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KR100378968B1 - 단백질 분해 효소 억제제인 사카린 유도체를 포함하는약학 조성물 - Google Patents

단백질 분해 효소 억제제인 사카린 유도체를 포함하는약학 조성물 Download PDF

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KR100378968B1
KR100378968B1 KR1020000061842A KR20000061842A KR100378968B1 KR 100378968 B1 KR100378968 B1 KR 100378968B1 KR 1020000061842 A KR1020000061842 A KR 1020000061842A KR 20000061842 A KR20000061842 A KR 20000061842A KR 100378968 B1 KR100378968 B1 KR 100378968B1
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KR
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라스타데니스존
액커만제임스호워드
뮤라알버트조셉
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사노피-신델라보
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Abstract

본 발명은 단백질 분해효소의 효소활성을 억제하는 하기 화학식 1을 갖는 화합물을 포함하는, 퇴행성 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 저급-알킬, 퍼플루오로-저급-알킬, 퍼클로로-저급-알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 시아노, 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 저급-알콕시, 벤질옥시, 저급-알콕시카보닐 또는 페닐이고,
R2는 5-, 6- 및 7- 위치중 임의의 위치 또는 모든 위치에 있는 1 내지 3개의 치환기로서, 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 아미노-저급-알킬, 저급-알킬아미노-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 퍼플루오로-저급-알킬, 퍼클로로-저급-알킬, 포르밀, 시아노, 카복시, 아미노카보닐, R-옥시카보닐, B=N, 1-저급-알킬-2-피롤릴, 저급-알킬설포닐아미노, 퍼플루오로-저급-알킬설포닐아미노, 퍼클로로-저급-알킬설포닐아미노, 니트로, 하이드록시, R-카보닐옥시, 저급-알콕시, 사이클로알콕시, B=N-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 폴리하이드록시-저급-알콕시 또는 그의 아세탈 또는 케탈, 저급-알콕시-저급-알콕시, 폴리-저급-알콕시-저급-알콕시, 하이드록시-폴리-저급-알킬렌옥시, 저급-알콕시-폴리-저급-알킬렌옥시, B=N-카보닐옥시, 카복시-저급-알콕시, R-옥시카보닐-저급-알콕시, 메틸렌디옥시, R-티오, R-설피닐, R-설포닐, 퍼플루오로-저급-알킬설포닐, 퍼클로로-저급-알킬설포닐, 아미노설포닐, 저급-알킬아미노설포닐, 디-저급-알킬아미노설포닐 및 할로(여기서, R은 저급-알킬, 페닐 또는 페닐-저급-알킬이고, 페닐은 저급-알킬, B=N-카보닐, B=N, 저급-알콕시, B=N-저급-알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있고, B=N은 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 카복시-저급-알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 또는 1-이미다졸릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 수소, 저급-알킬 또는 페닐이고,
X는 수소, 니트로, 할로, 저급-알킬, 퍼플루오로-저급-알킬, 퍼클로로-저급-알킬, 페닐, 페닐-저급-알킬, 페닐카보닐, 피리딜-저급-알킬, 포르밀, 저급-알카노일, 카복시, 저급-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 저급-알킬아미노카보닐, 디-저급-알킬아미노카보닐, 시아노, B=N, B=N-저급-알킬, B=N-저급-알카노일, B=N-저급-알콕시카보닐, 하이드록시, 저급-알콕시, 페닐옥시, B=N-저급-알콕시, 저급-알킬티오, 페닐티오, 저급-알킬설포닐, 페닐설포닐 또는 B=N-설포닐(여기서, 페닐은 비치환되거나, 또는 저급-알킬, 저급-알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며, B=N은 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 카복시-저급-알킬-아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 또는 1-이미다졸릴이다)이고,
-Y-는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 치환되거나 또는 비치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계의 잔여 원자이다.

Description

단백질 분해 효소 억제제인 사카린 유도체를 포함하는 약학 조성물{A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SACCHARIN DERIVATIVE PROTEOLYTIC ENZYME INHIBITORS}
본 발명은 단백질 분해 효소의 효소 활성을 억제하는 사카린 유도체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
단백질 분해 효소 억제제들은 단백질 분해가 주원인인 기종, 류머티스성 관절염 및 췌장염과 같은 퇴행성 질환을 치료하는데 유용하다. 세린 단백질 분해 효소가 단백질 분해 효소들중 가장 널리 이용되는 부류이다. 일부 세린 단백질 분해 효소들은 그들의 기질 특이성을 기초로하여 키모트립신형(chymotrypsin-like) 또는 엘라스타제형(elastase-like)으로서 특징지어진다. 키모트립신 및 키모트립신형 효소들은 보편적으로 카보닐 옆의 아미노산이 Trp, Tyr, Phe, Met, Leu, 또는 방향족 또는 큰 알킬 측쇄를 함유한 기타 아미노산인 부위에서 단백질중의 펩티드 결합을 절단시킨다. 엘라스타제 및 엘라스타제형 효소들은 통상적으로 카보닐 결합 옆의 아미노산 잔기가 Ala, Val, Ser, Leu 또는 기타 소량의 아미노산인 부위에서 펩티드 결합을 절단시킨다. 키모트립신형 및 엘라스타제형 효소들은 모두 고등 유기체의 백혈구, 매스트(mast) 세포 및 췌장액에서 찾아볼 수 있으며, 여러 종류의 박테리아, 이스트 및 기생충들에 의해 분비된다.
1990년 11월 15일자로 공개된 던랩(Dunlap)등의 PCT 출원 제 WO 90/13549 호에는 단백질 분해 효소 억제제로 유용한 일련의 2-치환된 사카린 유도체들이 기재되어 있다.
본 발명에서는 단백질 분해 효소 억제제로 유용한 사카린 유도체인 화학식 1의 화합물을 포함하는, 퇴행성 질환을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 제 1 양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 1을 갖는 화합물, 또는 이 화합물이 염기성 작용기를 갖는 경우, 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 이 화합물이 산성 작용기를 갖는 경우, 그의 약학적으로 허용가능한 염기 부가염이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 저급-알킬, 퍼플루오로-저급-알킬, 퍼클로로-저급-알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 시아노, 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 저급-알콕시, 벤질옥시, 저급-알콕시카보닐 또는 페닐이고,
R2는 5-, 6- 및 7-위치중 임의의 위치 또는 모든 위치에 있는 1 내지 3개의 치환기로서, 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 아미노-저급-알킬, 저급-알킬아미노-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 퍼플루오로-저급-알킬, 퍼클로로-저급-알킬, 포르밀, 시아노, 카복시, 아미노카보닐, R-옥시카보닐, B=N, 1-저급-알킬-2-피롤릴, 저급-알킬설포닐아미노, 퍼플루오로-저급-알킬설포닐아미노, 퍼클로로-저급-알킬설포닐아미노, 니트로, 하이드록시, R-카보닐옥시, 저급-알콕시, 사이클로알콕시, B=N-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 폴리-하이드록시-저급-알콕시 또는 그의 아세탈 또는 케탈, 저급-알콕시-저급-알콕시, 폴리-저급-알콕시-저급-알콕시, 하이드록시-폴리-저급-알킬렌옥시, 저급-알콕시-폴리-저급-알킬렌옥시, B=N-카보닐옥시, 카복시-저급-알콕시, R-옥시카보닐-저급-알콕시, 메틸렌디옥시, R-티오, R-설피닐, R-설포닐, 퍼플루오로-저급-알킬설포닐, 퍼클로로-저급-알킬설포닐, 아미노설포닐, 저급-알킬아미노설포닐, 디-저급-알킬아미노설포닐 및 할로(여기서, R은 저급-알킬, 페닐 또는 페닐-저급-알킬이고, 페닐은 저급-알킬, B=N-카보닐, B=N, 저급-알콕시, B=N-저급-알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있고, B=N은 아미노,저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 카복시-저급-알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 또는 1-이미다졸릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 수소, 저급-알킬 또는 페닐이고,
X는 수소, 니트로, 할로, 저급-알킬, 퍼플루오로-저급-알킬, 퍼클로로-저급-알킬, 페닐, 페닐-저급-알킬, 페닐카보닐, 피리딜-저급-알킬, 포르밀, 저급-알카노일, 카복시, 저급-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 저급-알킬아미노카보닐, 디-저급-알킬아미노카보닐, 시아노, B=N, B=N-저급-알킬, B=N-저급-알카노일, B=N-저급-알콕시카보닐, 하이드록시, 저급-알콕시, 페닐옥시, B=N-저급-알콕시, 저급-알킬티오, 페닐티오, 저급-알킬설포닐, 페닐설포닐 또는 B=N-설포닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 또는 저급-알킬, 저급-알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며, B=N은 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 카복시-저급-알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 또는 1-이미다졸릴이다)이고,
-Y-는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 치환되거나 또는 비치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계의 잔여 원자이다.
화학식 1의 화합물들은 단백질 분해 효소의 효소활성을 억제하며 퇴행성 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명은 -Y-가 -(CH2)m-, -C(=O)-, -(CH2)m-O-, -CHR-O-, -CR2-O-, -C[(CH2)n]-O-, -C[CH2CH2N(R)CH2CH2]-O-, -(CH2)m-N(R′)-, -CHR-N(R′)-, -CR2-N(R′)-, -C(R′)=C(R′)-O-, -C(R′)=C(R′)-N(R′)-, -C(=O)-C(R')=C(R')-, -C(Z′)=C(Z′)-, -C(Z′)=C(Z′)-O-, -C(Z′)=C(Z′)-N(R′)-, -N(Z')-C(Z')=N- 또는 -N=C(Z')-N(Z')-[여기서, m은 1, 2, 3 또는 4이고, n은 3, 4 또는 5이고, R은 동일하거나 상이한 저급-알킬, 페닐 또는 페닐-저급-알킬이고, R′는 H 또는 R이며, R' 는 H 또는 R이거나 또는 R' 기는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 푸라노이고, Z′기는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 벤조, 푸라노, 피리도, 피리미디노 또는 피리다지노이고, Z' 기는 이들이 결합된 탄소 또는 질소원자와 함께 피리도, 피리미디노, 또는 피리다지노(여기서, 페닐, 벤조, 푸라노, 피리도, 피리미디노 또는 피리다지노는 저급-알킬, B=N-카보닐, B=N, 저급-알콕시, B=N-저급-알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있으며, B=N은 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 카복시-저급-알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 또는 1-이미다졸릴이다)이다]인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
제 1 방법 양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 2를 갖는 상응하는 화합물을 화학식 3의 상응하는 화합물과 염기의 존재하에 축합시키거나 또는 화학식 3의 상응하는 염기성 염과 축합시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, X 및 Y는 화학식 1에 대해 상기 정의된 바와 같고,
Q는 클로로 또는 브로모이다.
제 2 방법 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 단백질 분해 효소 억제량을 퇴행성 질환이 있는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법이다.
본 방법의 조성물 양태에 있어서, 본 발명은 약학적 담체에 단백질 분해 효소 억제 농도의 화학식 1의 화합물을 포함하는, 퇴행성 질환 치료를 위한 약학 조성물이다.
화학식 1의 화합물의 일부, 즉 하기 식 부분은 아래에서 -Z로도 기재되어 있다:
따라서, 화학식 3의 화합물은 아래에서 화학식 H-O-Z를 갖는 화합물로도 기재되어 있다.
사카린은 1,2-벤즈이소티아졸-(1H)-3-온-1,1-디옥사이드이며, 따라서 2-[Z-O-CH(R3)]-4-R1-(5,6 및/또는 7)-R2-1,2-벤즈이소티아졸-(1H)-3-온-1,1-디옥사이드인 화학식 1의 화합물은 2-[Z-O-CH(R3)]-4-R1-(5,6 및/또는 7)-R2-사카린이다.
화학식 1 내지 3의 화합물에서, '상응하는'이란 하나의 화학식에서 정의한 기호가 또다른 화학식에서 동일한 정의를 가짐을 뜻한다.
저급-알킬, 퍼플루오로-저급-알킬, 퍼클로로-저급-알킬, 저급-알콕시카보닐, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 저급-알콕시, 저급-알킬아미노-저급-알킬의저급 알킬아미노 부분, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬의 저급-알킬아미노 부분, 저급-알콕시-저급-알킬의 저급-알콕시 부분, 카복시-저급-알킬아미노, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 1-저급-알킬-2-피롤릴, 저급-알킬설포닐아미노, 퍼플루오로-저급-알킬설포닐아미노, 퍼클로로-저급-알킬설포닐아미노, 저급-알콕시-저급-알콕시의 제 1 저급-알콕시 부분, 폴리-저급-알콕시-저급-알콕시의 제 1 저급-알콕시 부분, 저급-알콕시-폴리-저급-알킬렌옥시의 저급-알콕시 부분, R-옥시카보닐-저급-알콕시, 퍼플루오로-저급-알킬설포닐, 퍼클로로-저급-알킬설포닐, 저급-알킬아미노설포닐, 디-저급-알킬아미노설포닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 페닐-저급-알킬, 피리딜-저급-알킬, 저급-알킬아미노카보닐, 디-저급-알킬아미노카보닐, 저급-알킬티오 및 카복시-저급-알킬아미노에서, 이들의 탄소쇄 부분은 C1내지 C10, 바람직하게는 C1내지 C4로서, 분지되어 있거나 또는 분지되어 있지 않다. 저급-알케닐, 저급-알키닐, 아미노-저급-알킬, 저급-알킬아미노-저급-알킬의 저급-알킬 부분, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬의 저급-알킬 부분, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬의 저급-알킬 부분, N=B-저급-알콕시의 저급-알콕시 부분, 하이드록시-저급-알콕시, 폴리하이드록시-저급-알콕시, 저급 알콕시-저급-알콕시의 제 2 저급-알콕시 부분, 폴리-저급-알콕시-저급-알콕시의 제 2 저급-알콕시 부분, 하이드록시-폴리-저급-알킬렌옥시의 알킬렌옥시 부분, 저급-알콕시-폴리-저급-알킬렌옥시의 알킬렌옥시 부분, 저급-알카노일, B=N-저급-알킬, B=N-저급-알카노일 및 B=N-저급-알콕시카보닐에서, 이들의 탄소쇄 부분은 C2내지 C10, 바람직하게는 C2내지 C4로서, 분지되거나 분지되어 있지 않다. 알킬렌은 바람직하게는 1,2-알킬렌이다. 사이클로알킬 및 사이클로알콕시는 C3내지 C6환으로서, 1개 이상의 저급-알킬로 치환될 수 있다. 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
R1은 바람직하게는 C2내지 C41급 또는 2급 알킬, 또는 저급-알콕시이다.
R2는 바람직하게는 하이드록시, 저급-알콕시, 사이클로알콕시, B=N-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 폴리하이드록시-저급-알콕시 또는 그의 아세탈 또는 케탈, 저급-알콕시-저급-알콕시, 폴리-저급-알콕시-저급-알콕시, 하이드록시-폴리-저급-알킬렌옥시, 저급-알콕시-폴리-저급-알킬렌옥시, B=N-카보닐옥시, 카복시-저급-알콕시, R-옥시카보닐-저급-알콕시, 메틸렌디옥시 또는 디-저급-알킬포스포닐옥시이고, 바람직하게는 메틸렌디옥시를 제외하고는 6-위치에 있다. 메틸렌디옥시는 5 및 6- 또는 6 및 7-위치에 있을 수 있다.
염기의 존재하에서, 화학식 2의 상응하는 화합물 및 화학식 3의 상응하는 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는데 있어서, 염기는 반응 조건하에서 그 자체가 반응물이 아닌 임의의 염기일 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 알콕사이드, 트리-저급-알킬아민, 탈륨 저급-알콕사이드, 1-8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 7-메틸-1,5,7-트리아자비사이클로[4.4.0]데크-5-엔이다. 반응 조건하에서, 염기는 화학식 3의 화합물의 염기성 염을 형성한 다음, 화학식 2의 화합물과 반응할 수 있다. 또한, 화학식 3의 화합물의 염기성 염을 별도로 형성한 다음, 화학식 2의 화합물과 축합시킬 수 있으며, 상기 염기성 염은 바람직하게는 알칼리 금속염, 특히 그의 세슘 또는 탈륨염이다. 축합반응은 주위 온도에서부터 용매 또는 용매혼합물의 비점까지의 온도에서 반응 조건하에 불활성인 유기용매 또는 유기용매들의 혼합물, 예를들면 아세톤, 메틸에틸 케톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디클로로메탄, 크실렌, 톨루엔 또는 저급-알칸올 또는 그의 혼합물내에서 수행한다.
화학식 2 및 3의 화합물들은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법 또는 하기에 기재된 방법에 의해 제조된다.
화학식 2의 화합물(여기서, R3은 수소이다)은 상응하는 저급-알킬 2-아미노-3, 4 또는 5-R2-6-R1-벤조산 에스테르를 디아조화시키고, 수득한 저급-알킬 3, 4 또는 5-R2-6-R1-벤조산 에스테르 2-디아조늄 염을 이산화황 및 염화구리로 클로로설포닐화시키고, 수득한 저급-알킬 2-클로로설포닐-3, 4 또는 5-R2-6-R1-벤조산 에스테르를 암모니아로 환화시켜 하기 화학식 4를 갖는 상응하는 화합물을 형성한 다음, 이를 포름알데히드로 하이드록시메틸화시켜 상응하는 2-하이드록시메틸-4-R1-(5, 6 또는 7)-R2-사카린을 수득하고, 이의 하이드록실을 클로라이드 또는 브로마이드, 예컨대 티오닐 클로라이드, 티오닐브로마이드, 포스포러스 트리클로라이드 또는 포스포러스 트리브로마이드로 치환시켜 상응하는 화학식 2의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서, R1및 R2는 화학식 1에 대해 상기 정의된 바와 같다.
또한, R3이 수소이고 Q가 클로로인 화학식 2의 화합물은 루이스산, 예를들면 스타닉 클로라이드(stannic chloride)의 존재하에 포름알데히드 및 클로로트리메틸실란으로 클로로메틸화시킴으로써 상응하는 화학식 4의 화합물로부터 1단계로 제조될 수 있다.
R3이 저급-알킬인 화학식 2의 화합물은 상응하는 화학식 4의 화합물을 디소듐 팔라듐 테트라클로라이드의 존재하에서 비치환되거나 치환된 저급-알칸산의 비닐 에스테르로 비닐화시킨 후, 수득된 2-(치환되거나 비치환된 비닐)-4-R1-(5, 6 또는 7)-R2-사카린을 염화수소로 처리하여 제조될 수 있다. 예를들면, 비치환된 비닐 아세테이트를 사용하여 R3이 메틸인 상응하는 화학식 2의 화합물을 수득한다.
R3이 수소 또는 페닐인 화학식 2의 화합물은 상응하는 화학식 4의 화합물 또는 그의 염기성 염을 상응하는 페닐 R3-클로로메틸 설파이드로 페닐티오-R3-메틸화시켜 상응하는 2-(페닐티오-R3-메틸)-4-R1-(5, 6 또는 7)-R2-사카린을 형성시키고 그의 페닐티오를 예를들면 설푸릴 클로라이드 또는 설푸릴 브로마이드를 이용하여 클로로 또는 브로모로 치환시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 화학식 4의 화합물은 상응하는 2-R1-3, 4 또는 5-R2-N,N-디-저급-알킬벤즈아미드를 저급-알킬리튬으로 산화 리튬화시키고, 수득한 2-R1-3, 4 또는 5-R2-6-리티오-N,N-디-저급-알킬벤즈아미드를 이산화황, 하이드록실아민 O-설폰산 또는 설푸릴클로라이드 및 암모니아로 차례대로 아미노설포닐화시키고 수득한 2-R1-3, 4 또는 5-R2-6-아미노설포닐-N,N-디-저급-알킬벤즈아미드를 환류 아세트산내에서 환화시켜 제조될 수 있다.
R1이 C2내지 C4의 1급 또는 2급 알킬인 화학식 4의 화합물은 R1이 메틸인 상응하는 화학식 4의 화합물을 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매내에서 저급-알킬 리튬 2몰당량으로 산화 리튬화시키고, 수득한 4-리티오메틸-5, 6 또는 7-R2-사카린을 적당한 할로겐화 알킬로 알킬화시켜 제조될 수 있다. 두 반응들 모두 -80℃ 내지 -50℃ 범위의 온도에서 수행한다. R1인 C2내지 C4의 1급 또는 2급 알킬인 상기 기재된 2-R1-3, 4 또는 5-R2-N,N-디-저급-알킬벤즈아미드는 상응하는 2-메틸, 에틸 또는 프로필-3, 4 또는 5-R2-N,N-디-저급-알킬벤즈아미드로 출발하여 유사한 산화 리튬화-알킬화 순서에 의해 제조될 수 있다.
R1이 C2내지 C4의 1급 또는 2급 알킬인 화학식 4의 화합물은 또한 합성단계초기에 R1을 도입시킴으로써 제조될 수 있다. 적당한 R1-구리 산화물을 2-사이클로헥세논에 공액 첨가시키고, 수득한 에놀화 구리를 윙클러 등의 문헌[Tetrahedron Letters, p. 1051, 1987; Journal of Organic Chemistry, vol. 54, p. 4491, 1989]에 공지된 방법에 의해 메틸 시아노포름산으로 메톡시 카보닐화시키면, 상응하는 2-메톡시카보닐-3-R1-사이클로헥사논이 제공되며, 이것을 벤질티올 및 산성 점토로 에놀 에테르화시키면, 상응하는 6-R1-2-벤질티오-1-사이클로헥센카복실산 메틸 에스테르 및 6-R1-2-벤질티오-3-사이클로헥센 카복실산 메틸 에스테르의 혼합물이 생성되고, 이것을 디클로로디시아노벤조퀴논으로 방향족화시키면, 상응하는 2-R1-6-벤질티오벤조산 메틸에스테르가 수득되고, 이것을 수성 초산내에서 염소로 산화-염소화-탈벤질화시키면, 2-R1-6-클로로설포닐벤조산 메틸 에스테르가 제공되고, 이것을 암모니아로 환화시키면, 상응하는 화학식 4의 4-R1-사카린이 수득된다.
화학식 4의 특정 화합물을 제조할 때에는 그의 환 2개를 모두 형성시켜야 한다. 예를 들면, R1이 저급 알콕시이고, R2가 하이드록시인 화학식 4의 화합물을 제조하기 위해서는 티오닐 클로라이드를 사용하여 3,3-티오비스프로피온산을 비스 염화산으로 전환시키고, 이것을 벤질 아민을 이용하여 비스 벤질아미드로 전환시키고, 이것을 설푸릴 클로라이드로 환화시켜 5-클로로-2-벤질-2H-이소티아졸-3-온을 수득하고, 이것을 1몰당량의 과산으로 산화시켜 5-클로로-2-벤질-2H-이소티아졸-3-온-1-옥사이드를 수득하고, 이것을 가압하에서 2-저급-알콕시푸란과 함께 가열하여4-저급-알콕시-7-하이드록시-2-벤질-1,2-벤조이소티아졸-2H-3-온-1-옥사이드를 수득하고, 이를 1몰당량의 과산으로 산화시켜 상응하는 4-저급-알콕시-7-하이드록시-2-벤질-1,2-벤조이소티아졸-2H-3-온-1,1-디옥사이드를 수득하고, 이를 접촉 수소화에 의해 디벤질화시켜 상응하는 화학식 4의 4-저급-알콕시-7-하이드록시 사카린을 수득한다. 이렇게 제조된 4-저급-알콕시-7-하이드록시-2-벤질-1,2-벤조이소티아 졸-2H-3-온-1-옥사이드를 저급-알킬-할라이드 또는 적당히 치환된 저급-알킬 할라이드로 알킬화한 다음, 유사하게 산화 및 탈벤질화시켜, R2가 저급-알콕시, 사이클로알콕시, B=N-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 폴리하이드록시-저급-알콕시 또는 그의 아세탈 또는 케탈, 저급-알콕시-저급-알콕시, 폴리-저급-알콕시-저급-알콕시, 하이드록시-폴리-저급-알킬렌옥시 또는 저급-알콕시-폴리-저급-알킬렌옥시인 화학식 3의 상응하는 4-저급-알콕시-7-R2-사카린을 수득한다.
약학적으로 허용가능한 산 부가염은 임의의 약학적으로 허용가능한 산 부가염일 수 있지만, 바람직하게는 통상적인 음이온을 갖는데, 예를 들면 염산염이다. 통상적인 음이온을 함유한 염이 결정성이 아니거나 또는 불충분하게 용해성 또는 흡습성이기 때문에 허용될 수 없는 경우, 덜 통상적인 음이온을 함유한 염, 예를 들면 메탄설폰산염을 사용할 수 있다. 어느 경우에나, 포유동물에 이용하기 위해서는 산 부가염이 무독성이어야 하며 화학식 1의 화합물의 유리 염기 형태의 엘라스타제 억제 효과를 방해해선 안된다.
약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 임의의 약학적으로 허용가능한 염기부가염일 수 있지만, 바람직하게는 통상적인 양이온을 갖는데, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 염이다. 통상적인 양이온을 함유한 염이 결정성이 아니거나 또는 불충분하게 용해성 또는 흡습성이기 때문에 허용될 수 없는 경우, 덜 통상적인 양이온을 함유한 염, 예를 들면 디에틸암모늄 염을 사용할 수 있다. 어느 경우에나, 포유 동물에 사용하기 위해서는 염기 부가염이 무독성이어야 하며 화학식 1의 화합물의 유리 산 형태의 엘라스타제 억제 효과를 방해해선 안된다.
하기 기재된 제조 방법 및 실시예에서, 생성물들의 구조는 출발 물질의 구조 및 제조 반응의 과정으로부터 알게된다. 출발물질 및 생성물들의 정제 또는 순도 및 구조 확인은 융점 범위, 광학회전, 원소분석, 적외선 분광 분석, 자외선 분광 분석, 질량 분광 분석, 핵자기 공명 분광 분석, 기체 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 중간압 액체 크로마토그래피 및/또는 박층 크로마토그래피에 의해 측정하였다.
2-클로로메틸-4-이소프로필사카린의 제조
n-부틸리튬(2.5M, 100㎖)을 0 내지 5℃에서 질소 대기하에 교반시키면서 무수 에테르(500㎖)중 2-이소프로필브로모벤젠의 용액에 10분동안 첨가시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 6시간동안 실온에서 교반시키고 -60℃로 냉각시켰다. 무수 에테르(50㎖)중 디에틸카바밀 클로라이드(34g)의 용액을 -50℃ 미만으로 유지시키면서 20분동안 가하였다. 상기 온도를 1시간동안 실온으로 상승시켰다. 물(100㎖)을 가하였다. 에테르층을 포화 수성 염화나트륨(200㎖)으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 에테르를 제거하였다. 잔류물을 증류시켜(80 내지90℃/0.1mmHg)2-이소프로필-N,N-디에틸벤즈아미드(44g, 80% 수율)를 수득하였다.
무수 에테르(600㎖)중 N,N,N′,N′-테트라메틸에틸렌디아민의 용액(25.5g)에 2급-부틸리튬(1.3M, 170㎖)을 가하고 상기 혼합물을 질소 대기하에서 -70℃로 냉각시켰다. 무수 에테르(300㎖)중 2-이소프로필-N,N-디에틸벤즈아미드(44g)의 용액을 20분동안 적가시켰다. 첨가하는 동안 온도를 -60℃ 이하로 유지시켰다. 첨가한 후에, 상기 혼합물을 30분동안 -70℃에서 교반시킨 후 30분동안 -50℃로 가온시켜 10분동안 -50℃로 유지시키고 나서, -70℃로 다시 냉각시켰다. -60℃로 예냉된 무수 에테르 50㎖중 SO2의 용액(50g)을 10분에 걸쳐 정(positive) 질소 압력하에서 캐뉼러 도입관에 의해 가하였다. 첨가하는 동안, 반응 혼합물의 온도를 -50℃ 미만으로 유지시켰다. 아릴리튬 설피네이트의 백색 분말 침전물을 거의 즉시 분리시켰다. 온도를 1시간동안 실온으로 상승시켰다. 15분동안 계속 교반시키면서 설푸릴 클로라이드(54g)를 적가시켰다. 추가로 0 내지 5℃에서 30분동안 더 교반시킨 후, 백색 침전물을 여과하여 무수 에테르(2ℓ)로 세척하였다. 진공하에서 용매를 제거하여 수득된 연황색 오일을 테트라하이드로푸란(150㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각하고 진한 수성 암모니아(28%, 60㎖)를 15분동안 소량씩 첨가하였다. 첨가하는 동안 온도를 10℃ 이하로 유지시켰다. 주위 온도에서 15분동안 교반시킨 후, 테트라하이드로푸란 및 과량의 암모니아를 제거하고 잔류물을 HCl(2N)을 이용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수득된 백색 고체를 수집하여 물(200㎖) 및 헥산(200㎖)으로 세척한 후 건조시켜2-아미노설포닐-6-이소프로필-N,N-디에틸벤즈아미드(54g, 90% 수율)를 수득하였다.
아세트산(400㎖)중 2-아미노설포닐-6-이소프로필-N,N-디에틸벤즈아미드(60g)의 용액을 24시간동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 유성 잔류물을 물(500㎖)에 용해시키고 HCl(2N)을 이용하여 pH를 1로 조절하였다. 여과에 의해 조질의 생성물을 수거하여 물(300㎖)로 세척하고 18시간동안 60℃의 진공하에서 건조시키고 에테르-헥산으로부터 재결정하여4-이소프로필-사카린(40g, 90% 수율)을 수득하였다(m.p. 177℃).
4-이소프로필사카린(37.9g), 페닐 클로로메틸 설파이드(33.3g), 테트라부틸암모늄 브로마이드(5.4g) 및 톨루엔(200㎖)의 혼합물을 24시간동안 환류시키며 가열한 후 휘발 물질을 제거하였다. 실리카겔(485g)상에서 헥산, 헥산-디클로로메탄(1:1), 디클로로메탄을 순서대에 사용하여 잔류물을 용출시키는 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써, 헥산-디클로로메탄 용출물중 2-페닐티오메틸-4-이소프로필사카린(53.5g, 92% 수율)을 연황색 오일 형태로 수득한다.
2-페닐티오메틸-4-이소프로필사카린(53.5g), 설푸릴 클로라이드(40㎖, 67.2g) 및 디클로로메탄(250㎖)을 실온에서 교반시키며 혼합하였다. 상기 혼합물은 다소 발열반응이고 실온에서 17시간동안 방치시킨 후 휘발물질을 제거하였다. 잔류물을 헥산으로 결정화시켜 세가지 수득물을 얻었다(33.65g, m.r. 101-102℃; 3.45g, m.r. 100-101℃; 0.45g, m.r. 99-100℃; 합계 38.55g, 91% 수율). 세가지 수득물을 합하여 이소프로필 알콜(30㎖)-사이클로헥산(270㎖)로 재결정하여 두가지의2-클로로메틸-4-이소프로필사카린(33.5g, m.r. 101-102.5℃; 2.65g, m.r. 100-101℃)을 수득하였다.
2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린의 제조
무수 에테르(4ℓ)중 N,N,N′,N′-테트라메틸에틸렌디아민의 용액(300㎖)에 2급-부틸리튬(1.3M, 4ℓ)을 가하고, 상기 혼합물을 질소 대기하에서 -70℃로 냉각시켰다. 무수 에테르(300㎖)중 2-이소프로필-4-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드 (454.2g)의 용액을 30분동안 적가시켰다. 첨가하는 동안 온도를 -60℃ 이하로 유지시켰다. 첨가한 후에, 상기 혼합물을 1시간동안 -70℃에서 교반시킨 후 -50℃로 가온시켜 30분동안 -50℃로 유지시키고 나서, -70℃로 다시 냉각시켰다. -40℃로 예냉된 무수 에테르 200㎖중 SO2의 용액(200g)을 20분에 걸쳐 정 질소 압력하에서 캐뉼러 도입관에 의해 가하였다. 첨가하는 동안, 반응 혼합물의 온도를 -40℃ 미만으로 유지시켰다. 아릴리튬 설피네이트의 백색 분말 침전물을 거의 즉시 분리시켰다. 첨가한 후, 냉각욕을 제거하고, 상기 혼합물을 2시간동안 주위 온도에서 교반시킨 후 -5℃로 냉각시켰다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하고 계속 교반시키면서 설푸릴 클로라이드(190㎖)를 15분동안 적가시켰다. 추가로 0 내지 5℃에서 30분동안 더 교반시킨 후, 백색 침전물을 여과하여 2ℓ의 무수 에테르로 세척하였다. 대기압하에서 용매를 제거하여 수득된 암색 오일을 1.4ℓ의 THF 에 용해시켰다. 상기 용액을 -10℃로 냉각하고 진한 수성 암모니아(28%, 540㎖)를 15분동안 소량씩 첨가하였다. 첨가하는 동안 온도를 15℃ 이하로 유지시켰다. 주위 온도에서 15분동안 교반시킨 후, 테트라하이드로푸란 및 과량의 암모니아를 진공하에서 제거하여 암색 오일을 수득하였고 이를 6.0ℓ의 물로 희석시키고 HCl(3N)을 이용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수득한 연황색 고형물을 여과에 의해 수득하여 물(800㎖)로 세척하고 60℃의 진공하에서 18시간동안 건조시킨 후, 에틸 아세테이트(800㎖) 및 헥산(3ℓ)으로부터 재결정화하여2-아미노설포닐-6-이소프로필-4-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드429g(72% 수율)을 수득하였다(m.r. 122-125℃).
아세트산(1.5ℓ)중 2-아미노설포닐-6-이소프로필-4-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드(429.6g)의 용액을 20시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 유성 잔류물을 6ℓ의 물에 용해시키고 HCl(6N)을 이용하여 pH를 1로 조절하였다. 조질의 생성물을 여과에 의해 수거하여 물(2ℓ)로 세척하고 18시간동안 60℃의 진공하에서 건조시키고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여4-이소프로필-6-메톡시사카린303g(91% 수율)을 수득하였다(m.p. 188℃).
1,2-디클로로에탄(200㎖)중 파라포름알데히드(24g) 및 클로로트리메틸실란 86.4g)의 현탁액에 무수 염화 주석(IV)(0.8㎖)을 가하여 수득된 용액을 1시간동안 증기욕에서 교반시켰다. 4-이소프로필-6-메톡시사카린(51.4g)을 투명 용액에 첨가하여 상기 혼합물을 18시간동안 환류시키고 실온으로 냉각시켜 물에 부었다. 유기층을 분리하여 수산화 나트륨 수용액(2N, 50㎖)으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화시켜2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린57g(87% 수율)을 수득하였다 m.p. 151℃).
화학식 1의 화합물들은 하기 실시예로부터 제조하였다.
실시예 1A
디메틸포름아미드(5㎖)중 테트론산(0.22g)의 용액을 질소 대기하에서 교반하고 빙욕으로 냉각하면서 디메틸포름아미드(4㎖)중 수소화나트륨의 현탁액(광유중 60% 분산액, 0.10g)에 가하였다. 빙욕을 제거하고 15분동안 더 교반시킨 다음, 디메틸포름아미드(10㎖)중 2-클로로메틸-4-이소프로필사카린(0.547g)을 적가시킨 후 2½일 동안 계속 교반시키고 상기 혼합물을 물에 부었다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 에틸 아세테이트를 제거하였다. 수득한 무색 고체(0.60g)를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여2-[(2,5-디하이드로-5-옥소-3-푸라닐)옥시메틸]-4-이소프로필사카린(0.34g, 51% 수율, m.r. 174-175℃)을 수득하였다.
실시예 1B 내지 1R
상기 실시예 1A와 유사한 방법에 의해 2-클로로메틸-4-이소프로필사카린 또는 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린 및 상응하는 화학식 3(H-O-Z)의 화합물로부터 하기 표 1에 나타낸 화합물들을 제조하였다.
실시예 2
4-하이드록시-1-메틸카보스티릴(1.44g)을 교반하면서 디메틸포름아미드중 수소화 나트륨의 현탁액(광유중 60% 분산액, 0.36g)에 가하였다. 상기 혼합물을 3/4시간동안 계속 교반하면서 100℃로 가열한 후, ½시간동안 실온에서 고주파음에 의해 분해시켰다. 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(1.83g)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2시간동안 계속 교반하면서 100℃로 가한 후 물(300㎖)에 부었다. 염산(1N, 25㎖)을 가하고 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고 클로로포름을 제거하였다. 수득된 고체(3.3g)를 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산(1:1)을 이용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하고, 수득한 고체(0.7g, 28% 수율)를 에탄올(90%)로 재결정하여 황색 고체 형태로2-(1-메틸카보스티릴-4-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.39g, 15% 수율, m.r. 198-200℃)을 수득하였다.
실시예 3A
3-아세틸-4-하이드록시-1-페닐카보스티릴(0.52g), 탄산 칼륨(0.28g) 및 디메틸포름아미드(7㎖)의 혼합물을 ½시간동안 실온에서 교반시켰다. 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.71g)을 가하고 상기 혼합물을 40℃에서 1시간동안 고주파음에 의해 분해시키고 16시간동안 실온에서 교반시켰다. 추가의 고주파음에 의한 분해는 박층 크로마토그래피에 나타난 바와 같이 반응의 정도를 변화시키지 않는다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 에틸 아세테이트를 제거하였다. 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산(3:7)을 이용하여 실리카겔상에서 잔류물(0.5g)을 중간압 액체 크로마토그래피하고 메탄올로 생성물을 재결정하여2-(1-페닐-3-아세틸카보스티릴-4-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.24g, 24% 수율, m.r. 210-212℃)을 수득하였다.
실시예 3B
상기 실시예 3A와 유사한 방식으로, 3-아세틸-4-하이드록시-1-메틸카보스티릴(0.63g)을 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(1.10g)과 축합반응시키고 생성물을 메탄올-에테르로 결정화시켜 정제함으로써 회백색 분말 형태의2-(1-메틸-3-아세틸카보스티릴-4-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.28g, 20% 수율, m.r. 194-196℃)을 수득하였다.
실시예 4A
탄산 세슘(0.82g)을 메탄올(15㎖)중 3-페닐-2(5H)-푸라논(0.88g)의 용액에 가하고 상기 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시킨 후 메탄올을 제거하였다. 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(1.52g)을 디메틸포름아미드(15㎖)중 잔류물의 용액에 가하고 상기 혼합물을 2일동안 실온에서 교반시켰다. 실리카겔(4.4g)을 가하고 휘발 물질을 진공에서 제거하고 고체를 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산(3:7)을 이용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다. 에탄올-에테르로 생성물을 재결정하여 무색 고체 형태의2-(2,5-디하이드로-2-옥소-3-페닐푸란-4-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.45g, 20% 수율, m.r. 180-182℃)을 수득하였다.
실시예 4B 내지 4G
실시예 4A와 유사한 방식으로, 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린 및 상응하는 화학식 3(H-O-Z)의 화합물로부터 표 2에 나타낸 화합물들을 제조하였다.
실시예 5
디메틸포름아미드(20㎖)중 3-(4-모르폴리닐메틸)피리도[1,2-a]피리미딘-2,4-디온 하이드로클로라이드(0.6g) 및 3급-부톡시화 칼륨(0.49g)의 혼합물을 5분동안 실온에서 교반시켰다. 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.61g)을 가하고 1시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고 디클로로메탄(3 x 200㎖)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 최종적으로 고진공하에서 휘발물질을 제거하였다. 3급-부톡시화 칼륨 대신 수소화나트륨(광유중 60% 분산액, 0.19g)을 이용하여 별도로 반응시킴으로써 수득한 물질(0.65g)과 조질 생성물(780mg)을 합하고, 용출제로서 디클로로메탄-메탄올 (95:5)로 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하여2-[3-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일]옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(500mg, 23% 수율)을 수득하였고, 이중 일부를 에탄올로 재결정하였다(m.r. 177-180℃).
실시예 6
2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.34g)을 실온에서 교반시키면서 아세토니트릴(20㎖)중 2-하이드록시-3,5,6-트리메틸-1,4-퀴논(0.182g) 및 메틸트리아자비사이클로데센(0.18g)의 용액에 가하였다. 실온에서 24시간동안 계속 교반시키고 암색 용액을 염산 몇방울을 함유한 빙-수에 부었다. 수득된 황갈색 고체를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 먼저 정제한 후 고온 에탄올로 재결정하여2-(3,5,6-트리메틸-1,4-디옥소-2,5-사이클로헥사디엔-2-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(60mg, 12.7% 수율, m.r. 164-166℃)을 수득하였다.
실시예 7
2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.5g)을 실온에서 교반시키면서 아세토니트릴(20㎖)중 4,7-디메톡시-5-아세틸-6-하이드록시벤조푸란(0.39g) 및 메틸트리아자비사이클로데센(0.28g)의 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 박층 크로마토그래피에 미반응 4,7-디메톡시-5-아세틸-6-하이드록시벤조푸란이 나타났기 때문에 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린 및 몇 방울의 염기를 더 첨가하고, 24시간동안 계속 교반시키고 염산을 함유한 빙-수에 반응 혼합물을 부었다. 수득한 금색 고체를 용출제로서 디클로로메탄을 이용하여 부분적으로 정제하였다. 실온 대신 35 내지 40℃에서 밤새 교반시키며 반응을 반복시켰다. 생성물과 제 1 반응의 부분적으로 정제된 생성물을 합하고, 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여2-(4,7-디메톡시-5-아세틸벤조푸란-6-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.4g, 24% 수율)을 수득하였다.
물(3㎖)중 트리세릭 테트라암모늄 헥사니트레이트(0.98g)의 용액을 아세토니트릴(5㎖)중 2-(4,7-디메톡시-5-아세틸벤조푸란-6-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.3g)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 15분동안 실온에서 교반시키고 빙-수에 부었다. 수득된 금색 고체를 용출제로서 디클로로메탄-에테르(95:5)를 이용하여 실리카겔상에서 급속하게 크로마토그래피하여 정제하고, 에탄올로부터 고주파음에 의해 분해하여 결정화함으로써2-(5-아세틸-4,7-디하이드로-4,7-디옥소벤조푸란-6-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.13g, 46.6% 수율, m.r. 193-195℃(분해))을 수득하였다.
-Z가 실시예 1 내지 7에 상기 기재된 잔기들중 임의의 것이며, R1이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-부틸, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시이고, R2가 수소, 7-메틸, 6-(4-메틸-1-피페라지닐), 6-(1-메틸-2-피롤릴), 6-디메틸아미노, 5-니트로, 6-니트로, 6-하이드록시, 7-하이드록시, 5-메톡시, 7-메톡시,5,6-디메톡시, 5,7-디메톡시, 6,7-디메톡시, 6-에톡시, 6-이소프로폭시, 6-사이클로부틸록시, 6-[2-(4-모르폴리닐)에톡시], 6-[(2,3-디하이드록시)프로폭시], 6-[(2,3-프로필렌디옥시)프로폭시], 6-[2,3-디메톡시프로폭시], 6-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시], 7-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시], 7-카복시메톡시, 6-메톡시카보닐메톡시, 6-(t-부톡시카보닐)메톡시, 6-벤질옥시카보닐메톡시, 7-(t-부톡시카보닐)메톡시, 7-디메틸아미노-카보닐록시, 6,7-메틸렌디옥시, 6-플루오로, 7-클로로, 6-(n-프로필)-7-메톡시, 6-메틸-5,7-디메톡시, 5-하이드록시-6-메톡시 또는 6-디메틸아미노-7-클로로인 화학식 1의 화합물의 다른 예를 제조할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 화학식 1의 화합물들은 단백질 분해 효소의 효소 활성을 억제하며 퇴행성 질환을 치료하는데 유용하다. 더욱 구체적으로, 이들은 인간의 백혈구 엘라스타제 및 키모트립신형 효소들을 억제하고, 기종, 류머티스성 관절염, 췌장염, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 성인 호흡곤란 증후군, 염증성 장질환, 건선, 수포성 유포창 및 알파-1-안티트립신 결핍증을 치료하는데 유용하다. 상기 유용성은 인간의 백혈구 엘라스타제에 대한 화학식 1의 화합물의 시험관내 억제 시험에 의해 증명되었다.
대체로 경쟁성 억제제들과 관련하여 '진가역성 억제 상수'를 구하기 위한 인간 백혈구 엘라스타제 억제제 복합체의 억제 상수(Ki) 측정방법은 문헌[차(Cha), Biochemical Pharmacology, vol. 24, pp. 2177-2185, 1975]에 기재되어 있다. 화학식 1의 화합물들은 진가역성 억제제 복합체를 형성하지 않고 오히려 어느 정도 효소에 의해 소모된다. 따라서, 효소의 재활성화 속도를 효소의 불활성화 속도로나눈 값(koff/kon)으로 정의된 Ki*를 대신 측정하였다. koff및 kon값들을 측정하여 Ki*을 계산하였다.
시험 화합물(억제제)을 첨가한 후 시간에 따라 효소 분취량의 효소 활성을 측정함으로써 kon값을 결정하였다. 시간에 대하여 효소 활성을 로그(log) 그래프에 프롯트함으로써, 측정된 불활성화 속도(kobs)를 식 kobs= 1n 2/t1/2(여기서, t1/2는 효소 활성을 50% 감소시키는데 필요한 시간이다)에 의해 결정하였다. 이어서, 식 kon=kobs/[I](여기서, [I]는 억제제의 농도이다)에 의해 kon값을 얻었다. koff값도 마찬가지로 결정하여 Ki*를 식 Ki*=koff/kon에 의해 얻었다.
표 3에 나타난 결과들은 화학식 1의 화합물들에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물의 단백질 분해 효소 억제량은 인간 백혈구 엘라스타제 억제에 대한 시험 결과로부터 추정할 수 있고, 부가적으로 특정환자의 경우, 환자의 신체적 조건, 투여 방법, 치료 기간 및 환자의 반응에 따라 변할 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물의 효과적인 투여량은 임상의가 모든 관련 기준을 고려하고 환자에 대하여 최적으로 판단한 후 결정할 수 있다.
경구, 비경구 또는 에어로졸 흡입 투여용 약학 조성물에 화학식 1의 화합물을 혼입함으로써 약학적 용도로 제조될 수 있으며, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 및 유화액을 비롯한 고체 또는 액체 투여 형태일 수 있고 하나 이상의 적당한 보조제를 포함할 수 있다. 경구 투여용 정제 또는 캡슐 형태의 고체 단위 투여형이 바람직하다. 본 발명의 목적을 위하여, 보조제는 예를 들어 탄산 칼슘, 전분, 락토스, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 아카시아 검중 하나 이상일 수 있다. 통상적인 약학 기술에 의해 상기 조성물들을 제조한다.
본 발명의 대표적인 화합물들은 실험실 시험동물에 대해 명확한 독성을 전혀 나타내지 않았다.
본 발명의 약학 조성물에 의해 단백질 분해 효소의 효소 활성을 억제할 수 있어 퇴행성 질환을 효과적으로 치료할 수 있다.

Claims (5)

  1. 단백질 분해 효소 억제 농도의 하기 화학식 1의 화합물 및 약학적 담체를 포함하는, 기종, 류머티스성 관절염, 췌장염, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 성인 호흡곤란 증후군, 염증성 장 질환, 건선, 수포성 유포창 및 알파-1-안티트립신 결핍증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 퇴행성 질환을 치료하기 위한 약학 조성물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로, 저급-알킬, 퍼플루오로-저급-알킬, 퍼클로로-저급-알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 시아노, 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 저급-알콕시, 벤질옥시, 저급-알콕시카보닐 또는 페닐이고,
    R2는 5-, 6- 및 7-위치중 임의의 위치 또는 모든 위치에 있는 1 내지 3개의 치환기로서, 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 아미노-저급-알킬, 저급-알킬아미노-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 퍼플루오로-저급-알킬, 퍼클로로-저급-알킬, 포르밀, 시아노, 카복시, 아미노카보닐, R-옥시카보닐, B=N, 1-저급-알킬-2-피롤릴, 저급-알킬설포닐아미노, 퍼플루오로-저급-알킬설포닐아미노, 퍼클로로-저급-알킬설포닐아미노, 니트로, 하이드록시, R-카보닐옥시, 저급-알콕시, 사이클로알콕시, B=N-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 폴리-하이드록시-저급-알콕시 또는 그의 아세탈 또는 케탈, 저급-알콕시-저급-알콕시, 폴리-저급-알콕시-저급-알콕시, 하이드록시-폴리-저급-알킬렌옥시, 저급-알콕시-폴리-저급-알킬렌옥시, B=N-카보닐옥시, 카복시-저급-알콕시, R-옥시카보닐-저급-알콕시, 메틸렌디옥시, R-티오, R-설피닐, R-설포닐, 퍼플루오로-저급-알킬설포닐, 퍼클로로-저급-알킬설포닐, 아미노설포닐, 저급-알킬아미노설포닐, 디-저급-알킬아미노설포닐 및 할로(여기서, R은 저급-알킬, 페닐 또는 페닐-저급-알킬이고, 페닐은 저급-알킬, B=N-카보닐, B=N, 저급-알콕시, B=N-저급-알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있고, B=N은 아미노,저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 카복시-저급-알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 또는 1-이미다졸릴이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3은 수소, 저급-알킬 또는 페닐이고,
    X는 수소, 니트로, 할로, 저급-알킬, 퍼플루오로-저급-알킬, 퍼클로로-저급-알킬, 페닐, 페닐-저급-알킬, 페닐카보닐, 피리딜-저급-알킬, 포르밀, 저급-알카노일, 카복시, 저급-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 저급-알킬아미노카보닐, 디-저급-알킬아미노카보닐, 시아노, B=N, B=N-저급-알킬, B=N-저급-알카노일, B=N-저급-알콕시카보닐, 하이드록시, 저급-알콕시, 페닐옥시, B=N-저급-알콕시, 저급-알킬티오, 페닐티오, 저급-알킬설포닐, 페닐설포닐 또는 B=N-설포닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 또는 저급-알킬, 저급-알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며, B=N은 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 카복시-저급-알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 또는 1-이미다졸릴이다)이고,
    -Y-는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 치환되거나 또는 비치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계의 잔여 원자이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물에서, -Y-가 -(CH2)m-, -C(=O)-, -(CH2)m-O-, -CHR-O-, -CR2-O-, -C[(CH2)n]-O-, -C[CH2CH2N(R)CH2CH2]-O-, -(CH2)m-N(R′)-, -CHR-N(R′)-, -CR2-N(R′)-, -C(R′)=C(R′)-O-, -C(R′)=C(R′)-N(R′)-, -C(=O)-C(R')=C(R')-, -C(Z′)=C(Z′)-, -C(Z′)=C(Z′)-O-, -C(Z′)=C(Z′)-N(R′)-, -N(Z')-C(Z')=N- 또는 -N=C(Z')-N(Z')-[여기서, m은 1, 2, 3 또는 4이고, n은 3, 4 또는 5이고, R은 동일하거나 상이한 저급-알킬, 페닐 또는 페닐-저급-알킬이고, R′는 H 또는 R이며, R' 는 H 또는 R이거나 또는 R' 기는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 푸라노이고, Z′기는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 벤조, 푸라노, 피리도, 피리미디노 또는 피리다지노이고, Z' 기는 이들이 결합된 탄소 또는 질소원자와 함께 피리도, 피리미디노, 또는 피리다지노(여기서, 페닐, 벤조, 푸라노, 피리도, 피리미디노 또는피리다지노는 저급-알킬, B=N-카보닐, B=N, 저급-알콕시, B=N-저급-알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있으며, B=N은 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 카복시-저급-알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 또는 1-이미다졸릴이다)이다]인 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물에서, R1이 저급-알킬이고, R2가 수소 또는 저급-알콕시이고, R3이 수소이며, X가 수소, 할로, 저급-알킬, 페닐, 페닐-저급-알킬, 페닐카보닐, 저급-알카노일, B=N, B=N-저급-알킬 또는 페닐옥시인 약학 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물에서, R1이 이소프로필이고, R2가 수소 또는 6-메톡시이며, X가 수소, 클로로, 메틸, 페닐, 페닐메틸, 페닐카보닐, 아세틸, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐메틸 또는 페녹시인 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물이 하기 화학식 5의 화합물인 약학 조성물:
    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 메톡시이고,
    -Z는 하기 화학식들중 하나를 갖는다;
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