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KR100399512B1 - 사이클릭화합물및이의염,및이들의제조방법 - Google Patents

사이클릭화합물및이의염,및이들의제조방법 Download PDF

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KR100399512B1
KR100399512B1 KR1019970708475A KR19970708475A KR100399512B1 KR 100399512 B1 KR100399512 B1 KR 100399512B1 KR 1019970708475 A KR1019970708475 A KR 1019970708475A KR 19970708475 A KR19970708475 A KR 19970708475A KR 100399512 B1 KR100399512 B1 KR 100399512B1
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다쓰루 사이토
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게이이치 히라이
나오키 오타
도시아키 도조
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다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
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Abstract

본 발명은, 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물에서 수득되는 항균제로서 유용한 화학식 II의 화합물, 또한 이들 화합물을 염가로 짧은 공정으로 제조할 수 있는 신규한 합성법을 제공하는 것이다
화학식 I
Figure pct00098
화학식 II
Figure pct00099
상기 화학식 I과 화학식 II에서,
n은 2 내지 5의 정수이고,
Figure pct00100
각각탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕실기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어진 치환기군으로부터 선택된 1종류 이상의 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐기, 페닐메틸기 또는 나프틸기이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이다)이고,
R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며,
단 n이 2이고 R1이 수소원자이며 R2가 에틸기인 화합물은 제외한다.

Description

사이클릭 화합물 및 이의 염, 및 이들의 제조방법
종래, 화학식 VI의 화합물은, 에틸 아세토아세테이트를 출발원료로 하는 다단계 제조공정을 거쳐서 합성된다(일본 공개특허공보 제(평)2-231475호).
[화학식 VI]
Figure pct00001
위의 화학식 VI에서,
n은 2 내지 5의 정수이다.
또한, 당해 화합물의 광학 활성체는 광학 활성인 보호기를 지니는 부분입체이성체 화합물을 제조하고, 이를 예비 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리시키고 또한 보호기를 제거하여 수득하지만(일본 공개특허공보 제(평)3-95176호), 당해 방법에서는 조작이 번잡하고, 공업적 제조방법으로서는 개선의 여지가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 스피로 사이클릭 구조를 지니는 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 특히 광학 활성인 아자스피로[2.4]헵탄 유도체를 저비용의 단공정으로 및 산업적으로 유리하게 제조하는 방법을 제공하는 데에 있다.
발명의 개시
위의 실정에 비추어, 본 발명자는 예의 연구한 결과, 공지의 화학식 IV의 화합물로부터 용이하게 또한 고수율로 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있고, 또한 이렇게 하여 수득한 화학식 I의 화합물을 화학식 II의 화합물로 용이하게 전환시킬 수 있음을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
[화학식 I]
Figure pct00002
[화학식 II]
Figure pct00003
[화학식 IV]
Figure pct00004
또한, 본 발명자들은, 당해 화학식 II의 화합물을 환원시켜 수득한, 화학식 III-1의 화합물로부터 목적 화합물인 화학식 VI의 화합물을 용이하게 수득할 수 있는 방법을 발견하였다.
[화학식 III-1]
Figure pct00005
화학식 VI
Figure pct00006
또한, 본 발명자들은 화학식 IV의 화합물을 광학적으로 단일 아민류 또는 이의 염의 존재하에 시안화수소와 반응시키면 생성된 2종의 부분입체이성체 중 한쪽의 부분입체이성체가 다른쪽보다도 우선적으로 얻어짐을 발견하였다.
그리고, 또한 본 발명자들은, 위에서 수득된 2종의 부분입체이성체 중 한쪽의 부분입체이성체를 양성자성 용매 속에서 처리하는 경우 용이하게 에피머화하여, 2종의 부분입체이성체의 혼합물이 얻어지는 것도 발견하였다.
즉, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00007
위의 화학식 I에서,
n은 2 내지 5의 정수이고,
Figure pct00008
각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다)이며,
R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이며,
단, n이 2이고, R1이 수소원자이고, R2가 에틸 그룹인 화합물은 제외한다.
또한, 본 발명은 화학식 II의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
화학식 II
Figure pct00009
위의 화학식 II에서,
n은 2 내지 5의 정수이고,
Figure pct00010
각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다)이다.
또한, 본 발명은 화학식 III의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
[화학식 III]
Figure pct00011
위의 화학식 III에서,
n은 2 내지 5의 정수이고,
Figure pct00012
내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이고, 단 Ra, Rb및 Rc은 서로 상이하다)이다.
또한, 본 발명은 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 존재하에서 시안화수소와 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00013
화학식 IV
Figure pct00014
[화학식 V]
NH2-R1
위의 화학식 I, 화학식 IV 및 화학식 V에서,
n은 2 내지 5의 정수이고,
Figure pct00015
각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이고, 단 R2, Rb및 Rc은 동시에 수소원자가 아니다)이고,
R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다.
본원 발명은, 화학식 I의 화합물의 시아노 그룹을 환원시킨 후, 생성된 아미노 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하는, 화학식 II의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00016
화학식 II
Figure pct00017
위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
n은 2 내지 5의 정수이고,
Figure pct00018
각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다)이고,
R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다.
또한 본원 발명은, 위의 화학식 II의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는, 화학식 III-1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 III-1
Figure pct00019
위의 화학식 III-1에서,
n은 2 내지 5의 정수이고,
각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다)이다.
그리고, 또한, 본원 발명은, 화학식 III-2의 화합물로부터 치환기 R12를 제거함을 특징으로 하는, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 III-2]
Figure pct00021
화학식 VI
Figure pct00022
위의 화학식 III-2 및 화학식 VI에서,
n은 2 내지 5의 정수이고,
Figure pct00023
내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다)이다.
또한, 본 발명은 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물 중 광학적으로 단일 화합물 또는 이의 염의 존재하에서 시안화수소와 반응시킴을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물을 부분입체이성체 선택적 방식으로, 즉 2종의 부분입체이성체 혼합물 중 한쪽의 부분입체이성체를 다른쪽보다도 우선적으로 수득하는 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00024
화학식 IV
Figure pct00025
화학식 V
Figure pct00026
위의 화학식 I, 화학식 IV 및 화학식 V에서,
Figure pct00027
각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이고, 단 Ra, Rb및 Rc는 동시에 수소원자가 아니다)이고,
n은 2내지 5의 정수를 나타내고,
R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다.
또한, 본 발명은 화학식 I-1의 화합물 중 광학적으로 단일 화합물을 양성자성 용매 중에서 처리하여 이를 이성체화시킴을 특징으로 하는, 화학식 I-1의 화합물의 부분입체이성체 혼합물의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 I-1]
Figure pct00028
위의 화학식 I-1에서,
n은 2 내지 5의 정수이고,
Ra, Rb및 Rc는 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이고,
단, Ra, Rb및 Rc은 동시에 수소원자가 아니고,
R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다.
이하에 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.
본원에 사용된 것으로서 "광학적으로 단일 화합물"이란, 다수개의 광학 이성체가 존재하는 경우, 이 중에서 어느 하나로 된 화합물을 의미하며, 기타 광학이성체를 전혀 함유하지 않는 화합물 뿐만 아니라, 화학적으로 순수한 정도의 화합물도 포함한다. 즉, 물리적 상수라든지 생리 활성에 대하여 영향을 미치지 않는 정도라면 기타 광학이성체를 포함할 수도 있다.
먼저, 본 발명의 화학식 I의 화합물을 언급한다.
화학식 I
Figure pct00029
위의 화학식 I에서,
n은 2 내지 5의 정수이고,
Figure pct00030
및 Rc는 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다)이다.
Figure pct00031
물의 시아노 그룹을 아미노메틸 그룹으로 전환시키는 반응에 의해서 변화하지 않고, 아미노 그룹을 보호하는 어떠한 치환기일 수 있지만, Ra, Rb및 Rc가 서로 다른 것이 바람직하다. 이러한 예로서는, 예를 들면, (R)- 및 (S)-1-페닐에틸 그룹, (R)- 및 (S)-1-페닐프로필 그룹, (R)- 및 (S)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸 그룹, (R)- 및 (S)-1-(1-나프틸)에틸 그룹 등을 들 수 있다.
이들 치환기 중에서는, 제조상의 단순 및 용이성 측면에서 (R)- 및 (S)-1-페닐에틸 그룹이 바람직하지만, 당해 페닐 그룹은 또한 치환기를 가질 수 있고, 예를 들면, 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될수 있다. 구체적으로는, (R)- 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)에틸 그룹, (R)- 및 (S)-1-(4-클로로페닐)에틸 그룹, (R)- 및 (S)-1-(4-니트로페닐)에틸 그룹, (R)- 및 (S)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸 그룹, (R)- 및 (S)-1-(2,4-디니트로페닐)에틸 그룹, (R)- 및 (S)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸 그룹, (R)- 및 (S)-1-(3,5-디니트로페닐)에틸 그룹 등을 들 수 있다.
치환기 R1은 아미노 그룹의 보호기일 수 있고, 이러한 경우 R1은 화학식 1의 화합물의 시아노 그룹을 아미노메틸 그룹으로 전환시키는 반응에 의해 변화하지 않는 보호기일 수 있다. 이와 같은 아미노 그룹의 보호기로서는, 예를 들면, 3급 부톡시카보닐 그룹, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹 등의 알콕시카보닐 그룹, 또는 벤질옥시카보닐 그룹, 파라메톡시벤질옥시카보닐 그룹, 파라니트로벤질옥시카보닐 그룹 등의 아르알킬옥시카보닐 그룹, 또는 아세틸 그룹, 메톡시아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 클로로아세틸 그룹, 피발로일 그룹, 포밀 그릅, 벤조일 그룹 등의 지방족 또는 방향족 아실 그룹, 벤질 그룹, 파라니트로벤질 그룹, 파라메톡시벤질 그룹, 트리페닐메틸 그룹 등의 아르알킬 그룹을 들 수 있다.
이들 보호기 중에서는, 제조상의 단순 및 용이성 측면에서 아르알킬 그룹이 바람직하다. 또한, 아르알킬 그룹 중에서도 벤질 그룹이 바람직하다. 당해 벤질 그룹의 페닐 그룹은 또 다른 치환기를 지닐 수 있고, 예를 들면, 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상을 지닐 수 있다. 구체적으로는, 벤질그룹 외에 4-메톡시벤질 그룹, 4-클로로벤질 그룹, 4-니트로벤질 그룹, 2,4-디클로로벤질 그룹, 2,4-디니트로벤질 그룹, 3,5-디클로로벤질 그룹, 3,5-디니트로벤질 그룹 등을 들 수 있다.
치환기 R2는, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이지만, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹일 수 있다. 또한, 치환기 R2는, 반드시 알킬 그룹으로 한정되지 않고, 이탈기로서의 기능을 다할 수 있는 것이면 된다.
본 발명의 화학식 II의 화합물을 언급한다.
화학식 II
Figure pct00032
위의 화학식 II에서,
Figure pct00033
(여기서, Ra, Rb및 Rc는 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다)이다.
Figure pct00034
기술한 것과 동일한 치환기를 사용할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물에서와 같이, R1은 아미노 그룹의 보호기일 수 있다.
본 발명의 화학식 III의 화합물에 대하여 설명한다.
화학식 III
Figure pct00035
위의 화학식 III에서,
n은 2 내지 5의 정수이고,
Figure pct00036
탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이고, 단 Ra, Rb및 Rc는 서로 상이하다)이다.
Figure pct00037
(R)- 및 (S)-1-페닐프로필 그룹, (R)- 및 (S)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸 그룹, (R)- 및 (S)-1-(1-나프틸)에틸 그룹 등을 들 수 있다.
이들 치환기 중에서는, 제조상의 단순 및 용이성 측면에서 (R)- 또는 (S)-1-페닐에틸 그룹이 바람직하지만, 당해 페닐 그룹은 다른 치환기를 지닐 수 있고, 예를 들면, 이는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상을 지닐 수 있다. 구체적으로, (R)- 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)에틸 그룹, (R)- 및 (S)-1-(4-클로로페닐)에틸 그룹, (R)- 및 (S)-1-(4-클로로페닐)에틸 그룹, (R)- 및 (S)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸 그룹, (R)- 및 (S)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸 그룹, (R)- 및 (S)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸 그룹, (R)- 및 (S)-1-(3,5-디니트로페닐)에틸 그룹 등을 들 수 있다.
다음에, 본 발명의 화합물의 제조방법에 대하여 설명하지만, 우선 화학식 I의 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.
화학식 I
Figure pct00038
본 발명에 있어서, 화학식 I의 화합물 중 n이 2인 화합물의 합성에는 화학식 IV-2의 화합물을 사용하지만, 이 출발 화합물은 공지의 방법에 의해서 합성할 수 있다. 예를 들면, 메이어(Meyers) 등의 방법[참조: J. Org. Chem., 1973, 38, 36]을 사용하는 경우, 1-시아노-사이클로프로판카본산 에스테르로부터 다음과 같이 수득할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00039
화학식 IV의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은, 화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 존재하에서, 화학식 IV의 화합물을 시안화수소와 반응시켜 수행할 수 있다.
화학식 V
Figure pct00040
위의 화학식 V에서,
Figure pct00041
각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이고, 단 RaRb및 Rc는 동시에 수소원자가 아니다)이다.
화학식 V의 화합물의 염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 니트레이트 등의 산 부가염인 무기산 염을 포함한다.
또한, Ra, Rb및 Rc는 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹일 수 있지만, Ra, Rb, 및 Rc는 서로 다른 것이 바람직하다. 즉, 비대칭 탄소를 지니는 화합물이 화학식 V의 화합물로서 바람직하다. 게다가, 2개의 광학이성체 중, 어느 한쪽이 이성체인 경우, 즉 광학적으로 단일 화합물인 것이 바람직하다.
화학식 V의 화합물로서는, 예를 들면, (R)- 및 (S)-1-페닐에틸아민, (R)- 및 (S)-1-페닐프로필아민, (R)- 및 (S)-1-페닐-2-(p-톨릴)에틸아민, (R)- 및 (S)-1-(1-나프틸)에틸아민, (R)- 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)에틸아민, (R)- 및 (S)-1-(4-클로로페닐)에틸아민, (R)- 및 (S)-1-(4-니트로페닐)에틸아민, (R)- 및 (S)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸아민, (R)- 및 (S)-1-(2,4-디니트로페닐)에틸아민, (R)- 및 (S)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸아민, (R)- 및 (S)-1-(3,5-디클로로페닐)에틸아민 등을 들 수 있다.
본 반응에서 사용되는 시안화수소는, 반응계외에서 생성시켜 반응에 도입하여도 되지만, 반응계내에서 직접 생성시켜도 좋다. 반응계내에서 생성시킬 경우 시안화칼륨, 시안화나트륨, 시안화리튬 등의 시안화알칼리류와, 여러가지의 산성물질, 통상적으로 염산과의 수중에서의 염교환 반응을 이용할 수 있다. 또한, 위의 시안화알칼리류에 아황산수소나트륨 등의 환원제를 첨가하여 발생시켜도 좋다. 또한, 시안화수소 대신 트리메틸실릴 시아나이드 등의 유기시안화합물 또는 디에틸알루미늄 시아나이드 등의 유기금속시안 화합물을 이용하여도 좋다.
본 반응에서는 반응에 대하여 불활성이라면, 어떤 용매도 사용할 수 있지만, 물 또는 수혼화성 용매가 바람직하다. 수혼화성 용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 알코올류, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세톤 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 질소 함유 용매류 등을 들 수 있다. 또 이들 용매는 필요에 따라 함수용매로서 사용될 수 있다.
본 반응은, -20 내지 100℃ 정도의 온도에서 수행되고, 바람직하게는 50℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 수행한다.
본 반응을, 광학적으로 단일 아민류로 수행하면, 생성물은 2종의 부분입체이성체 혼합물로 되지만, 한쪽의 부분입체이성체가 다른쪽보다도 우선적으로 생성된다. 즉, 부분입체이성체 선택적으로 반응이 진행하는 것이 특징적이다. 예를 들면, 아민류로서, (S)-1-페닐에틸아민을 이용하는 경우, 1-[(S)-1-시아노-[(S)-1-페닐에틸아미노]메틸]-1-에톡시카보닐사이클로프로판과 이의 부분입체이성체인 1-[(R)-1-시아노-[(S)-1-페닐에틸아미노]메틸]-1-에톡시카보닐사이클로프로판과의 혼합물이 되지만 생성비는 73:27이다. 또, (R)-1-페닐에틸아민을 이용하는 경우, 1-[(S)-1-시아노-[(R)-1-페닐에틸아미노]메틸]-1-에톡시카보닐사이클로프로판과 이의 부분입체이성체인 1-[(R)-1-시아노-[(R)-1-페닐에틸아미노]메틸]-1-에톡시카보닐사이클로프로판과의 혼합물로 되지만, 생성비는 약 3:7이 된다.
이렇게 얻어지는 2종의 부분입체이성체는 통상의 방법으로 분리 가능하다. 예를 들면, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피 등을 이용하여 분리하면 된다.
이렇게 분리된 광학 활성체 중 필요하지 않은 이성체는 양성자성 용매 속에서 처리하여 에피머화, 즉 시아노 그룹에 결합한 탄소원자의 입체 배열을 전환시킴으로써 용이하게 필요로 하는 이성체를 포함하는 부분입체이성체의 혼합물로 전환시킬 수 있다. 그리고 이 혼합물에서 목적하는 입체배열을 지니는 화합물을 분리시켜 수득할 수 있다.
위의 경우의 처리는 가열하여 수행하여도 좋다. 이용 가능한 양성자성 용매로서는 화합물에 대하여 불활성이면 어떤 용매도 사용할 수 있지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 알코올류를 들 수 있다. 또한, 이들양성자성 용매와 다른 용매와의 혼합 용매를 이용할 수 있다. 다른 용매로서는 테트라하이드로푸란 등의 에테르류, 아세톤 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 함질소계 용매류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매 및 헥산 등의 지방족 탄화수소계 용매 등을 들 수 있다. 즉, 먼저 수득된 1-[(R)-1-시아노-[(S)-1-페닐에틸아미노]메틸]-1-에톡시카보닐사이클로프로판을 에탄올 속에서 30분간 가열환류하면, 1-[(S)-1-시아노-[(S)-1-페닐에틸아미노]메틸]-1-에톡시카보닐사이클로프로판과 1-[(R)-1-시아노-[(S)-1-페닐에틸아미노]메틸]-1-에톡시카보닐사이클로프로판과의 73:27의 혼합물로 된다. 따라서, 목적으로 하는 입체 배열을 지니는 광학 활성체로 용이하게 이끌 수 있다.
또, 치환기 R1이, 예를 들면, 알콕시카보닐 그룹이라든지 아르알킬옥시카보닐 그룹, 지방족 또는 방향족 아실 그룹인 일반식 I의 화합물은 R1이 수소원자인 일반식 I 화합물로부터 통상 사용되는 치환반응에 의해서 용이하게 전환시켜 수득할 수 있다.
다음에, 화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법에 대하여 기술한다.
화학식 II의 화합물의 제조는 화학식 I의 화합물의 시아노 그룹을 환원시킨 후, 생성된 아미노 화합물을 폐환시킴으로써 수행할 수 있다. 당해 환원 및 폐환은 촉매존재하, 수소대기하에서 시아노 그룹을 환원시키고 가열하여 연속적으로 축합폐환시켜 수행할 수 있다. 또한, 환원시켜 수득되는화학식
Figure pct00042
환시켜도 좋다. 본 반응에는 에스테르 및 R1에 대하여 불활성으로서 시아노 그룹을 아미노메틸 그룹으로 환원시킬 수 있는 것이면 어떠한 반응도 이용할 수 있다. 이러한 반응으로서는 팔라듐-탄소, 라니-니켈 등을 촉매로 하는 촉매적 수소 첨가반응을 들 수 있고, 특히 라니-니켈을 사용하는 반응이 바람직하다.
당해 반응의 용매에는 반응에 대하여 불활성인 것이라면 어떤 것도 사용 가능하지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 알코올류, 1,4-디옥산 등의 에테르류 등을 들 수 있다. 이들의 용매는 암모니아를 용해시켜 사용할 수도 있다. 또한, 이것들의 용매는, 필요에 따라, 물과 혼합하여 사용할 수 있다. 암모니아를 함유하는 용매는 암모니아 가스를 용해시키든가 암모니아수를 혼합하여 제조할 수 있다.
접촉 수소 첨가의 반응은 0에서 40℃의 온도 범위에서 수행되지만 바람직하게는 5℃ 내지 실온에서 수행된다. 또한, 폐환반응은 0 내지 200℃의 범위에서 수행되지만, 바람직하게는 실온 내지 180℃에서 수행된다. 촉매적 수소 첨가반응 시기의 수소가스의 압력은 1 내지 100기압의 범위가 좋고, 바람직하게는 20 내지 70 기압의 범위이다. 또한, 촉매적 수소 첨가 반응을 실온 정도로 행한 경우에는, 반응계를 50 내지 180℃로 연속해서 가열하여 폐환반응을 실시할 필요가 있을 때도 있다.
다음에, 화학식 II의 화합물로부터 화학식 III-1의 화합물을 제조하는 방법에 대하여 설명한다.
화학식 III-1의 화합물의 제조는 화학식 II의 화합물을 환원시켜 수행할 수 있다. 통상, 이 환원은 수소화제를 반응시켜 아미드 그룹의 카보닐 부분을 환원시킨다. 본 반응에서 이용되는 수소화제는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 알루미늄 비스-(2-메톡시에톡시)하이드라이드 등의 알루미늄 하이드라이드 화합물, 나트륨 보로하이드라이드와 메탄설폰산, 삼플루오르화붕소 등을 조합한 계에서 이용되는 각종 붕소 화합물(예를 들면, 디보란 등)을 들 수 있지만 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 나트륨 알루미늄 비스(2-메톡시에톡시)하이드라이드가 특히 바람직하다.
이 반응은 일반적으로 용매의 존재하에서 수행하지만 용매는 반응에 불활성인 것이라면 어떤 것도 사용 가능하다. 용매로서는, 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매를 들 수 있지만, 이것들 중에서는 테트라하이드로푸란이 바람직하다.
이 반응은 0℃ 내지 용매의 비점 범위에서 수행할 수 있으나 실온 내지 100℃ 정도 범위의 온도가 바람직하다.
다음에, 화학식 III-2의 화합물로부터 화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법에 대하여 설명한다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 III-2의 화합물로부터 촉매적 가수소 분해 또는 산 가수분해 등에 의해 R12를 제거함으로써 제조할 수 있다.
예를 들면, 촉매적 가수소 분해 반응을 이용하는 경우로서는 그 촉매로서 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐, 라니 니켈 등이 이용되지만, 특히 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐이 바람직하다. 이 반응의 용매는 반응에 대하여 불활성인 것이면 어느쪽의 것도 사용 가능하지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 알코올류, 테트라하이드로푸란 등의 에테르류를 들 수 있다. 또한, 이것들의 용매에 물을 첨가하여 수행하여도 좋다. 또한, 경우에 따라서는, 아세트산, 염산 등의 산을 첨가하여 사용할 수 있다.
본 반응은 0에서 100℃의 온도 범위로 수행되지만 바람직하게는 5에서 50℃의 범위로 수행된다. 또한, 본 반응의 수소가스의 압력은 1 내지 100기압, 바람직하게는 1 내지 50기압의 범위이다.
이상 제조법을 정리하면 이하와 같은 공정이 된다(예로서, R2가 에틸 그룹(Et)인 경우를 나타낸다).
[반응식 2]
Figure pct00043
화학식 VI의 화합물 중의 광학 활성체(대장체)는 아래와 같이 하여 제조할 수 있다(예로서, R2가 에틸 그룹(Et)이고, Ra가 메틸 그룹(Me)이고, Rb가 페닐 그룹(Ph)이고, Rc가 수소원자인 경우이다).
화학식 VI
Figure pct00044
[반응식 3]
Figure pct00045
즉, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물 중 광학적으로 단일 화합물 또는 이의 염의 존재하에서 시안화수소와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조한다. 또한, "화학식 V의 화합물 중 광학적으로 단일 화합물"이란 Ra, Rb및 Rc가 서로 다른 화학식 V의 화합물에 있어서 2개의 광학이성체가 존재하는 경우 이들 중 어느 한쪽의 이성체를 의미한다.
위에서 언급한 바와 같이 광학적으로 단일 아민류를 이용하여 본 반응을 실시하면 생성되는 화학식 I의 화합물은 2종의 부분입체이성체의 혼합물이 되지만, 반응은 디아스테레오 선택적으로 진행하여 한쪽의 부분입체이성체가 다른쪽 보다도우선적으로 생성된다. 여기에서 수득되는 2종의 부분입체이성체는 통상의 방법으로 분리시켜 필요한 광학 이성체를 수득할 수 있다. 또한, 이렇게 하여 수득된 광학 활성 이성체 중 필요하지 않은 이성체는 양성자성 용매 속에서 에피머화하여 즉 시아노 그룹이 결합된 탄소원자의 입체 배열을 전환시켜 필요로 하는 이성체로 용이하게 전환시킬 수 있고 목적으로 하는 어느 하나의 입체배열을 갖는 광학 활성체만을 수득할 수 있다.
다음에, 광학적으로 단일 화합물로서 수득된 화학식 I의 화합물의 시아노 그룹을 환원시킨 후 생성된 아미노 화합물을 폐환시킴으로써 광학적으로 단일 화합물로서 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있다.
그리고, 광학적으로 단일 화합물로서 수득된 화학식 II의 화합물을 환원시켜 광학적으로 단일 화합물로서 화학식 III-1의 화합물을 수득할 수 있다.
마지막으로, 광학적으로 단일 화합물로서 수득된 화학식 III-2의 화합물을 촉매적 수소 첨가 반응 또는 산 가수분해 등으로 탈보호함으로써 광학적으로 단일 화합물로서 화학식 VI의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 화학식 VI의 화합물의 광학 활성체(대장체)는 화학식 VI의 화합물의 라세미체를 광학 활성인 산, 예를 들면, 타르타르산과의 부분입체이성체 염을 형성시켜 광학분할을 수행함으로써 제조할 수 있다. 화학식 VI의 화합물은 이염기성 화합물이기 때문에, 이종의 부분입체이성체 염[화합물(VI): 타르타르산=1:1 및 화합물(VI):타르타르산=1:2]이 수득되지만 이들을 선택적으로 제조하는 것이 가능하다. 예를 들면, 화학식 VI의 화합물 중의 (S)-형 화합물은 D-타르타르산과 1:1의 염을형성하고 이 염을 재결정화에 의해서 분리시켜 광학분할할 수 있다. 이때 사용되는 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매를 단독으로 또는 물과의 혼합 용매로서 이용하는 것이 바람직하다.
여기에서 수득된 화학식 VI의 화합물은 일본 공개특허공보 제(평)2-231475 및 일본 공개특허공보 제(평)3-95176호에 기재된 방법에 따라서 우수한 항균제를 유도할 수 있다.
본 발명은, 우수한 항균제로서 기대되는 퀴놀론 유도체(특개평 제2-31475호)의 제조에 사용되는 원료 화합물의 신규한 합성방법 및 당해 제조방법에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
다음에, 실시예를 들어 본 발명을 설명하지만 본 발명은 이것에 한정되지 않는다.
실시예 1
1-(1-아미노-1-시아노메틸)-1-에톡시카보닐사이클로프로판
가지형 플라스크에 시안화칼륨(3.49g)과 염화암모늄(3.74g)을 충전시키고, 물(20ml)을 더하여 용해시킨다. 이것에 진한 암모니아 수(40ml)를 첨가한 후, 에탄올(30ml)에 용해된 에틸 1-포밀사이클로프로판-1-카복실레이트(5.01g)를 실온에서 적가하여 반응액을 50℃로 2시간 동안 교반한다. 반응의 종료를 확인한 후, 얼음물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 다음에, 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 불용성 물질을 여과하여 제거한 후 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 적용시켜 무색 유상물(5.44g, 97%)을 수득한다.
Figure pct00046
실시예 2
1-(1-벤질아미노-1-시아노메틸)-1-에톡시카보닐사이클로프로판
가지형 플라스크에 시안화칼륨(131mg)과 벤질아민(539mg)을 충전시키고 물(1ml)에 분산시킨다. 여기에, 에탄올(2ml)에 용해된 에틸 1-포밀사이클로프로판-1-카복실레이트(146mg)를 실온에서 적가하고 계속해서 진한 염산(0.2ml)을 적가한다. 반응액을 50℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응의 종료를 확인한 후, 얼음물을 첨가하여 반응 용액과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 다음에, 유기 층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 불용성 물질을 여과하여 제거한 후, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트=5:1)에 적용시켜 무색 유상물(231mg, 87%)을 수득한다.
Figure pct00047
실시예 3
1-(1-벤질아미노-1-시아노메틸)-1-에톡시카보닐사이클로프로판
가지형 플라스크에 에틸 1-포밀사이클로프로판-1-카복실레이트(501mg)와 물(2ml)을 충전시키고, 이것에 아황산수소나트륨(1.13g)과 시안화칼륨(345mg)을 첨가한다. 또한, 여기에 실온에서 에탄올(5ml)에 용해된 벤질아민(564mg)을 적가하고, 반응액을 50℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응의 종료를 확인한 후, 얼음물과 혼합하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 다음에, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 불용성 물질을 여과한 후 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=3:1)에 적용시켜 무색 유상물(717mg, 79%)을 수득한다. 수득된 유상물의 스펙트럼 데이터는 실시예 2의 데이터와 일치한다.
실시예 4
1-(1-3급-부톡시카보닐아미노-1-시아노메틸)-1-에톡시카보닐사이클로프로판
가지형 플라스크에 1-(1-아미노-1-시아노메틸)-1-에톡시카보닐사이클로프로판(100mg)을 넣어, 톨루엔(1ml)에 용해시킨다. 이것에 디-t-부틸 디카르보네이트(300mg)와 트리에틸아민(0.2ml)을 빙냉하에 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 종료후, 시트르산 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 불용성 물질을 여과하여 제거한 후 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1)에 적용시켜 무색 유상물(112mg, 70%)을 수득한다.
Figure pct00048
실시예 5
7-아미노-4-옥소-5-아자스피로[2.4] 헵탄
오토클레이브에 1-(1-아미노-1-시아노메틸)-1-에톡시카보닐사이클로프로판(1.0g), 라니-니켈(0.4ml) 및 암모니아 포화 에탄올(4.0ml)을 충전시켜 20kg/cm2의 수소 대기하에 80℃로 4시간 동안 교반한다. 반응후, 촉매를 여과하여 제거하여 여액을 감압하에 농축시키면 무색 결정(692mg, 92%)이 수득된다. 이를 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 분석용 샘플로 사용한다.
융점 : 97-99℃
Figure pct00049
실시예 6
7-벤질아미노-4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄
오토클레이브에 1-(1-벤질아미노-1-시아노메틸)-1-에톡시카보닐사이클로프로판(61.3mg), 라니-니켈(0.2ml) 및 암모니아 포화된 에탄올(2.0ml)을 충전시켜, 30kg/cm2의 수소 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 후, 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 감압하에 농축시켜 담황색 유상물(51.3mg, 정량적)을 수득한다.
Figure pct00050
실시예 7
7-3급-부톡시카보닐아미노-4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄
오토클레이브에 1-(1-3급-부톡시카보닐아미노-1-시아노메틸)-1-에톡시카보닐사이클로프로판(112mg), 라니-니켈(0.5ml) 및 암모니아 포화된 에탄올(3.0ml)을 넣어, 65kg/cm2의 수소대기하에, 80℃로 2시간 동안 교반한다. 반응 후, 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 감압하에 농축시켜 무색결정(86mg, 91%)을 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르로부터 재결정하여 분석용 샘플로 사용한다.
융점: 178-181℃
Figure pct00051
Figure pct00052
실시예 8
7-아미노-5-아자스피로[2.4] 헵탄 p-톨루엔설포네이트
플라스크를 7-아미노-4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄(50mg)으로 충전시키고 플라스크내 대기를 질소로 치환시킨다. 다음에, 테트라하이드로푸란(1.0ml)을 첨가하여 화합물을 용해시키고, 이것에 리튬 알루미늄 하이드라이드(1몰 농도 테트라하이드로푸란 용액:2.0ml)을 실온에서 적가하고, 7.5시간 동안 가열하여 환류시킨다. 반응의 종료를 확인한 후, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 여액를 감압하에 농축시키고, 무색 유상물(42.5mg, 95.7%)을 수득한다. 이 유상물을 에탄올에 용해시켜 2 당량의 p-톨루엔 설폰산 1수화물과 혼합한 후, 디에틸 에테르를 첨가하여 침전된 결정을 에탄올과 디에틸 에테르로부터 재결정하여 분석용 샘플로 사용한다.
융점 : 232-238℃
Figure pct00053
Figure pct00054
실시예 9
(S)-7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄
플라스크를 7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄(375mg)으로 충전시키고, 메탄올(22.0ml)을 첨가하여 분산시키고 물(4.0ml)에 용해시킨 D-타르타르산(1.0g)과 혼합한다. 이 용액을 빙욕하에 냉각시키면서 접종하여 잠시 동안 교반한 후 침전된 결정을 여과로 수집한다. 이 조작을 추가로 3회 반복하여 무색 프리즘 결정(361mg, 38.6%)을 수득한다.
융점 : 158-163℃
Figure pct00055
수득된(S)-7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄의 광학 순도의 측정은, 아래와 같이 행한다. 수득된 결정성 화합물 및 라세미체(18mg)를 각각 테트라하이드로푸란(1ml)에 용해시키고, 3,5-디니트로벤조일클로라이드(50mg)과 혼합한다. 빙냉하에 이것에 트리에틸아민(0.006ml)을 적가하여 실온에서 30분 동안 교반한다. 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액과 클로로포름을 첨가하여 상을 분리시키고, 클로로포름 층을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석한다.
(HPLC 조건);
Figure pct00056
실시예 10
1-[(RS)-1-시아노-[(S)-1-페닐에틸아미노]메틸]-1-에톡시카보닐사이클로프로판(방법 1)
가지형 플라스크에 시안화칼륨(134mg), (S)-1-페닐에틸아민(606mg) 및 물(1ml)을 충전시킨다. 이것에, 에탄올(2ml)에 용해된 에틸 1-포밀사이클로프로판-1-카복실레이트(142mg)를 실온에서 적가한 후, 진한 염산(0.2ml)을 첨가하여 동일 온도로 3시간 동안 교반하고 50℃에서 2.5시간 동안 추가로 교반한다. 반응의 종료를 확인한 후, 반응액에 얼음물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 다음에 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 불용성 물질을 여과하여 제거한 후, 용매를 감압 증류시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트=10:1)에 적용시켜 무색 유상물의 부분입체이성체의 혼합물(245mg, 87%)을 수득한다.
(방법 2)
가지형 플라스크에 에틸 1-포밀사이클로프로판-1-카복실레이트(10g)를 첨가하여 에탄올(100ml)에 용해된 (S)-1-페닐에틸아민(12.8g), 물(40ml)에 용해된 시안화칼륨(6.9g) 및 아황산수소나트륨(22g)의 순서로 0℃에서 첨가한다. 반응계를 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응의 종료를 확인하고, 반응액에 얼음물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 다음에, 유기층을 물과 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 불용성 물질을 여과하여 제거한 후 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트=8:1)에 적용시켜 무색 유상물의 부분입체이성체의 혼합물(15.7g, 82%)을 수득한다. 2종의 부분입체이성체의 생성비는 이하의 분석 조건에 의해 산출한다. 또한, 이러한 부분입체이성체는 박층 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트=4:1)에 의해 분리시킨다.
(HPLC 조건)
Figure pct00057
Figure pct00058
부분입체이성체 A
Figure pct00059
부분입체이성체 B
Figure pct00060
실시예 11
1-[(RS)-1-시아노-[(S)-1-(1-나프틸)에틸아미노]메틸]-1-에톡시카보닐사이클로프로판
가지형 플라스크에 에틸 1-포밀사이클로프로판-1-카복실레이트(426mg)를 첨가하여 0℃에서 에탄올(5ml)에 용해된 (S)-1-(1-나프틸) 에틸아민(771mg), 물(2ml)에 용해된 시안화칼륨(293mg) 및 아황산수소나트륨(937mg)을 순서대로 첨가한다. 반응계를 50℃에서 3.5시간 동안 교반한 후, 반응의 종료를 확인하고, 반응액에 얼음물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 다음에, 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 불용성 물질을 여과하여 제거한 후, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트=5:1)에 적용시켜 무색 유상물의 부분입체이성체의 혼합물(698mg, 72%)을 수득한다. 2종의 부분입체이성체의 생성비는 이하의 분석조건에 의해 산출한다.
(HPLC 조건)
Figure pct00061
Figure pct00062
실시예 12
1-[(RS)-1-시아노-[(S)-1-페닐프로필아미노]메틸]-1-에톡시카보닐사이클로프로판
가지형 플라스크에 시안화칼륨(136mg), (S)-1-페닐프로필아민(501mg) 및 물(1ml)을 첨가한다. 이것에, 에탄올(2ml)에 용해된 에틸 1-포밀사이클로프로판-1-카복실레이트(152mg)를 실온에서 적가한 후, 또한 진한 염산(0.2ml)을 첨가하여 동일 온도에서 1시간 동안 교반하고 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응의 종료를 확인한 후, 반응액에 얼음물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 다음에, 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 불용성 물질을 여과한 후, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=10:1)에 적용시켜 무색 유상물의 부분 입체이성체의 혼합물(181mg, 59%)을 수득한다. 2종의 부분입체이성체의 생성비는 이하의 분석조건에 의해 산출한다.
(HPLC 조건)
Figure pct00063
Figure pct00064
부분입체이성체 A
Figure pct00065
실시예 13
1-[(RS)-1-시아노-[(S)-1-페닐-2-p-톨릴에틸아미노]메틸]-1-에톡시카보닐사이클로프로판
가지형 플라스크에 시안화칼륨(133mg), (S)-1-페닐-2-p-톨릴에틸아민(1.0g), 또한 물(1ml)을 첨가한다. 이것에, 에탄올(2.5ml)에 용해된 에틸 1-포밀사이클로프로판-1-카복실레이트(146mg)를 실온에서 적가한 후, 또한 진한 염산(0.2ml)을 첨가하여 동일 온도에서 1시간 동안 교반하고 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응의 종료를 확인한 후, 반응액에 얼음물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 다음에, 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 불용성 물질을 여과한 후 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=10:1)에 적용시켜 무색 유상물의 부분입체이성체의 혼합물(251mg, 67%)을 수득한다. 2종의 부분입체이성체의 생성비는, NMR의 적분비를 기준으로 하여, 4:1이었다.
Figure pct00066
실시예 14
1-[(R)-1-시아노-[(S)-1-페닐에틸아미노]메틸]-1-에톡시카보닐사이클로프로판의 에피머화
실시예 10에서 수득된 1-[(R)-1-시아노-[(S)-1-페닐에틸아미노]메틸]-1-에톡시카보닐사이클로프로판(10mg)에 에탄올(1ml)을 첨가하여 30분간 동안 가열 환류시킨다. 반응 후, 감압하에 농축시키면 1-[(S)-1-시아노-[(S)-1-페닐에틸아미노]메틸]-1-에톡시카보닐사이클로프로판과 1-[(R)-1-시아노-[(S)-1-페닐에틸아미노]메틸]-1-에톡시카보닐사이클로프로판과의 부분입체이성체의 혼합물(생성비; 72:28)이 수득되었다.
(HPLC 조건)
Figure pct00067
Figure pct00068
실시예 15
(S)-7-[(S)-1-페닐에틸]아미노-4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄
오토클레이브에 1-[(S)-1-시아노-[(S)-1-페닐에틸아미노]메틸]-1-에톡시카보닐사이클로프로판(1.0g), 라니 니켈(1.7ml) 및 암모니아 포화된 에탄올(17ml)을 넣고 수소 대기하에 35kg/cm2압력하에 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 후 촉매를 여과하여 여액를 감압하에 농축시킨 후 잔사를 에탄올(20ml)에 용해시키고, 재차 오토클레이브로 도입시켜 180℃(욕온)로 8.5시간 동안 가열한다. 반응 후, 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔사에 이소프로판올을 첨가하여 교반하면 담황색 결정(621mg, 74%)이 수득된다. 이것을 에탄올과 이소프로판올로부터 재결정하여 분석용 샘플로 사용한다.
융점 : 126.5-127.5℃
Figure pct00069
또, 실시예 10에서 수득된 부분입체이성체의 혼합물을 이용하여 같은 반응을 수행하였을 때에 수득되는 생성물의 분석 데이터는 이하와 같다.
융점 : 107-110.5℃
Figure pct00070
실시예 16
(S)-7-[(S)-1-페닐에틸]아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄
(S)-7-[(S)-1-페닐에틸]아미노-4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄(200mg)으로 플라스크를 충전시키고 계내를 질소로 치환시킨다. 다음에, 테트라하이드로푸란(5ml)을 첨가하여 용해시키고, 이것에 리튬 알루미늄 하이드라이드(1몰 농도 테트라하이드로푸란 용액: 5.0ml)을 0℃에서 적가하고, 그 후 1시간 동안 가열 환류시킨다. 반응의 종료를 확인한 후 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 불용성 물질을 여과한다. 여액를 감압하에 농축시켜 잔사를 에틸 아세테이트와 포화 식염수 사이에 분배한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 다음에, 불용성 물질을 여과한 후 여액을 감압하에 농축시켜 무색 유상물(181mg, 96%)을 수득한다.
Figure pct00071
실시예 17
(S)-7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄·2염산염
(S)-7-[(S)-1-페닐에틸]아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄(79mg), 20% 수산화팔라듐(37mg), 에탄올(2ml), 물(1ml) 및 진한 염산(0.5ml)으로 오토클레이브를 충전시키고, 수소 대기하에(40kg/cm2) 실온에서 밤새 교반한다. 반응 후, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축시키면 무색 결정(72mg, 82%)이 수득된다. 수득된 결정을 에탄올과 디에틸 에테르로부터 재결정하여 분석용 샘플로 한다.
융점 : 240-248℃(분해)
Figure pct00072
수득된 (S)-7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄의 광학 순도의 측정은 아래와 같이 수행한다.
수득된 결정 및 라세미체(18mg)를 각각 테트라하이드로푸란(1ml)에 용해시키고, 3,5-니트로벤조일 클로라이드(50mg)와 혼합한다. 빙냉하에 이것에 트리에틸아민(0.06ml)을 적가하여 실온에서 30분 동안 교반한다. 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액과 클로로포름을 첨가하여 상을 분리시키고, 클로로포름 층을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석한다.
(HPLC 조건)
Figure pct00073
본 발명은 우수한 항균제로서 기대되는 퀴놀론 유도체의 제조에 사용되는 신규한 원료 화합물(화학식 I의 화합물) 및 이의 신규한 합성방법을 제공하는 동시에 화학식 I의 화합물로부터 합성되는 스피로 사이클릭 구조를 지니는 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 특히 광학 활성인 아자스피로[2.4]헵탄 유도체를 저비용의 단 공정으로 및 산업적으로 유리하게 제조할 수 있다.

Claims (23)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 염.
    화학식 I
    Figure pct00074
    위의 화학식 I에서,
    n은 2 내지 5의 정수이고,
    Figure pct00075
    각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다)이고,
    R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이며,
    단 n이 2이고 R1이 수소원자이며 R2가 에틸 그룹인 화합물은 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, Ra, Rb및 Rc가 서로 상이한 화학식 I의 화합물 및 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 입체 배열이 화학식
    Figure pct00076
    의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다)이고, R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이며, 단 n이 2이고 R1이 수소원자이며 R2가 에틸 그룹인 화합물은 제외한다]인 화학식 I의 화합물 및 이의 염.
  4. 화학식 II의 화합물 및 이의 염.
    화학식 II
    Figure pct00077
    위의 화학식 II에서,
    n은 2 내지 5의 정수이고,
    Figure pct00078
    각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다)이다.
  5. 제4항에 있어서, Ra, Rb및 Rc가 서로 상이한 화학식 II의 화합물 및 이의 염.
  6. Figure pct00079
    기(여기서, Ra, Rb및 Rc는 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다)이다]인 화학식 II의 화합물 및 이의 염.
  7. 화학식 III의 화합물 및 이의 염.
    화학식 III
    Figure pct00080
    위의 화학식 III에서,
    n은 2 내지 5의 정수이고,
    Figure pct00081
    내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이며, 단 Ra, Rb및 Rc는 서로 상이하다)이다.
  8. Figure pct00082
    각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이며, 단 Ra, Rb및 Rc는 서로 상이하다)이다]인 화학식 III의 화합물 및 이의 염.
  9. 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 존재하에 시안화수소와 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure pct00083
    화학식 IV
    Figure pct00084
    화학식 V
    Figure pct00085
    위의 화학식 I, 화학식 IV, 화학식 V에서,
    n은 2 내지 5의 정수이고,
    Figure pct00086
    각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1내지 4의 알킬 그룹이고, 단 RaRb및 Rc는 동시에 수소원자일 수 없다)이고,
    R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다.
  10. 제9항에 있어서, Ra, Rb및 Rc가 서로 상이한 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 광학적으로 단일 화합물인 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  12. 화학식 I의 화합물의 시아노 그룹을 환원시킨 후, 수득한 아미노 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하는, 화학식 II의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure pct00087
    화학식 II
    Figure pct00088
    위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
    n은 2 내지 5의 정수이고,
    Figure pct00089
    각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다)이고,
    R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다.
  13. 제12항에 있어서, Ra, Rb및 Rc가 서로 상이한 화학식 II의 화합물의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 광학적으로 단일 화합물인 화학식 II의 화합물의 제조방법.
  15. 화학식 II의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는, 화학식 III-1의 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    Figure pct00090
    화학식 III-1
    Figure pct00091
    위의 화학식 II 및 화학식 III-1에서,
    n은 2 내지 5의 정수이고,
    Figure pct00092
    각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다)이다.
  16. 제15항에 있어서, Ra, Rb및 Rc가 서로 상이한 화학식 Ⅲ-1의 화합물의 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 광학적으로 단일 화합물인 화학식 Ⅲ-1의 화합물의 제조방법.
  18. 화학식 III-2의 화합물로부터 치환기 R12를 제거함을 특징으로 하는, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 III-2
    Figure pct00093
    화학식 VI
    Figure pct00094
    위의 화학식 III-2 및 화학식 VI에서,
    n은 2 내지 5의 정수이고,
    Figure pct00095
    내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다)이다.
  19. 제18항에 있어서, 화학식 III-2의 화합물이 광학적으로 단일 화합물인 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
  20. 화학식 I-1의 화합물 중의 광학적으로 단일 화합물을 양성자성 용매 속에서처리하여 이성체화시킴을 특징으로 하는, 화학식 I-1의 화합물의 부분입체이성체 혼합물의 제조방법.
    화학식 I-1
    Figure pct00096
    위의 화학식 I-1에서,
    n은 2 내지 5의 정수이고,
    Ra, Rb및 Rc는 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이고,
    단 Ra, Rb및 Rc는 서로 상이하며,
    R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다.
  21. 제20항에 있어서, 화학식 I-1의 화합물의 입체 배열이 화학식
    Figure pct00097
    는 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕실 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹, 페닐메틸 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이고, 단 Ra, Rb및 Rc는 서로 상이하며, R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다)인 화학식 I-1의 부분입체이성체 혼합물의 제조방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 이성체화 처리를 가열 조건하에서 수행하는 화학식 I-1의 부분입체이성체 혼합물의 제조방법.
  23. 제22항에 있어서, 양성자성 용매가 에탄올인 화학식 I-1의 부분입체이성체 혼합물의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5948935A (en) * 1997-01-23 1999-09-07 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Process and intermediates for (s)-α-amino-1-carboxycyclopentaneacetic acid
US6197974B1 (en) * 1998-10-26 2001-03-06 Abbott Laboratories Enantioselective synthesis of 3-aminopyrrolidines
US6191306B1 (en) * 1999-08-03 2001-02-20 Eastman Chemical Company Process for the preparation of cyclopropylglycine
AU2001276750A1 (en) * 2000-08-08 2002-02-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Processes for preparation of bicyclic compounds and intermediates therefor
CN1184221C (zh) * 2001-08-08 2005-01-12 中国医学科学院医药生物技术研究所 有7－(7－氨甲基－5－氮杂螺[2,4]庚烷)取代基的新喹啉羧酸衍生物及其制备方法
JP2003171354A (ja) * 2001-12-06 2003-06-20 Daicel Chem Ind Ltd 光学活性アミン化合物又はその塩の製造方法
JP5017101B2 (ja) * 2005-05-20 2012-09-05 第一三共株式会社 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法
CN103012198A (zh) * 2011-09-21 2013-04-03 中国药科大学 光学活性环状化合物的制备方法
KR200469128Y1 (ko) * 2013-05-16 2013-09-25 김진란 첨가물의 수납부가 형성된 속뚜껑
CN103435523B (zh) * 2013-08-13 2015-12-23 苏州楚凯药业有限公司 (1r，2s)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法
CN109956896B (zh) * 2017-12-14 2021-03-12 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 一种螺[环丙烷-1,3-吲哚啉]骨架物及其晶体和其制备方法与用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2557220A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-23 Goedecke Ag N-substituierte spirolactame
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
JP2964420B2 (ja) * 1990-10-12 1999-10-18 第一製薬株式会社 アザスピロヘプタン誘導体の塩
JP3021109B2 (ja) * 1991-05-17 2000-03-15 第一製薬株式会社 アミノ化合物の製法
JP3045574B2 (ja) * 1991-05-17 2000-05-29 第一製薬株式会社 アミノ化合物の製造法
JP3432880B2 (ja) * 1994-02-09 2003-08-04 第一製薬株式会社 光学活性アザスピロ化合物の製法
JPH07233146A (ja) * 1994-02-23 1995-09-05 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ラセミ化法
JP3366723B2 (ja) * 1994-04-18 2003-01-14 第一製薬株式会社 脱保護法
JP3523921B2 (ja) * 1994-12-09 2004-04-26 第一製薬株式会社 アザスピロ誘導体およびその製造法

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