KR100385268B1

KR100385268B1 - 매트릭스형첩부제제

Info

Publication number: KR100385268B1
Application number: KR1019970703590A
Authority: KR
Inventors: 나루히토 히고; 겐이치 고모리; 다카아키 데라하라
Original assignee: 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1994-11-29
Filing date: 1995-06-01
Publication date: 2003-08-19
Anticipated expiration: 2015-06-01
Also published as: CA2206303A1; PT788792E; AU708123B2; DK0788792T3; EP0788792A1; ATE229798T1; JP3908795B2; EP0788792A4; ES2184801T3; WO1996016642A1; DE69529228D1; DE69529228T2; CN1065428C; JPH08157365A; HK1001853A1; US5866157A; EP0788792B1; CN1171736A; AU2575695A

Abstract

생리활성물질, 유기산, 소수성고분자, 점착부여수지, 가소제 및 흡수촉진제를 함유하는 점착제층을 가지는 것을 특징으로 하는 매트릭스형 첩부제제가 개시되어 있다. 상기 점착제층이 생리활성 물질 0.1 내지 20 중량%, 유기산 0.01 내지 15 중량%, 소수성 고분자 15 내지 60 중량%, 점착부여 수지 10 내지 70 중량%, 가소제 10 내지 60 중량% 및 흡수촉진제 0.01 내지 20 중량%를 함유하는 것이 바람직하다. 상기 유기산이 지방족 카르복실산, 방향족 카르복실산, 알킬술폰산, 알킬술폰산 유도체, 콜산유도체 또는 그들의 수용성 무기염류인 것이 바람직하다. 본 발명의 매트릭스형 첩부제제는 생리활성물질의 경피투여성이 높고, 더욱이 피부에 대한 자극성이 극히 낮다.

Description

매트릭스형 첩부제제{MATRIX TYPE PATCH FORMULATION}

약물의 투여방법으로서는 종래부터 경구투여, 직장투여, 피내투여, 정맥투여 등의 여러 가지의 방법을 들 수 있으며, 그중에서도 경구투여가 널리 채용되고 있다. 그러나 경구투여의 경우, 약물의 흡수후 간장에 대하여 일차대사를 받기 쉬우며, 투여후 일시적으로 필요이상의 고농도의 혈중 약물농도가 보이는 점 등의 결점이 있었다. 또한 경구투여에서는 위장관 장해, 구토감, 식욕부진 등의 부작용도 많이 보고되고 있다.

따라서 최근에는 이와 같은 경구투여의 결점을 해소하는 것을 목적으로, 안전하고 지속적으로 약물을 흡수시키는 것을 기대할 수 있는 것으로서, 경피투여에 의한 방법이 주목되고 있다. 즉, 경피투여 제제의 개발이 적극적으로 추진되고, 그 제품도 시판되고 있다.

그러나 이러한 경구투여제제에서 약물의 경피흡수성은 아직 불충분한 경우도 많으며, 그 목적을 충분히 달성할 수 있다고는 말하기 어렵다. 즉 정상피부는 본래 이물이 체내로 침입하는 것을 막는 경계 기능을 가지고 있으므로, 통상의 경피투여제제에 사용되는 기제(基劑) 단독으로는 배합된 약효성분의 충분한 경피흡수가 어려운 경우가 많다.

따라서 피부의 각질층을 통하여 약물의 투과성을 제어하고 약물의 경피흡수성을 높이는 연구가 요구되어 소위 경피흡수 촉진제를 기제에 배합하는 것이 일반적으로 시험되고 있다. 예를 들면, 저급 알킬아미드와 조합한 흡수촉진제로서, 디메틸아세트아미드와 에틸알콜, 이소프로필알콜, 이소프로필팔미테이트 등(미국 특허 제 3,472,931 호), 2-피롤리돈과 적당한 오일, 직쇄지방산과 알콜의 에스테르를 조합한 예(미국 특허 제 4,017,641 호), 또한 저급 알콜과 탄소수 7 내지 20의 알콜, 탄소수 5 내지 30의 지방산 탄화수소, 탄소수 19 내지 26의 지방산 카르복실산의 알콜에스테르, 탄소수 10 내지 24의 모노 또는 디에테르, 탄소수 11 내지 15의 케톤과 물을 조합시킨 예(일본국 특개소 61-249934 호 공보) 등이 이미 제안되어 있다. 그러나 이들 종래의 흡수촉진제 및 흡수촉진 조성물은 피부에 대한 안전성에 있어서 아직 충분하다고는 말하기 어렵다.

더욱이 경피투여 제제로서 약물과 유기산의 조합도 보고되고 있다. 예를 들면 천연고무계 점착제에 발레르산베타메타손과 유기산을 조합한 테이프 제제의 예(일본국 특개소 56-61312 호 공보), 아크릴계 점착제에 비스테로이드계 소염진통제와 유기산을 조합한 테이프 제제의 예(일본국 특개소 62-126119 호 공보), 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체에 약효성분으로 살리실산메틸, 유화제, 유기산, 가소제, 점착부여수지 및 물을 조합한 파프형 제제의 예(일본국 특개소 63-159315 호 공보) 등이 이미 제안되어 있다.

그러나 이들의 예에 있어서 유기산의 사용은 안정성의 개선, 용해성의 개선 및 pH 조정 등을 목적으로 한 것이다. 또한 이들의 약물은 산성 또는 중성이므로 본 발명과 같이 유기산에 의해 이온쌍의 형성을 통하여 생리활성물질의 충분한 피부투과성을 향상시키는 제제는 아니다.

또한 염기성의 생리활성물질의 피부투과성을 향상시키는 수법도 시험되고 있다. 예를 들면, 아크릴계 점착제에 시트르산과 염산이소프레테레놀을 조합한 테이프 제제의 예(일본국 특개소 63-79820호 공보), 아크릴계 점착제에 유기산과 빈포세틴을 조합한 테이프 제제의 예(일본국 특개평 5-25039호 공보)등이 보고되어 있으나, 박리시의 자극성의 문제나 약물의 방출량이 치료에 충분한 효과를 가지지는 않는다.

따라서 본 발명은 이와 같은 종래기술의 과제를 해결하기 위해 이루어진 것으로, 생리활성물질의 경피흡수성을 높이고, 투여부위인 피부에 대한 자극성이 매우 낮은 매트릭스형 첩부제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 생리활성물질의 경피흡수성이 높고, 피부에 대한 자극성이 낮은 매트릭스형 첩부제제에 관한 것이다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 매트릭스형 첩부제제의 점착제층에 생리활성물질, 유기산 및 흡수촉진제를 배합하는 것에 의해 약물의 피부투과성이 유의하게 향상되고 투여부위인 피부에 대한 자극성이 현저히 낮아지는 것을 발견하고 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명에 의하면 생리활성물질, 유기산, 소수성고분자, 점착부여수지, 가소제 및 흡수촉진제를 함유하는 점착제층을 가지는 것을 특징으로 하는 매트릭스형 첩부제제가 제공된다.

또한 본 발명에 의하면 상기 점착제층이 생리활성 물질 0.1 내지 20 중량%, 유기산 0.01 내지 15 중량%, 소수성 고분자 15 내지 60 중량%, 점착부여 수지 10 내지 70 중량%, 가소제 10 내지 60 중량% 및 흡수촉진제 0.01 내지 20 중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 매트릭스형 첩부제제가 제공된다.

이하 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.

본 발명의 점착층 중에서 사용되는 용어 "유기산"은 유기산 뿐만 아니라 그 수성 무기염류를 포함한다. 수성 무기염류의 종류로서는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염, 마그네슘염 등을 들 수 있다.

이와 같은 유기산 및 그 수성 무기염류의 예로서는, 지방족(모노, 디, 트리)카르복실산(예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 카프로산, 락트산, 말레산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산 등), 방향족 카르복실산(예를 들면, 프탈산, 살리실산, 벤조산, 아세틸살리실산 등), 알킬술폰산(예를 들면, 에탄술폰산, 프로필술폰산, 부탄술폰산 또는 폴리옥시에틸렌알킬에테르술폰산 등), 알킬술폰산 유도체(예를 들면, N-2-히드록시에틸피페리딘-N'-2-에탄술폰산(이하 "HEPES"라 약칭한다) 등), 콜산 유도체(예를 들면, 디히드로콜산 등) 및 이들의 수용성 무기염류를 들 수 있다.

이들 중에는 HEPES, 디히드로콜산, 아세트산나트륨, 프로피온산나트륨, 살리실산나트륨이 바람직하며, 특히 아세트산나트륨, 프로피온산나트륨, 살리실산나트륨이 바람직하다.

이와 같은 유기산은 점착제층의 조성 전체의 중량에 기초하여, 바람직하게는 0.01 내지 15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%의 양으로 배합하는 것이 바람직하다. 유기산의 배합이 0.01 중량% 미만이 되면, 매트릭스형 첩부제제로서 충분한 투과량을 얻을 수 없으며, 또한 15 중량%를 넘으면 피부에 대한 자극성이 강해지므로 바람직하지 않다.

또한 본 발명의 매트릭스형 첩부제제의 점착제층에서 배합되는 생리활성물질로서는 유기산과 이온쌍를 형성하는 염기성 약물이면 어느 종류의 것도 좋으나, 예를 들면 수면, 진정제(바르비탈, 니트라제팜 등), 해열소염진통제(타르타르산부토르판올, 펜타조신 등), 흥분·각성제(메탐페타민, 베메그리드 등), 정신신경용 약제(메프로바메이트, 이미프라민 등), 국소마취제(리도카인, 프로카인 등), 과요산혈증제(알로푸리놀 등), 배뇨장해제(염산옥시부티닌 등), 근이완제(예를 들면 염산티자니딘, 염산에페리존, 메실산프리디놀 등), 자율신경용 약제(염산카르프로늄, 브롬화네오스티그민 등), 항파킨슨제(염산트리헥시페니딜, 염산아만타딘 등), 항히스타민제(메퀴타진, 디펜히드라민 등), 기관지확장제(염산툴로부테롤, 프로카테롤 등), 강심제(염산이소프레날린, 아미노필린 등), 관혈관확장제(딜티아젬, 니코란딜, 니페디핀 등), 말초혈관확장제(니카메테이드, 염산톨라졸린 등), 순환기용 약제(플루나리진, 이부딜라스트 등), 부정맥용 약제(아테놀롤, 염산알프레놀롤 등), 항알레르기제(프마르산케토티펜, 메퀴타진 등), 구토억제제(베타히스틴, 디페니돌 등), 마약계진통제(모르핀, 시트르산펜타닐 등), 및 이들 약물의 제약학적으로 허용될 수 있는 무기염 또는 유기염을 들 수 있다. 이들 중에는 기관지확장제, 부정맥용 약제, 마약계진통제, 순환기용 약제, 근이완제, 항알레르기제가 바람직하다.

더욱이 이들의 생리활성물질은 단독으로 사용해도, 2종 이상을 병용해도 좋다. 또한 이들의 생리활성물질은 점착제층의 조성 전체의 중량에 기초하여 0.1 내지 20 중량%의 양으로 배합하는 것이 좋다. 생리활성물질의 배합량이 0.1 중량% 미만이 되면, 매트릭스제제로서 충분한 투과량을 얻을 수 없으며, 또한 20 중량%를 넘으면, 발적등의 피부에 대한 자극성이 보이므로 바람직하지 않다.

본 발명의 매트릭스형 첩부제제의 점착제층에 배합되는 소수성 고분자로서는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(이하 "SIS"라 약칭한다), 이소프렌고무, 폴리이소부틸렌(이하 "PIB"라 약칭한다), 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체(이하 "SBS"라 약칭한다), 스티렌-부타디엔고무(이하 "SBR"이라 약칭한다), 아크릴계중합체(2-에틸헥실아크릴레이트, 아세트산비닐, 메타크릴레이트, 메톡시에틸아크릴레이트 및 아크릴산의 적어도 2종의 공중합체)를 들 수 있다. 이들 중에서도 특히 SIS, PIB 및 이들의 2종의 혼합물이 바람직하다.

이와 같은 소수성고분자의 점착제층의 조성전체의 중량에 기초한 배합량은 바람직하게는 15 내지 60 중량%, 더욱 바람직하게는 15 내지 50 중량%, 특히 바람직하게는 20 내지 40 중량%의 양인 것이 가능하다. 소수성 고분자의 배합량이 15 중량% 미만이면 점착제층을 형성할 수 없으며, 60 중량%를 넘으면 충분한 투과성을 얻을 수 없으므로 바람직하지 않다.

본 발명의 매트릭스형 첩부제제의 점착제층에 있어서 배합되는 점착부여수지로서는 로진유도체(예를 들면 로진, 로진의 글리세린에스테르, 수첨로진, 수첨로진의 글리세린에스테르, 로진의 펜타에리스티톨에스테르 등), 지환족포화탄화수소수지, 테르펜페놀, 말레산레진 등을 들 수 있다. 이중에서도 특히 수첨로진의 글리세린에스테르 및 지환족포화탄화수소수지가 바람직하다.

이와 같은 점착부여수지의 점착제층의 조성 전체에 기초한 배합량은 바람직하게는 10 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 60 중량%, 특히 바람직하게는 20 내지 50 중량%인 것이 가능하다. 점착부여수지의 배합량이 10 중량% 미만이면 점착제제로서 충분한 점착력을 얻을 수 없으며, 70 중량%를 넘으면 점착성이 너무 강해져 박리시 피부에 대한 자극이 강해지므로 바람직하지 않다.

본 발명의 매트릭스제제의 점착제층에 배합하는 가소제로서는 석유계오일(예를 들면 파라핀계 프로세스오일, 나프텐계 프로세스오일, 방향족계 프로세스오일 등), 스쿠알란, 스쿠알렌, 식물계 오일(예를 들면 올리브유, 동백유, 피마자유, 톨유, 땅콩유 등), 이염기산에스테르(예를 들면 디부틸프탈레이트, 디옥틸프탈레이트 등), 액상고무(예를 들면 폴리부텐, 액상이소프렌고무), 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 살리실산글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 클로타미톤 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 특히 유동파라핀, 클로타미톤, 살리실산글리콜, 액상폴리부텐 및 이들의 임의의 조합이 바람직하다.

이와 같은 가소제의 점착제층의 조성 전체에 기초한 배합량은 바람직하게는 10 내지 60 중량%, 더욱 바람직하게는 15 내지 50 중량%, 특히 바람직하게는 20 내지 40 중량%인 것이 가능하다. 가소제의 배합량이 10 중량% 미만이면 충분한 투과성을 얻을 수 없으며, 60 중량%를 넘으면 첩부제제로서 충분한 응집력을 유지할 수없으므로 바람직하지 않다.

본 발명의 매트릭스형 첩부제제의 점착제층에서 배합되는 흡수촉진제로서는 종래보다 피부에서의 흡수촉진작용을 보이고 있는 화합물이면 어느 종류라도 좋으며, 예를 들면 탄소쇄수 6 내지 20의 지방산, 지방알콜, 지방산에스테르 또는 에테르류, 방향족계 유기산, 방향족계 알콜, 방향족계 유기산 에스테르 또는 에테르를 들 수 있으며, 이들은 포화, 불포화의 어느 것도 좋으며 또한 환상, 직쇄상, 분지상의 어느 것도 좋다. 또한 락트산에스테르류, 아세트산에스테르류, 모노테르펜계 화합물, 세스퀴테르펜계 화합물, 에이존(Azone), 에이존 유도체, 글리세린지방산에스테르류, 솔비탄지방산에스테르류(Span계), 폴리솔베이트계(Tween계), 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르류, 폴리옥시에틸렌경화피마자유계(HCO계), 수크로스 지방산에스테르류 등을 들 수 있다. 구체적으로는 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀산, 리놀렌산, 라우릴알콜, 미리스틸알콜, 올레일알콜, 세틸알콜, 라우르산메틸, 미리스트산이소프로필, 미리스트산미리스틸, 미리스트산옥틸도데실, 팔미트산세틸, 살리실산메틸, 신남산, 신남산메틸, 크레졸, 락트산세틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 게라니올, 티몰, 유게놀, 테르피네올, 1-멘톨, 보르네올, d-리모넨, 이소유게놀, 이소보르네올, 네롤, dl-캄포르, 글리세린모노라우레이트, 글리세린모노올레이트, 소르비탄모노라우레이트, 수크로스 모노라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리에틸렌글리콜모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜모노스테아레이트, HCO-60(경화피마자유), 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온(이하 "피로티오데칸"이라 약칭한다)이 바람직하며 특히 1-멘톨,라우릴알콜 및 피로티오데칸이 특히 바람직하다.

이와 같은 흡수촉진제는 점착제층의 조성 전체의 중량에 기초하여 바람직하게는 0.01 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%의 양으로 배합되는 것이 가능하다. 흡수촉진제의 배합량이 0.01중량% 미만이면 매트릭스형 첩부제제로서 충분한 투과성을 얻을 수 없으며, 20 중량%를 넘으면 발적, 유종 등의 피부에 대한 자극성이 보이므로 바람직하지 않다.

본 발명의 매트릭스형 첩부제제의 점착제층에는 필요에 따라서 추가적으로 항산화제, 충전제, 가교제, 방부제, 자외선흡수제 등을 배합할 수 있다.

항산화제로서는 토코페롤 및 그 에스테르 유도체, 아스코르브산, 아스코르브산스테아르산에스테르, 노르디히드로구아이아레트산, 디부틸히드록시톨루엔(이하 "BHT"라 약칭한다), 부틸히드록시아니솔 등이 바람직하다. 항산화제는 매트릭스형 첩부제제의 점착제층의 조성 전체의 중량에 기초하여 바람직하게는 10 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 5 중량% 이하, 특히 바람직하게는 2 중량%의 양으로 배합되는 것이 가능하다.

충전제로서는 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 규산염(예를 들면 규산알루미늄, 규산마그네슘 등), 규산, 황산바륨, 황산칼슘, 아연산칼슘, 산화아연, 산화티탄 등이 바람직하다.

가교제로서는 아미노수지, 페놀수지, 에폭시수지, 알키드수지, 불포화폴리에스테르 등의 열경화성수지, 이소시아네이트화합물, 블록이소시아네이트화합물, 유기계가교제, 금속 또는 금속화합물 등의 무기계 가교제가 바람직하다.

방부제로서는 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸 등이 바람직하다.

자외선흡수제로서는 p-아미노벤조산유도체, 안트라닐산유도체, 살리실산유도체, 쿠마린유도체, 아미노산계 화합물, 이미다졸린 유도체, 피리미딘유도체, 디옥산유도체 등이 바람직하다.

이와 같은 항산화제, 충전제, 가교제, 방부제, 자외선흡수제는 합계로 점착제층의 조성 전체의 중량에 기초하여 바람직하게는 10 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 5 중량% 이하, 특히 바람직하게는 2 중량% 이하의 양으로 배합되는 것이 바람직하다.

이와 같은 조성을 가지는 점착제층은 어느 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 예를 들면 약물을 함유하는 기제성분을 톨루엔, 헥산, 아세트산에틸 등의 용매에 용해시키고, 이형지 또는 지지체 상에 적용하고, 용제를 건조 제거한 후 지지체와 함께 붙여 본제를 얻는다. 또한 약물을 함유하는 기제조성을 열융해시키고, 지지체 또는 이형지에 도포한 후, 점착제층을 지지체와 함께 붙여 본제를 얻는다.

또한 본 발명의 매트릭스형 첩부제제는 지지체층과 그위에 형성된 점착제층으로 이루어질 수 있으며, 점착제층이 유기산과 생리활성물질을 함유하는 상기와 같은 조성이면 기타 구성이나 각 구성성분의 소재는 어느 종류라도 좋다. 예를 들면 본 발명의 매트릭스형 첩부제제는 지지체층상에 형성된 점착제층의 위에 추가적으로 이형지 층이 설치되어 있어도 좋다.

지지체층은 유연한 소재의 것이 바람직하며, 예를 들면 천, 부직포, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리아세트산비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 종이, 알루미늄시트 등 또는 그들의 복합소재로 이루어지는 것이 바람직하다.

본 발명의 매트릭스형 첩부제제에 의하면 생리활성물질이 피부를 통하여 순환혈 중에 지속적으로 흡수되는 것이 가능하다. 더욱이 본 발명의 매트릭스형 첩부제제는 피부에 대한 자극성이 현저히 낮다. 또한 경구투여의 경우에 보이는 소화기계의 부작용이나 급격한 혈중농도의 상승에 수반하여 일어날 수 있는 중추신경계의 부작용도 피할 수 있다.

이하 본 발명의 실시예를 비교예와 함께 나타내며, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것이 아니며, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위에서의 여러 가지의 변경이 가능하다. 더욱이 실시예 및 비교예에서 "%"는 모두 중량%를 의미하는 것이다.

(실시예 1)

SIS(쉘 사 제조; 칼리플렉스 D-1111)16.5%

PIB(엑손 사 제조; 비스타넥스 MM-L-100)1.5%

PIB(엑손 사 제조; 비스타넥스 LMMH)6%

지환족포화탄화수소수지(아라카와 카가쿠 가부시키가이샤 제조; 아르콘 P-100)29.5%

유동파라핀(엑손 사 제조; 크리스톨 352)39.5%

피로티오데칸2%

아세트산나트륨1.5%

푸마르산케토티펜2%

규산알루미늄1%

BHT(요시토미세야쿠 가부시키가이샤 제조; 요시녹스 BHT) 0.5%

총량100%

이들의 모든 성분을 열융해시키고 이형지 상에 100μm의 두께로 도포한 후 폴리에스테르제의 지지체(이하의 실시예 2 내지 17 및 비교예 1 내지 13에서 동일함)와 함께 붙여 본 발명의 매트릭스형 첩부제제를 얻었다.

(실시예 2)

SIS(칼리플렉스 D-1111)16.5%

PIB(비스타넥스 MM-L-100)1.5%

PIB(비스타넥스 LMMH)6%

지환족포화탄화수소수지(아르콘 P-100)30%

유동파라핀(크리스톨 352)37%

피로티오데칸3%

아세트산나트륨1.5%

푸마르산케토티펜3%

규산알루미늄1%

BHT(요시녹스)0.5%

총량100%

이들의 모든 성분을 열융해시키고 이형지 상에 100 μm의 두께로 도포한 후 폴리에스테르제의 지지체와 함께 붙여 본 발명의 매트릭스형 첩부제제를 얻었다.

(실시예 3)

SIS(칼리플렉스 D-1111)17.5%

PIB(비스타넥스 MM-L-100)2.5%

PIB(비스타넥스 LMMH)6%

수첨로진에스테르(리카하큐레스 가부시키가이샤 제조; 포랄 85)35%

유동파라핀(크리스톨 352)27.6%

크로타미톤5%

피로티오데칸3%

아세트산나트륨0.4%

염산티자니딘1.5%

규산알루미늄1%

BHT(요시녹스)0.5%

총량100%

이들의 모든 성분을 열융해시키고 이형지 상에 100 μm의 두께로 도포한 후,지지체와 함께 붙여 본 발명의 매트릭스형 첩부제제를 얻었다.

(실시예 4)

SIS(칼리플렉스 D-1111) 17.5%

PIB(비스타넥스 MM-L-100) 2.5%

PIB(비스타넥스 LMMH) 6%

수첨로진에스테르(아라카와 카가쿠 가부시키가이샤 제조;KE-100) 35%

유동파라핀(크리스톨 352) 19.5%

살리실산글리콜 10%

1-멘톨 5%

살리실산나트륨 1%

염산티자니딘 2%

규산알루미늄 1%

BHT(요시녹스) 0.5%

총량 100%

이들의 모든 성분을 열융해시키고 이형지 상에 100 μm의 두께로 도포한 후 지지체와 함께 붙여 본 발명의 매트릭스형 첩부제제를 얻었다.

(실시예 5)

PIB(비스타넥스 MM-L-100) 38.4%

수첨로진에스테르(아라카와 카가쿠 가부시키가이샤 제조;KE-311) 20%

유동파라핀(크리스톨 352) 35%

액상파라핀(닛폰세키유카가큐 사 제조; HV-300) 5%

1-멘톨 0.1%

아세트산나트륨 0.5%

염산툴로부테롤 1%

총량 100%

이들의 모든 성분을 톨루엔 용매로 용해시키고 이형지 상에 100 μm의 두께로 도포한 후, 용제를 건조 제거하고 지지체와 함께 붙여 본 발명의 매트릭스형 첩부제제를 얻었다.

(실시예 6)

SIS(칼리플렉스 D-1111)20%

수첨로진에스테르(KE-311)50%

유동파라핀(크리스톨 352)20%

라우릴알콜1%

프로피온산나트륨5%

염산알프레놀롤3%

BHT(요시녹스)1%

총량100%

이들의 모든 성분을 열융해시키고 이형지 상에 100μm의 두께로 도포한 후, 지지체와 함께 붙여 본 발명의 매트릭스형 첩부제제를 얻었다.

(실시예 7)

SIS(칼리플렉스 D-1111)36.5%

PIB(비스타넥스 MM-L-100)3.5%

PIB(비스타넥스 LMMH)20%

지환족포화탄화수소수지(아르콘 P-100)10%

유동파라핀(크리스톨 352)15%

피로티오데칸10%

프로피온산나트륨0.2%

푸마르산케토티펜3.5%

규산알루미늄0.8%

BHT(요시녹스)0.5%

총량100%

이들의 모든 성분을 열융해시키고 이형지 상에 100 μm의 두께로 도포한 후, 지지체와 함께 붙여 본 발명의 매트릭스형 첩부제제를 얻었다.

(실시예 8)

PIB(비스타넥스 MM-L-100)15%

수첨로진에스테르(포랄 85)70%

크로타미톤10%

피로티오데칸2.5%

아세트산나트륨0.5%

염산티자니딘2%

총량100%

이들의 모든 성분을 톨루엔 용매로 용해시키고 이형지 상에 100 μm의 두께로 도포한 후 용제를 건조 제거하고 지지체와 함께 붙여 본 발명의 매트릭스형 첩부제제를 얻었다.

(실시예 9)

SIS(칼리플렉스 D-1111)10%

PIB(비스타넥스 MM-L-100)5%

지환족포화탄화수소수지(아르콘 P-100)20%

유동파라핀(크리스톨 352)18%

크로타미톤5%

1-멘돌20%

살리실산나트륨15%

시트르산나트륨5%

규산알루미늄1%

BHT(요시녹스)1%

총량100%

(실시예 10)

PIB(비스타넥스 MM-L-100)15%

수첨로진에스테르(포랄 85)10%

유동파라핀(크리스톨 352)60%

피로티오데칸2%

아세트산나트륨10%

염산툴로프테롤3%

총량100%

(실시예 11)

SIS(칼리플렉스 D-1111)26.5%

PIB(비스타넥스 MM-L-100)3.5%

PIB(비스타넥스 LMMH)20%

수첨로진에스테르(포랄 85)20%

유동파라핀(크리스톨 352)15%

라우릴알콜10%

프로피온산나트륨0.2%

염산알프레놀롤3.5%

규산알루미늄0.8%

BHT(요시녹스)0.5%

총량100%

(실시예 12)

PIB(비스타넥스 MM-L-100)16%

수첨로진에스테르(포랄 85)60%

크로타미톤15%

피로티오데칸5%

아세트산나트륨1%

염산티자니딘3%

총량100%

(실시예 13)

SIS(칼리플렉스 D-1111)13.5%

PIB(비스타넥스 MM-L-100)4%

수첨로진에스테르(포랄 85)20%

유동파라핀(크리스톨 352)20%

액상폴리부텐(HV-300)25%

크로타미톤5%

1-멘톨5%

프로피온산나트륨1.2%

염산툴로부테롤5%

규산알루미늄0.8%

BHT(요시녹스)0.5%

총량100%

이들의 모든 성분을 열융해시키고 이형지 상에 100 μm의 두께로 도포한 후, 지지체와 함께 펴서 본 발명의 매트릭스형 첩부제제를 얻었다.

(실시예 14)

SIS(칼리플렉스 D-1111)17.5%

PIB(비스타넥스 MM-L-100)2.5%

PIB(비스타넥스 LMMH)6%

수첨로진에스테르(포랄 85)35%

유동파라핀(크리스톨 352)27.6%

크로타미톤5%

피로티오데칸3%

아세트산나트륨0.4%

염산툴로부테롤1.5%

규산알루미늄1%

BHT(요시녹스)0.5%

총량100%

(실시예 15)

SIS(칼리플렉스 D-1111)17.5%

PIB(비스타넥스 MM-L-100)2.5%

PIB(비스타넥스 LMMH)6%

수첨로진에스테르(KE-100)35%

유동파라핀(크리스톨 352)19.5%

살리실산글리콜10%

1-멘톨5%

살리실산나트륨1%

염산케토티펜2%

규산알루미늄1%

BHT(요시녹스)0.5%

총량100%

(실시예 16)

PIB(비스타넥스 MM-L-100)15%

수첨로진에스테르(포랄 85)70%

크로타미톤10%

피로티오데칸2.5%

아세트산나트륨0.5%

시트르산펜타닐2%

총량100%

(실시예 17)

PIB(비스타넥스 MM-L-100)16%

수첨로진에스테르(포랄 85)60%

크로타미톤15%

피로티오데칸5%

아세트산나트륨1%

염산알프레놀롤3%

총량100%

(실시예 18)

아세트산나트륨1.5%

피로티오데칸2.0%

유동파라핀(크리스톨 352)36.5%

폴리테르펜수지계 점착부여제29.5%

PIB(비스타넥스 MM-L-100)7.5%

SIS(칼리플렉스 D-1111)16.5%

BHT(요시녹스)1.5%

푸마르산케토티펜5%

총량100%

상기 성분중 아세트산나트륨, 피로티오데칸 및 푸마르산케토티펜 이외의 성분을 180℃에서 용해, 혼합한 후 나머지 성분을 첨가하고 균일하게 될 때까지 분산시킨 후, PET 필름 30 μm상에 점착층이 100 μm가 되도록 펴서 본 발명의 매트릭스형 첩부제제를 얻었다.

(실시예 19)

아세트산나트륨5.0%

유동파라핀(크리스톨 352)6.5%

지용성페놀수지계 점착부여제(아라카와 카가쿠 가부시키가이샤 제조; 타마놀 521)37.5%

PIB(비스타넥스 MM-L-100)7.5%

SIS(칼리플렉스 D-1111)30.5%

BHT(요시녹스)1.0%

라우릴알콜2.0%

푸마르산케토티펜10.0%

총량100%

상기 성분중 라우릴알콜, 아세트산나트륨 및 푸마르산케토티펜 이외의 성분을 180℃에서 용해, 혼합한 후 나머지 성분을 첨가하고 균일하게 될 때까지 분산시킨 후, PET 필름 30 μm상에 점착층이 100 μm가 되도록 펴서 본 발명의 매트릭스형 첩부제제를 얻었다.

(실시예 20)

아세트산나트륨 0.5%

유동파라핀(크리스톨 352) 39.4%

로진계 점착부여제(아라카와카가쿠 가부시키가이샤 제조; KR-610) 32.5%

PIB(비스타넥스 MM-L-100) 7.5%

SIS(칼리플렉스 D-1111) 16.5%

BHT(요시녹스) 1.5%

피로티오데칸 2.0%

푸마르산케토티펜 0.1%

총량100%

상기 성분중 피로티오데칸, 푸마르산케토티펜 및 아세트산나트륨 이외의 성분을 180℃에서 용해, 혼합한 후 나머지 성분을 첨가하고 균일하게 될 때까지 분산시킨 후, PET 필름 30 μm상에 점착층이 100 μm가 되도록 펴서 본 발명의 매트릭스형 첩부제제를 얻었다.

(비교예 1)

SIS(칼리플렉스 D-1111)16.5%

PIB(비스타넥스 MM-L-100)1.5%

PIB(비스타넥스 LMMH)6%

지환족포화탄화수소수지(아르콘 P-100)29.5%

유동파라핀(크리스톨 352)41%

피로티오데칸2%

푸마르산케토티펜2%

규산알루미늄1%

BHT(요시녹스)0.5%

총량100%

이들의 모든 성분을 열융해시키고 이형지 상에 100 μm의 두께로 도포한 후, 지지체와 함께 붙여 매트릭스형 첩부제제를 얻었다.

(비교예 2)

SIS(칼리플렉스 D-1111)16.5%

PIB(비스타넥스 MM-L-100)1.5%

PIB(비스타넥스 LMMH)6%

지환족포화탄화수소수지(아르콘 P-100)30%

유동파라핀(크리스톨 352)38.5%

피로티오데칸3%

시트르산펜타닐3%

규산알루미늄1%

BHT(요시녹스)0.5%

총량100%

(비교예 3)

SIS(칼리플렉스 D-1111)17.5%

PIB(비스타넥스 MM-L-100)2.5%

PIB(비스타넥스 LMMH)6%

수첨로진에스테르(포랄 85)35%

유동파라핀(크리스톨 352)28%

크로타미톤5%

피로티오데칸3%

염산티자니딘1.5%

규산알루미늄1%

BHT(요시녹스)0.5%

총량100%

(비교예 4)

SIS(칼리플렉스 D-1111)17.5%

PIB(비스타넥스 MM-L-100)2.5%

PIB(비스타넥스 LMMH)6%

수첨로진에스테르(KE-100)35%

유동파라핀(크리스톨 352)20.5%

살리실산글리콜10%

1-멘톨5%

염산티자니딘2%

규산알루미늄1%

BHT(요시녹스)0.5%

총량100%

(비교예 5)

PIB(비스타넥스 MM-L-100)38.4%

수첨로진에스테르(KE-311)20%

유동파라핀(크리스톨 352)35.5%

폴리부텐(HV-300)5%

1-멘톨0.1%

염산툴로부테롤1%

총량100%

이들의 모든 성분을 톨루엔 용매로 용해시키고 이형지 상에 100 μm의 두께로 도포한 후 용제를 건조 제거하고 지지체와 함께 붙여 매트릭스형 첩부제제를 얻었다.

(비교예 6)

SIS(칼리플렉스 D-1111)20%

수첨로진에스테르(KE-311)50%

유동파라핀(크리스톨 352)25%

라우릴알콜1%

염산알프레놀롤3%

BHT(요시녹스)1%

총량100%

(비교예 7)

SIS(칼리플렉스 D-1111)36.5%

PIB(비스타넥스 MM-L-100)3.5%

PIB(비스타넥스 LMMH)20%

지환족포화탄화수소수지(아르콘 P-100)10%

유동파라핀(크리스톨 352)25%

프로피온산나트륨0.2%

푸마르산케토티펜3.5%

규산알루미늄0.8%

BHT(요시녹스)0.5%

총량100%

(비교예 8)

PIB(비스타넥스 MM-L-100)15%

수첨로진에스테르(포랄 85)70%

크로타미톤12.5%

아세트산나트륨0.5%

염산티자니딘2%

총량100%

(비교예 9)

SIS(칼리플렉스 D-1111)10%

PIB(비스타넥스 MM-L-100)5%

지환족포화탄화수소수지(아르콘 P-100)20%

유동파라핀(크리스톨 352)38%

크로타미톤5%

살리실산나트륨15%

시트르산펜타닐5%

규산알루미늄1%

BHT(요시녹스)1%

총량100%

이들의 모든 성분을 열융해시키고 이형지 상에 100 μm의 두께로 도포한 후,지지체와 함께 붙여 매트릭스형 첩부제제를 얻었다.

(비교예 10)

PIB(비스타넥스 MM-L-100)15%

수첨로진에스테르(포랄 85)10%

유동파라핀(크리스톨 352)62%

아세트산나트륨10%

염산툴로부테롤3%

총량100%

이들의 모든 성분을 톨루엔 용매로 용해시키고 이형지 상에 100 μm의 두께로 도포한 후, 용제를 건조 제거하고 지지체와 함께 붙여 매트릭스형 첩부제제를 얻었다.

(비교예 11)

SIS(칼리플렉스 D-1111)26.5%

PIB(비스타넥스 MM-L-100)3.5%

PIB(비스타넥스 LMMH)20%

수첨로진에스테르(포랄 85)20%

유동파라핀(크리스톨 352)25%

프로피온산나트륨0.2%

염산알프레놀롤3.5%

규산알루미늄0.8%

BHT(요시녹스)0.5%

총량100%

(비교예 12)

PIB(비스타넥스 MM-L-100)16%

수첨로진에스테르(포랄 85)60%

크로타미톤20%

아세트산나트륨1%

염산티자니딘3%

총량100%

(비교예 13)

SIS(칼리플렉스 D-1111)13.5%

PIB(비스타넥스 MM-L-100)4%

수첨로진에스테르(포랄 85)20%

유동파라핀(크리스톨 352)25%

액상폴리부텐(HV-300)25%

크로타미톤5%

프로피온산나트륨1.2%

염산툴로부테롤5%

규산알루미늄0.8%

BHT(요시녹스)0.5%

총량100%

비교예 1 내지 6은 각각 실시예 1 내지 6에 대응하며, 실시예 1 내지 6에서 사용되는 유기산 또는 그 염을 사용하지 않는 대신에 가소제의 양을 많게 한 것 이외에는 대응하는 실시예와 같이 하여 매트릭스형 첩부제제를 얻은 것이다.

또한 비교예 7 내지 13은 각각 실시예 7 내지 13에 대응하며, 실시예 7 내지 13에서 사용되는 흡수촉진제를 사용하지 않는 대신에 가소제의 양을 많게 한 것 이외에는 대응하는 실시예와 같이 하여 매트릭스형 첩부제제를 얻은 것이다.

실시예 1 내지 13 및 비교예 1 내지 13에서 얻어진 각 첩부제제의 피부투과성을 인간 피부를 사용하는 시험관내의 피부투과시험에 의해 평가하였다. 또한 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 6에서 얻어진 각 첩부제제의 피부자극성에 대해서는 인간피부를 사용하여 피부자극지수(SI 값)를 구하였다.

시험예 1(인간피부투과시험)

동결한 인간의 복부피부를 구입후 융해시켜 진피측의 지방조직을 주의깊게 제거하였다. 그 후 피부는 피부절제기에 의해 두께 350 μm가 되도록 조절하고 진피측이 수용체층이 되도록 37℃의 온수를 외주부에 순환시킨 흐름 통과 셀(1㎠)에 장착하였다. 이 각질층측에 실시예 1 내지 20 및 비교예 1 내지 6에서 얻어진 각 매트릭스형 첩부제제를 도포하고 수용체층에 생리식염수를 사용하여 5 ml/시간의 속도로 1시간마다 24시간까지 시료를 채취하였다. 각 시간마다 얻어진 리시버 용액은 유량을 정확하게 측정하여 고속액체크로마토그래피법에 의해 약물농도를 측정하고 1시간당의 투과속도를 산출하여 하기식에 따라 정상상태에서의 피부투과속도를 결정하였다.

피부투과속도(μg/㎠/hr)={시료 농도(μg/ml) X 유량(ml)}/제제의 적용면적(㎠)

결과를 하기 표 1에 나타낸다.

예	피부투과량(㎍/cm²/hr)
실시예1비교예1	1.350.03
실시예2비교예2	1.450.15
실시예3비교예3	1.780.08
실시예4비교예4	2.230.12
실시예5비교예5	1.030.05
실시예6비교예6	1.870.15
실시예7비교예7	2.050.13
실시예8비교예8	1.240.19
실시예9비교예9	3.670.25
실시예10비교예10	2.450.17
실시예11비교예11	3.760.10
실시예12비교예12	2.890.32
실시예13비교예13	3.080.57

시험예 2(피부일차자극성 시험)

실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 6에서 얻어진 첩부제제를 10 ㎠으로 찍어내어 인간 등부정상피부에 24기산 첩부하고 박리직후 및 박리후 24시산의 육안적 판단에 의해 피부의 상태를 관찰하고 하기 표 2의 판정법에 의해 피부자극지수를 구하였다. 결과를 하기 표 3에 나타낸다.

판정법

판정	피부의상태	점수
-	반응상태	0
±	가벼운 홍반(발적)	0.5
+	홍반	1.0
++	홍반+유종	2.0
+++	홍반+유종+구진,소수포	3.0
++++	대수포	4.0

피부자극지수=(각각의 박리직후나 아니면 24시간후의 판정에서 자극이 더 높은 값의 합/피험자의 수)X100

예	피부자극지수(SI값)
실시예1비교예1	3.05.6
실시예2비교예2	8.511.3
실시예3비교예3	5.710.2
실시예4비교예4	13.716.4
실시예5비교예5	5.88.5
실시예6비교예6	18.319.6

본 발명의 매트릭스형 첩부제제에 의하면 점착제층중에 함유되는 생리활성물질이 피부를 경유하여 고효율로 직접순환혈중에 지속적으로 흡수된다. 더욱이 본 발명의 매트릭스형 첩부제제는 투여부위인 피부에서 자극성이 극히 낮다.

또한 본 발명의 매트릭스형 첩부제제에 의하면 경구투여시에 보이는 간장에서의 초회통과효과에 의한 약물의 대사를 받는 일이 없이 지속적인 유효혈중농도를 얻을 수 있으며, 경구투여시에 보이는 급격한 혈중농도의 상승에 수반하여 일어나는 부작용도 회피할 수 있다.

Claims

염기성약물, 유기산, 소수성 고분자, 점착부여 수지, 가소제 및 흡수 촉진제를 함유하는 점착제 층을 가지는 매트릭스형 첩부제제에 있어서, 상기 유기산은 아세트산 또는 프로피온산으로부터 선택되는 지방족 카르복실산, 살리실산으로부터 선택되는 방향족 카르복실산, 알킬술폰산, N-2-히드록시에틸피페리딘-N'-2-에탄술폰산으로부터 선택되는 알킬술폰산 유도체 또는 디히드로콜산으로부터 선택되는 콜산 유도체 또는 나트륨염으로부터 선택되는 그들의 수용성 무기염류인 것을 특징으로 하는 매트릭스형 첩부제제.
제 1 항에 있어서, 상기 소수성 고분자가 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌 또는 이들의 2종의 혼합물인 것을 특징으로 하는 매트릭스형 첩부제제.
제 1 항에 있어서, 상기 점착부여 수지가 지환족 포화탄화수소 또는 수첨 로진의 글리콜에스테르인 것을 특징으로 하는 매트릭스형 첩부제제.
제 1 항에 있어서, 상기 가소제가 유동 파라핀, 클로타미톤, 살리실산글리콜 및 액상 폴리부텐의 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 매트릭스형 첩부제제.
제 1 항에 있어서, 상기 흡수 촉진제가 1-멘톨, 라우릴 알코올 또는 피로티오데칸인 것을 특징으로 하는 매트릭스형 첩부제제.
제 1 항에 있어서, 상기 점착제 층이 염기성약물 0.1 내지 20 중량%, 유기산 0.01 내지 15 중량%, 소수성 고분자 15 내지 60 중량%, 점착부여 수지 10 내지 70 중량%, 가소제 10 내지 60 중량% 및 흡수촉진제 0.01 내지 20 중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 매트릭스형 첩부제제.
제 1 항에 있어서, 상기 점착제 층이 염기성약물 0.1 내지 20 중량%, 유기산 0.1 내지 10 중량%, 소수성 고분자 15 내지 50 중량%, 점착부여 수지 10 내지 60 중량%, 가소제 15 내지 50 중량% 및 흡수촉진제 0.1 내지 10 중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 매트릭스형 첩부제제.
제 1 항에 있어서, 상기 점착제 층이 염기성약물 0.1 내지 20 중량%, 유기산 0.1 내지 5 중량%, 소수성 고분자 20 내지 40 중량%, 점착부여 수지 20 내지 50 중량%, 가소제 20 내지 40 중량% 및 흡수촉진제 0.1 내지 5 중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 매트릭스형 첩부제제.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 염기성약물이 기관지 확장제인 것을 특징으로 하는 매트릭스형 첩부제제.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 염기성약물이 부정맥용 약제인 것을 특징으로 하는 매트릭스형 첩부제제.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 염기성약물이 마약계 진통제인 것을 특징으로 하는 매트릭스형 첩부제제.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 염기성약물이 순환기용 약제인 것을 특징으로 하는 매트릭스형 첩부제제.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 염기성약물이 근이완제인 것을 특징으로 하는 매트릭스형 첩부제제.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 염기성약물이 항알레르기제인 것을 특징으로 하는 매트릭스형 첩부제제.