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KR100412070B1 - 혈관수축성치환된2,3-디하이드로-1,4-디옥시노피리딘 - Google Patents

혈관수축성치환된2,3-디하이드로-1,4-디옥시노피리딘 Download PDF

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KR100412070B1
KR100412070B1 KR1019970705318A KR19970705318A KR100412070B1 KR 100412070 B1 KR100412070 B1 KR 100412070B1 KR 1019970705318 A KR1019970705318 A KR 1019970705318A KR 19970705318 A KR19970705318 A KR 19970705318A KR 100412070 B1 KR100412070 B1 KR 100412070B1
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KR
South Korea
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alkyl
hydrogen
amino
formula
mono
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Application number
KR1019970705318A
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English (en)
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KR19980701921A (ko
Inventor
로잘리아 유젠 반 롬멘 구이
이그나시오 안드레스 길 조세
자비에르 페르난데즈 가데아 프란시스코
엔카르나시온 마테산즈-발레스테로스 마리아
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR19980701921A publication Critical patent/KR19980701921A/ko
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다 :
Figure pct00017
상기식에서, =a1-a2=a3-a4= 는 구조식 (a): =N-CH=CH-CH=, (b): =CH-N=CH-CH=, (c) : =CH-CH=N-CH=, (d) : =CH-CH=CH-N= 의 2가 라디칼이고, 여기에서, 하나 또는 두개의 수소원자는 할로, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시에 의해 치환될 수 있으며; R1은 수소 또는 C1-6알킬이고; R2는 수소 또는 C1-6알킬이며; R3는 수소 또는 C1-6알킬이고; Alk1는 C1-5알칸디일이며; Alk2는 C2-15알칸디일이고; Q는 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 5 또는 6원 복소환이거나 -C(NR5R6)=C-R4이며, 여기에서 R4는 수소, 시아노, 아미노카보닐 또는 C1-6알킬이고, R5는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐이며, R6는 수소 또는 C1-6알킬이거나; R5및 R6는 함께 구조식 -(CH2)4-또는 -(CH2)5- 의 2가 라디칼을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한, 약제학적 조성물, 제조방법 및 의약으로서의 용도에 관한것이다.

Description

혈관 수축성 치환된 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노피리딘
본 발명은 신규의 치환된 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노피리딘, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 약제, 특히 과잉의 혈관 확장, 특히 편두통을 특징으로하는 질환의 예방 및 치료를 위한 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
편두통은 열명중 한명이 앓는 비치사성 질병이다. 주요 증상은 두통이고, 다른 증상으로는 구토 및 광선 공포증이다. 수년 동안 편두통을 치료하기 위해 가장 널리 사용된 치료는 얼마의 부작용을 갖는 에르고탈카로이드의 투여이다. 최근에 트립타민 유도체, 즉 수마트리판이 신규의 항편두통제로 도입되었다. 본 발명 인은 놀랍게도 신규의 치환된 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노피리딘이 5-HT1과 같은 작용제 활성을 보이고, 따라서, 과잉의 혈관 확장, 특히 편두통을 특징으로하는 질환의 치료에서 사용될 수 있다는 것을 밝혀냈다.
1993년 9월 8일에 공고된 EP-A-0,559,285호에는 항우울제 또는 항불안제로서 유용하며, 5-HT1A수용체에 대해 선호도를 가진 강한 세로토닌 리간드로서 1,4-디옥시노[2,3-b]피리딘 유도체가 개시되어 있다.
본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기 식에서,
=a1-a2=a3-a4= 는 하기 구조식의 2가 라디칼을 나타내고 :
=N-CH=CH-CH= (a),
=CH-N=CH-CH= (b),
=CH-CH=N-CH= (c), 또는
=CH-CH=CH-N= (d),
여기에서,
하나 또는 두개의 수소원자는 할로, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시에 의해 치환될 수 있으며;
R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
Alk1는 C1-5알칸디일이며;
Alk2는 C2-15알칸디일이고;
Q 는 하기 일반식의 라디칼을 나타내며;
Figure pct00002
Figure pct00003
여기에서,
R4는 수소, 시아노, 아미노카보닐 또는 C1-6알킬이고;
R5는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐이며;
R6는 수소 또는 C1-6알킬이거나;
R5및 R6는 함께 구조식 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5- 의 2가 라디칼을 형성할수 있고, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴옥시, C1-6알킬티오, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐아미노, C1-6알킬아미노카보닐아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐이며;
R9는 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴옥시, C1-6알킬티오, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐아미노, C1-6알킬아미노카보닐아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐이고;
R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐 또는 아릴C1-6알킬이며;
R11및 R12는 수소를 나타내거나 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C(O)를 형성하고;
q는 1 또는 2이며,
R13은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐 또는 아릴C1-6알킬이고;
R14는 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴옥시, C1-6알킬티오, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐아미노, C1-6알킬아미노카보닐아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐이며;
R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴옥시, C1-6알킬티오, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐아미노, C1-6알킬아미노카보닐아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐이고;
R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴옥시, C1-6알킬티오, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐아미노, C1-6알킬아미노카보닐아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐이며;
R19및 R20은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴옥시, C1-6알킬티오, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐아미노, C1-6알킬아미노카보닐아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐이고;
R21및 R22는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴옥시, C1-6알킬티오, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐아미노, C1-6알킬아미노카보닐아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐이며;
R23및 R24는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴옥시, C1-6알킬티오, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐아미노, C1-6알킬아미노카보닐아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐이고;
r은 1 또는 2이며;
R25및 R26은 수소를 나타내거나 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C(O)을 형성하고;
R27은 수소, 할로 또는 C1-6알킬이며;
아릴은 할로, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
일반식 (I)의 화합물 중 일부는 또한 토토머(tautomer) 형태로 존재할 수 있다. 그런 형태는 상기 일반식에서 명백히 나타내지는 않았지만, 본 발명의 범위에 포함된다.
전술한 정의에서 사용된 바와 같이, 할로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 정의된다; C1-6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 라디칼로 정의되며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등이 있다; C3-6알케닐은 1개의 이중 결합을 포함하며 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 라디칼로 정의되며, 그 예로는 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 등이 있으며, 언급된 C3-6알케닐 중의 질소 원자에 결합된 탄소 원자는 바람직하게는 포화되어 있다; C3-6알키닐은 1개의 삼중 결합을 포함하며 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 라디칼로 정의되며, 그 예로는 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐등이 있으며, 언급된 C3-6알키닐 라디칼중의 질소 원자에 결합된 탄소 원자는 바람직하게는 포화되어 있다; C3-6사이클로알킬은 사이클로프로필,사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실의 일반명이다; C1-5알칸디일은 1 내지 5개의 탄소 원자를 가진 2가의 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 라디칼로 정의되며, 그 예로는 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일 및 이들의 측쇄 이성체가 있다; C2-15알칸디일은 2 내지 15개의 탄소 원자를 가진 2가의 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 라디칼로 정의되며, 그 예로는 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일, 1,7-헵탄디일, 1,8-옥탄디일, 1,9-노난디일, 1,10-데칸디일, 1,11-운데칸디일, 1,12-도데칸디일, 1,13-트리데칸디일, 1,14-테트라데칸디일, 1,15-펜타데칸디일 및 이들의 측쇄 이성체가 있다. 용어 "C(O)"는 카보닐 그룹을 나타낸다.
상기에서 언급된 약제학적으로 허용되는 산부가염은 일반식 (I)의 화합물의 염기형태를 염산 또는 브롬화 수소산과 같은 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산; 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로파노산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클암산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등과 같은 유기산과 같은 적절한 산으로 처리함으로써 간편하게 수득될 수 있는 산 부가염을 포함함을 의미한다. 반대로, 이 산부가염 형태는 적절한 염기로 처리시킴에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
부가염이란 용어는 또한 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 하이드레이트 또는 용매 부가물 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예에는 하이드레이트, 알콜레이트등이 있다.
이전에 사용된 용어 "입체 화학적 이성체 형태"는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체 형태로 정의된다. 특별히 표시되거나 언급되지 않은 경우, 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체 화학적 이성체들의 혼합물을 나타내며, 이 혼합물은 기본적인 분자 구조의 모든 디아스테레오머(diastereomer) 및 에난티오머(enantiomer)를 포함한다. 더욱 특별하게는, 비대칭 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있으며, C3-6알케닐 라디칼은 E- 또는 Z-배열을 가질 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 입체 화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
라디칼 "=a1-a2=a3-a4="는 적절하게는 일반식 (a) 또는 (d)의 라디칼이다;
R1은 적절하게는 메틸 또는 수소, 바람직하게는 R1은 수소 이고; R2는 적절하게는 메틸 또는 수소, 바람직하게는 R2는 수소 이며; R3은 적절하게는 메틸 또는 수소, 바람직하게는 R3은 수소 이고; Alk1은 적절하게는 C1-3알칸디일, 바람직하게는 Alk1은 메틸렌이며; Alk2는 적절하게는 C2-6알칸디일, 바람직하게는 Alk2는 1,3-프로판디일이고; Q는 바람직하게 일반식 (bb) 또는 (hh)의 라디칼이며; R7및 R8은 서로 독립적으로, 적절하게는 수소, 하이드록시, 할로 또는 메틸, 바람직하게는 R7및 R8모두가 수소이며; R19및 R20은 각각 독립적으로, 적절하게는 수소, 하이드록시, 할로 또는 메틸, 바람직하게는 R19는 수소이고 R20은 클로로이다.
관심을 끄는 일반식 (I)의 화합물은 R1및 R2가 모두 수소인 것이다.
역시 관심을 끄는 일반식 (I)의 화합물은 =a1-a2=a3-a4=가 구조식 (a) 의 2가 라디칼인 것이다.
역시 관심을 끄는 일반식 (I)의 화합물의 다른 그룹은 =a1-a2=a3-a4=가 구조식 (d) 의 2가 라디칼인 것이다.
흥미를 끄는 일반식 (I)의 화합물중 특별한 화합물은 Q 가 일반식 (bb) 또는 (hh), 특히 (bb)의 라디칼인 것이다.
특별히 흥미를 끄는 일반식 (I)의 화합물은 Q 가 일반식 (bb)의 라디칼이고, R7및 R8이 모두 수소인 것이다.
바람직한 화합물은
N-[(2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-N'-2-피리미디닐-1,3-프로판디아민;
N-[(2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]-N'-2-피리미디닐-1,3-프로판디아민;
N-(6-클로로-3-피리다지닐)-N'-[(2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]-1,3-프로판디아민; 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 입체화학적 이성체이다.
일반적으로, 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (II)의 아민을 W2가 반응성 이탈 그룹, 예를 들어, 할로겐, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔설포닐옥시인 일반식(III)의 중간체로, 임의로 적절한 용매, 예를 들어, 2-부타논, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드중에서 N-알킬화시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00004
교반 및 가열이 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 임의로 반응중에 생성된 산을 제거하기 위하여 예를 들어, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨 또는 탄산수소 칼륨, N,N-디에틸에탄아민 또는 피리딘과 같은 적절한 염기를 첨가 할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 일반식 (IV)의 디아민을 일반식 (V)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식 (IV), (V) 및 이하의 화학식에서, =a1-a2=a3-a4=, R1, R2, R3, Alk1, Alk2및 Q 는 일반식 (I)의 설명에서와 같이 정의된다. 일반식 (V)에서, W1은 반응성 이탈 그룹, 예를 들어, 할로겐, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 메틸티오, 에틸티오 또는 벤젠티오이다.
Figure pct00005
이 반응은 일반식(IV) 의 디아민을 일반식 (V)의 시약과 함께, 임의로 적합한 용매, 예를 들어, 에탄올, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 이들의 혼합물중에서 교반시킴으로서 수행될 수 있다. 임의로 반응중에 형성될 수 있는 산을 제거하기 위하여 예를 들어, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨 또는 탄산수소 칼륨, N,N-디에틸에탄아민 또는 피리딘과 같은 염기를 첨가할 수 있다. 바람직하게, 반응은 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행된다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 일반식 (VIII)의 아미노 유도체를 Alk3가 직접 결합 또는 C1-4알칸디일인 일반식 (VII)의 적절한 알데히드로 환원성 N-알킬화시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00006
이 반응은 반응물들을 적합한 용매, 예를 들어, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 이들의 혼합물중에서 교반시킴으로서 수행된다. 임의로 수분리기(water separator)가 반응중에 생성된 물을 제거하기 위하여 사용될 수 있다. 생성된 이민은 그 후, 반응성 하이드라이드 시약, 예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여, 또는 적합한 촉매, 예를 들어, 활성탄 상의 팔라듐, 활성탄상의 백금, 라니 니켈 등을 사용하는 촉매적 수소화에 의해 적절한 용매, 예를 들어, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 에틸아세테이트 또는 아세트산중에서 환원될 수 있다. 임의로 반응은 승온 및/또는 승압하에서 수행될 수 있다.
일반식 (VII)의 알데히드 중간체는, Alk3가 상기에서 정의되고 Y가 할로인 일반식 (VI)의 아실 유도체를 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 아실 할라이드는, Y가 OH인 일반식 (VI)의 산을 티오닐 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드, 옥살릴 클로라이드등과 같은 할로겐화제와 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 후자의 반응은 과량의 할로겐화제 또는 적절한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드중에서 수행될 수 있다. 교반 및 승온 조건이 반응 속도를 증가시키기 위하여 적합할 수 있다. 예를 들어 일반식 (VI) 의 아실 할라이드의 환원은 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란중에서, 바람직하게는 양극성 아프로틱 용매(dipolar aprotic solvent), 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드와 혼합하여 촉매, 예를 들어, 활성탄상의 팔라듐, 황산바륨상의 팔라듐, 활성탄상의 백금등을 사용하여 촉매적수소화시킴으로써 수행될 수 있다. 임의로 촉매독, 예를 들어, 티오펜, 퀴놀린 및/또는 황등이 첨가될 수 있다.
일반식 (VI)의 중간체로부터 시작하여 일반식 (I)의 화합물을 수득하는 반응 시퀀스(sequence) 는 하나의 용기에서 수행하는 방법으로 수행될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 작용기의 전환에 의하여 상호 전환될 수 있다. 예를들어, Q 가 피리미디닐 잔기를 나타내는 일반식 (I)의 화합물(이것은 일반식 (IX)로 나타내어진다)은 공지의 촉매적 수소화 방법에 따라 일반식 (X)의 테트라하이드로아날로그(tetrahydroanalog)로 전환될 수 있다.
Figure pct00007
또한, C3-6알키닐 그룹 또는 C3-6알케닐 그룹을 가진 일반식 (I)의 화합물은 공지의 수소화 방법에 따라 C1-6알킬 그룹을 가진 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
시아노 그룹을 가진 일반식 (I)의 화합물은 공지의 수소화 방법에 따라 아미노메틸 치환체를 가진 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
알킬옥시 치환체를 가진 화합물은 알킬옥시 화합물을 적절한 산성 시약, 예를 들어, 할로겐화수소산, 예컨대, 브롬화수소산 또는 보론 트리브로마이드로 처리함으로서 하이드록시 그룹을 가진 화합물로 전환될 수 있다.
아미노 치환체를 가진 화합물은 공지의 N-아실화 또는 N-알킬화 방법에 따라 N-아실화 또는 N-알킬화될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 N- 옥사이드 형태도 공지의 방법에 따라 제조될 수 있다.
=a1-a2=a3-a4=이 구조식 (a)의 2가 라디칼인 일반식 (III) 의 중간체는 유럽 특허 공개 제 0,559,285호에 기술되어 있다.
=a1-a2=a3-a4=이 구조식 (b)의 2가 라디칼이고 피리딘 잔기의 1 또는 2개의 수소 원자가 할로, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시에 의해 치환될 수 있는 일반식 (III)의 중간체(이는 일반식 (III-b)로 나타내어진다)는 신규한 것이다.
Figure pct00008
=a1-a2=a3-a4=이 구조식 (c)의 2가 라디칼이고 피리딘 잔기의 1 또는 2개의 수소 원자가 할로, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시에 의해 치환될 수 있는일반식 (III)의 중간체(이는 일반식 (III-c)로 나타내어진다)는 신규한 것이다.
Figure pct00009
=a1-a2=a3-a4=이 구조식 (d)의 2가 라디칼인 일반식 (III) 의 중간체는 문헌 "Heterocycles,36, (10) 2327(1993)"에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 순수한 입체 화학적 이성체 형태는 공지의 방법을 적용함으로써 수득될 수 있다. 디아스테레오머 이성체는 선택적 결정화 또는 크로마토그래퍼법, 예를 들어, 액체 크로마토그래피와 같은 물리적 분리 방법에 의해 분리될 수 있다. 에난티오머는 광학적 활성 산으로 디아스테레오머성 염을 선택적 결정화시켜 서로로부터 분리될 수 있다. 언급된 순수한 입체 화학적 이성체는 또한 반응이 입체 특이적으로 일어나는 경우 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체 화학적 이성체 형태로 부터 유도될 수 있다. 바람직하게, 특정 입체 이성체가 필요한 경우, 이 화합물은 입체 특이적 제조 방법에 따라 합성될 수 있다. 이 방법은 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 유리하게 사용할 것이다.
일반식 (I)의 화합물의 입체 화학적 이성체 형태는 명백히 본 발명의 범위에 속한다.
일반식 (I)의 화합물. 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 입체 화화적 이성체 형태는 5HT1-유사 작용 활성을 나타내는 관심을 끄는 약리학적 성질을 가지고 있다. 본 발명의 화합물은 특기할 만한 혈관 수축 활성을 가지고 있다. 이들은 혈관 확장과 관련된 증상을 예방 또는 치료하는 데 유용하다. 예를 들어, 두통(cephalic pain), 예컨데, 군발성 두통 및 혈관 질환과 연관된 두통, 특히 편두통으로 특징지워지거나 그와 관련된 증상의 치료에 유용하다. 이 화합물들은 또한, 정맥 부전(venous insufficiency) 및 저혈압과 관련된 중상의 치료에 유용하다. 일반식 (I)의 화합물의 혈관 수축 활성은 문헌 "American Journal of Physiology 234(4), H330-H337, 1978"의 "Instantaneous changes of alpha-adrenoreceptor affinity caused by moderate cooling in canine cutaneous veins" 에 기술된 시험관 내 시험; 또는 본 발명의 화합물의 세로토닌-유사 반응을 돼지의 두개 기부 동맥(basilar arteries)을 사용하여 시험한 약리학적 실시예에 기술된 시험을 사용하여 측정될 수 있다.
유용한 그들의 약리학적 성질의 관점에서, 본 발명의 화합물은 투여 목적에 따른 각종 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 유효량의 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 특정 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 완전히 혼합시킨다(여기에서, 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다). 바람직하게, 이 약제학적 조성물은 경구, 직장, 경피 또는 비경구 주사에 의한 투여에 적합한 단위 투여 형이다. 예를 들어, 경구 투여 형태의 조성물을 제조하는 경우, 현탁제, 시럽, 엘릭시르(elixir) 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 분제, 필(pill), 캅셀제 및 정제의 경우 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체 담체와 같은 통상의 약제학적 매체가 사용될 수 있다. 정제와 캅셀제가 투여가 용이하기 때문에, 이들이 가장 유리한 경구용 단위 투여형이며, 이 경우, 약제학적 고체 담체가 명백히 사용된다. 비 경구용 조성물에서, 담체는 예를 들어, 용해도를 돕는 다른 성분들이 포함될 수 있지만, 통상적으로 최소한 다량의 멸균수를 포함한다. 예를 들어, 주사용 용액의 경우, 염수 용액, 글루코즈 용액 또는 염수 및 글루코즈 용액의 혼합액을 담체로 사용하여 제조될 수 있다. 주사용 현탁제의 경우도 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는, 임의로 소량의 적절한 첨가제와 배합하여, 임의로 침투 촉진제 및/또는 적절한 습윤제를 포함한다(이 첨가제들은 피부에 대하여 특별한 해로운 작용을 하지는 않는다). 첨가제들은 피부를 통한 투여가 가능하게 하며/하거나 목적하는 조성물을 제조하는 데 유용할 수 있다.
이 조성물들은 다양한 방법으로, 예를 들어, 경피용 패취, 스폿-온(spot-on), 연고 등으로 투여될 수 있다. 투여를 용이하게 하고 투여량의 균일화를 위해 상기의 약제학적 조성물을 단위 투여 형으로 제형화하는 것이 특히 유리할 수 있다. 본 명세서 및 특허 청구 범위에서 사용되는 단위 투여 형은 각 단위가 목적하는 치료 효과를 얻기 위하여 계산된 예정된 양의 활성 성분과 필요한 약제학적 담체를 함유한 단위 투약에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 그러한 단위 투여형에는 정제(눈금이 새겨져 있거나 코팅된 정제를 포함한다), 캡슐, 필(pill), 포장 분말(powder packet), 웨이퍼(wafer), 주사용 용액제 또는 주사용 현탁제, 찻숟가락양 제제(teaspoonfuls), 식탁숟가락양 제제(tablespoonfuls) 등, 및 그들의분리된 다중회분(segregated multiples)이 있다.
본 발명의 화합물은 그러므로 혈관확장, 보다 특히 저혈압, 정맥 부전, 및 특히 두통, 그중에서 편두통에 관련된 증상에서 약제로서 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 혈관 확장, 예로 저혈압, 정맥 부전 및 두통 그 중에서 편두통과 관련된 증상을 앓는 온혈 동물을 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체 이성체 형태의 유효량을 투여하여 치료하는 방법을 제공한다.
본 분야에 숙련된자는 이하에 제공된 시험 결과로 부터 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 일반적으로, 일일 유효량은 체중 1kg당 1 μg 내지 1mg이 고려되고, 특히 체중 kg당 2μg 내지 200μg인 것이 고려된다. 하루에 적절한 간격으로 2, 3, 4회 또는 그이상의 부차 투여량으로 필요한 량을 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 부차 투여량은 예를들어 단위 투여 형당 0.005 내지 20 mg, 특히 0.1 내지 10 mg을 함유하는 단위 투여 형으로 제형화 할 수 있다.
하기 실시예는 예시하고자 하는 것이며, 어떤 면에서도 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실험 부분
(A) 중간체의 제조
실시예 1
환류 온도에서 교반하면서 2-클로로-피리미딘(24.3 g)을 톨루엔 (240 mℓ)중의 1,3-프로판디아민 혼합물(85 g)에 적가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과 시키며, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 진공에서 증발시켜, N-2-피리미디닐-1,3-프로판디아민(중간체 1) 53 g(65.7％)을 수득했다.
실시예 2
에탄올(500 mℓ) 중의 3,6-디클로로피리다진(25g), 1,3-프로판디아민(62g)과 탄산 나트륨 (18g)의 혼합물을 밤새 도록 교반하면서 환류 시켰다. 반응 혼합물을 디칼라이트 상에서 여과시키고 여액을 증발시켰다. 그 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화 시켰다. 그 결정을 여과 시키고 건조시켜, N-(6-클로로-3-피리다지닐)-1,3-프로판디아민 20.7g을 수득했다. ; 녹는점 124.9 ℃ (중간체 2)
실시예 3
디클로로메탄 (10mℓ)중의 메탄설포닐 클로라이드 (1.7mℓ)를 얼음 배쓰에서 냉각 되고, 문헌[Heterocycles, 36(10), 2327(1993)]에 기술된 바 처럼 제조된 (±)-2-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-디옥시노-[2,3-b]-피리딘(2.4 g)과 디클로로메탄 (45mℓ)중의 N,N-디에틸에탄아민(4mℓ)의 혼합물에 적가하고, 그 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고 여액을 물로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하여 증발시켜, (±)-2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딘-2-메탄올 메탄설포네이트(에스테르) 3.54g을 수득했다(중간체 3).
유사한 방법으로 (±)-2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딘-3-메탄올 메탄설포네이트(에스테르)를 제조했다(중간체 4).
B) 최종 화합물의 제조
실시예 4
중간체 3(3.68g)와 중간체 2(6.22 g)을 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 혼합물을 먼저 실리카 겔(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4) 상에서 개방된 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 HPLC(용리제: 헥산/ CH2Cl2/ (CH3OH/NH3), 10/9/1)로 정제 하였다. 순수 분획물은 수집하여 증발시키고 잔류물은 CH3CN으로부터 재결정화 시켜 (±)-N-(6-클로로-3-피리다지닐)-N'-[(2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]-1,3-프로판디아민 0.77g(12%)을 수득했다. (녹는점 100.8℃; 화합물 1)
실시예 5
중간체 4(1.98 g)과 중간체 1(2.46 g)을 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 혼합액을 먼저 실리카 겔 (용리제: CH2C12/CH3OH 96/4,94/6 및 90/10) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제 한 후 다시 다른 플래시 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3)96/4)에 의해 정제 하였다. 순수 분획물을 수득 하고 증발 시키고 그 잔류물을 에탄올 중에서 에탄디오산염 (1:1)으로 전환시켜 (±)-N-[(2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)메틸}-N'-2-피리미디닐-1,3-프로판디아민 에탄디오에이트(1:1) 1.26 g(40%)을 수득하였다.(녹는점 193.6℃; 화합물 2)
유사한 방법으로, (±)-N-[(2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]-N'-2-피리미디닐-1,3-프로판디아민 에탄디오에이트(1:1)(융점 181.2℃; 화합물3)을 제조하였다.
약리학적 실시예
실시예 6
돼지(나트륨 펜토바르티탈로 마취된)로 부터 취해진 두개 기저 동맥의 단편을 기관 배쓰에, 크기가 같은(isometric) 장력의 기록을 위해 탑재했다. 제조물을 Kres-Henwseleit 용액에 침지하였다. 용액을 37℃에서 유지하고, 95% O2-5% CO2의 혼합물로 탈가스화시켰다. 제조물을 안정한 2 그램의 기저 장력이 얻어질 때까지 스트레칭시켰다.
제조물을 세로토닌(3 × 10-7M)으로 수축하게 만들었다. 세로토닌 첨가에 대한 반응을 측정하고, 이어서 세로토닌을 세척해 냈다. 이 과정을 안정한 반응이 얻어질 때까지 반복하였다. 이어서 시험 화합물을 기관 배쓰에 투여하고, 제조물의 수축을 측정하였다. 이 수축 반응은 미리 측정된 세로토닌의 반응 퍼센트로 표현했다. 가장 낮은 활성 농도는 세로토닌의 50% 반응이 얻어질 때의 농도로 정의했다.
표 1은 일반식(I)의 화합물의 가장 낮은 활성 농도를 나타낸다.
표 1
Figure pct00010
E. 조성물 실시예
본 실시예를 통해 사용된 "활성 화합물"(A.I.) 은 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체화학적 이성체 형태이다.
실시예 7 : 경구 드롭
A.I.의 500 그램을 0.5ℓ 2-하이드록시프로파노 산 및 1.5ℓ의 폴리에틸렌 글리콜중에 60-80℃에서 용해시켰다. 30-40℃로 냉각시키후 35 ℓ의 폴리에틸렌 글리콜을 첨가하고, 혼합물을 잘 교반했다. 이어서, 2.5 ℓ의 정제수중의 나트륨 사카린 1750 그램의 용액을 첨가하고, 교반하면서 50ℓ의 부피를 만드는데 적량의 폴리에틸렌 글리콜 및 코코아 풍미제 2.5 ℓ을 첨가하여, A.I. 10 mg/ml를 포함하는 경구성 드롭 용액을 제조하였다. 결과적인 용액을 적절한 용기에 채웠다.
실시예 8: 경구 용액
메틸 4-하이드록시벤조에이트 9 그램과 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1 그램을 비등하는 정제수 4ℓ에 용해 시켰다. 이 용액 3ℓ에 먼저 2,3-디하이드록시부탄디오산 10 그램을 용해시키고 다음 A.I. 20g을 용해 시켰다. 후자의 용액을 전자 용액의 남아 있는 부분과 합하고 1,2,3-프로판트리올 12ℓ 및 소르비톨 70% 용액 3ℓ를 거기에 첨가했다. 나트륨 사카린 40g을 물 0.5ℓ에 용해 시키고 라즈배리 2mℓ와 구즈베리 에센스 2 mℓ를 첨가했다. 후자의 용액을 전자와 합하고, 물을 부피 20ℓ가 되게 적당 양을 첨가 하고 차스푼당(5mℓ) 활성 성분 5mg을 포함하는 경구 용액을 제공한다. 그 결과물인 용액을 적당한 용기에 채웠다.
실시예 9: 캡슐
A.I. 20g, 6g의 나트륨 라우릴설페이트, 56g의 전분, 56g의 락토즈, 0.8g의 콜로이드성 이산화 규소 및 1.2g의 마그네슘 스테아레이트를 함께 격렬하게 교반하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 각각 20mg의 활성 성분을 함유하는, 적절한 1000개의 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
실시예 10 : 필름 코팅된 정제
정제 코어(core)의 제조
100g의 A.I., 570g의 락토즈 및 200g의 전분을 잘 혼합시킨 후 약 200mℓ의 물중의 5g의 나트륨 도데실 설페이트 및 10g 의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤시켰다. 젖은 분말 혼합물을 체(sieve)로 치고, 건조시키고 다시 체로 쳤다. 그 후, 100g 의 미세 결정 셀룰로즈 및 15g의 수소화된 야채유를 가하였다. 이 전부를 잘 혼합시키고 정제로 압착시켜 각각이 10mg의 활성 성분을 함유하고 있는 10,000개의 정제를 만들었다.
코팅
75mℓ의 변성 에탄올중의 10g의 메틸 셀룰로즈 용액에 150mℓ의 디클로로 메탄중의 5g의 에틸 셀룰로즈 용액을 가하였다. 그 후, 75mℓ의 디클로로메탄 및2.5mℓ의 1,2,3-프로판트리올을 가하였다. 10g의 폴리에틸렌 글리콜을 용융시키고 75mℓ의 디클로로메탄에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자에 가한 후 2.5g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30mℓ의 농축 색소 현탁액을 가하고 전체를 균질화시켰다. 코팅 장치에서 이렇게 얻어진 혼합물로 정제 코어를 코팅하였다.
실시예 11 : 주사용 용액
1.8g의 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 0.2g의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 약 0.5ℓ의 주사용 비등수에 용해시켰다. 약 50℃로 냉각시킨 후 교반시키면서 4g의 락트산, 0.05g의 프로필렌 글리콜 및 4g의 활성 성분을 가하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후 1ℓ의 주사 용액이 될 때까지 물을 보충하여 4mg/mℓ의 활성 성분을 함유한 용액을 수득하였다. 용액을 여과(U.S.P. XVII p. 811)시켜 살균하고 멸균 용기에 채웠다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염:
    Figure pct00011
    상기 식에서,
    =a1-a2=a3-a4= 는 하기 구조식의 2가 라디칼을 나타내고 :
    =N-CH=CH-CH= (a),
    =CH-N=CH-CH= (b),
    =CH-CH=N-CH= (c), 또는
    =CH-CH=CH-N= (d),
    여기에서,
    하나 또는 두개의 수소원자는 할로, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시에 의해 치환될 수 있으며;
    R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    Alk1는 C1-5알칸디일이며;
    Alk2는 C2-15알칸디일이고;
    Q 는 하기 일반식의 라디칼을 나타내며;
    Figure pct00012
    Figure pct00013
    여기에서,
    R4는 수소, 시아노, 아미노카보닐 또는 C1-6알킬이고;
    R5는 수소 C1-6알킬, C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐이며;
    R6는 수소 또는 C1-6알킬이거나;
    R5및 R6는 함께 구조식 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5- 의 2가 라디칼을 형성할 수 있고,
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시,아릴옥시, C1-6알킬티오, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐아미노, C1-6알킬아미노카보닐아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐이며;
    R9는 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴옥시, C1-6알킬티오, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐아미노, C1-6알킬아미노카보닐아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐이고;
    R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐 또는 아릴C1-6알킬이며;
    R11및 R12는 수소를 나타내거나 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C(O)를 형성하고;
    q 는 1 또는 2이며,
    R13은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐 또는 아릴C1-6알킬이고;
    R14는 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴옥시, C1-6알킬티오, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐아미노, C1-6알킬아미노카보닐아미노,피페리디닐, 피롤리디닐이며,
    R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴옥시, C1-6알킬티오, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐아미노, C1-6알킬아미노카보닐아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐이고;
    R17및 R18은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴옥시, C1-6알킬티오, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐아미노, C1-6알킬아미노카보닐아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐이며;
    R19및 R20은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴옥시, C1-6알킬티오, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐아미노, C1-6알킬아미노카보닐아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐이고;
    R21및 R22는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴옥시, C1-6알킬티오, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노-또는 디(C3-6사이클로알킬)아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐아미노, C1-6알킬아미노카보닐아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐이며;
    R23및 R24는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴옥시, C1-6알킬티오, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐아미노, C1-6알킬아미노카보닐아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐이고;
    r은 1 또는 2이며;
    R25및 R26은 수소를 나타내거나 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C(O)을 형성하고;
    R27은 수소, 할로 또는 C1-6알킬이며;
    아릴은 할로, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1및 R2가 모두 수소이고, Alk2는 1,3-프로판디일인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, =a1-a2=a3-a4=가 구조식(a) 또는 (d)의 2가 라디칼인 화합물
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중의 어느 한항에 있어서, Q가 일반식(bb) 또는 (hh)의 라디칼인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    N-[(2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-N'-2-피리미디닐-1,3-프로판디아민;
    N-[(2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]-N'-2-피리미디닐-1,3-프로판디아민;
    N-(6-클로로-3-피리다지닐)-N'-[(2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]-1,3-프로판디아민, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 화합물.
  6. 약제학적으로 허용되는 담체와 활성성분으로서 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한항에 따른 화합물의 치료 유효량을 함유하는 저혈압, 정맥 부전 및/또는 두통과 관련된 증상을 예방하거나 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 완전히 혼합시킴을 특징으로 하여 제 6 항에 정의된 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  8. 약제로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 따른 화합물.
  9. 하기 일반식(III-b)의 중간체, 또는 그의 산부가염:
    Figure pct00014
    상기 식에서,
    피리딘 잔기의 하나 또는 두개의 수소 원자가 할로, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시에 의해 치환될 수 있고;
    R3및 Alk1은 제 1 항에서 정의한 바와 같으며;
    W2는 반응성 이탈그룹이다.
  10. 하기 일반식(III-c)의 중간체, 또는 그의 산부가염:
    Figure pct00015
    상기 식에서,
    피리딘 잔기의 하나 또는 두개의 수소 원자가 할로, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시에 의해 치환될 수 있고;
    R3및 Alk1은 제 1 항에서 정의한 바와 같으며;
    W2는 반응성 이탈그룹이다.
  11. a) 일반식(III)의 중간체를 일반식(II)의 중간체와 반응시키거나;
    b) 일반식(IV)의 중간체를 일반식(V)의 중간체와 반응시키거나;
    c) 일반식(VII)의 알데히드로 일반식(VIII)의 중간체를 환원적으로 N-알킬화하거나;
    임의로 공지의 기능기 전환반응에 따라 일반식(I)의 화합물을 상호간에 전환시키거나, 추가로, 필요에 따라, 약제학적으로 허용되는 산으로 일반식(I)의 화합물을 처리하여 염 형태로 전환시키거나, 반대로 알칼리로 처리하여 염 형태를 유리염기로 전환시킴을 특징으로 하여 제 1 항에서 청구한 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00016
    상기식에서,
    "=a1-a2=a3-a4=", R1, R2, R3, Alk1, Alk2및 Q가 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    Alk3가 직접 결합이거나 C1-4알칸디일이며,
    W1및 W2가 반응성 이탈그룹이다.
  12. 제6항에 있어서, 두통이 편두통인 약제학적 조성물.
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