KR100418174B1 - 인다졸카르복스아미드 - Google Patents
인다졸카르복스아미드 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100418174B1 KR100418174B1 KR1019970706456A KR19970706456A KR100418174B1 KR 100418174 B1 KR100418174 B1 KR 100418174B1 KR 1019970706456 A KR1019970706456 A KR 1019970706456A KR 19970706456 A KR19970706456 A KR 19970706456A KR 100418174 B1 KR100418174 B1 KR 100418174B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- mmol
- naphthyl
- phenyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=NNC2=C1 DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- -1 C 1 -C 6 -alkyl Chemical group 0.000 claims description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical class C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 5
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 44
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 22
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 abstract description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 2
- DDMSOGRHSPMSLW-UHFFFAOYSA-N indazole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)N)N=CC2=C1 DDMSOGRHSPMSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 54
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 37
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 37
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 36
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 32
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 32
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 28
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 20
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 10
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 10
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- IHZRQQYHYALFRG-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)C)N=C(C(N)=O)C2=C1 IHZRQQYHYALFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 2-carbamoyloxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(N)=O VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- VTYLJUVDPLUKOX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethyl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)NCCN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VTYLJUVDPLUKOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- AKWVKJWGYWZIMX-RJMJUYIDSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO AKWVKJWGYWZIMX-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1 DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAAVFKVJCVJARM-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)indazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CCCC1 YAAVFKVJCVJARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFEKIQFBJSDMQB-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethylbenzene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 XFEKIQFBJSDMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTEJMGHPAYJBTA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2CN(CCN)CCC2=C1 JTEJMGHPAYJBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXEJMFLWEVKOGS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCN1CC1=CC=CC=C1 CXEJMFLWEVKOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDXYHWLSHXMV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCC1CC1=CC=CC=C1 PCNDXYHWLSHXMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHRBDFUMZORTQD-UHFFFAOYSA-N 2-(azepan-1-yl)ethanamine Chemical compound NCCN1CCCCCC1 QHRBDFUMZORTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJMAWPEZKYJAP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyadamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(C(=O)O)C3 CJJMAWPEZKYJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCCCC1 JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFNDMKWFBDOGMU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyadamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3C(O)C1CC2(C(O)=O)C3 DFNDMKWFBDOGMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACOXURKIHJSMAC-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCN1CCCCC1 ACOXURKIHJSMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N Argininic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](O)C(O)=O BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)Cl)C3 MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WLKOXJASENXZGO-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CN(CCN)CCC1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WLKOXJASENXZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASQGEKGOWNBXRG-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-[2-(1h-indazole-3-carbonylamino)ethyl]piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CN(CCNC(=O)C=2C3=CC=CC=C3NN=2)CCC1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ASQGEKGOWNBXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDJYYTWDXPCFEE-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-[2-[(1-propan-2-ylindazole-3-carbonyl)amino]ethyl]piperidin-4-yl]carbamate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN(CC1)CCC1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZDJYYTWDXPCFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- LWDCPOMFNRJKLX-UHFFFAOYSA-N formic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC=O.OC(=O)C=C LWDCPOMFNRJKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- PQAPWXVHJJBSMK-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 PQAPWXVHJJBSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOTPCUQGGCHTPD-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)NCCN1CCOCC1 HOTPCUQGGCHTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQXKOUADTSLDDV-UHFFFAOYSA-N n-(2-piperazin-1-ylethyl)-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CCNCC1 LQXKOUADTSLDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZTKGWRDPXLXJE-UHFFFAOYSA-N n-(2-piperidin-1-ylethyl)-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CCCCC1 OZTKGWRDPXLXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOUYCUKTZBVTG-UHFFFAOYSA-N n-(2-piperidin-1-ylethyl)-1h-indazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)NCCN1CCCCC1 FKOUYCUKTZBVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMMDPHIADIWHNP-UHFFFAOYSA-N n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)NCCN1CCCC1 OMMDPHIADIWHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKLDCVHNYBILZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCCN1CCCCC1 VMKLDCVHNYBILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNYFKMZHRFOTR-UHFFFAOYSA-N n-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)NCCCN1CCCCC1 WYNYFKMZHRFOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQAHOCFFAJHLDD-UHFFFAOYSA-N n-(4-piperidin-1-ylbutyl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)NCCCCN1CCCCC1 ZQAHOCFFAJHLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPACVGRNKUOTOD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CC2=CC=CC=C2CC1 VPACVGRNKUOTOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COSBFJMTHRMLNX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethyl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(NCCN3CC4=CC=CC=C4CC3)=O)=NNC2=C1 COSBFJMTHRMLNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAXJLMJWQDMNLX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-aminopiperidin-1-yl)ethyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CCC(N)CC1 PAXJLMJWQDMNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRWFOLLYMICAHE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-benzamidopiperidin-1-yl)ethyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 YRWFOLLYMICAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOUPVTXNIUJUJH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)ethyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 JOUPVTXNIUJUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWIFQIWWFGXKKP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 HWIFQIWWFGXKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCQIYNGQBIWDKX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2,2-dimethylpropanoylamino)piperidin-1-yl]ethyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CCC(NC(=O)C(C)(C)C)CC1 JCQIYNGQBIWDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOTGAZQYJKEBBI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(methanesulfonamido)piperidin-1-yl]ethyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN1CCC(NS(C)(=O)=O)CC1 IOTGAZQYJKEBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- AUQLBJIKGXTTPL-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;n-(4-piperidin-1-ylbutyl)-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCCCN1CCCCC1 AUQLBJIKGXTTPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNTUVZKRAHYYQA-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;n-[2-[4-[(2-phenylacetyl)amino]piperidin-1-yl]ethyl]-1-propan-2-ylindazole-3-carboxamide Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC=CC=C2N(C(C)C)N=C1C(=O)NCCN(CC1)CCC1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LNTUVZKRAHYYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 230000001688 serotonin response Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
인다졸카르복스아미드는 세로토닌 수용체 5-HT4용 길항제 및 부분 작용약으로서 사용되며, 5-HT4수용체의 기능 장애에 의해 유발된 또는 영향을 받은 질병의 치료를 위한 치료 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 약물학 및 합성 유기 화학의 분야에 속하는 것으로, 세로토닌 5-HT4수용체의 국부 작용약 (partial agonist) 및 길항제 (antagonist)인 인다졸카르복스아미드 계열을 제공한다.
신경전달자로서 세로토닌을 포함하는 뇌 및 다른 기관에서의 프로세스는 수십년 동안 약물학적 연구의 주요한 분야가 되어 왔다. 세로토닌에 의존하는 수많은 프로세스가 확인되었고, 이러한 프로세스에 작용하는 많은 치료 화합물이 폭넓게 사용되고 있다. 세로토닌에 의해 영향을 받는 12개 이상의 수용체가 확인되었다. 수용체의 생리학적 매카니즘의 일부는 확인되었으며, 기타는 여전히 연장되고 활발한 연구의 주제이다.
보다 최근에 확인된 세로토닌 수용체의 하나는 5-HT4로서 알려져 있다. 다른 수용체에 실질적으로 영향을 주지 않고 5-HT4수용체에 작용하는 화합물이 부족하여 5-HT4수용체를 사용하는 치료 방법은 방해받고 있었다. 본 발명은 5-HT4수용체에 높은 친화력과 선택도를 갖는 신규한 제약 제제의 계열을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 제공한다.
식 중,
R은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬이고,
R1은 수소, 할로, C1-C4-알킬, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복스아미도, 모노- 또는 디-(C1-C4-알킬)카르복스아미도이고,
m, n 및 o는 독립적으로 0 내지 5이되, 단, m, n 및 o의 합은 2 내지 5이고,
R2는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R3및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 결합하여, 1-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐, 2,3-디히드로-1-인돌리닐, 4-모르폴리닐, 1-피페리디닐 또는 1-헥사메틸렌이미닐을 형성하고, 이들은 페닐, 나프틸, (페닐 또는 나프틸)(C1-C3-알킬), (페닐 또는 나프틸)(C1-C3-알카노일), 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4-알킬)아미노 또는 화학식 -NH-Y-R5의 기로 치환되나 [여기서,페닐 또는 나프틸기는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시기로 치환됨], 단, 피페라지닐 또는 모르폴리닐기는 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 또는 -NH-Y-R5로 치환되지 않을 수 있고,
Y는 카르보닐, 술포닐, 아미노카르보닐 또는 옥시카르보닐이고,
R5는 C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C6-C11-비시클로알킬, C6-C11-트리시클로알킬, (페닐 또는 나프틸)(C1-C3-알킬), 페닐 또는 나프틸이며, 여기서 시클로알킬, 비시클로알킬, 트리시클로알킬, 페닐 또는 나프틸기는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 히드록시, 할로, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시기로 치환된다.
본 발명은 또한 상기 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물, 및 화학식 I의 화합물과 추가로 R3및 R4가 부착되는 질소 원자와 함께 R3및 R4의 결합에 의해 형성된 복소환식기가 비치환되는 화합물을 사용하는 것을 포함하는 제약학적 방법을 제공한다.
본 발명의 제약학적 방법은 5-HT4수용체에 작용하는 방법, 특히 상기 수용체에 국부 작용약 및 길항제 활성을 부여하는 방법을 포함한다. 따라서, 본 발명은 5-HT4수용체의 기능 장애에 의해 유발되거나 또는 영향을 받는 질병의 치료 또는 예방을 위한 방법, 및 이러한 목적을 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 화합물이 치료 또는 예방을 제공하는 질병은 중추 신경계의 병변, 예를 들면 불안, 고통, 우울, 정신 분열증, 기억 장애 및 치매; 위장관의 병변, 예를 들면 감응성 장 증후군, 구기 (nausea), 위식도의 역류 질환, 소화불량, 위장 운동성 장애, 및 변비; 심장혈관 질병, 예를 들면 심방성 세동 (細動), 부정맥증 및 빈삭증; 및 생식비뇨기 질병, 예를 들면 요폐증, 요실금 및 배뇨시 통증을 포함한다.
본 발명은 또한
R3및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 결합하여 아미노-치환된 1-피롤리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐, 2,3-디히드로-1-인돌리닐, 1-피페리디닐 또는 1-헥사메틸렌이미닐인 화학식 I의 화합물을 아미드-형성 반응을 위한 커플링제의 존재 하에서 화학식 HO2C-R5의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는,
R3및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 결합하여 화학식 -NH-Y-R5의 기로 치환된, 1-피롤리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐, 2,3-디히드로-1-인돌리닐, 1-피페리디닐 또는 1-헥사메틸렌이미닐을 형성하고,
Y는 카르보닐이고,
R5는 C3-C8-시클로알킬, C6-C11-비시클로알킬, C6-C11-트리시클로알킬, (페닐 또는 나프틸)(C1-C3-알킬), 페닐 또는 나프틸이며, 여기서 시클로알킬, 비시클로알킬, 트리시클로알킬, 페닐 또는 나프틸기는 1 내지 3개의 히드록시기로 치환되는화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 원에서, 농도, 백분율, 비율 등의 모든 표현은 달리 언급이 없다면 중량 단위로 표현될 것이며, 단 용매의 혼합물은 부피 단위로 표현될 것이다. 달리 언급이 없다면 모든 온도는 섭씨로 표현될 것이다.
<화합물>
전술한 화학식에서, 일반 화학 용어는 그들의 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들면, C1-C6-알킬, C1-C4-알킬 및 C1-C3-알킬이란 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 이소프로필, 이소부틸, 2-에틸부틸, 헥실, 이소헥실 등을 포함한다. 용어 C3-C6-시클로알킬 및 C3-C8-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸 등의 기를 포함한다. C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및 C1-C3-알콕시기는 산소 원자 또는 황 원자를 통하여 연결된 상응하는 알킬기를 포함한다. 용어 C1-C3-알카노일은 카르보닐, 아세틸 및 프로피오닐을 포함한다.
용어 C6-C11-비시클로알킬 또는 C6-C11-트리시클로알킬은 비시클로[2.2.0]헥실, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[3.2.0]헵틸, 스피로[3.4]옥틸, 비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[4.2.0]옥틸, 스피로[3.5]노닐, 비시클로[5.2.0]노닐, 비시클로[7.2.0]운데실, 비시클로[3.3.0]옥틸, 노르보르닐, 스피로[4.4]노닐, 비시클로[4.3.0]노닐, 비시클로[3.2.1]옥틸, 스피로[4.5]데실, 비시클로[0.3.5]데실, 스피로[4.6]운데실, 아다만틸, 트리시클로[1.3.3.0]노닐, 트리시클로[1.3.3.0]노닐, 트리시클로[3.3.0.0]옥틸, 및 스피로[시클로펜틸-1,7']노르보닐을 포함한다.
용어 할로는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
인다졸기의 6-원 고리는 임의의 4개의 허용가능한 위치에서 하나의 R1기, 예를 들면 플루오로, 에틸, 히드록시, 프로폭시, 메틸티오, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복스아미도, N-에틸카르복스아미도 또는 N,N-디프로필카르복스아미도로 치환될 수 있다.
이미다졸의 1-위치 질소 원자는 R기, 예를 들면 메틸, 프로필 또는 시클로펜틸로 치환될 수 있다.
알킬렌 연결기 (linking group)
은 알킬 R2기, 예를 들면 메틸 또는 이소프로필로 치환될 수 있다. 연결기는 2 내지 5개의 메틸렌기를 포함하며, 임의의 메틸렌기는 없을 수 있다는 것을 알 수 있다. 따라서, 연결기는 각각 메틸렌 상에 치환될 수 있거나, 또는 비치환될 수 있거나, 또는 기 중의 임의 위치에서 알킬 R2치환체를 가질 수 있다. 따라서, 적합한 연결기는 에틸렌, 프로필렌, 펜틸렌 및 하기 기들을 포함한다.
본 발명의 신규 화합물 및 본 발명의 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물의 개념에서, 기 R3및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 결합하여 복소환식기를 형성한다. 본 발명의 신규 화합물의 개념에서, 이렇게 형성된 복소환식기는 치환되고, 본 방법에서 사용된 화합물의 개념에서, 복소환식기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
복소환식기 상의 치환체인 시클릭 기, 또는 복소환식기 상의 치환체의 성분인 시클릭 기는 클로로, 히드록시, 브로모, 메틸, 메톡시, 에틸, 프로폭시 또는 이소프로필과 같은 하나 이상의 기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
R3및 R4에 의해 형성된 복소환식기가 그들의 치환에서 어느 정도 복잡할 수 있기 때문에, 읽는이에게 충분히 이해되도록 하기에서 많은 전형적인 상기 기들을 예시된다.
3-페닐-1-피페리디닐,
3-(4-클로로-6-에틸-2-나프틸)-1-피페라지닐,
5-[2-(3-메틸페닐)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐,
5-(2,4,6-트리클로로페닐)아세틸-2,3-디히드로-1-인돌리닐,
3-(2-노르보르닐카르보닐아미노)-1-피롤리디닐,
3-(시클로옥틸술포닐아미노)-1-피페리디닐,
3-(헥실아미노카르보닐아미노)-1-헥사메틸렌이미닐,
4-[2-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)에틸]-옥시카르보닐아미노-1-피페리디닐,
2-(4-브로모-3-에톡시-1-나프틸)카르보닐아미노-1-피롤리디닐,
4-(6-플루오로-8-프로필-2-나프틸)메틸술포닐-아미노-1-인돌리닐,
3-(1-아다만틸)옥시카르보닐아미노-1-피롤리디닐,
6-(4-에틸-2,6-디플루오로페닐)아미노카르보닐아미노-2,3-디히드로-1-인돌리닐,
3-(3-페닐프로필)카르보닐아미노-1-피페리디닐,
3-(4-히드록시-2-노르보닐카르보닐아미노)-1-피롤리디닐,
3-(3-히드록시시클로헵틸술포닐아미노)-1-피페리디닐,
2-(4-히드록시-2-플루오로-1-니프틸)카르보닐아미노-1-피롤리디닐.
화학식 I에서 기술된 바와 같이, 본 발명은 상기 화학식에 의해 정의된 화합물의 제약학상 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 임의의 많은 비독성 무기산 및 유기산과 반응하여 제약학상 허용가능한 염을 형성한다. 산 부가 염을 형성하기 위하여 통상 사용된 산은 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등, 및 유기산, 예를 들면 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 카르본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등이다. 따라서, 상기 제약학상 허용가능한 염의 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트 포르메이트, 이소부틸레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만데레이트 등이다. 바람직한 제약학상 허용가능한 산 부가 염은 염산 및 브롬화수소산과 같은 광물산으로 형성된 염, 및 말레산 및 메탄술폰산과 같은 유기산으로 형성된 염이다.
본 원에서 기술된 모든 화합물은 활성이 있고 유용하나, 특정기의 화합물이 특히 흥미롭고 바람직하다. 하기 목록은 바람직한 화합물의 여러 기를 상술한다. 각각의 목록은 다른 목록과 조합되어 추가의, 보다 넓거나, 보다 제한적인 바람직한 화합물의 기를 만들어 낼 수 있다고 이해될 것이다.
a) R은 수소이다.
b) R은 C1-C3-알킬 또는 C5-C6-시클로알킬이다.
c) R은 수소 또는 C1-C3-알킬이다.
d) R은 수소 또는 2차 C1-C6-알킬이다.
e) R1은 수소이다.
f) R2는 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시이다.
g) R2는 수소 또는 메틸이다.
h) R2는 수소이다.
i) m, n 및 o의 합은 2-4이다.
j) R3및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 결합하여 1-피롤리디닐, 1-피페라지닐 또는 1-피페리디닐을 형성한다.
k) R3, R4및 질소 원자에 의해 형성된 복소환식기 상의 치환체는 페닐, 나프틸 또는 (페닐 또는 나프틸)(C1-C3-알킬)이다.
l) R3, R4및 질소 원자에 의해 형성된 복소환식기 상의 치환체는 아미노, 또는 모노- 또는 디-(C1-C4-알킬)아미노이다.
m) R3, R4및 질소 원자에 의해 형성된 복소환식기 상의 치환체는 -NH-Y-R5이다.
n) Y는 카르보닐 또는 술포닐이다.
o) Y는 아미노카르보닐 또는 옥시카르보닐이다.
p) R5는 알킬 또는 시클로알킬이다.
q) R5는 아다만틸 또는 노르보르닐이다.
r) R5는 페닐, 나프틸 또는 (페닐 또는 나프틸)(C1-C3-알킬)이다.
s) R5는 1 내지 3개의 히드록시기로 치환된다.
t) R5는 1 내지 3개의 히드록시기로 치환된 아다만틸이다.
u) R5는 1 내지 3개의 히드록시기로 치환된 시클로알킬이다.
v) 화합물은 제약학상 허용가능한 염이다.
<합성>
본 발명의 화합물은 널리 공지된, 원하는 R1치환체를 갖는 1H-인다졸-3-카르복실산으로부터 제조된다. 합성에서 기본 반응은 연결기로 구성된 인다졸카르복실산과 아민 화합물 및 -N(R3)(R4) 시스템 간의 카르복스아미드를 형성하는 것이다. 아미드의 형성은 온화한 온도에서 임의의 불활성 용매 중에서 활성제로서 1,1'-카르보닐디이미다졸을 사용하는 것과 같은 종래의 방식으로 용이하게 수행된다. 테트라히드로푸란은 약 0 내지 50 ℃, 통상 바람직하게는 주위 온도에서 수행되는 방법에서 통상적으로 편리하고 바람직한 용매이다.
아민 반응물의 합성은 반응물이 종래 사용되고 쉽게 반응하는 단위로 구성되기 때문에 전형적인 것이다. 유리 아미노기, 히드록시기 등을 갖는 반응물은 반응 동안 종래의 방법으로 보호되고 보호기는 생성물의 단리 전에 제거될 필요가 있다는 것으로 이해될 것이다.
또한, R3및 R4기가 결합된 복소환 상의 치환체 기는 주로 제2 단계로서, 예를 들면 아로일 할라이드와 상기 복소환식기의 반응에 의해 첨가되어 예를 들면 벤조일 또는 나프틸카르보닐 치환체를 제공하는 것이 편리할 수 있다. 유사하게, 치환된 술포닐 할라이드는 반응물로서 사용되어 Y가 술포닐인 치환된 술폰아미도 치환체를 제공할 수 있다.
나머지 분자가 합성된 후, 제2 단계에서 R 치환체를 첨가하는 것이 통상적으로 바람직하다. 수소화나트륨과 같은 매우 강염기의 존재 하에서 원하는 R 치환체의 요오드-치환된 유도체와의 반응은 원하는 생성물을 용이하게 제공한다. 반응은 약 0 ℃ 내지 대략 주위 온도의 범위의 냉각 온도에서 가장 잘 수행되며, 디메틸포름아미드는 종종 바람직한 용매이다.
하기 실시예 37 및 38에서 기술된 본 발명의 특히 바람직한 방법은 예측하지 못한 단순한 방식으로 히드록시-치환된 R5기를 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 당업자는 바람직하지 않은 중합체 물질이 형성하는 것을 방지하기 위하여 출발 화합물의 히드록시기를 보호하여야 한다는 것을 예측할 수 있다. 그러나, 하기 실시예는 미보호된 히드록시 화합물과의 반응이 월등한 수율과 순도로 원활하게 진행된다는 것을 설명한다. 본 방법은 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 에틸렌 디클로라이드와 같은 할로겐화 알칸, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 및 디에틸에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르 등의 양성자성 용매 중에서 약 0 내지 80 ℃, 바람직하게는 주위 온도 내지 약 60 ℃에서 수행될 수 있다. 습기 또는 산소로부터의 특별한 보호는 필요하지 않다. 바람직한 커플링제는 카르보닐디이미다졸이나, 특히 펩티드 화학 분야에서 아미드 결합을 형성하는데 보조하기 위하여 통상 사용되는 것과 같은 임의의 커플링제가 유용하다. 예컨대, 상기 커플링제에 대해 문헌 [The Peptides, Gross and Meienhofer, Eds., Academic Press (1979), Ch. 2]을 참고한다.
본 화합물의 합성에 대한 추가의 정보는 하기 제조예로부터 얻을 수 있다. 당업자는 실시예가 예시적인 것이나 속속들이 규명해내는 것은 아니며 본 방법의 수많은 유용한 변형들이 당업자에게 일어날 수 있다는 것을 이해할 것이다.
<실시예 1>
N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조
25 ml 테트라히드로푸란 중의 1H-인다졸-3-카르복실산 용액 (0.778 g, 4.8 mmol)에 1,1'-카르보닐-디이미다졸 (0.778 g, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 테트라히드로푸란 3.0 ml 중에 용해된 1-(2-아미노에틸)피페리딘 (0.615 g, 4.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 증발시키고, 물로 희석시켰다. 에틸아세테이트로 추출하고, 이어 물 및 염수로 세척하여 저융점의 고상물 1.14 g을 얻었다. 에틸아세테이트/메탄올로부터 히드로클로라이드 염으로서의 결정화는 무색의 결정 0.407 g을 제공하였다. 융점: 252 ℃. 질량 스펙트럼, m+=273. 원소 분석 (C15H21ClN4O): 이론치 C, 58.34; H, 6.85; N, 18.14; 실측치 C, 58.57; H, 6.97; N, 18.02.
<실시예 2>
N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조
실시예 1의 유리 염기 일부 (1.41 g, 5.17 mmol)를 수소화나트륨 (0.207 g, 5.17 mmol, 60 % 광물유 분산액)을 첨가하는 동안 35 ml 디메틸포름아미드 중에서 실온에서 교반하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙욕조에서 15 ℃로 냉각시키고, 2-요오도프로판 (0.57 ml, 5.7 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시켰다. 에틸아세테이트 용액을 10 % 탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 증발시켜 유상물 1.76 g을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 [실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 (85/15)]하여 1.35 g의 유상물을 얻었다. 에틸아세테이트/메탄올로부터 히드로클로라이드 염으로 결정화는 무색의 결정 1.109 g을 제공하였다. 융점: >250 ℃. 질량 스펙트럼, m+=314. 원소 분석 (C18H27ClN4O): 이론치 C, 61.61; H, 7.76; N, 15.97; 실측치 C, 61.85; H, 7.79; N, 15.98.
<실시예 3>
N-[3-(1-피페리디닐)프로필]-1H-인다졸-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1에서 기술된 바와 동일 과정을 행하였다. 하기 양이 사용되었다: 1H-인다졸-3-카르복실산 (0.65 g, 4 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.65 g, 4 mmol) 및 1-(3-아미노프로필)피페리딘 (0.57 g, 4 mmol). 에틸아세테이트 추출물을 유상물 0.906 g으로 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 [실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄 (100/10/0.5)]하여 0.457 g의 유상물을 얻었다. 질량 스펙트럼, m+=287.
<실시예 4>
N-[3-(1-피페리디닐)프로필]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조
실시예 2에 기술된 바와 동일 과정을 행하였다. 하기 양이 사용되었다: 실시예 3의 생성물 (0.457 g, 1.6 mmol), 수소화나트륨 (0.064 g, 1.6 mmol, 60 % 광물유 분산액) 및 2-요오도프로판 (0.18 ml, 1.76 mmol). 플래시 크로마토그래피 [실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄 (100/2.5/0.5)]하여 0.366 g의 유상물을 얻었다. 에틸아세테이트/메탄올로부터 히드로클로라이드 염으로 결정화는 무색결정 0.145 g을 제공하였다. 융점: 156-158 ℃. 질량 스펙트럼, m+=329. 원소 분석 (C19H29ClN4O): 이론치 C, 62.54; H, 8.01; N, 15.35; 실측치 C, 62.69; H, 7.91; N, 15.60.
<실시예 5>
N-[4-(1-피페리디닐)부틸]-1H-인다졸-3-카르복스아미드의 제조
20 ml 디메틸포름아미드 중의 1H-인다졸-3-카르복실산 (0.745 g, 4.6 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.745 g, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이 혼합물에 디메틸포름아미드 3 ml 중에 용해시킨 1-(4-아미노부틸)피페리딘 (0.718 g, 4.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 물로 희석시켰다. 에틸아세테이트를 추출하고, 이어 물 및 염수로 세척하여 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수한 유상물 1.40 g을 얻었다. 질량 스펙트럼, m+=301.
<실시예 6>
N-[4-(1-피페리디닐)부틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 옥살레이트의 제조
실시예 2에 기술된 바와 동일 과정을 행하였다. 하기 양이 사용되었다: 실시예 5의 생성물 (1.40 g, 4.66 mmol), 수소화나트륨 (0.190 g, 4.66 mmol, 60 % 광물유 분산액) 및 2-요오도프로판 (0.52 ml, 5.13 mmol). 에틸아세테이트 추출물은 1.48 g 유상물을 제공하였다. 2-프로판올로부터 옥살레이트 염으로 2회의 결정화는 무색 결정 0.41 g을 제공하였다. 융점: 143 ℃. 질량 스펙트럼, m+=343. 원소 분석 (C22H32N4O5): 이론치 C, 61.09; H, 7.46; N, 12.95; 실측치 C, 61.05; H, 7.51; N, 13.02.
<제조예 1>
1-(2-아미노에틸)-4-벤질옥시카르보닐아미노피페리딘의 제조
4-아미노-1-벤질-피페리딘 (15.2 g, 80 mmol), 중탄산나트륨 (9.54 g, 110 mmol), 310 ml 테트라히드로푸란 및 155 ml 물의 냉각 (10 ℃) 교반중인 혼합물에 벤질 클로로포르메이트 (14.0 ml, 98 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 5-10 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 1000 ml 상에 부었다. 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조하고, 에틸아세테이트를 증발시켜 점성의 유상물을 얻었다. 헥산으로 분쇄하여 고상물 18.56 g을 얻었다. 융점: 74-76 ℃. 질량 스펙트럼, m+=324.
상기 중간체 (18.5 g, 57 mmol)을 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (12.3 ml, 114 mmol)을 적가하는 동안, 300 ml 1,2-디클로로에탄 중에서 교반하고 빙욕조에서 5 ℃로 냉각하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 1,2-디클로로에탄을 잔류물이 되게 증발시켰다. 메탄올 300 ml를 잔류물에 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 에틸아세테이트 300 ml를 첨가하고, 여과하여 황색 고상물 15.67 g을 얻었다. 융점: 178 ℃. 질량 스펙트럼, m+=235.
상기 중간체 (2.07 g, 7.6 mmol), N-(2-브로모에틸)프탈이미드 (1.94 g, 7.6 mmol) 및 탄산나트륨 (2.83 g, 26.6 mmol)을 40 ml 디메틸포름아미드 중에서 18 시간 동안 100 ℃에서 함께 가열하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고 물로 세척하고, 염수로 세척하고 건조하고, 증발하여 고상물 3.15 g을 얻었다. 에탄올로부터의 결정화는 무색의 결정 1.58 g을 제공하였다. 융점: 159-161 ℃. 질량 스펙트럼, m+=407. 원소 분석 (C23H25N3O4): 이론치 C, 57.80; H, 6.18; N, 10.31; 실측치 C, 57.71; H, 6.32; N, 10.20.
상기에서 제조된 중간체 (11.9 g, 29.2 mmol)를 히드라진 히드레이트 15.8 ml가 첨가되는 동안 에탄올 600 ml 중에서 교반시켰다. 이 혼합물을 4 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 냉각 후, 침전물을 여과하고, 여액을 증발시켜 잔류물을 얻었다. 이 잔류물에 주의하여 1N 수산화나트륨 용액 250 ml를 첨가하고, 용액이 포화될 때까지 고체 염화나트륨을 첨가하였다. 디에틸에테르로 추출을 반복하고, 건조하고 증발시켜 유상물 8.19 g을 얻었다. 질량 스펙트럼, m+=278.
<실시예 7>
N-[2-(4-벤질옥시카르보닐아미노-1-피페리디닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복스아미드의 제조
실시예 5에서 기술된 바와 동일 과정을 행하였다. 하기 양이 사용되었다: 1H-인다졸-3-카르복실산 (4.70 g, 29 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (4.70 g, 29 mmol) 및 제조예 1의 중간체 (8.10 g, 29 mmol). 에틸아세테이트 추출물을 증발시켜 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수한 고상물 11.17 g을 얻었다. 융점: 184-187 ℃. 질량 스펙트럼, m+=422.
<실시예 8>
N-[2-(4-벤질옥시카르보닐아미노-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 옥살레이트의 제조
실시예 2에 기술된 바와 동일 과정을 행하였다. 하기 양이 사용되었다: 실시예 7의 생성물 (11.1 g, 26.3 mmol), 수소화나트륨 (1.05 g, 26.3 mmol, 60 % 광물유 분산액) 및 2-요오도프로판 (2.90 ml, 29 mmol). 플래시 크로마토그래피 [실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 (95/5)]하여 10.60 g의 유상물을 얻었다. 에틸아세테이트/메탄올로부터 옥살레이트 염으로 결정화는 무색 결정을 제공하였다. 융점: 149-151 ℃. 질량 스펙트럼, m+=463. 원소 분석 (C28H35N5O7): 이론치 C, 60.75; H, 6.37; N, 12.65; 실측치 C, 60.53; H, 6.37; N, 12.47.
<실시예 9>
N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1에서 기술된 바와 동일 과정을 행하였다. 하기 양이 사용되었다: 1H-인다졸-3-카르복실산 (0.65 g, 4 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.65 g, 4 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 (0.458 g, 4 mmol). 에틸아세테이트 추출물을 증발시켜 0.754 g의 유상물을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 [실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄 (100/10/0.5]하여 0.421 g의 유상물을 얻었다. 질량 스펙트럼, m+=258.
<실시예 10>
N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조
실시예 2에 기술된 바와 동일 과정을 행하였다. 하기 양이 사용되었다: 실시예 9의 생성물 (0.421 g, 1.63 mmol), 수소화나트륨 (0.065 g, 1.63 mmol, 60 % 광물유 분산액) 및 2-요오도프로판 (0.18 ml, 1.77 mmol). 에틸아세테이트 추출물을 유상물 0.526 g이 되게 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 [실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄 (100/5/0.5)]하여 0.385 g의 유상물을 얻었다. 에틸아세테이트/메탄올로부터 옥살레이트 염으로서 결정화는 0.197 g의 무색 결정을 제공하였다. 융점: 210-212 ℃. 질량 스펙트럼, m+=300. 원소 분석 (C17H25ClN4O): 이론치 C, 60.61; H, 7.48; N, 16.63; 실측치 C, 60.44; H, 7.21; N, 16.58.
<제조예 2>
N-(2-아미노에틸)헥사메틸렌이민의 제조
헥사메틸렌이민 (5.7 ml, 50 mmol), N-(2-브로모에틸)프탈이미드 (12.7 g, 50 mmol) 및 탄산나트륨 (13.3 g, 125 mmol)을 250 ml 디메틸포름아미드 중에서 100 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고, 증발하여 유상물 12.71 g을 얻었다. 2-프로판올로부터 토실레이트 염으로서 결정화는 무색의 결정 13.29 g을 제공하였다. 융점: 180-182 ℃. 질량 스펙트럼, m+=272. 원소 분석 (C23H28N2O5S): 이론치 C, 62.14; H, 6.35; N, 6.30; 실측치 C, 62.37; H, 6.19; N, 6.35.
상기 중간체 (유리 염기로서, 3.33 g, 12.2 mmol)을 히드라진 히드레이트 5.0 ml를 적가하는 동안 220 ml 에탄올 중에서 교반하였다. 이 혼합물을 4 시간 동안 환류 온도에서 가열시켰다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 잔류물로 증발시켰다. 이 잔류물을 주의하여 1N 수산화나트륨 용액으로 희석시키고, 디에틸에테르로 추출하고, 건조하고 증발하여 유상물 1.33 g을 얻었다. 이 물질은 다음 단계에서 사용하기에 적합하였다.
<실시예 11>
N-[2-(1-헥사메틸렌이미닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복스아미드의 제조
실시예 5에서 기술된 바와 동일 과정을 행하였다. 하기 양이 사용되었다: 제조예 2의 중간체 (1.33 g, 9.3 mmol), 1H-인다졸-3-카르복실산 (1.51 g, 9.3 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.51 g, 9.3 mmol). 에틸아세테이트 추출물을 고상물이 되게 증발시켰다. 시클로헥산을 첨가하고, 여과하여 고상물 2.46 g을 얻었다. 융점: 104-115 ℃. 질량 스펙트럼, m+=287.
<실시예 12>
N-[2-(1-헥사메틸렌이미닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조
실시예 2에 기술된 바와 동일 과정을 행하였다. 하기 양이 사용되었다: 실시예 11의 생성물 (2.45 g, 8.55 mmol), 수소화나트륨 (0.342 g, 8.55 mmol, 60 % 광물유 분산액) 및 2-요오도프로판 (0.94 ml, 9.4 mmol). 에틸아세테이트 추출물을 유상물 3.0 g이 되게 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 [실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 (85/15)]하여 1.39 g의 유상물을 얻었다. 에틸아세테이트/메탄올로부터 히드로클로라이드 염으로서 결정화는 1.05 g의 무색 결정을 제공하였다. 융점: 216-218 ℃. 질량 스펙트럼, m+=328. 원소 분석 (C19H29ClN4O): 이론치 C, 62.54; H, 8.01; N, 15.35; 실측치 C, 62.52; H, 8.09; N, 15.48.
<실시예 13>
N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1에서 기술된 바와 동일 과정을 행하였다. 하기 양이 사용되었다: 1H-인다졸-3-카르복실산 (0.65 g, 4 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.65 g, 4 mmol) 및 4-(2-아미노에틸)모르포린 (0.52 ml, 4 mmol). 에틸아세테이트 추출물을 고상물 0.468 g이 되게 증발시켰다. 에틸아세테이트로부터의 결정화는 무색의 결정 0.267 g을 제공하였다. 질량 스펙트럼, m+=274.
<실시예 14>
N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조
실시예 2에 기술된 바와 동일 과정을 행하였다. 하기 양이 사용되었다: 실시예 13의 생성물 (0.267 g, 0.97 mmol), 수소화나트륨 (0.040 g, 0.97 mmol, 60 % 광물유 분산액) 및 2-요오도프로판 (0.107 ml, 1.07 mmol). 에틸아세테이트 추출물을 유상물 0.324 g이 되게 증발시켰다. 에틸아세테이트/메탄올로부터 히드로클로라이드 염으로 2회 결정화는 0.122 g의 무색 결정을 제공하였다. 융점: 201-203 ℃. 질량 스펙트럼, m+=316. 원소 분석 (C17H25ClN4O2): 이론치 C, 57.87; H, 7.14; N, 15.88; 실측치 C, 57.71; H, 7.04; N, 16.07.
<제조예 3>
1-(2-아미노에틸)-4-벤질피페라진의 제조
1-벤질피페라진 (8.81 g, 50 mmol), N-(2-브로모에틸)프탈이미드 (12.7 g, 50 mmol) 및 탄산나트륨 (13.25 g, 125 mmol)을 디메틸포름아미드 250 ml 중에서 100 ℃에서 18 시간 동안 함께 가열하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고 건조하고, 증발한 후 유상물 18.47 g을 얻었다. 메탄올로부터 디히드로클로라이드 염으로 결정화는 8.70 g의 무색 결정을 제공하였다. 융점: >250 ℃. 질량 스펙트럼, m+=349. 원소 분석 (C21H25Cl2N3O2): 이론치 C, 59.72; H, 5.97; N, 9.95; 실측치 C, 60.04; H, 6.00; N, 10.04.
상기 중간체 (8.48 g, 20 mmol)을 히드라진 히드레이트 10.0 ml를 적가하는 동안 400 ml 에탄올 중에서 교반하였다. 이 혼합물을 4 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 잔류물이 되게 증발시켰다. 이잔류물을 주의하여 1N 수산화나트륨 용액 300 ml로 희석하고, 디에틸에테르로 추출하고, 건조하고 증발하여 유상물 1.69 g을 얻었다. 질량 스펙트럼, m+=219.
<실시예 15>
N-[2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복스아미드의 제조
실시예 5에서 기술된 바와 동일 과정을 행하였다. 하기 양이 사용되었다: 1H-인다졸-3-카르복실산 (2.72 g, 16.7 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.72 g, 16.7 mmol) 및 제조예 3의 중간체 (3.68 g, 16.7 mmol). 에틸아세테이트 추출물을 증발시켜 5.72 g의 고상물을 얻었다. 질량 스펙트럼, m+=364.
<실시예 16>
N-[2-(4-벤질-1-피페라지닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드의 제조
실시예 2에 기술된 바와 동일 과정을 행하였다. 하기 양이 사용되었다: 실시예 15의 생성물 (5.72 g, 15.7 mmol), 수소화나트륨 (0.630 g, 15.7 mmol, 60 % 광물유 분산액) 및 2-요오도프로판 (1.73 ml, 17.3 mmol). 에틸아세테이트 추출물을 유상물 7.24 g이 되게 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 [실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 (93/7)]하여 2.85 g의 유상물을 얻었다. 2-프로판올로부터 디히드로클로라이드 염으로 결정화는 무색 결정을 제공하였다. 융점: 242 ℃. 질량 스펙트럼, m+=405. 원소 분석 (C24H33Cl2N5O): 이론치 C, 60.25; H, 6.95; N, 14.64; 실측치 C, 60.04; H, 7.01; N, 14.53.
<실시예 17>
N-[2-(1-피페라지닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드의 제조
유리 염기로서 실시예 16의 생성물 (2.35 g, 5.8 mmol)을 에탄올 용액 중에서 5 % Pd/C (40 ℃/18 h/60 PSI)의 존재 하에서 수소 기체와 반응시켰다. 촉매를 여과한 후, 에탄올을 유상물 1.49 g이 되게 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 [실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄 (100/15/0.5)]하여 0.951 g의 유상물을 얻었다. 질량 스펙트럼, m+=315.
<실시예 18>
N-[2-(4-벤조일-1-피페라지닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 옥살레이트의 제조
실시예 17의 생성물 (0.315 g, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.146 ml, 1.05 mmol)을 테트라히드로푸란 10.0 ml 중에 교반시키고, 빙욕조 중에서 간단히 냉각시켰다. 혼합물에 벤조일 클로라이드 (0.116 ml, 1 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 여과하고 유상물이 되게 증발시켰다. 에틸아세테이트/메탄올로부터 옥살레이트 염으로 결정화는 무색 결정 0.284 g을 제공하였다. 융점: 105 ℃. 질량 스펙트럼, m+=419. 정확한 질량 이론치, 419.2321; 실측치, 419.2315.
<제조예 4>
1-(2-아미노에틸)-4-벤질피페리진의 제조
4-벤질피페리딘 (5.30 ml, 30 mmol), N-(2-브로모에틸)프탈이미드 (7.6 g,30 mmol) 및 탄산나트륨 (7.95 g, 75 mmol)을 디메틸포름아미드 150 ml 중에서 100 ℃에서 18 시간 동안 함께 가열하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 물로 희석화하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고 건조하고, 증발시킨 후 유상물 11.61 g을 얻었다. 에탄올로부터 토실레이트 염으로 결정화는 10.39 g의 무색 결정을 제공하였다. 융점: 194-196 ℃. 질량 스펙트럼, m+=348. 원소 분석 (C29H32N2O5S): 이론치 C, 66.90; H, 6.20; N, 5.38; 실측치 C, 66.68; H, 6.40; N, 5.16.
유리 염기로서 상기 중간체 (5.05 g, 14 mmol)을 히드라진 히드레이트 5.0 ml를 적가하는 동안 225 ml 에탄올 중에서 교반하였다. 이 혼합물을 4 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 잔류물이 되게 증발시켰다. 이 잔류물을 주의하여 1N 수산화나트륨 용액으로 희석하고, 디에틸에테르로 추출하고, 건조하고 증발하여 유상물 3.13 g을 얻었다. 질량 스펙트럼, m+=218.
<실시예 19>
N-[2-(4-벤질-1-피페라디닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복스아미드의 제조
실시예 5에서 기술된 바와 동일 과정을 행하였다. 하기 양이 사용되었다: 1H-인다졸-3-카르복실산 (1.62 g, 10 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.62 g, 10 mmol) 및 제조예 4의 중간체 (2.18 g, 10 mmol). 에틸아세테이트 추출물을 고상물이 되게 증발시켰다. 시클로헥산을 첨가하고 여과하여 고상물 3.52 g을 얻었다.질량 스펙트럼, m+=363.
<실시예 20>
N-[2-(4-벤질-1-피페라디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 옥살레이트의 제조
실시예 2에 기술된 바와 동일 과정을 행하였다. 하기 양이 사용되었다: 실시예 19의 생성물 (3.50 g, 9.7 mmol), 수소화나트륨 (0.390 g, 9.7 mmol, 60 % 광물유 분산액) 및 2-요오도프로판 (1.07 ml, 10.7 mmol). 에틸아세테이트 추출물을 유상물 4.30 g이 되게 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 [실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 (93/7)]하여 2.52 g의 유상물을 얻었다. 에탄올로부터 옥살레이트 염으로 결정화는 무색 결정 2.51 g을 제공하였다. 융점: 149 ℃. 질량 스펙트럼, m+=404. 원소 분석 (C27H34N4O5): 이론치 C, 65.57; H, 6.93; N, 11.33; 실측치 C, 65.32; H, 6.86; N, 11.48.
<제조예 5>
2-(2-아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (3.76 ml, 30 mmol), N-(2-브로모에틸)프탈이미드 (7.6 g, 30 mmol) 및 탄산나트륨 (8.0 g, 75 mmol)을 디메틸포름아미드 150 ml 중에서 100 ℃에서 18 시간 동안 함께 가열하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고 건조하고, 증발시킨 후 유상물 10.46 g을 얻었다. 에탄올로부터 토실레이트 염으로 결정화는 10.30 g의 무색 결정을 제공하였다. 융점: 196-198 ℃. 질량 스펙트럼, m+=306. 원소 분석 (C26H26N2O5S): 이론치 C, 65.26; H, 5.48; N, 5.85; 실측치 C, 65.37; H, 5.45; N, 5.95.
유리 염기로서 상기 중간체 (3.06 g, 10 mmol)을 히드라진 히드레이트 5.0 ml를 첨가하는 동안 200 ml 에탄올 중에서 교반하였다. 이 혼합물을 4 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 잔류물이 되게 증발시켰다. 이 잔류물을 주의하여 1N 수산화나트륨 용액으로 희석하고, 디에틸에테르로 추출하고, 건조하고 증발시켜 유상물 1.62 g을 얻었다. 질량 스펙트럼, m+=176.
<실시예 21>
N-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐)에틸]-1H-인다졸-3-카르복스아미드의 제조
실시예 5에서 기술된 바와 동일 과정을 행하였다. 하기 양이 사용되었다: 1H-인다졸-3-카르복실산 (1.49 g, 9.2 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.49 g, 9.2 mmol) 및 제조예 5의 중간체 (1.62 g, 9.2 mmol). 에틸아세테이트 추출물을 고상물이 되게 증발시켰다. 시클로헥산을 첨가하고 여과하여 고상물 2.73 g을 얻었다. 질량 스펙트럼, m+=321.
<실시예 22>
N-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 옥살레이트의 제조
실시예 2에 기술된 바와 동일 과정을 행하였다. 하기 양이 사용되었다: 실시예 21의 생성물 (2.70 g, 8.5 mmol), 수소화나트륨 (0.340 g, 8.5 mmol, 60 % 광물유 분산액) 및 2-요오도프로판 (0.94 ml, 9.4 mmol). 에틸아세테이트 추출물을 유상물 3.28 g이 되게 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 [실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 (93/7)]하여 2.62 g의 유상물을 얻었다. 에탄올로부터 옥살레이트 염으로 결정화는 무색 결정 2.47 g을 제공하였다. 융점: 191 ℃. 질량 스펙트럼, m+=362. 원소 분석 (C24H28N4O5): 이론치 C, 63.70; H, 6.24; N, 12.38; 실측치 C, 63.96; H, 6.47; N, 12.26.
<실시예 23>
N-[2-(4-아미노-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디옥살레이트의 제조
유리 염기로서 화학식 8의 생성물 (8.71 g, 18.8 mmol)을 에탄올 용액 중에서 5 % Pd/C (25 ℃/18 h/60 PSI)의 존재 하에서 수소 기체와 반응시켰다. 촉매를 여과한 후, 에탄올을 유상물 5.0 g이 되게 증발시켰다. 메탄올/물로부터 디옥살레이트 염으로 결정화는 무색 결정을 제공하였다. 융점: 232 ℃. 질량 스펙트럼, m+=329. 원소 분석 (C22H31N5O9): 이론치 C, 51.86; H, 6.13; N, 13.75; 실측치 C, 51.61; H, 6.04; N, 13.48.
<실시예 24>
N-[2-(4-메틸술포닐아미노-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 옥살레이트의 제조
유리 염기로서 실시예 23의 생성물 (0.330 g, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 ml, 1.05 mmol)을 테트라히드로푸란 10.0 ml 중에 교반시키고, 빙욕조 중에서 간단히 냉각시켰다. 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (0.08 ml, 1 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 유상물 0.401 g이 되게 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 [실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 (90/10)]하여 0.147 g의 유상물을 얻었다. 에틸아세테이트/메탄올로부터 옥살레이트 염으로 결정화는 무색 결정 0.149 g을 제공하였다. 융점: 204 ℃. 질량 스펙트럼, m+=407. 정확한 질량 이론치, 408.2069; 실측치, 408.2066.
<실시예 25>
N-[2-(4-벤조일아미노-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 옥살레이트의 제조
유리 염기로서 실시예 23의 생성물 (0.330 g, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 ml, 1.05 mmol)을 테트라히드로푸란 10.0 ml 중에 교반시키고, 빙욕조 중에서 간단히 냉각시켰다. 혼합물에 벤조일 클로라이드 (0.116 ml, 1 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 유상물 0.498 g이 되게 증발시켰다. 에틸아세테이트/메탄올로부터 옥살레이트 염으로 결정화는 무색 결정 0.265 g을 제공하였다. 융점: 130 ℃. 질량 스펙트럼, m+=433.원소 분석 (C27H33N5O6): 이론치 C, 61.94; H, 6.35; N, 13.38; 실측치 C, 61.73; H, 6.35; N, 13.33.
<실시예 26>
N-[2-(4-벤질카르보닐아미노-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 옥살레이트의 제조
유리 염기로서 실시예 23의 생성물 (0.310 g, 0.94 mmol) 및 트리에틸아민 (0.13 ml, 0.94 mmol)을 테트라히드로푸란 10.0 ml 중에 교반시키고, 빙욕조 중에서 간단히 냉각시켰다. 혼합물에 페닐아세틸 클로라이드 (0.12 ml, 0.94 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 유상물이 되게 증발시켰다. 에틸아세테이트/메탄올로부터 옥살레이트 염으로 결정화는 무색 결정 0.176 g을 제공하였다. 융점: 168 ℃. 질량 스펙트럼, m+=447. 원소 분석 (C28H35N5O6): 이론치 C, 62.56; H, 6.56; N, 13.03; 실측치 C, 62.61; H, 6.65; N, 12.83.
<실시예 27>
N-[2-(4-아다만틸카르보닐아미노)-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 옥살레이트의 제조
유리 염기로서 실시예 23의 생성물 (0.330 g, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 ml, 1.05 mmol)을 테트라히드로푸란 10.0 ml 중에 교반시키고, 빙욕조 중에서 간단히 냉각시켰다. 혼합물에 분할하여 1-아다만탄카르보닐 클로라이드 (0.199g, 1 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 유상물 0.565 g이 되게 증발시켰다. 에틸아세테이트/메탄올로부터 옥살레이트 염으로 결정화는 무색 결정 0.267 g을 제공하였다. 융점: 228 ℃. 질량 스펙트럼, m+=491. 원소 분석 (C31H43N5O6): 이론치 C, 64.01; H, 7.45; N, 12.04; 실측치 C, 63.89; H, 7.53; N, 12.12.
<실시예 28>
N-[2-(4-아세틸아미노)-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 옥살레이트의 제조
유리 염기로서 실시예 23의 생성물 (0.330 g, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 ml, 1.05 mmol)을 테트라히드로푸란 10.0 ml 중에 교반시키고 빙욕조 중에서 간단히 냉각시켰다. 혼합물에 아세틸 클로라이드 (0.071 ml, 1 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 유상물 0.360 g이 되게 증발시켰다. 에틸아세테이트/메탄올로부터 옥살레이트 염으로 결정화는 무색 결정 0.243 g을 제공하였다. 융점: 176 ℃. 질량 스펙트럼, m+=371. 원소 분석 (C22H31N5O6): 이론치 C, 57.25; H, 6.77; N, 15.17; 실측치 C, 56.95; H, 6.74; N, 14.99.
<실시예 29>
N-[2-(4-프로필아미노)-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 옥살레이트의 제조
유리 염기로서 실시예 23의 생성물 (0.310 g, 0.94 mmol) 및 트리에틸아민 (0.13 ml, 0.94 mmol)을 테트라히드로푸란 10.0 ml 중에 교반시키고, 빙욕조 중에서 간단히 냉각시켰다. 혼합물에 프로피오닐 클로라이드 (0.08 ml, 0.94 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 유상물이 되게 증발시켰다. 에틸아세테이트/메탄올로부터 옥살레이트 염으로 결정화는 무색 결정 0.168 g을 제공하였다. 융점: 169 ℃. 질량 스펙트럼, m+=385. 원소 분석 (C23H33N5O6): 이론치 C, 58.09; H, 6.99; N, 14.73; 실측치 C, 57.79; H, 6.93; N, 14.46.
<실시예 30>
N-[2-(4-부틸일아미노)-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 옥살레이트의 제조
유리 염기로서 실시예 23의 생성물 (0.330 g, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 ml, 1.05 mmol)을 테트라히드로푸란 10.0 ml 중에 교반시키고, 빙욕조 중에서 간단히 냉각시켰다. 혼합물에 부틸일 클로라이드 (0.1 ml, 1 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 유상물 0.389 g이 되게 증발시켰다. 에틸아세테이트/메탄올로부터 옥살레이트 염으로 결정화는 무색 결정 0.149 g을 제공하였다. 융점: 122 ℃. 질량 스펙트럼, m+=399. 원소 분석 (C24H35N5O6): 이론치 C, 58.88; H, 7.21; N, 14.32; 실측치 C, 58.60; H, 7.15; N, 14.30.
<실시예 31>
N-[2-(4-발레릴아미노)-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드의 제조
유리 염기로서 실시예 23의 생성물 (0.330 g, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 ml, 1.05 mmol)을 테트라히드로푸란 10.0 ml 중에 교반시키고, 빙욕조 중에서 간단히 냉각시켰다. 혼합물에 발레릴 클로라이드 (0.12 ml, 1 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 유상물 0.385 g이 되게 증발시켰다. 디에틸에테르로부터의 결정화는 무색 결정 0.176 g을 제공하였다. 융점: 107-109 ℃. 질량 스펙트럼, m+=413. 원소 분석 (C23H35N5O2): 이론치 C, 66.80; H, 8.53; N, 16.93; 실측치 C, 66.59; H, 8.66; N, 17.04.
<실시예 32>
N-[2-(4-이소부틸일아미노)-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 옥살레이트의 제조
유리 염기로서 실시예 23의 생성물 (0.330 g, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 ml, 1.05 mmol)을 테트라히드로푸란 10.0 ml 중에 교반시키고, 빙욕조 중에서 간단히 냉각시켰다. 혼합물에 이소부틸일 클로라이드 (0.10 ml, 1 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 유상물 0.417 g이 되게 증발시켰다. 2-프로판올로부터의 옥살레이트 염으로 결정화는 무색 결정 0.194 g을 제공하였다. 융점: 193 ℃. 질량 스펙트럼, m+=399. 원소분석 (C24H35N5O6): 이론치 C, 58.88; H, 7.21; N, 14.30; 실측치 C, 58.60; H, 6.95; N, 14.14.
<실시예 33>
N-[2-(4-트리메틸아세틸아미노-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 옥살레이트의 제조
유리 염기로서 실시예 23의 생성물 (0.330 g, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 ml, 1.05 mmol)을 테트라히드로푸란 10.0 ml 중에 교반시키고, 빙욕조 중에서 간단히 냉각시켰다. 혼합물에 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.12 ml, 1 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 유상물 0.384 g이 되게 증발시켰다. 2-프로판올로부터 옥살레이트 염으로 결정화는 무색 결정 0.297 g을 제공하였다. 융점: 194 ℃. 질량 스펙트럼, m+=413. 원소 분석 (C25H37N5O6): 이론치 C, 59.63; H, 7.41; N, 13.91; 실측치 C, 59.47; H, 7.62; N, 13.63.
<실시예 34>
N-[2-(4-벤질아미노카르보닐아미노)-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 옥살레이트의 제조
유리 염기로서 실시예 23의 생성물 (0.330 g, 1 mmol)을 테트라히드로푸란 8 ml 중에 교반시키고 빙욕조 중에서 10 ℃로 냉각시켰다. 혼합물에 벤질 이소시아네이트 (0.12 ml, 1 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안교반하고, 유상물이 되게 증발시켰다. 에탄올로부터 옥살레이트 염으로 결정화는 무색 결정 0.319 g을 제공하였다. 융점: 168 ℃. 질량 스펙트럼, m+=463. 정확한 질량 이론치, 463.2821; 실측치, 463.2838.
<실시예 35>
N-[2-(4-페닐아미노카르보닐아미노)-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 옥살레이트의 제조
유리 염기로서 실시예 23의 생성물 (0.330 g, 1 mmol)을 테트라히드로푸란 8 ml 중에 교반시키고, 빙욕조 중에서 10 ℃로 냉각시켰다. 혼합물에 페닐 이소시아네이트 (0.11 ml, 1 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 유상물이 되게 증발시켰다. 에탄올로부터 옥살레이트 염으로 결정화는 무색 결정 0.299 g을 제공하였다. 융점: 198 ℃. 질량 스펙트럼, m+=449. 원소 분석 (C27H34N6O6): 이론치 C, 60.21; H, 6.36; N, 15.60; 실측치 C, 60.42; H, 6.60; N, 15.47.
<실시예 36>
N-[2-(4-(4-플루오로페닐아미노카르보닐아미노)-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 옥살레이트의 제조
유리 염기로서 실시예 23의 생성물 (0.330 g, 1 mmol)을 테트라히드로푸란 8 ml 중에 교반시키고, 빙욕조 중에서 10 ℃로 냉각시켰다. 혼합물에 4-플루오로페닐 이소시아네이트 (0.11 ml, 1 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 유상물이 되게 증발시켰다. 에틸아세테이트/메탄올로부터 옥살레이트 염으로 결정화는 무색 결정 0.147 g을 제공하였다. 융점: 158 ℃. 질량 스펙트럼, m+=466. 원소 분석 (C27H33FN6O6): 이론치 C, 58.27; H, 5.98; N, 15.10; 실측치 C, 58.48; H, 6.23; N, 14.94.
<실시예 37>
N-[2-(4-(3-히드록시-1-아다만틸카르보닐아미노)-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 옥살레이트의 제조
디메틸포름아미드 10 ml 중의 3-히드록시-1-아다만틸카르복실산 1.07 g (5.45 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 0.88 g (5.45 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 디메틸포름아미드 7 ml 중의 실시예 23의 생성물 1.80 g (5.45 mmol)을 적가하였다. 반응물을 18 시간 동안 교반시킨 후, 진공하에서 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 고상물을 여과에 의해 제거하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카, 9:1 디클로로메탄-메탄올)에 의해 정제하여 발포체로서 목적하는 생성물 1.30 g (47 %)을 얻었다. 에탄올 20 ml 중의 옥살산 0.23 g (2.62 mmol)으로 생성물을 추가로 처리하여 용액을 농축하여 옥살레이트 염 (LSN343031) 1.51 g을 얻었다.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.9 (br s, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 5.06 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.24 (br t, 2H), 3.07 (br t, 2H), 2.11 (br s, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.64(m, 6H), 1.55 (m, 10H), 1.48 (br s, 2H).
<실시예 38>
N-[2-(4-(4-히드록시-1-아다만틸카르보닐아미노)-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 옥살레이트의 제조
디메틸포름아미드 10 ml 중의 4-히드록시-1-아다만틸카르복실산 0.50 g (2.55 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 0.44 g (2.71 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 디메틸포름아미드 7 ml 중의 실시예 23의 생성물 0.90 g (2.75 mmol)을 적가하였다. 반응물을 18 시간 동안 교반시킨 후, 진공하에서 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 고상물을 여과에 의해 제거하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카, 9:1 디클로로메탄-메탄올)에 의해 정제하여 발포체로서 목적하는 생성물 0.71 g (55 %)을 얻었다. 에탄올 15 ml 중의 옥살산 88 mg으로 생성물 500 mg을 추가로 처리하고 용액을 농축하여 옥살레이트 염 (LSN343032) 580 mg을 얻었다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.47 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.3 (br s, 3H), 5.04 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.59 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.95 (d, 2H), 1.69 (m, 13H), 1.47 (d, 6H), 1.25 (d, 2H).
<처리>
본 발명의 대표적인 화합물을 생물학적으로 시험하여 5-HT4 수용체와의 상호작용을 설명하였다. 시험은 무게가 각각 250-300 g인 수컷 비스타르 쥐 (Wistar rat)로부터 신선하게 제거한 식도의 평활근에서 수행하였다. 쥐를 경부 탈구에 의해 죽이고, 식도를 제거하여 결합 조직이 없게 해부하였다. 식도를 종렬 제제물로서 사용하여 각 동물로부터 2개의 제제물을 얻었다. 하부 말단은 정지된 유리 막대로 묶고, 상단 말단은 변환기에 묶으면서 각각의 말단에서 조직을 꼰실로 묶었다.
조직을 개질된 하기 조성의 크렙스 용액 (Krebs' solution) 10 ml를 포함하는 기관 조 (organ bath)에 고정시켰다: (단위: mM), NaCl 118.2; KCl 4.6; CaCl2.2H2O 1.6; KH2PO41.2; MgSO41.2; 덱스트로스 10.0; 및 NaHCO324.8. 조직 조 용액을 37 ℃로 유지시키고, 95 % O2-5 % CO2로 에어레이트하였다. 조직을 최적의 정지력, 즉 1 g 하에 놓고, 약제에 노출시키기 전에 1 시간 동안 평형을 유지시켰다. 오하이오주 컬럼버스 소재 센소텍사 (Sensotec, Columbus, Ohio) 모델 MBL 5514-02 변환기를 사용하여 펜실바니아주 말베른 소재 모둘라 인스트루먼츠 인크 (Modular Instruments Inc., Malvern, PA)사제의 모델 M4000 데이타 획득 시스템 상의 그람 힘의 변화로서 등길이의 수축을 기록하였다. 국부 작용약 또는 길항제를 사용한 연구에서, 조직을 45 분 동안 비히클 또는 길항제로 미리 배양시켰다. 모든 약제를 탈이온수 중에서 매일 제조하고, 실험 과정 동안 얼음 상에서 유지시켰다. 조직은 10-7-10-5M의 카르바밀콜린으로 배양하여 수축하였으며, 세로토닌10-8-10-10M을 첨가하여 이완되었고, 이처리는 조직을 이완시켰고, 카르바밀콜린에 의해 유발된 수축을 감소시켰다. 본 발명의 화합물을 첨가하면 세로토닌 반응이 상쇄되었으며, 조직의 관측된 이완이 감소되었다. 여러가지 농도로 각각의 화합물을 반복 시험하였으며, 이완 커브의 2배 이동을 유발한 농도를 계산하였다. 이 농도는 음의 로그 (logarithm)로서 본원에서 보고된다. 각각의 경우에, 데이타의 SEM을 계산하고, 하기에 보고하고, 이는 각 화합물을 사용하여 수행한 실험의 수이다.
실시예 번호의 화합물
-Log K
B
1 7.5±0.01 (4)
2 8.0±0.3 (9)
4 8.1±0.4 (3)
6 8.2±0.1 (5)
8 8.8±0.2 (15)
10 7.7±0.1 (3)
12 8.0±0.6 (4)
14 7.6±0.2 (7)
16 8.0±0.3 (6)
18 7.5±0.4 (4)
20 7.3±0.2 (5)
22 8.0±0.3 (4)
23 6.8±1 (4)
24 7.9±0.6 (4)
25 8.6±0.2 (8)
26 8.4±0.2 (8)
27 9.9±0.4 (6)
28 8.3±0.3 (4)
29 8.5±0.2 (3)
30 7.8±0.3 (4)
31 7.7±0.4 (4)
32 8.6±0.2 (5)
33 8.5±0.3 (3)
34 8.3±0.4 (3)
35 8.0±0.2 (3)
36 7.6±0.05 (3)
37 8.9
38 8.7
상기 데이타는 본 발명의 화합물이 5-HT4수용체에 대해 극도로 높은 친화력을 갖는다는 것을 설명한다. 또한, 본 발명의 화합물이 특히 5-HT4수용체에 대해높은 친화력을 갖는 현재 공지된 화합물인 시사프리드와 비교하여 생체내에서 유용하게 활성이 장기간 지속된다는 것을 밝혀내었다. 본 발명의 화합물은 다른 활성에서 및 다른 수용체에서 보다 5-HT4수용체에서 그의 친화력이 뚜렷하게 강력하다는 점이 또한 두드러지며, 선택도는 종종 동일 결합 효능을 달성하기 위한 크기의 둘 또는 심지어 그 이상 순서에 이르는 농도차에 의해 증명된다.
따라서, 본 발명의 방법은 5-HT4수용체에 작용하는데, 그리고 특히 상기 수용체에서 길항제 효과를 증명하는데 매우 강력하다. 본 발명의 방법은 5-HT4 수용체에서 상기 효과가 필요하거나, 또는 5-HT4수용체의 기능장애 또는 질병의 치료 또는 예방이 필요한 개체에 효과적인 투여량으로 상기에서 기술된 화합물을 투여함으로써 수행된다. 본 발명을 고려한 효과적인 투여량은 바람직한 효과를 제공하기에 적합한 또는 질환에 대한 치료를 제공하기에 적합한 화합물의 양이다. 화합물은 일반적으로 매우 적인 투여량에서 효과적이고, 실질적인 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 효과적인 투여량은 통상 약 0.001 내지 약 30 mg/1 kg 체중/1 일의 범위일 것이다. 통상 제약학적 치료에서, 매일의 투여량은 책임을 맡은 의사의 판단에 따라 하나의 거환 (bolus)으로 또는 분할된 투여량으로 투여할 수 있다. 보다 바람직한 범위의 투여량은 약 0.1 내지 약 3.0 mg/kg/일이다. 당업자는 정해진 개체에 대한 투여량이 항상 보조하는 의사의 판단에 의해 정해지며, 투여량이 환자의 크기, 개체의 마르거나 뚱뚱한 특성, 선택된 구체적인 화합물의 특성, 개체의 관련 증상 또는 관련 질병의 정도 및 개체의 생리적인 반응에 영향을 줄 수도 있는 심리요소를 기초하여 변형되는 것을 이해할 것이다.
본 발명은 5-HT4수용체를 갖는 포유류에서 효과적이며, 바람직한 개체는 인간이다.
상기에서 간단히 언급한 바와 같이, 다양한 생리적인 기능이 5-HT4수용체에 의해 영향을 받는다는 것이 나타났다. 따라서, 본 발명의 방법은 중추 신경계의 병변, 예를 들면 불안, 고통, 우울, 정신 분열증, 기억 장애, 및 치매; 위장관의 병변, 예를 들면 감응성 장 증후군, 구기, 위식도의 역류 질환, 소화불량, 위장 운동성 장애, 및 변비; 심장혈관 질병, 예를 들면 심방성 세동 (細動), 부정맥증 및 빈삭증; 및 생식비뇨기 질병, 예를 들면 요폐증, 요실금 및 배뇨시 통증의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 전술한 질병의 치료를 위한 투여 비율은 5-HT4수용체를 차단하는데 효과적인 것으로 언급된 투여양인데, 이는 치료 또는 예방이 상기 수용체에서 활성에 의해 얻어지기 때문이다.
<제약 조성물>
투여용으로 조제물을 제형화하여 투여량의 조절, 및 선적과 저장시 제품의 안정성을 제공하는 것이 통상적이며, 제형화의 통상적인 방법은 화학식 I의 화합물에 전적으로 적용가능하다. 1 종 이상의 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 그 안의 화학식 I의 화합물의 존재로 인하여 유용하며 신규하다. 비록 조제학 분야의 화학자들이 본 화합물에 적용가능한 조제물을 제형화하는 많은 효과적인 방법을 잘 알고 있더라도, 읽는이의 편리를 위하여 본원에서 이 주제의일부를 토론할 것이다.
조제학 분야에서 사용되는 통상적인 제형화 방법, 및 정제, 츄잉 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 코내 분무 또는 분말, 트로키제, 좌약, 경피용 패치 (transdermal patch) 및 현탁액을 포함하는 조성물의 통상 형태가 사용될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 바람직한 투여량 및 사용되는 조성물의 형태에 따라, 전체 조성물 중에 화합물 약 0.5 % 내지 약 50 %를 포함한다. 그러나, 화합물의 양은 유효량, 다시 말하면 상기 치료가 필요한 환자에 바람직한 투여량을 제공하는 각 화합물의 양으로서 가장 잘 정의된다. 화합물의 활성은 조성물의 특성에 의존하지 않아 조성물은 전적으로 편리성과 경제적인 이유로 선택되고 제형화된다. 임의의 화합물은 조성물의 임의의 바람직한 형태로 제형화될 수 있다. 상이한 조성물들을 어느 정도로 토론한 후 일부 전형적인 제형에 대해 토론하고자 한다.
본 화합물을 적당한 희석제와 혼합하고, 캡슐 안에 혼합물의 적당량을 충전하여 캡슐을 제조한다. 통상의 희석제는 많은 상이한 종류의 전분, 분말 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 프럭토스, 만니톨 및 수크로스와 같은 당, 곡물가루 및 유사한 식용 분말과 같은 불활성 분말 물질을 포함한다.
정제는 직접 압착화, 습윤 과립화 또는 건조 과립화에 의해 제조된다. 그의 제형에는 본 화합물 뿐만 아니라 통상 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕괴제가 혼입된다. 대표적인 희석제는 예를 들면 다양한 종류의 전분, 락토스, 만니톨, 케롤린, 인산칼슘, 황산칼슘, 무기염 [예: 염화나트륨] 및 분말 당을 포함한다. 분말 셀룰로스 유도체가 또한 유용하다. 대표적인 정제 결합제는 전분, 겔라틴, 및 락토스,프럭토스, 글루코스 등과 같은 당 등의 물질이다. 아카시아, 아르기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함하는 천연 및 합성 검이 또한 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스가 또한 결합제로서 기능한다.
윤활제는 정제 및 펀치 (punch)가 다이에 부착하는 것을 방지하기 위하여 정제 제형에서 필수적이다. 윤활제는 탈크, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 및 수소첨가된 식물성 유지와 같은 매끌매끌한 고상물로부터 선택된다.
정제 붕괴제는 습윤시 팽창되어 정제를 깨뜨려서 화합물을 방출하는 물질이다. 이들은 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 검을 포함한다. 보다 구체적으로는, 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 분말 천연 스폰지, 양이온 교환 수지, 알기닌산, 구아르검, 시트루스 펄프 및 카르복시메틸셀룰로스를 포함하며, 예를 들면 나트륨 라우릴 술페이트가 사용될 수 있다.
장용 제형은 위의 강산성 내용물로부터 활성 성분을 보호하기 위하여 종종 사용된다. 이러한 제형은 고상물 투여 형태를 산성 환경에서 불용성이고 염기성 환경에서 가용성인 중합체 필름으로 코팅시켜 만들어진다. 전형적인 필름은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트이다.
정제는 종종 향미제 및 실란트로서 당으로 코팅하거나, 막형성 보호제로 코팅하여 정제의 분해 특성을 개질한다. 본 화합물은 또한 제형 중의 만니톨과 같은 미각이 좋은 물질을 다량으로 사용하여 츄잉 정제로서 제형화될 수 있으며, 이는실용적으로 현재 만족스럽게 확립되어 있다. 즉시 용해되는 정제와 유사한 제형은 또한 환자가 투여 형태를 소모하게 하고, 일부 환자를 괴롭히는 고상물을 삼키는데 어려움을 피하기 위하여 현재 자주 사용된다.
좌약으로서 배합물을 투여하는 것이 바람직할때, 통상적인 기재가 사용될 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌약 기재이며, 이는 왁스를 첨가하여 그의 융점을 약간 상승시켜 개질할 수 있다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수 혼화성 좌약 기재가 또한 폭넓게 사용된다.
경구용 패치는 최근에 일반화되었다. 대표적으로, 이들은 약제가 용해되거나 또는 부분적으로 용해될 수지 함유 조성물을 포함하며, 조성물은 조성물을 보호하는 필름에 의해 피부와 접촉을 유지한다. 많은 특허들이 최근에 이 분야에서 나타났다. 다른, 보다 복잡한 패치 조성물들이 또한 사용되고 있으며, 구체적으로는 이들은 약제가 삼투압 작용에 의해 펌핑되는 많은 세공이 뚫린 막을 갖는다.
조제학 분야의 과학자들의 관심과 정보를 위하여 하기 대표적인 제형들을 제공한다.
제형 1
경질의 겔라틴 갭슐을 하기 성분들을 사용하여 제조하였다:
양 (mg/캡슐)
실시예 27 20 mg
전분 (건조) 200 mg
마그네슘 스테아레이트10 mg
전체 230 mg
제형 2
정제를 하기 성분을 사용하여 제조하였다:
양 (mg/캡슐)
실시예 28 10 mg
미세결정질 셀룰로스 400 mg
발연 이산화실리콘 10 mg
스테아르산5 mg
전체 425 mg
성분들을 블렌드하고 압착하여 각각 무게가 425 mg인 정제를 형성하였다.
제형 3
각각 활성 성분 10 mg을 포함하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:
양 (mg/캡슐)
실시예 8 10 mg
전분 45 mg
미세결정질 셀룰로스 35 mg
수 중의 10 % 용액으로서 폴리비닐피롤리돈 4 mg
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
탈크1 mg
전체 100 mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 제45번 메시 U.S. 시브를 통과시키고, 철저히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈 함유 수용액을 얻어진 분말과 혼합한 후, 혼합물을 제14번 메시 U.S. 시브를 통과시켰다. 이렇게 형성된 과립을 50 ℃에서 건조시키고, 제18번 메시 U.S. 시브를 통과시켰다. 미리 제60번 메시 U.S. 시브를 통과시킨, 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 과립에 첨가하고, 혼합한 후 정제 기기 상에서 압착하여 각각 100 mg 무게의 정제를 얻었다.
제형 4
각각 활성 성분 30 mg을 포함하는 캡슐을 하기와 같이 제조하였다:
양 (mg/캡슐)
실시예 11 30 mg
전분 59 mg
미세결정질 셀룰로스 59 mg
마그네슘 스테아레이트2 mg
전체 150 mg
활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌드하고, 제45번 메시 U.S. 시브를 통과시키고, 150 mg 양으로 경질 겔라틴 캡슐안에 충전시켰다.
제형 5
각각 활성 성분 5 mg을 포함하는 좌약을 하기와 같이 제조하였다:
양 (mg/캡슐)
실시예 21 5 mg
포화 지방산 글리세리드2,000 mg
전체 2,005 mg
활성 성분을 제60번 메시 U.S. 시브를 통과시키고, 필요한 최소 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드 안에 현탁시켰다. 이어서 혼합물을 명목상 2 g 용량을 갖는 좌약 몰드에 붓고 냉각시켰다.
제형 6
투여량 5 ml 당 각각 활성 성분 10 mg을 포함하는 현탁액을 하기와 같이 제조하였다:
양 (mg/캡슐)
실시예 6 10 mg
나트륨 카르복시메틸셀루로스 50 mg
시럽 1.25 ml
벤조산 용액 0.10 ml
향미제 충분량
착색제 충분량
전체에 정제수 5 ml
활성 성분을 제45번 메시 U.S. 시브를 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 매끈매끈한 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제를 물 일부로 희석시키고, 교반하면서 첨가하였다. 이어서 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피로 만들었다.
제형 7
정맥용 제형이 하기와 같이 제조될 수 있다:
양 (mg/캡슐)
실시예 32 10 mg
등장성 염수 1,000 ml
Claims (13)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.<화학식 I>
식 중,R은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬이고,R1은 수소, 할로, C1-C4-알킬, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복스아미도, 모노- 또는 디-(C1-C4-알킬)카르복스아미도이고,m, n 및 o는 독립적으로 0 내지 5이되, 단, m, n 및 o의 합은 2 내지 5이고,R2는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,R3및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 결합하여, 1-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐, 2,3-디히드로-1-인돌리닐, 4-모르폴리닐, 1-피페리디닐 또는 1-헥사메틸렌이미닐을 형성하고, 이들은 페닐, 나프틸, (페닐 또는 나프틸)(C1-C3-알킬), (페닐 또는 나프틸)(C1-C3-알카노일), 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 또는 화학식 -NH-Y-R5의 기로 치환되나 [여기서, 페닐 또는 나프틸기는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시기들로 치환됨], 단, 피페라지닐 또는 모르폴리닐기는 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4-알킬)아미노, 또는 -NH-Y-R5로 치환되지 않을 수 있고,Y는 카르보닐, 술포닐, 아미노카르보닐 또는 옥시카르보닐이고,R5는 C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C6-C11-비시클로알킬, C6-C11-트리시클로알킬, (페닐 또는 나프틸)(C1-C3-알킬), 페닐 또는 나프틸이며, 여기서 시클로알킬, 비시클로알킬, 트리시클로알킬, 페닐 또는 나프틸기는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 히드록시, 할로, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시기들로 치환된다. - 제1항에 있어서, m+n+o는 2 내지 4인 화합물.
- 제2항에 있어서, R은 수소 또는 알킬인 화합물.
- 제3항에 있어서, R1은 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시인 화합물.
- 제4항에 있어서, R3및 R4와 이들이 부착되는 질소 원자가 결합하여 형성된 기는 페닐, 나프틸, (페닐 또는 나프틸)(C1-C3-알킬) 또는 (페닐 또는 나프틸)(C1-C4-알카노일)로 치환되는 화합물.
- 제4항에 있어서, R3및 R4와 이들이 부착되는 질소 원자가 결합하여 형성된 기는 화학식 -NH-Y-R5의 기로 치환되는 화합물.
- 제1항에 있어서, N-[2-(4-(3-히드록시-1-아다만틸카르보닐아미노)-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 또는 N-[2-(4-(4-히드록시-1-아다만틸카르보닐아미노)-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 또는 그의 제약학상 허용가능한 염인 화합물.
- 제1항에 있어서, N-[2-(4-벤질옥시카르보닐아미노-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 또는 그의 제약학상 허용가능한 염인 화합물.
- 제1항에 있어서, N-[2-(4-아세틸아미노-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 또는 그의 제약학상 허용가능한 염인 화합물.
- 제1항에 있어서, N-[2-(4-(1-아다만틸카르보닐아미노)-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 또는 그의 제약학상 허용가능한 염인 화합물.
- 아미드-형성 반응을 위한 커플링제의 존재 하에서 R3및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 결합하여 아미노-치환된 1-피롤리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐, 2,3-디히드로-1-인돌리닐, 1-피페리디닐 또는 1-헥사메틸렌이미닐을 형성하는 하기 화학식 I의 화합물과 화학식 HO2C-R5의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 제조 방법.<화학식 I>
식 중,R은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬이고,R1은 수소, 할로, C1-C4-알킬, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르복스아미도, 모노- 또는 디-(C1-C4-알킬)카르복스아미도이고,m, n 및 o는 독립적으로 0 내지 5이되, 단, m, n 및 o의 합은 2 내지 5이고,R2는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,R3및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 결합하여 화학식 -NH-Y-R5의 기로 치환된, 1-피롤리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐, 2,3-디히드로-1-인돌리닐, 1-피페리디닐 또는 1-헥사메틸렌이미닐을 형성하고,Y는 카르보닐이고,R5는 C3-C8-시클로알킬, C6-C11-비시클로알킬, C6-C11-트리시클로알킬, (페닐 또는 나프틸)(C1-C3-알킬), 페닐 또는 나프틸이며, 여기서 시클로알킬, 비시클로알킬, 트리시클로알킬, 페닐 또는 나프틸기는 1 내지 3개의 히드록시기로 치환된다. - 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 R5가 히드록시-치환된 시클로알킬, 비시클로알킬 또는 트리시클로알킬인 방법.
- 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 R5가 히드록시-치환된 아다만틸인 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40511995A | 1995-03-16 | 1995-03-16 | |
| US8/405119 | 1995-03-16 | ||
| US08/405119 | 1995-03-16 | ||
| US08/485956 | 1995-06-07 | ||
| US08/485,956 US5654320A (en) | 1995-03-16 | 1995-06-07 | Indazolecarboxamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19980703047A KR19980703047A (ko) | 1998-09-05 |
| KR100418174B1 true KR100418174B1 (ko) | 2004-03-19 |
Family
ID=23602353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019970706456A Expired - Fee Related KR100418174B1 (ko) | 1995-03-16 | 1996-03-14 | 인다졸카르복스아미드 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5654320A (ko) |
| KR (1) | KR100418174B1 (ko) |
| TW (1) | TW312693B (ko) |
| UA (1) | UA44304C2 (ko) |
| ZA (1) | ZA961955B (ko) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0829474B1 (en) * | 1995-05-31 | 2003-04-09 | Nisshin Seifun Group Inc. | Indazole derivatives having monocyclic amino group |
| US5817489A (en) | 1996-08-01 | 1998-10-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Di-nitrogen heterocycle compositions |
| IL125658A0 (en) * | 1997-08-18 | 1999-04-11 | Hoffmann La Roche | Ccr-3 receptor antagonists |
| US6339087B1 (en) * | 1997-08-18 | 2002-01-15 | Syntex (U.S.A.) Llc | Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists |
| US5914405A (en) * | 1997-10-07 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-substituted indazoles |
| US6310066B1 (en) | 1998-04-29 | 2001-10-30 | American Home Products Corp. | Antipsychotic indolyl derivatives |
| US6204274B1 (en) | 1998-04-29 | 2001-03-20 | American Home Products Corporation | Indolyl derivatives as serotonergic agents |
| US6066637A (en) * | 1998-06-19 | 2000-05-23 | American Home Products Corporation | Indolyl derivatives as serotonergic agents |
| ES2257869T3 (es) * | 1998-08-21 | 2006-08-01 | Novartis Ag | Nueva formulacion oral para agonistas o antagonistas de 5-ht4. |
| BRPI9913542B8 (pt) | 1998-09-10 | 2021-05-25 | Hoffmann La Roche | derivados de dihidrobenzodioxina carboxamida e dihidrobenzodioxina cetona como antagonistas do receptor 5-ht4 bem como composição farmacêutica, processo para a preparação dos referidos derivados e uso dos mesmos |
| TWI306859B (en) * | 2000-04-28 | 2009-03-01 | Acadia Pharm Inc | Muscarinic agonists |
| WO2004064736A2 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of benign prostatic hyperplasia using energolytic agents |
| ITMI20030287A1 (it) * | 2003-02-18 | 2004-08-19 | Acraf | Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per |
| ITMI20030972A1 (it) * | 2003-05-15 | 2004-11-16 | Acraf | Indazolo dotato di attivita' analgesica, metodo per prepararlo e composizione farmaceutica che lo comprende. |
| TW200533348A (en) * | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| US7728006B2 (en) * | 2004-04-07 | 2010-06-01 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| US8309575B2 (en) | 2004-04-07 | 2012-11-13 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| TWI351282B (en) * | 2004-04-07 | 2011-11-01 | Theravance Inc | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto |
| ES2332808T3 (es) * | 2004-11-05 | 2010-02-12 | Theravance, Inc. | Compuestos agonistas del receptor 5-ht4. |
| ATE431824T1 (de) * | 2004-11-05 | 2009-06-15 | Theravance Inc | Chinolinon-carboxamid-verbindungen |
| DE602005021696D1 (de) * | 2004-12-22 | 2010-07-15 | Theravance Inc | Indazolcarbonsäureamidverbindungen |
| US20060183901A1 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-17 | Theravance, Inc. | Crystalline form of an indazole-carboxamide compound |
| MX2007010769A (es) * | 2005-03-02 | 2008-03-07 | Theravance Inc | Compuestos de quinolina como agonistas de receptor 5-ht4. |
| EP2268268A2 (en) * | 2008-03-24 | 2011-01-05 | Wockhardt Research Centre | Orally disintegrating compositions of rhein or diacerein |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3145215A (en) * | 1961-12-19 | 1964-08-18 | Sterling Drug Inc | Indazole derivatives |
| JP2795460B2 (ja) * | 1988-06-20 | 1998-09-10 | 協和醗酵工業株式会社 | ピラゾロアクリドン誘導体 |
| NZ230068A (en) * | 1988-07-29 | 1991-07-26 | Dainippon Pharmaceutical Co | Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions |
| US4952857A (en) * | 1989-03-24 | 1990-08-28 | Quanscan, Inc. | Scanning micromechanical probe control system |
| EP0410509A1 (en) * | 1989-07-25 | 1991-01-30 | Duphar International Research B.V | New substituted 1H-indazole-3-carboxamides |
| HU211081B (en) * | 1990-12-18 | 1995-10-30 | Sandoz Ag | Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same |
| JP3026845B2 (ja) * | 1991-02-20 | 2000-03-27 | 日清製粉株式会社 | ピペリジン誘導体 |
| EP0596933A1 (en) * | 1991-08-03 | 1994-05-18 | Smithkline Beecham Plc | 5-ht4 receptor antagonists |
| EP0600955A1 (en) * | 1991-08-20 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Plc | 5-ht4 receptor antagonists |
| BR9206599A (pt) * | 1991-09-12 | 1994-11-08 | Smithkline Beecham Plc | Antagonistas receptores 5-HT4 |
| US5552398A (en) * | 1991-09-12 | 1996-09-03 | Smithkline Beecham P.L.C. | Azabicyclic compounds as 5-HT4 receptor antagonists |
| JPH07507290A (ja) * | 1992-05-23 | 1995-08-10 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 不安症の治療のための医薬 |
| WO1994000113A2 (en) * | 1992-06-27 | 1994-01-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists |
| MX9305947A (es) * | 1992-09-29 | 1994-06-30 | Smithkline Beecham Plc | Compuestos antagonistas del receptor 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
| TW251287B (ko) * | 1993-04-30 | 1995-07-11 | Nissei Co Ltd | |
| GB9310582D0 (en) * | 1993-05-22 | 1993-07-07 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| DK60593D0 (da) * | 1993-05-26 | 1993-05-26 | Novo Nordisk As | Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/485,956 patent/US5654320A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-16 TW TW084108549A patent/TW312693B/zh active
-
1996
- 1996-03-11 ZA ZA9601955A patent/ZA961955B/xx unknown
- 1996-03-14 KR KR1019970706456A patent/KR100418174B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-14 UA UA97094596A patent/UA44304C2/uk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA961955B (en) | 1997-09-11 |
| US5654320A (en) | 1997-08-05 |
| UA44304C2 (uk) | 2002-02-15 |
| KR19980703047A (ko) | 1998-09-05 |
| TW312693B (ko) | 1997-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100418174B1 (ko) | 인다졸카르복스아미드 | |
| US6117882A (en) | 5-HT4 agonists and antagonists | |
| JP5346292B2 (ja) | ５−ｈｔ２ａセロトニン受容体に関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニン受容体の調整因子としてのピラゾール誘導体 | |
| TW593278B (en) | 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| EP1024138B1 (en) | Pyrazole derivatives | |
| EP0732333B1 (en) | Indazolecarboxamides | |
| TW202115065A (zh) | Kras突變蛋白抑制劑 | |
| US20100190827A1 (en) | Polymorphic form of rimonabant, method for preparing it and pharmaceutical compositions containing it | |
| JP2011148803A (ja) | 置換ピラゾール | |
| WO2008054748A2 (en) | Indazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto | |
| JPH09501171A (ja) | ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体 | |
| WO1996034856A1 (en) | 2-ureido-benzamide derivatives | |
| TW509681B (en) | New 1,5- and 3-O-sxibstituted 1H-indazoles having anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory, immunomodulating and neuroprotective action, process for their preparation and their use as medicaments | |
| WO2021175848A1 (en) | Alpha-methyl-substituted diazabicyclo[4.3.1] decane derivates for treatment of psychiatric disorders | |
| KR970005300B1 (ko) | 락탐 유도체 | |
| MXPA97006967A (en) | Indazolcarboxami | |
| TW200916442A (en) | 4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1receptor modulators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 19970913 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20010314 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20030430 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20031224 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20040129 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20040130 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee | ||
| PC1903 | Unpaid annual fee |