KR100379161B1 - 집먼지진드기에의한알레르기를치료하기위한의학적펩티드조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 단백질 알레르겐으로부터 유도한 그룹 I, II Der p 및 Der f의 새로운 의학 조성물 및 다중 펩티드 조성물과 변형 펩티드를 제공하는 것이다.
이러한 새로운 의학 조성물과 다중 펩티드 조성물은 집먼지 진드기 알레르겐에 대한 알레르기를 치료하기 위한 사용 의약품을 개발하기 위한 처방의 결과이다.
본 발명에 따른 Der P 및 Der f 펩티드와 변형 펩티드는 의약 조성물에 적합한 특성을 갖는다. 본 발명의 의약 조성물 및 다중 펩티드는 집먼지 진드기로부터 유도한 펩티드 및 변형 펩티드의 새로운 특성을 나타내고 유지하도록 사용된다. 본 발명은 더욱이 Der p I 및 Der p II 단백질 알레르겐으로부터 유도한 새로운 변형 펩티드를 제공한다.
Description
지구상의 약 5억의 인원가 집먼지진드기에 대하여 알레르기를 가지고 있고 집먼지진드기에 의한 알레르기는 습진, 고초열, 및 다른 알레르기성 증상과 마찬가지로 천식 환자의 50-80%가 이것에 기인한다. 집먼지진드기는 집에 광범위하게 서식하고 침대, 담요 및 카펫에도 서식하고 있다. 이러한 진드기를 서식환경으로부터 제거하는 것은 지극히 어려워서 알레르기 신체는 계속하여 알레르겐에 노출되어 있고 이러한 지속적인 노출은 시간이 지남에 따라 더욱더 알레르기 상태를 악화시킨다. 따라서 집먼지진드기에 대한 알레르기는 만성적이되어 치료하기가 어려워진다.
표피진드기과의 진드기에 의한 알레르기는 천식, 비염, 및 변위의 피부염과 같은 일련의 알레르기 증상을 유발시켜왔다. 두개의 종 D.pteronyssinus 및 D.farinae이 대부분을 차지하는 결과 이러한 두개의 종에 의한 알레르겐을 밝히기의한 노력이 상당히 진행되었다. 연구자들은 1 그룹(Der P,Der F 1) 및 2 그룹(Der P II,DerF PII) 단백질 알레르겐에 대한 반응의 중요성을 밝혀냈다. 예를 들어, 환자의 60%가 이들 단백질에 대하여 항진드기 항체의 최소한 50%를 가지고 있다는 것을 밝혀냈다(Lind,P.et al.,Allergy,39:259-274,1984). 아동은 1 그룹과 2 그룹 알레르겐에 대하여 더 큰 반응성을 나타낸다(Thompson,P.J.,et al.,Immunology, 64:3010314, 1988).
유전자클로닝에 의해서 D.pteronysinuss 및 D.farinae 두 종으로부터 주요한 알레르겐을 밝히려는 공동의 노력이 있어왔다. 그 결과, Der p I(Thomas,W.R.,et al., international Archives of Allergy and Applied Immunology,91:118-123, 1990), Der p II(Chua.K.Y.,et al., Internatinal Archives of Allergy and Applied Immunology,91;118=1123,1990), Der f I(Dilworth,R.J.,et al.,Clinical and Experimental Allergy,21:25-32,18091) Der f II(Yunki, t., et al., Japan Journal Allergol, (linical and Expeninental Allergy, 21:33-37, 1991) 및 저분자량 알레르겐 (Ovey, E.R., et al., Journal of Experimental Medicine, 170:1457-1462,1989)을 포함한 몇가지 알레르겐에 대한 완전한 핵산 시퀀스를 기술하고 있다.
Der p I 및 Der f I를 특정화하는 cDNAs의 공개된 뉴클레오티드 시퀀스는 이러한 두개의 단백질이 아미노산 레벨(81% 일치)에서 상당히 동일하고 성숙된 단백질 산물은 222-223 개의 잔기로 각각 구성되어 있는 것을 밝히고 있다.
Der p I 및 Der p II를 특정화하는 cDNAs 클론의 분리는 재조합 항원에 대한 연구와 일치하는 항체를 만들어 낸다(Green,W.K.,et al.,International Archives of Allergy and Applied Immunology,92:30-38 1990: Chua,K.Y.,et al., International Archives of Allergy and Applied Immunology,91:124-129,1990). Der p I의 상보성 DNA 조각은 집먼지진드기 알레르기 IgE 혈청이 분자전체를 통하여 결합 및 비결합 영역을 설명한 울혈인체에 대한 연구와 일치하는 E.coli 및 IgE에 표시되어 왔다. Der p I의 T세포 에피토프(epitopes)가 보고되어오고 있다.
현재 탈감작 치료법이 집먼지진드기에 대한 알레르기 치료에 사용되고 있다. 이러한 치료법은 집먼지진드기 배양지로부터 추출해낸 추출물을 알레르기 환자에게 투여하는 것을 포함하고 있다. 이러한 추출물을 이용한 치료법은 다량 사용할 경우 아나필락시를 유발시킬 수 있으며 아나필락시를 완화시키기위해 소량 투여할 경우 치료효과가 적고 추출물에 대한 내성을 높이기위해서는 수년간 계속해서 투여해야 한다.
WO93/08279 및 WO94/24281 은 집먼지진드기 추출물을 이용한 종래의 탈감작 치료법과 함께 야기되는 잠재적 부작용을 크게 완화시키는 것으로서 집먼지진드기에 대한 알레르기 치료를 위한 조성물 및 방법을 기술하고 있다. WO93/08279 및 WO94/24281은 집먼지진드기에 민감한 인체에 투여했을때 Der p I,Der p II,Der f I, Der f II로부터 추출해낸 항원성 단백질조각 또는 펩티드가 집먼지진드기에 대한 인체의 알레르기반응을 감소시킬 수 있다는 것을 밝히고 있다. 이러한 인체에 대한 알레르기반응의 억제는 집먼지진드기에 의한 천식을 비롯한 종래의 알레르기증상의 하강 또는 경감에 기인한다. 이러한 항원성 단편이 자극과 같은 T세포반응(T세포증식 또는 임파액분비)을 유발시키거나 집먼지진드기 알레르겐과 함께 투여했을때 T세포비반응을 유발시키거나 T세포반응을 감소시킬 수 있는 것으로 WO93/08279 및 WO94/24281에 기술되어 있다. 또한, WO93/08279 및 WO94/24281은 치료에 적합한 Der p 및 Der f I,II그룹 단백질알레르겐으로 부터 추출한 가장 적합한 펩티드는 Der p 또는 Der f 단백질에 대하여 IgE, 또는 음성 집먼지진드기 단백질 알레르겐보다 더 적은 IgE와 결합하지 않기 때문에 이러한 펩티드를 포함한 치료영역에 아나필락시 가능성을 감소시키거나 억제시키는 것을 밝히고 있다. 더욱이, WO93/08279 및 WO94/24281은 간종 그룹I 알레르겐(Der p I 및 Der f I) 및 간종 그룹 II 알레르겐(Der p II 및 Der f II) 내에서의 교차반응을 밝히고 있다. 예를 들어 하나의 종(Der p I)으로부터 추출해낸 그룹 I의 펩티드는 다른 종(Der f I)에 대한 T 세포로부터의 T세포반응을 유발시킬 수 있으며 그 역으로도 가능하다. 마지막으로, WO93/08279 및 WO94/24281은 상기한 특성을 가지고 있는 펩티드를 기술하고있다. 활기찬 처방노력의 결과, 본 발명은 인체 및 다른 포유류에 있어서 집먼지진드기에 의한 알레르기를 치료하는데 사용되는 적절한 의약품을 제조하는데 유용한 Der p I 및 Der f I 그룹 I,II로부터 유도해낸 새로운 펩티드 조성물 및 다중펩티드 조성물을 제공한다. 인체 의약품을 만들어내는데 사용되는 Der p 및 Der f 단백질 알레르겐 펩티드의 이러한 새로운 조성물 및 다중펩티드 조성물은 이전에는 밝혀지거나 완성된 적이 없다.
도 1은 본 발명에 따른 새로운 펩티드의 아미노산 시퀀스를 나타낸 도표
도 2는 T세포반응에 사용된 Der p I 및 Der p II로부터 추출한 중첩 펩티드를 나타낸 도표
도 3은 도 2에 나타낸 중첩 Der p I 펩티드 및 도 1에 나타낸 그룹II의 새로운 펩티드
DPI-21.2(SEQ.ID.NO.27), DFI-22.2(SEQ.ID.NO.28), DPI-23.31(SEQ.ID.NO.29), DPI-26.6(SEQ.ID.NO.30)에 대한 T세포반응을 나타낸 그래프로 반응비율에 따른 각각의 막대위에 나타낸 평균 S.I.는 양의 인덱스로 Y축에 표시한 그래프
도 4는 도 2에 나타낸 중첩 Der p II 펩티드, DPII-20.9(SEQ.ID.NO.31), DPII-22.14(SEQ.ID.NO.32), OPII25.15(SEQ.ID.NO.33), 및 Der p II에 대한 T세포반응을 나타낸 그래프로 반응비율과 마찬가지로 각각의 막대위에 표시한 평균 S.I.는 양의 인덱스로 Y축에 표시한 그래프
도 5는 5%의 마니톨을 함유하고 있는 50mM 인산나트륨 와충용액에서 새로운 일련의 펩티드
DPI-21.2(SEQ.ID.NO.27), DFI-22.2(SEQ.ID.NO.28), DPI-23.31(SEQ.ID.NO.29), DPI-26.6(SEQ.ID.NO.30)에 대한 pH 용해도를 나타낸 것으로 22 ℃ 2에서 pH 5.5-8.5범위의 mg/ml로 나타냈다.
도 6은 동일한 용액에서 일련의 펩티드 DPI-21.2(SEQ.ID.NO.27), DFI-22.2(SEQ.ID.NO.28), DPI-23.31(SEQ.ID.NO.29), DPI-26.6(SEQ.ID.NO.30)에 대한 pH 안정도를 나타낸 그래프로 pH 6.0-8.5 범위에서 3.0,2.0 및 1.0 mg/ml의 이론 농도로 선택적으로, 사용 펩티드에서의 T세포 에피토프의 양은 단백질 항원의 아미노산 시퀀스에 있는 N-알단 또는 C-말단에 위치한 중첩 펩티드의 아미노산 잔기에 의해 좌우되지만 사용 펩티드에 나타나지 않는 에피토프는 다음식에 의해서 사용 펩티드의 T세포반응도 비율을 계산함으로 나타낼 수 있다.
여기에 참조한 특허 및 기술문헌은 이분야의 기술자에게는 이용가능한 정보를 제공하고 있다. 인용한 PCT공보 및 여러 공보들도 참조인용된다.
본 발명은 집먼지진드기 알레르겐에 대한 알레르기로부터 고통받는 환자의 의학적 치료를 위한 양호한 의약품을 개발하기위한 가상구조체인 다른 Der p I 및 Der f I와 조합하는 형질변환된 새로운 Der p I 및 Der p II를 제공하는 것이다.이러한 펩티드는 의약품 구조체에 적합한는 특성을 갖기때문에 새로운 펩티드로 기술될 수 있다.
약품화학에 따라서, 처방은 안정적이고 효과적이며 안전한 복용 형태로 증요하게 간주되는 물리화학적 성질의 개발 및 정의를 통하여 의약을 활용하는 방법이다. 최종 의약품에 사용하기위한 여러 조성물의 가능한 인력(interaction)이 또한 고려된다. 처방은 용해도, 안정된 pH 농도, 의약-부형제 인력과 같은 파라미터 연구를 포함한 상당한 노력이 든다. 이러한 연구로부터 얻은 자료는 활성 의약조성물의 처방의학 및 생화학연구로부터 얻은 데이타와 합쳐져서 최상의 의약품과 이의 개발에 유용한 선택정보를 제공한다.
활성 의약 조성물 및 부형제의 개발된 유용한 조성물은 착화합물을 이루고 많은 원인이 조성물의 특성에 영향을 미친다. 높은 균일성, 의학적으로 이용가능한 물리생물학 특성 생물리이용성 및 치료효과는 상당한 노력과 전문성에 의해서 이루어질 수 있다. 융통성 또한 처방에 있어서 중요하다. 많은 부형제 및 안정제들은 이온을 생성하고 활성 의약 조성물과 비교 테스트된다. 활성 조성물의 다중 변화는 의약품을 조성하는데 필요할 수 있다. 이러한 변형은 전체적인 의약 치료효과에는 영향을 미치지 말아야하며 의약을 조성하는데 더욱 적합하게 하여야 한다. 집먼지진드기에 대한 유용한 의약품을 제공하기위한 처방의 일환으로 이러한 조성물(펩티드, 사용 펩티드 또는 새로운 펩티드로 칭함)은 다음과 같은 특성을 가져야 한다. 첫째, 새로운 펩티드는 그 자체로 이루어지기나 집먼지진드기 알레르겐에 대한 인체감응에 있어서 T세포비반응을 유발시키거나 T세포반응을 완화시키는 충분한 비율의 Der p 및 Der f 단백질 알레르겐으로 구성된 다른 펩티드와 조합한다. 둘째, 사용 펩티드는 완충 수용액의 pH6-8범위에서 3 mg/ml 이상의 용해도를 갖는 용해도 특성을 가져야 한다. 셋째, 펩티드는 pH6-8범위의 완충 수용액에서 안정해야 한다. 본 발명의 새로운 펩티드로 정의한 Der p및 Der f 단백질 알레르겐으로부터 유도한 사용 펩티드는 제1도에 나타낸
첫번째 특성에 따라, 사용 펩티드는 T세포증식 또는 임파액분비와 같은 T세포반응을 유발시키거나 T세포반응을 감소시키는 것으로 발견되어 T세포반응성을 갖는 것으로 이해된다. T 세포 에피토프는 알레르기증상에 해당하는 단백질 알레르겐에 대한 면역반응의 처음과 끝에 포함되는 것으로 판단된다. 이러한 T세포 에피토프는 항체를 갖는 세포표면위에 적당한 HLA분자를 결합시키거나 관련 T세포 부차집단을 자극함으로서 초기상태를 T헬퍼수준까지 자극하는 것으로 판단된다. 이러한 상태는 T세포증식, 임파액분비, 국부염증, 부가면역세포의 위치탐색 및 항체를 생성하는 B세포캐스캐이드를 유발한다. 이러한 항체의 한 동종 IgE는 알레르기 증상을 치료하는데 매우 중요하고 이 제품은 T헬퍼세포단계에서 임파액분비로 인해 초기의 캐스캐이드단계에 영향을 미친다. T세포 에피토프는 T세포수용체의 기본 요소로서 가장 작은 단위이다. 여기서 에피토프는 수용체와 동일한 아미노산으로 구성된다. 최소한 하나의 T세포 에피토프를 포함하고 있는 집먼지진드기 그룹 I,II에 의한 알레르기 환자의 발생은 단백질 알레르겐에 대하여 비반응하거나 반응을 감소시키는 T세포부차집단의 T세포비반응을 일으키고 예를 들어 에너지,내성,아포프토시스에 의한 자연적으로 발생하는 자가항체에 대한 노출과 비교해서 임파액분비능력 즉,T억제세포를 유발시킨다.
T세포반응을 갖고 최소한 하나의 T세포 에피토프를 포함하는 펩티드를 결정하기 위해 추출 펩티드를 T세포반응을 유발시키는지 T세포비반응을 유발시키는지 생물공학에 의해서 측정한다. 인체의 T세포자극성은 집먼지진드기 알레르겐(집먼지진드기 알레르겐에 대한 IgE 매개면역을 갖는 인체)에 민감한 인체로부터 얻은 배양 T세포에 의해서 측정할 수 있으며 Der p 또는 Der f 그룹I,II 단백질 알레르겐으로부터 유도한 펩티드나 변형 펩티드로서 T세포증식이 분쇄된 티미딘의 세포내 흡수에 의해서 측정된 펩티드반응에 대하여 일어나는 가를 측정할 수 있다. 펩티드에 대한 T세포반응의 자극 인덱스는 분당 최대의 수치(CPM)로 계산될 수 있는데 펩티드에 대한 반응은 CPM 조절로서 분류된다. 기본 수치의 두배이상을 갖는 자극 인덱스는 양성으로 간주된다. 양의 결과치는 치료환자그룹을 위한 평균 자극 인덱스를 계산하는데 사용된다. 최종 의약품을 제조하기위한 조성물에 적합한 펩티드는 2.0 이상의 평균치(최소한 2.5, 적절하게는 3.5, 더욱 적절하게는 4.0,5,7,가장 적절하게는 9의 순으로 됨) 인덱스를 갖는다. 치료목적을 위해서, 사용되는 펩티드는 집먼지진드기 알레르겐에 민감한 인원에 있어서 최소한 10%, 적절하게는 20%, 더욱 적절하게는 30%, 가장 적절하게는 40%가 된다. 부가하여, 적절한 사용 펩티드는 최소한 100, 적절하게는 250, 가장 적절하게는 350의 양의 인덱스(P.I.)를 갖는다.펩티드에 대한 양(positive)의 인덱스는 집먼지진드기 알레르겐에 민감한 인원중에서 인원비율에 의한 평균치 T세포 자극 인덱스를 증가시킴으로 결정하고 이러한 사람들은 최소한 2.0의 펩티드에 대한 T세포 자극 인덱스를 갖는다. 따라서, 양의 인덱스는 집먼지진드기 알레르겐에 민감한 인원수에서 펩티드(S.I.)에 대한 T세포반응 및 펩티드에 대한 T세포반응 횟수를 증가시킨다. 사용 펩티드 또는 사용 펩티드의 조합물이 집먼지진드기 단백질 알레르겐의 T세포반응의 충분한 비율로 구성되는지를 결정하고 집먼지진드기 알레르겐에 민감한 인원의 실질적인 비율에 있어서 T세포 비반응을 유발시키기 위해 알고리즘이 사용될 수 있다. 이러한 하나의 알고리즘에 따라서, 한 세트의 중첩 펩티드가 관련 단백질 알레르겐을 원하는 길이(약 12-30 아미노산 잔기정도의 길이, 적절하게는 4-15의 중첩 아미노산 잔기를 갖는 25개의 아미노산 잔기보다 짧은 길이)의 단백질 알레르겐으로 체계적으로 분할함으로서 만들 수 있다. 이러한 펩티드 분할은 임의적이 될 수 있으며 알고리즘에 따라 만들어 지거나, 최소한 하나의 T세포 에피토프를 포함하는 것으로 알려진 집먼지진드기 알레르겐 그룹 I,II 단백질 알레르겐의 기본 영역내에서 만들어 질 수 있다. 적절하게는 집먼지진드기 단백질 알레르겐 시퀀스의 최소한 50%, 더욱 적절하게는 전체를 두개이상의 펩티드로 분할한다. 인체 T세포 자극 인덱스는 단백질 항원에 민감한 인원중에서 시험대상으로 선정된 생체내 T세포 증식 분석에서 각 펩티드마다 정해진다. 예를 들어, WO93/08279 및 WO94/24281은 Der P I,II 및 Der f I,II로부터 유도해낸 중첩 펩티드에 대한 T세포 자료를 기술하고 있다. 사용 펩티드 또는 이의 조합물은 최소한 부분적으로 실험 펩티드에서의 평균치 인체 T세포 자극 인덱스 및 야의 인덱스에 바탕을 두고 선택된다(도 3,4 참조). 인체 T세포 자극 인덱스를 합한다. 각각의 인체에 대해서, 사용펩티드에 대한 인체 T 세포 자극 인덱스를 시험 펩티드중에 남아있는 펩티드의 인체 T세포 자극 인덱스의 총계로 나누어서 아래와 같이 T세포 반응도의 비율을 정한다.
선택적으로, 사용 펩티드에서의 T세포 에피토프의 양은 단백질 항원의 아미노산 시퀀스에 있는 사용 펩티드의 N-말단 또는 C-말단에 위치한 중첩 펩티드의 아미노산 잔기에 좌우되지만 사용 펩티드에 나타나지 않은 에피토프는 다음 식을 사용함으로서 사용 펩티드에서의 반응도 비율로서 알아낼 수 있다.
사용 펩티드의 T세포 반응도(%) =
상기식에서, NT플랭킹 펩티드는 펩티드가 유도되는 단백질 항원의 아미노산 시퀀스에 있는 사용 펩티드의 N-말단에 위치한 아미노산 잔기와 중첩한 아미노산 잔기로 구성된 펩티드를 말하며, CT플랭킹 펩티드는 펩티드가 유도되는 단백질 항원이 아미노산 시퀀스에 있는 사용 펩티드의 C-말단에 위치한 아미노산 잔기와 중첩한 아미노산 잔기로 구성된 펩티드를 말한다.
사용 펩티드에 대한 이러한 자극 인덱스 계산에서, N-말단 플랭킹 펩티드 및 C-말단 플랭킹 펩티드를 더하고 사용 펩티드의 T세포 반응도 비율을 얻기 위해 중첩 펩티드 전체 세트에 대한 자극 인덱스의 총합계로 나눈다. 2개 이상의 사용 펩티드로 이루어진 조합물이 선택되는 경우, 이러한 계산은 각 사용 펩티드를 분리하여 T세포 반응도 비율을 결정하는데 사용될 수 없다. 그러나, 사용 펩티드의 조합물에 대한 T세포 반응도 전체 비율은 얻을 수 있다.
각 시험 인원의 사용 펩티드 또는 이의 조합물에 대한 T세포 반응도 비율에 대한 값은 상기식의 결과치에 대한 높고 낮은 범위로서 표현될 수 있다.
상기식에 의해서, 단백질 항원에 민감한 인원수 약 20명 및 적절하게는 최소한 30명에 대한 배율을 얻는다. 본 발명의 조합물에 사용하기 위해서, 사용 펩티드 또는 이의 조합물은 다음과 같은 특성을 갖는다.
(1) 사용 펩티드 또는 이의 조합물은 최소한 10%, 적절하게는 20, 30, 40% 및 더욱 적절하게는 50-60%이상의 비율을 갖는다.
(2) 최소한 60%, 적절하게는 75% 및 더욱 적절하게는 90-100%로 시험된 인원수는 사용 펩티드 또는 이의 조합물에 대한 반응에 있어서 양의 T세포 반응(2.0 이상의 5.2)을 갖는다. 사용 펩티드 또는 이의 조합물은 집먼지 진드기에 대하여 민감한 인원비율에 있어서, T세포 비반응을 유발시키거나 T세포 반응을 감소시키기 위해 집먼지 진드기 단백질 알레르겐에 대한 T세포 충분한 반응도 비율로 구성하고자 한다.
상기한 알고리즘의 구체적인 실시예에서와 같이 Der p I 및 Der p II 각각으로부터 유도한 한 세트의 중첩 펩티드 및 펩티드를 제조 실험한다. 두 번째 Der p I 단백질 알레르겐과 반응하도록 된 T세포 배양액을 39개의 집먼지 진드기 알레르기 대상으로부터 추출하고 중첩 펩티드 세트에 대한 반응성을 분석한다.
이와 마찬가지로, Der p I 및 Der f I 단백질 알레르겐으로부터 유도한 사용 펩티드, DP1-21.2(SEQ.ID.NO.27), DF1-22.2(SEQ.ID.NO.28), DPI-23.31(SEQ.ID.NO.29) 및 DP1-26.6(SEQ,ID,NO.30)을 생체내 T세포 증식분석을 행한다. 그 결과는 도3에 나타냈다. 각 펩티드에 대한 반응에서 2.0이상의 최대 자극 인덱스를 각 실험 대상물에 기록한다. 그리고 그 수치는 상기식으로 분석한다. 집먼지 진드기 알레르기 대상에 대한 T세포 반응도 비율의 결과 및 계산은 식(1)을 사용하여 다음과 같다.
펩티드 자극 인덱스
환자 1733에 대한 펩티드 DPI-26.6(SEQ.ID.NO.30)의 반응도(%)=
그러므로, 이 환자에 대한 펩티드 DPI-26.6(SEQ.ID.NO.30)의 T세포 반응도 추정영역은 Der p 단백질의 전체 반응도에 대해 12.3-24.9%이다.
상기 계산을 각각의 환자들에 대해서도 반복한다.
39 Cry j I 알레르기 대상에 대해서도 실험한 결과는 다음과 같다.
따라서, 4개의 사용 펩티드에 대한 조합을 Der f 및 Der P의 그룹 I 단백질 알레르겐의 충분한 T세포 반응도의 원하는 범위에 놓이게 된다.
같은 식을 그룹 II, Der p 단백질 알레르겐에 대해서도 행한다. 두 번째 Der P 단백질 알레르겐과 반응하도록 된 T 세포 배양액을 집먼지 진드기 알레르기 대상물로부터 추출하고 펩티드의 중첩 세트에 대한 반응성을 분석한다. 마찬가지로, Der P II로부터 유도한 사용 펩티드, DPII-20.9(SEQ.ID.NO.31), DPII-22.14(SEQ.ID.NO.32) 및 Dp II-25.15(SEQ.ID.NO.33)을 생체내 T세포 증식분석을 행한다. 그 결과는 도4에 나타냈다. 각 펩티드에 대한 반응에 있어서 2.0이상의 최대 자극 인덱스를 각각의 실험 대상물에 기록한다. 그 수치는 상기식으로 분석한다.집먼지 진드기 알레르기 대상물 30에 대한 결과는 다음과 같다.
따라서, 본 발명의 세 개의 Der p II 사용 펩티드 조합물은 Der p의 그룹 II 집먼지 진드기 단백질 알레르겐의 충분한 T세포 반응도의 원하는 범위에 놓이고 본 발명의 새로운 펩티드 특성을 만족시킨다.
본 발명의 방법에 따른 알레르기 치료를 위해, 공명결합되는 펩티드는 IgE와 결합하지 않거나 집먼지 진드기 단백질 알레르겐보다 상당히 적은 양(최소한 100-fold 이하, 적절하게는 1,000fold 이하결합)으로 결합한다. 기본 면역치료법에서 가장 중요한 것은 아나필락시와 같은 IgE-매개반응이다. IgE는 마스트 세포 또는 바소필 및 알레르기(아토픽, 환자의 매개발생자(히스타민, 세로토닌, 에오시노필 케오탁시 인자)에서 IgE와 결합 및 교차 반응으로부터 발생하는 아라필라틱 반응의 매개자이다. 따라서, 치료대상의 알레르겐에 민감한 상당수 비율의 인체에 있어서, 집먼지 진드기 알레르겐에 민감한 상당수의 인원비율(최소한 75%)에 있어서, IgE와 결합하지 않는 펩티드의 면역처방을 사용할 수 있다. 펩티드가 IgE와 결합할 경우 이러한 결합은 마스트 세포나 바소필로 부터의 매개자 방출에 기인되는 것이 아니다. 아나필락시의 위험성은 IgE결합을 감소시키는 펩티드의 면역처방을 이용함으로감소될 수 있다. IgE 결합은 예를들어, 공급 ELISA또는 수급 ELISA에 의해서 시험될 수 있다. IgE 제조에 대한 최소 IgE 자극성은 치료법에 효과적이다. IgE 제조에 대한 최소의 IgE자극성은 IgE제조량 보다 적고 음성의 각 집먼지 진드기 단백질 알레르겐에 의해 자극된 IL-4 제품보다 적다. 펩티드가 IgE와 결합할 경우 이러한 결합이 마스트셀이나 바소필로 부터의 매개자(히스타민) 방출에 기인되지 않도록 하는 것이 적절하다. IgE와 결합하는 펩티드가 매개자를 방출하는지 결정하기 위해서, 히스타민 방출분석이 예를들어, Amac, Inc(Westbrook, ME)사 제품의 표준 반응제 및 프로토골을 사용함으로 사용될 수 있다. 간단히 말하면, 시험하려고 하는 완충용액을 알레르기 대상으로부터 취한 항트롬빈 혈액의 동일양과 혼합한다. 혼합 배양후, 세포를 펠릿하고 방출 히스타민 양을 측정하기 위해 방사능 면역분석법을 이용하여 분석한다. 실험 데이터에 의하면 사용 펩티드 DPI-21.2(SEQ.ID.NO.27), DPI-22.2(SEQ.ID.NO.28), DPI-23.31(SEQ.ID.NO.29), DPI-26.6(SEQ.ID.NO.30), DPII-20.9(SEQ.ID.NO.31), DPII-22.14(SEQ.ID.NO.33)는 음성 IgE 반응을 나타내고 히스타민 방출을 나타낸다.
새로운 펩티드의 두 번째 특성은 뛰어난 용해도로서 pH6-8에서, 1pH당 3mg/ml 이상의 용해도를 갖는 것으로 나타냈다. 물리생물학적으로 가능한 pH범위(pH6-8)에서의 용해도는 투여에 의한 다중 펩티드를 조제할 경우 매우 중요하다. 피하주사에 의한 물리생물학적으로 가능한 pH 범위에서의 수용성 의약품을 투여하는 것은 약품이 투여되는 물리생물학적 시스템으로의 의약 조성물의 약 100% 생명공학 활용도를 제공한다. 따라서, 투여에 이용된 의약품을 쉬운 주사가 이루어지도록 방출되도록 이동되고 활성 조성물은 잘 용해되어 최대의 치료효과가 이루어진다. 용해도는 또한 투여되는 조성물이 구강으로 투여될 경우 중요하다.
단백질 및 펩티드는 어떤 원한 pH범위에서는 녹을 수 없고 또는 단지 좁은 범위의 pH 범위에서만 용해되기 때문에 용해성 조성물로 공식화하는 것은 어려울 수 있다. 각각의 펩티드가 조성물에서 다른 펩티드의 것과 중첩하지 않는 pH 범위에서 용해될 수도 있기 때문에 단일의 다중 펩티드 구조로 다중 펩티드를 조성할 때는 이것이 부분적으로 어렵다. 그결과, 강력한 용해도를 갖는 것이 요구된다.
본 발명의 몇가지 새로운 펩티드는 변형된 새로운 펩티드가 최초로 유도되는 원 사용 펩티드 시퀀스의 다중 아미노산 변형체이다. 본 발명의 이러한 변형된 새로운 펩티드는 DPI-23.31(SEQ.ID.NO.29), DPI-26.6(SEQ.ID.NO.30), DPII-20.9(SEQ.ID.NO.31), DPI-22.14(SEQ.ID.NO.32) 및 DPII-25.15(SEQ.ID.NO.33)을 포함한다. 예를들어, DPI022.14의 아미노산 시퀀스는 전체 단백질 시퀀스는 전체 단백질 시퀀스를 덮고 있는 한 세트의 중첩 펩티드를 이용한 높은 T세포 반응도를 갖는 음의 단백질 영역을 처음 식별함으로서, Der P II 단백질 시퀀스로부터 유도한다. 몇가지 펩티드는 단백질내에서 3개의 다른 위치에 상응하는 높은 T세포 반응도를 나타내는 것이 발견되었다. 이들 영역중에 하나는 각각 25-29 아미노산 길이 및 10-15 아미노산 중첩을 갖는 3개의 인접 펩티드에 의해 덮여있다(Dp II-3.1, Dp II-4 및 Dp II-5). 이러한 T세포에 기준한 새로운 펩티드를 각각의 펩티드에서 가장 높은 반응성을 나타내고 Dp II-4(SEQ.ID.NO.21) 및 Dp II-31(SEQ,ID.NO.20), Dp II-5(SEQ.ID.NO.22)를 포함하는 아미노산 시퀀스(SEQ.ID.NO.34)와 함께 합성하였다. 그러나, 이러한 펩티드는 본 발명의 새로운 펩티드에 대한 3mg/ml의 높은 용해도를 달성하지 못하고 있다. 따라서, 두 개의 아날로그가 각 말단 Dp II-22.2(SEQ.ID.NO.34) 및 DPII-22.6(SEQ.ID.NO.36)에 하나 또는 두 개의 전하를 갖는 잔기를 첨가함으로 얻어냈다.
이들중에서,을 모. 펩티드, DPII-22(SEQ.ID.NO.34)의 T세포 반응도를 유지하고 있기 때문에 유리하고 매우 잘 녹지만 합성하기가 어렵다. 이러한 시퀀스를 합성하기가 어려운 것은 하이드록포빅 알라닌으로 하이드로포빅 이소루신을 대체함으로 사라지고 동시에 용해도가 크게 증가하였다. 펩티드는 pH6.0-8.0에서 pH 당 3mg/ml 이상의 용해도 만큼을 모 펩티드 Dp II-22(SEQ.ID.NO.34)와 같이 T세포 반응성을 나타내며 또한 합성하기가 쉽다. 따라서, DPII-22를 새로운 펩티드 선택하여 pH 6.0-8.0 범위에 적합되게 한다. 다른 변형된 새로운 펩티드 DPI-23.31, DPI-26.6 및 Dp II-25.15의 개발은 상기한 DpII-22.14와 같은 방법으로 행한다.
본 발명의 새로운 펩티드가 이루는 세 번째 특성은 안정성으로, 특히 pH 6-8범위에 적절한 물리생물학적으로 안정한 용액이다. 이는 제조 및 저장시, 그리고 필요할 경우 제조성 상태에서 안정해야 한다. 안정성 시험결과 의약품의 밀도, 품질 및 순수성이 유지되었다. 본 발명의 사용 펩티드 각각을 이루고 있는 동일 농도의 조성물은 최소 24 시간 동안 약 5℃에서 안정성을 유지하고 실내온도에서 pH6-8 범위내에서 깨끗한 용액상태를 유지했다.
본 발명의 펩티드에 대한 높은 순도는 통상의 기술을 이용한 화학합성에 의해서 제조될 수 있다. 펩티드를 화학 합성하는 여러방법이 알려져 있다. 화학합성된 펩티드를 균일(최소 90%, 적절하게는 95%, 가장 적절하게는 97% 순도)하게 정제하여 다른 폴리펩티드 및 함유물을 제거한다.
본 발명의 펩티드에 대한 매우 높은 순도를 갖는 제조방법에 따라서, 화학합성에 의한 펩티드는 역상 크라마토그래프에 의해서 정제할 수 있다. 이러한 방법에 따라, 합성한 펩티드를 적절한 용매에 녹이고 분별컬럼에 적용한다. 펩티드를 유기물 농도를 높임으로 칼럼으로부터 추출한다. 추출분을 채집하고 적절한 분석법(HPLC 또는 CZE 크로마토그래피)에 의해서 분석한다. 상대이온이 선택 염에서의 첨가 역상 크라마토그래피에 의해서 변화되거나 이온 변화수지에 의해서 변화될 수 있다. 펩티드는 아세테이트 또는 다른 적절한 염에 의해서 분리한다. 펩티드를 여과하고 물을 제거하여 최소한 90% 적절하게는 95%, 더욱 적절하게는 97%의 원하는 펩티드 조성이 되도록 하는 균일한 펩티드를 만들어 낸다.
선택적으로, 상기한 역상 HPLC와 함께, 정제를 친수성 크로마토그래피, 이온교환, 크기분별, 상분리 시스템 또는 이들 방법의 결합에 의해서 이룩할 수 있다. 펩티드는 한외여과, 회전증류, 침전, 투석 또는 여러 방법에 의해서 농도를 높일 수 있다.
높은 순도의 균일 펩티드 조성물은 다음과 같은 기술 및 이의 결합으로 특징짓는다.
1) 펩티드 정확성을 검사하기 위한 분자량을 측정하기 위한 질량분광 분석기
2) 아미노산 조성물을 통한 펩티드 정확성을 검사하기 위한 아미노산 분석
3) 아미노산 잔기의 시퀀스를 확인하기 위한 아미노산 시퀀싱
4) 펩티드의 동일성 및 균질성을 검사하기 위한 HPLC
5) 펩티드 조성물의 물농도를 결정하기 위한 물의 양
6) 펩티드 조성물의 염의 양을 측정하기 위한 이온양, 및
7) 시초 물질 및/또는 유기물, 잔기의 유기 반응제의 양을 측정하기 위한 잔기 유기물
본 발명의 펩티드는 또한 이러한 펩티드를 특정화하는 핵산 시퀀스로서 형질변환된 주세포에서의 재조합 DNA 기술에 의해서 제조할 수 있다. 재조합 기술을 이용할 경우, 원하는 펩티드를 특정화 하는 핵산으로서 형질 변환된 주 세포는 세포에 적합한 매개내에서 배양하고 추출 펩티드는 세포 배양지 주 세포로부터 정제한다. 제한된 환경에서는, 본 발명의 펩티드를 고순도의 전체길이 또는 물의 단백질을 화학적 또는 효소절단에 의해서 제조할 수 있고 화학적 절단이나 효소절단부위는 미리정하고 절단부위도 재합성이 가능하다. 원하는 아미노산 시퀀스를 갖는 펩티드는 정제를 높이고 정제과정에서의 다른 폴리펩티드나 불순물을 추출해 낸다.
본 발명을 또한 새로운 펩티드로 구성된 치료 조성물 및 멀티펩티드 치료조성물을 포함한다. 본 발명의 치료종성물은 인체 또는 다른 포유류에서의 집먼지 진드기 알레르겐에 대한 알레르기 치료를 위한 단일 치료법으로서 투여할 수 있다.이러한 치료법은 본 발명의 하나이상의 펩티드 혼합물에는 필요치 않지만 이러한 투여법의 결합은 단일 펩티드의 최대의 치료효과를 높이기 위해 단일 치료로서 포함된다.
선택적으로 DP II-20.9(SEQ.ID.NO.31)0.75mg이 활성요소에 첨가될 수 있다.
단일 치료법으로서 리오필 분말형태로 두 개의 분리된 스테릴, 피로겐 프리바이엘을 포함하고 있는 투여로서 적합한 다중 펩티드 조성물은 다음과 같다.
바이엘 1
바이엘 2
본 발명의 다중 펩티드 조성물이 또한 키트 형태로 제공될 수 있다.
인체에 대하여 상기한 조성물 및 다중 펩티드 조성물의 투여는 비면역 형태로 투여될 수 있다. 인체에 대한 집먼지 진드기 알레르겐의 알레르기 면역반응의감소는 임상적으로 측정할 수 있다(Varney et al. Brifish Medical Jowrnal. 302:265-269, 1990).
본 발명에 따른 새로운 펩티드의 특성중 하나는 뛰어난 용해성이다. 그러므로, 본 발명의 조성물 및 다중 펩티드는 주사에 의한 투여에 적합하다. 단일 처방으로서 인체에 본 발명의 하나 이상의 조성물을 동시에 투여하는 것이 바람직할 수도 있다. 단일 처방으로 이러한 조성물을 동시에 투여하는 것은 본 발명의 단 하너이 펩티드로 구성될 수 있으며 본 발명에 다라 다중 펩티드 조성물로 구성될 수 있다.
본 발명의 하나이상의 치료 조성물을 주사하기 위해서는 적절하게는 1㎍-3㎍, 더욱 적절하게는 20㎍-1.5㎍ 및 50㎍-750㎍의 각 투여량에 대한 활성성분(펩티드)이 투여될 수 있다. 투여를 쉽게하기 위해 유닛형태 및 일정량으로 조성물을 조성하는 것이 특히 바람직스럽다. 유닛형태는 치료하는 인체에 대한 투여에 적합하게 물리적으로 분리하는 것을 말하여, 의학적 단체와 연합하여 원하는 치료효과를 발생하도록 계산된 미리 정해진 활성 화합물을 포함하는 유니트를 뜻한다. 본 발명의 새로운 유닛형태 사양은 직접적으로,
(1) 활성 화합물 및 치료효과가 발생되는 특성, (2) 인체의 치료를 위한 활성 화합물의 조성기술에 달려있다.
구강 투여에 의해 본 발명의 조성물을 투여하기 위해서는 조성물을 코팅하거나 비활성을 막고 흡수를 증진시키기 위한 물질과 동시에 투여될 수 있다. 예를들어, 펩티드 조성물은 효소촉진자 또는 리포즘과 함께 투여될 수 있다. 효소 촉진자는 판크라트립신 촉진자, DEP (diisopropylfluoro phosphate) 및 트라지돌 등이 있다. 리포좀은 수분-오일-수분의 CGF 현탁액이 기존의 것과 같이 포함된다(Strejan et al., 1984, J. Neuroimmuno 1, 7:27). 펩티드가 적당히 보호될 때, 불활성 희석제 또는 적당한 담체와 함께 구강 투여될 수 있다. 펩티드 및 다른 성분들이 젤라틴 캡슐속에 넣어져 타블렛으로 압축되거나 인체의 소화에 직접 관여될 수 있다. 본 발명의 의약 조성물에 대한 효과는 개인의 민감성, 성별, 나이, 체중에 따라서 다르며, 인체에 있어서 특별한 항원의 면역반응의 감소를 유발하는 펩티드의 성질에 따라 다를 수 있다. 투여량은 양호한 치료를 위해 조정될 수 있는데, 예를들어 몇 단계로 나누어 날짜, 주, 달수, 년수에 걸쳐서 투여할 수 있으며 적절한 치료법으로서, 치료조성물의 주사를 3-6주 동안 일주일에 한 번씩 행한다. 부스터 주사를 처음 치료후 약 1년 동안에 3개월에 간격을 두고 투여할 수 있으며 단지 단일주사를 행하거나 처음치료의 것과 유사한 일련의 주사를 행할 수 있다.
실시예1
집먼지 진드기 그룹 I의 T세포 반응도의 전체비율의 결정과 단일 Der p I 및 Der p I 펩티드의 조성물에 의한 치료
중첩 펩티드의 합성
Der p I를 한 세트의 17개 중첩 펩티드로 분할한다. 중첩 펩티드 및 Der p I, f I 단일 펩티드 (DPI-21.2(SEQ-ID.NO.27), DFI-22.2(SEQ.ID.NO.28), DPI-23.31(SEQ-ID.NO.29), DPI-26.6(SEQ.ID.NO.30)을 표준 Fmoc/tBoe 합성화학을 이용하여 합성하고 역상 HPLC로서 정제한다. 도1은 단일 Der p I, Der f I펩티드를 나타내고 도2는 연구에 사용한 중첩 Der p I 펩티드를 나타낸다.
그룹 I 중첩 펩티드 및 단일 펩티드에 대한 T세포 반응
말초혈액 분자세포(PBMC)를 알레르기 증상을 나타내는 환자로부터 취한 향트롬빈 혈액 60ml를 Ficoll-Hypaque 원심분리에 의해 분리한다.
각 환자로부터 취한 107PBMC를 5% AB혈청을 포함하고 있는 RPMI-1640 5ml에서 배양하고 글루타민, 페니실린 스트레토마이신 및 HEPES 완충용액을 6일동안 37℃에서 정제된 음성의 Der p I 20㎍/ml에서 첨가한다. 여러 세포를 Ficoll-Hypaque 원심분리에 의해 정제하고 5개의 재조합 인체 2L-2/ml 및 5개의 재조합 인체 IL-4/ml를 포함한 RPM1-1640/5% AB 혈청에서 2-3주 동안 배양한다. 정제된 음성의 Der p I, 중첩 펩티드 및 단일 펩티드를 분석하기 위한 제2 세포증식분석에서 남아있는 T세포를 검사한다. 분석을 위해서 2×104T세포를 2×104인토로저서 에스테인-바르 바이러스 형질전환된 B세포(20,000래즈)내에서 3일동안 37℃로 200μl RPM1-1640/5% AB 혈청에서 배양하거나 정제된 음성의 Der p I 또는 합성 Der p I 단일 펩티드 또는 중첩 펩티드의 여러 가지 농도로서 포함한 항원으로서 5×104 PBMC(3500래즈)에서 배양한다. 16시간 동안 1μCi 티미딘으로 수용한다. 조합된 물질을 유리섬유 필터로 채집하고 액체 신틸레이션 카운팅을 행한다. 음성 조설로서 작용하는 매개자는 어떠한 알레르겐이나 펩티드를 포함하지 않는다. 결과치를 도3에 나타내었다. 각 펩티드에 대한 반응에 있어서, 2.0이상의 자극 인덱스를 각 대상물에 기록한다. 데이터를 상기한 식에 의해서 분석한다.
그룹 I 의 사용 펩티드 DPI-21.2, DFI-22.2, DPI-23.31 및 DPI-26.6의 재조합은 39명의 환자를 분석한 토대위에서 약 38-67%의 T세포 반응성을 가지며 사용 펩티드의 최소한 하나에 대해서 약 82% 반응회수를 가지며 이러한 조합은 본 발명의 조합 펩티드 DPI-21.2, DFI-22.2, DPI-23.31, DPI-26.6과 잘 부합하며 실험한 대상인원에 있어서, Der P1f로부터 그룹 I 단백질 알레르겐에 대한 전체의 T세포 반응성의 충분한 비율을 나타낸다.
실시예2
전체 집먼지 진드기 그룹 II T세포 반응도의 비율 측정 및 새로운 Der p I 사용 펩티드의 조합에 의한 치료 중첩 펩티드의 합성
Der p II를 9개의 중첩 펩티드로 분할한다. 중첩 펩티드 Der p II 및 단일 펩티드 Der p II(DP II-20.9, DP II-22.14, DP II-25.15)를 기본 Fmoc/tBoc 합성화학을 이용하여 합성하고 역상 HPLC로 정제한다. 도1은 단일 Der p II 펩티드를 나타내고 도3는 중첩 Der p II를 나타낸다.
그룹 II 중첩 펩티드 및 단일 사용 펩티드에 대한 T세포 반응
30명의 알레르기 환자로부터 취한 제2 Der p II 반응 T세포 배지를 Der p II 펩티드 및 Der p II 사용 펩티드의 중첩 세트에 대한 반응성을 분석한다. 생체내 T세포 중심준석에 의한 결과를 도4에 나타냈다. 각 펩티드에 대한 반응에서의 2.0이상인 최대 자극 인덱스를 각각의 대상물에 기록한다. 데이터를 상기식에 의해서 분석한다.
사용 펩티드 DP II-20.9, DP II-22.14, DP II-25.15의 조합은 30명의 환자를 분석한 토대위에서 약 30-51%의 T세포 반응성을 나타낸다. 최소한 하나의 사용 펩티드에 대한 반응횟수는 63%를 나타내고 이는 이러한 펩티드 조합이 본 발명의 새로운 특성과 일치한다. Dep II 펩티드 DP II-20.9, DP II-22.14 및 DP II-25.15의 조합은 시험 대상인원에서 전체의 Der p II에 대한 T세포 반응의 충분한 비율로서 구성된다.
실시예 3
본 발명의 사용 펩티드의 pH 용해도 및 pH 안정성 측정
1. 완충액 준비
50mM 인산나트륨 용액 :
용액 A : 단일 인산나트륨 수화물 U. S. P. 0.66g (0.05mol) 및 50mg EDTA 디소듐 디하이드레이트 U. S. P.를 100ml의 WF2 용액에 녹인다. 용액을 0.2 미크론 필터로 여과한다.
용액 B : 그중 인산나트륨 U. S. P. 0.71g은 100ml의 WF2 용액에 녹인다. 용액을 0.2미크론 필터로 여과한다.
2. 펩티드의 분산
분산액 A : 사용 펩티드 DPI-21.2, DFI-22.2, DPI-23.31, DPI-26.6, DP II-20.9, DP II-22.14 및 DP II-25.15의 각각에 대하여 3.0mg을 무게달고 용액 A의 6000μL와 함께 분리된 1.5mL 에펜도프 바이엘에 둔다. 조성물을 잘 혼합하기 위해 5초동안 방치한다.
분산액 B : 각각의 펩티드 DPI-21.2, DFI-22.2, DP I-23.31, DPI-26.6, DP II-20.9, DP II-22.14, 및 DP II-25.15를 무게달아 용액 B의 600μL와 함께 분리된 1.5mL 에펜도포 바이엘에 둔다. 분산액 A, B를 균일하게 하기 위해 2분동안 용액 A 극소량을 다음과 같이 각각의 분산액으로부터 피렛취하여 라벨을 붙힌 에펜도프 바이엘에 첨가한다.
최종 용액을 24시간 동안 22℃±2의 암실에 저장한다. 용액을 정제하고 정제물에 대한 pH와 펩티드 농도를 분석한다.
정제된 펩티드 용액의 농도는 HPLC 분석으로 측정한다. 이 실험에서, 각 pH에서의 펩티드 용해도는 0.2 마이크로미터 직경을 갖는 섬유 필터에 의한 여과후에용액에 남아있는 펩티드 양으로 정의한다. 펩티드 감소량은 정점에서의 전체 감소점의 비율을 계산함으로 추정한다.
용해도 값에 대한 pH 값을 점선으로 이어 각각의 펩티드에 대한 그래프를 도5에 나타냈다. 도5에 나타낸 바와같이 펩티드 DPI-21.2, DFI-22.2, DPI-23.31, DPI-26.6, DPII-20.9, DPII-22.14 및 DPII-25.15는 pH 6-8에서 3mg/ml 이상의 용해도를 갖는다.
펩티드당 3.2, 및 1mg/ml에서 동일한 농도를 갖고 24시간 동안 약 5℃에서 2개 제조되어 24시간 동안 22℃±에서 저장한 각각의 펩티드 DPI-21.2, DFI-22.2, DPI-23.31, DPI-26.6, DPII-20.9, DPII-22.14 및 DPII-25.15에 대한 pH 안정성은 감소점(도6)의 전체비율의 기능으로 계산하고 기록한다.
도6에 나타낸 바와같이, 각 농도에서의 펩티드 감소비율은 pH6.0-8.0에서의 임의 pH에 걸쳐 24시간 동안 22℃±2에서 저장된 펩티드와 비교하여 24시간 동안 약 5℃에서 저장된 펩티드에 대한 것보다 적다. 그러나, 수용가능한 용액 안정성은 pH6-8에서 통상 "Window"내의 모든 펩티드에 대해서 기술한다.
따라서, DPI-21.1, DFI-22.2, DPI-23.31, DPI-26.6, DPII-20.9, DPII-22.14 및 DPII-25.15의 각각의 펩티드를 본 발명의 단일 펩티드가 요구하는 용해도 및 안정성을 가지고 있는지 측정한다.
시퀀스 리스트
1. 일반 정보 :
가) 출원인 :
(1) 성명 : 이뮤로직 파마시티컬 코퍼레이션
(2) 번지 : 링컨 스트리트 610
(3) 도시 : 왈탐
(4) 주 : 매사츠세츄
(5) 국적 : 미합중국
(6) 우편 코드: 02157
(7) 전화 : 617-466-6000
(8) 팩스 : 617-466-6040
나) 발명의 명칭 : 집먼지진드기에 의한 알레르기를 치료하기위한 의학적 펩티드 조성물
다) 시퀀스 수자 : 54
라) 컴퓨터 가능 형태
(1) 미디엄 형태 : 플로피 드스크
(2) 컴퓨터 : IBM PC 호환
(3) 작동시스템 : PC-DOS/MS-DOS
(4) 소프트웨어 : 특허 릴리즈 버젼 1.0, 1.30
2. SEQ. ID. NO.1에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 20개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
3. SEQ. ID. NO.2에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 27개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
4. SEQ. ID. NO.3에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 29개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
5. SEQ. ID. NO.4에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 21개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
6. SEQ. ID. NO.5에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 22개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
7. SEQ. ID. NO.6에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 20개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
8. SEQ. ID. NO.7에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 20개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 펩티드
다) 절편 형태 : 내부
9. SEQ. ID. NO.8에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 25개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
10. SEQ. ID. NO.9에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 19개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
11. SEQ. ID. NO.10에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 22개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
12. SEQ. ID. NO.11에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 24개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
13. SEQ. ID. NO.12에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 26개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
14. SEQ. ID. NO.13에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 26개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
15. SEQ. ID. NO.14에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 23개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
16. SEQ. ID. NO.15에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 22개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
17. SEQ. ID. NO.16에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 24개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
18. SEQ. ID. NO.17에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 26개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
19. SEQ. ID. NO.18에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 20개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
20. SEQ. ID. NO.19에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 25개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
21. SEQ. ID. NO.20에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 29개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
22. SEQ. ID. NO.21에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 25개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
23. SEQ. ID. NO.22에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 27개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
24. SEQ. ID. NO.23에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 26개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
25. SEQ. ID. NO.24에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 27개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
26. SEQ. ID. NO.25에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 26개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
27. SEQ. ID. NO.26에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 25개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
28. SEQ. ID. NO.27에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 24개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
29. SEQ. ID. NO.28에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 25개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
30. SEQ. ID. NO.29에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 26개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
31. SEQ. ID. NO.30에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 26개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
32. SEQ. ID. NO.31에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 25개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
33. SEQ. ID. NO.32에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 20개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
34. SEQ. ID. NO.33에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 28개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
35. SEQ. ID. NO.34에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 28개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
36. SEQ. ID. NO.35에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 30개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
37. SEQ. ID. NO.36에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 31개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
38. SEQ. ID. NO.37에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 25개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
39. SEQ. ID. NO.38에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 27개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
40. SEQ. ID. NO.39에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 28개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
41. SEQ. ID. NO.40에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 28개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
42. SEQ. ID. NO.41에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 27개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
43. SEQ. ID. NO.42에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 25개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
44. SEQ. ID. NO.43에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 24개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
45. SEQ. ID. NO.44에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 24의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
46. SEQ. ID. NO.45에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 23개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
47. SEQ. ID. NO.47에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 23개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
49. SEQ. ID. NO.48에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 21개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
50. SEQ. ID. NO.49에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 21개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
51. SEQ. ID. NO.50에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 20개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
52. SEQ. ID. NO.51에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 15개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
53. SEQ. ID. NO.52에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 15개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
54. SEQ. ID. NO.53에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 16개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
55. SEQ. ID. NO.54에 대한 정보
가) 시퀀스 특성 :
(1) 길이 : 15개의 아미노산
(2) 형태 : 아미노산
(3) 표준형
(4) 토포로지 : 선형
나) 분자 형태 : 펩티드
다) 절편 형태 : 내부형
Claims (17)
- DPI-21.2 (SEQ.ID.NO.27) 및 DF1-22.2 (SEQ.ID.NO.28)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 단리된 펩티드, 및 DPI-23.31 (SEQ.ID.NO.29), DPI-26.6 (SEQ.ID.NO.30), DPII-20.9 (SEQ.ID.NO.31), DPII-22.14 (SEQ.ID.NO.32) 및 DPII-25.15 (SEQ.ID.NO.33)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 펩티드를 포함하는 것을 특징으로 하는, 집먼지 진드기 알레르겐에 대한 민감성을 치료하기 위한 치료 조성물.
- DPI-21.2 (SEQ.ID.NO.27), DFI-22.2 (SEQ.ID.NO.28), DPI-23.31 (SEQ.ID.NO.29), DPI--26.6 (SEQ.ID.NO.30), DPII-22.14 (SEQ.ID.NO.32) 및 DPII-25.15 (SEQ.ID.NO.33)의 펩티드를 포함하는 것을 특징으로 하는, 집먼지 진드기 알레르겐에 대한 민감성을 치료하기 위한 치료 조성물.
- 제 2 항에 있어서, DPII-20.9 (SEQ.ID.NO.31)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 집먼지 진드기 알레르겐에 대한 민감성을 치료하기 위한 치료 조성물.
- 의약 투여를 위한 다중 펩티드 조성물에 있어서, DPI-21.2 (SEQ.ID.NO.27) 및 DFI-22.2 (SEQ.ID.NO.28)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 단리된 펩티드, 및 DPI-23.31 (SEQ.ID.NO.29), DPI-26.6 (SEQ.ID.NO.30), DPII-20.9(SEQ.ID.NO.31), DPII-22.14(SEQ,ID.NO.32) 및 DPII-25.15 (SEQ.ID.NO.33)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 펩티드를 포함하고, 각각의 펩티드는 물리생물학적으로 수용가능한 소정의 pH에서 녹으며, 이러한 조성물이 그룹 I 및 II의Der f및Der p집먼지 진드기 알레르겐의 충분한 T세포 반응도 비율을 가지며, 의학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 다중 펩티드 조성물.
- 제 4 항에 있어서, EDTA를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 다중 펩티드 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 의학적으로 수용가능한 짝 이온(counter ion)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 다중 펩티드 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 소정의 pH는 pH 6.0 내지 pH 8.0의 범위 내에 있는 것을 특징으로 하는 다중 펩티드 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 충분한 T세포 반응도 비율이 적어도 37%인 것을 특징으로 하는 다중 펩티드 조성물.
- 제 4 항에 있어서, DPI-21.2 (SEQ.ID.NO.27), DFI-22.2 (SEQ.ID.NO.28), DPI-23.31 (SEQ.ID.NO.29), DPI-26.6 (SEQ.ID.NO.30) DPII-22.14 (SEQ.ID.NO.32)및 DPII-25.15 (SEQ.ID.NO.33)의 펩티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 다중 펩티드 조성물.
- 제 4 항에 있어서, DPII-20.9 (SEQ.ID.NO.31)의 펩티드를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 다중 펩티드 조성물.
- 집먼지 진드기에 대한 민감성을 치료하기 위한 다중 펩티드 조성물에 있어서, DPI-21.2 (SEQ.ID.NO.27), DFI-22.2 (SEQ.ID.NO.28), DPI-23.31 (SEQ.ID.NO.29), DPI-26.6 (SEQ.ID.NO.30), DPII-22.14 (SEQ.ID.NO.32) 및 DPII-25.15 (SEQ.ID.NO.33)의 펩티드를 포함하고, 각 펩티드는 0.75 mg의 농도를 이루고 있으며, 0.05 M 인산나트륨 U.S.P., 5 w/v 마니톨 U.S.P., 0.1 mg/ml EDTA 디소듐 디히드레이트 U.S.P., 주사를 위한 스테릴 수 U.S.P. 및 최종 pH 7.2-7.4를 갖는 것을 특징으로 하는, 집먼지 진드기에 대한 민감성의 치료를 위한 다중 펩티드 조성물.
- 제 11 항에 있어서, DPII-20.9 (SEQ.ID.NO.31)의 펩티드를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 집먼지 진드기에 대한 민감성의 치료를 위한 다중 펩티드 조성물.
- 집먼지 진드기에 대한 민감성을 치료하기 위한 다중 펩티드 조성물에 있어서, DFI-22.2 (SEQ.ID.NO.28), DPI-23.31 (SEQ.ID.NO.29) 및 DPII-22.14(SEQ.ID.NO.32)의 펩티드를 포함하고, 각 펩티드는 0.75 mg의 농도를 이루고 있으며, 0.05 M 인산나트륨 U.S.P., 5% w/v 마니톨 U.S.P., 0.1 mg/ml EDTA 디소듐 디히드레이트 U.S.P., 주사를 위한 스테릴 수 U.S.P. 및 최종 pH 7.0을 가지고 있는 것을 특징으로 하는, 집먼지 진드기에 대한 민감성의 치료를 위한 다중 펩티드 조성물.
- 집먼지 진드기에 대한 민감성을 치료하기 위한 다중 펩티드 조성물에 있어서, DPI-21.2 (SEQ.ID.NO.27), DPI-26.6 (SEQ.ID.NO.30 및 DPII-25.15 (SEQ.ID.NO.33)의 펩티드를 포함하고, 각 펩티드는 0.75 mg의 농도를 이루고 있으며, 0.05 M 인산나트륨 U.S.P., 5% w/v 마니톨 U.S.P., 0.1 mg/ml EDTA 디소듐 디히드레이트 U.S.P., 주사를 위한 스테릴 수 U.S.P. 및 최종 pH 6.2를 가지고 있는 것을 특징으로 하는, 집먼지 진드기에 대한 민감성의 치료를 위한 다중 펩티드 조성물.
- 집먼지 진드기 알레르겐에 대한 민감성을 치료하기 위한 의약품의 제조에 있어서, 제 4 항의 다중 펩티드 조성물을 이용하는 것을 특징으로 하는, 집먼지 진드기 알레르겐에 대한 민감성 치료용 의약품 제조방법.
- 집먼지 진드기 알레르겐에 대한 민감성을 치료하기 위한 의약품의 제조에 있어서, 제 11 항의 다중 펩티드 조성물을 이용하는 것을 특징으로 하는, 집먼지 진드기 알레르겐에 대한 민감성 치료용 의약품 제조방법.
- DPI-23.31 (SEQ.ID.NO.29), DPI-26.6 (SEQ.ID.NO.30), DPII-20.9 (SEQ.ID.NO.31), DPII-22.14 (SEQ.ID.NO.32) 및 DPII-25.15 (SEQ.ID.NO.33)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 시퀀스를 가지는 것을 특징으로 하는 단리된 펩티드.
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