험으로 측정하였을 때 30 Å 이상의 스토크스(Stokes) 반경에 대한 총괄 물질 전달 계수(K。)가 0.0025 cm/분 이상이고 알부민의 투과율이 4% 이하인 막.
제7항에 있어서, 상기 알부민의 투과율이 3% 이하인 막.
제8항에 있어서, 상기 알부민의 투과율이 2%이하인 막.
제1항에 있어서, 시험관 내 선택 투과성 여과 방법에 사용되는 막.
제10항에 있어서, 내독소를 투석물로부터 제거하는 시험관 내 선택 투과성 여과 방법에 사용되는 막.
제1항, 제2항 내지 제5한, 제6항 및 제8항 내지 11항 중 어느 한 항에 따른 막으로 이루어지는, 투석에 사용하기 위한 선택투과성 재료.
폴리술폰, 분자량이 상이한 2종 이상의 성분으로 이루어지고 저분자량 성분이 100,000 미만의 중량 평균 분자량을 갖고 고분자량 성분이 100,000이상의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리비닐 피롤리돈, 상기 폴리술폰 및 폴리비닐 피롤리돈 각각을 용해시킬 수 있는 용매를 포함하는 용액을 형성하고, 상기 용액을 막으로 성형시키고, 이 막으로부터 용매를 제거하여 중합체 막을 얻는 것을 포함하는 중합체 막의 제조 방법.
제13항에 있어서, 상기 용액 형성 단계에서 폴리술폰과는 실질적으로 비상용성이지만 폴리비닐 피롤리돈 및 용매와는 각각 상용성인 첨가제를 포함시키고, 상기 방법이 추가로 용매 및 첨가제를 제거하는 단계를 포함하는 방법.
제13항 또는 14항에 있어서, 상기 용액이 용액의 총 중량을 기준하여 상기 폴리비닐 피롤리돈의 고분자량 성분을 1.8 내지 20 중량% 함유하는 방법.
제13항 또는 14항에 있어서, 상기 용액 중의 폴리비닐 피롤리돈의 저분자량 성분 및 고분자량 성분의 2개의 성분으로 이루어지고, 상기 고분자량 성분이 상기 저분자량 성분의 중량 평균 분자량보다 5배 이상 큰 중량 평균 분자량을 갖는 방법.
제16항에 있어서, 상기 저분자량 성분이 폴리비닐 피롤리돈 성분의 총 중량에 대해 20 내지 70 중량%의 양으로 용액 중에 존재하는 방법.
제13항 또는 14항에 있어서, 막을 불용화 처리시키는 후속 단계를 포함하는 방법.
제18항에 있어서, 상기 불용화 단계를, 상기 막을r선 또는 전자 비임 조사, 가열 또는 화학적 처리로부터 선택되는 1가지 이상의 방법으로 가교결합시켜 수행하는 방법.