KR100362924B1

KR100362924B1 - 외피용약제 조성물

Info

Publication number: KR100362924B1
Application number: KR1020000001107A
Authority: KR
Inventors: 정재균
Original assignee: 주식회사 동구약품; 조용준
Priority date: 2000-01-11
Filing date: 2000-01-11
Publication date: 2002-11-30
Anticipated expiration: 2020-01-11
Also published as: KR20010068955A

Abstract

본 발명에 따른 외피용약제는 고함수상의 겔제로서, 피부에 도포후 가볍게 문지르면 물방울이 생성되어 약제의 끈적거림이 없이 가벼운 감촉을 갖도록 제제 설계가 이루어진 것으로, 본 발명의 약제조성물은 주성분으로서 리도카인, 벤조카인, 디부카인등과 그의 염산염, 코직산, 우레아, 하이드로퀴논, 트리암시놀론, 푸레드니솔론 또는 하이드로코티손 중에서 선택된 1종 또는 2종의 약리활성물질을 함유하며, 기제로서 1)디메치콘류, 사이클로메치콘류 또는 이들의 공중합체중에서 선택된 2종의 실리콘오일 성분과, 2)디메치콘코폴리올크로스폴리머 디메치콘과, 3)천연오일류, 글리세라이드류, 프로필렌글리콜 또는 기타의 오일중에서 선택된 2종의 친수성오일 각 3.0∼7.0 %와, 4)폴록사머류, 폴리에칠렌글리콜류, 폴리에칠렌옥사이드류 중에서 선택된 1종의 고분자화합물과 물로 구성된 겔제제이다.

상기와 같이 조성된 본 발명의 약제조성물은 끈적거림이 없어 사용감이 좋고 피부감도가 우수하다는 특장점을 갖는다.

Description

외피용약제 조성물{EPIDERMAL PREPARATIONS}

본 발명은 외피용 약제조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 3차원 가교제를 이용한 고내수상 에물젼(高內水相 emulsion)으로 피부에 적용시 피부위에 물이 생성되어 물방울을 형성하는 실리콘오일(silicon oil)을 겔(gel)화한 제제로, 조루개선제로 사용되는 국소마취제인 리도카인(lidocaine)과 그의 염산염, 벤조카인 (benzocaine)과 그의 염산염, 디부카인(dibucaine)과 그의 염산염, 메라닌 (melanin) 생성을 억제시켜 주는 코직상(kojic acid), 피부각화증에 사용되는 우레아(urea), 하이드로퀴논(hydroquinone), 부신피질홀몬성분인 트리암시놀론 (triamcinolone), 푸레드니솔론(prednisolone), 또는 하이드로코티손 (hydrocortisone)중에서 선택된 1종 또는 2종의 주성분을 실리콘오일 내부로 내포시켜 주성분을 저온(0℃)에서 고온(60℃)까지 안정을 유지할 수 있도록 개선한 제제로서, 땀이나 물에 안정하고 끈적이지 않는등 적용후 가볍고 산뜻한 사용감을 갖는 것을 특징으로하는 겔제형의 외피용조성물에 관한 것이다.

종래의 겔제형의 외피용약제는 피부에 적용시 끈적거림등의 불쾌감이 있어 사용상에 어려움이 많아 새로운 제제의 개발이 요구되어 왔다.

종래의 유화제는 물과 오일(oil)의 계면에 흡착하여 계면에너지를 저하시키고 미셀형성이나 액정형성등에 의애 분자의 집합체를 형성함으로써 물을 유화시킨다. 따라서 그 유화입자의 크기는 수 ㎛이하가 보통이다. 그러나, 본 발명의 기제가 미세입자상의 고분자분산물이고 계면장력을 그다지 저하시키지 않기 때문에 큰 입자의 유중수(w/o)형 유화물을 형성한다. 그러므로 이처럼 큰 유화입자인데도 불구하고 안정한 것은 물입자의 주위에 폴리에텔(polyether) 부분이 배향하여 둘러싸고 실리콘 체인(silicone chain)은 외상(外相)의 실리콘오일(silicone oil)과 상호통합 네트워크(network)를 만들고, 그 때문에 실리콘오일(silicone oil)은 유동성을 잃어버리고 겔(gel)상태로 된다고 여겨진다. 그럼에도 불구하고 이 겔(gel)은 기본 골격이 실리콘체인(silicone chain)이기 때문에 온도변화에 대하여 점도변화가 적고, 안정한 구조를 유지하므로 내상(內相)의 성분은 합일을 일으키지 않고 넓은 온도범위에서 안정성을 유지할 수 있는 것이다.

실리콘체인(silicone chain)을 친수성 폴리에텔체인(polyether chain)으로가교시킴으로서 저점도 실리콘오일(silicone oil)에 대한 겔(gel)형성능과 함수성 모두를 가지는 실리콘(silicone) 3차원 가교체를 사용하여 고분자의 분산물에 의해 만들어지고 물, 실리콘오일등의 액체오일과 물에 대하여 불용이며 분산물이 친수성분과 소수성 부분을 함께 가지기 때문에 액체오일과 물의 계면에 배향하여 계면막이 효율적으로 형성하므로 이 가교체를 이용하여 조제한 유중수(w/o)형 유화물은 분산 물입자가 크고, 다량의 물을 내포할 수 있도록 고안한 것이다.

따라서, 본 발명은 종래의 실리콘(silicone)계 유중수(w/o)형 유화제와는 다른 새로운 감촉의 끈적거림이 전혀 없는 제제를 개발하기에 이른 것이다.

도 1은 리도카인 겔의 안정성에 관한 그라피이고,

도 2는 리도카인 겔의 생체외에서 프럭스(flux)분석도이다.

본 발명은 상기와 같은 피부에 적용시 물방울이 생성되고 끈적거림이 없는 외피용약제조성물에 관한 것으로, 본 발명의 외피용약제조성물은 국소마취성분인 리도카인(lidocaine)과 그의 염산염, 벤조카인(benzocaine)과 그의 염산염, 디부카인(dibucaine)과 그의 염산염, 메라닌 생성을 억제시키는 코직산(kojic acid), 피부각화증에 사용되는 우레아(urea), 하이드로퀴논(hydroquinone), 부신피질홀몬제제인 트리암시놀론(triamcinolone), 푸레드니솔론(prednisolone) 또는 하이드로코티손(hydrocortisone) 중에서 선택된 1종 또는 2종의 약리활성물질 1-10 중량%와, 기제로서 1)점성증가와 약물구조의 안정화를 이루기 위하여 실리콘오일(silicone oil)중 저점도(6 cps)에서 고점도(1000 cps)를 갖는 디메치콘류(dimethicone), 사이클로메치콘류(cyclomethicone) 또는 이들을 기본구조로 한 공중합체(copolymer) 중에서 선택된 2종의 실리콘오일 각 3.0∼15.0 중량%와, 2)메칠하이드로젠 폴리실록산, 폴리옥시에칠렌에테르, 디메칠폴리실록산디비닐에테르 중에서 선택된 1종의 오일류를 백금 촉매하에서 부가반응시켜 실리콘체인(silicone chain)을 친수성 폴리에테르체인(polyether chain)에 의해 가로놓인 3차원적인 가교 구조를 형성하여 고내수상(高內水相) 에멀젼이 가능하게 하는 1종의 합성유도 실리콘오일류인 디메치콘코폴리올 크로스폴리머디메치콘(dimethiconecopolyol crosspolymerdimethicone일본소재 다우코닝토레이실리콘사제, 예 BY11-030제품) 3.5∼15.0 중량%와, 3)피부감도를 좋게 하기 위하여 천연오일류(coconut oil, soybean oil등), 글리세라이드류, 프로필렌글리콜 또는 기타의 오일중에서 선택된 2종의 친수성오일류 각 3.0∼7.0 중량% 및 4)폴록사머(poloxamer)류, 폴리에칠렌글리콜 (polyethyleneglycol)류, 폴리에칠렌옥사이드(polyethylene oxide)류 중에서 선택된 1종의 고분자 화합물 0.5∼5.0 중량%와 물을 함유시켜 점도를 갖으면서도 사용감이 좋고 고함수상의 겔제로서 뻑뻑한 사용감을 개선시키도록 설계되었다.

이와같이 구성된 본 발명의 외피용 약제조성물은 겔제형으로서 조루개선치료, 메라닌생성억제, 피부각화증 또는 각종피부염증의 치료등에 사용되며, 외피에 적량을 도포한다. 본 발명의 제제는 피부에 적용시 가볍게 문지르면 물방울이 형성되어 끈적거림이 없이 피부감도가 아주 양호하였다.

이하 본 발명의 제제예 및 실험예를 들어 설명하고자 한다. 제제예에서 "%"는 다른규정이 없는한 "중량 %"를 의미한다.

제제예 1

리도카인을 함유한 조루개선 겔제.

(처방)

리도카인 9.6 %

디메치콘코폴리올 크로스폴리머디메치콘 8.0 %

(Dimethiconecopolyol Crosspolymerdimethicone)

시클로메치콘 4.0 %

디메치콘 5.0 %

글리세린 3.0 %

프로필렌글리콜 7.0 %

폴록사머 # 407 0.5 %

물 적량

-----------

100 %

(제조방법)

겔 1 g당 9.6 %의 리도카인을 함유한 겔제로서, 상기 처방에 따라 리도카인을 실온하에서 글리세린과 프로필렌글리콜에 현탁시킨후, 이 현탁액을 디메치콘코폴리올 크로스폴리머디메치콘 및 시클로메치콘의 실리콘오일(silicone oil)상에 투입하여 균질화시켜 주성분의 상입자를 실리콘오일과 가교체가 감싸도록 하고, 여기에 물을 서서히 투입하면서 패들(paddle)로 50∼100 rpm의 속도로 교반하여 물의 유화입자가 유중수(w/o)형 영역에 들어가는 겔제를 제조한다. 이때 교반속도에 따라 경도가 달라지므로 주의를 요한다. 본 제제를 피부에 적용시 도포후 가볍게 문지르면 물방울의 생성을 볼 수 있다.

제제예 2

벤조카인을 함유한 고내수상 에멀젼형의 조루개선겔제.

(처방)

벤조카인 3.8 %

디메치콘코폴리올 크로스폴리머디메치콘 8.0 %

(Dimethiconecopolyol Crosspolymerdimethicone)

사이클로디메치콘 4.0 %

디메치콘 5.0 %

글리세린 3.0 %

프로필렌글리콜 5.0 %

플록사머 #407 1.0 %

물 적량

-----------

100 %

(제조방법)

겔 1 g당 3.8 %의 벤조카인을 함유한 겔제로서, 상기 처방에 따라 벤조카인을 실온하에서 글리세린과 프로필렌글리콜에 현탁시킨후, 이 현탁액을 디메치콘코폴리올 크로스폴리머디메치콘의 실리콘오일(silicone oil)상에 투입하여 균질화시켜 주성분의 상입자를 실리콘오일과 가교체가 감싸도록 하고, 여기에 따로 미리 폴록사머로 제조한 매트릭스(matrix)를 수상에 팽윤시켜 서서히 투입하면서 패들(paddle)로 50∼100 rpm의 속도로 교반하여 물의 유화입자가 유중수(w/o)형 영역에 들어가는 겔제를 제조한다. 이때 교반속도에 따라 경도가 달라지므로 주의를 요한다.

제제예 3

리도카인 염산염을 함유한 고내수상의 겔제

(처방)

리도카인 염산염 2.0 %

디메치콘코폴리올 크로스폴리머디메치콘 5.0 %

(Dimethiconecopolyol Crosspolymerdimethicone)

사이클로디메치콘 3.0 %

디메치콘 4.0 %

글리세린 3.0 %

프로필렌글리콜 5.0 %

플록사머 #407 1.0 %

(또는 카보폴, PEO)

물 적량

-----------

100 %

(제조방법)

겔 1 g당 2.0 %의 리도카인 염산염을 함유한 겔제로서, 상기 처방에 따라 실온하에서 수상에 녹인후 글리세린과 프로필렌글리콜을 첨가한후, 디메치콘코폴리올 크로스폴리머디메치콘, 사이클로메치콘, 디메치콘의 실리콘오일(silicone oil)상에 투입, 주성분 상 입자를 실리콘오일과 가교체가 감싸도록 하고, 따로 미리 매트릭스(matrix)를 수상에 팽윤시켜 서서히 투입하면서 패들(paddle)로 50∼100 rpm의 속도로 교반하여 물의 유화입자가 유중수(w/o)형 영역에 들어가는 겔제를 제조한다.

제제예 4

코직산을 함유한 실리콘오일 고내수상 겔제.

(처방)

코직산 1.0 %

디메치콘코폴리올 크로스폴리머디메치콘 3.5 %

(Dimethiconecopolyol Crosspolymerdimethicone)

사이클로디메치콘 4.0 %

디메치콘 6.0 %

글리세린 2.0 %

프로필렌글리콜 5.0 %

플록사머 #407 2.5 %

(또는 카보폴, PEO)

EDTA-2Na 0.1 %

아스코르빈산 0.5 %

물 적량

-----------

100 %

(제조방법)

겔 1 g당 1.0 %의 코직산(kojic acid)을 함유한 겔제로서, 상기 처방에 따라 코직산을 실온하에서 수상에 용해시킨후, EDTA-2Na, 아스코르빈산을 용해시키고, 여기에 글리세린과 프로필렌글리콜을 첨가하여 균질화시킨후, 디메치콘코폴리올 크로스폴리머디메치콘, 사이클로메치콘과 디메치콘의 실리콘오일(silicone oil)상에 투입하여 주성분의 상입자를 실리콘오일과 가교체가 감싸도록 하고, 따로 미리 조제한 매트릭스(matrix)를 수상에 팽윤시켜 조제하여 서서히 투입하면서 패들(paddle)로 50∼100 rpm의 속도로 교반하여 물의 유화입자가 유중수(w/o)형 영역에 들어가는 겔제를 제조한다.

제제예 5

우레아, 하이드로코티손, 유산(lactic acid)을 함유한 고내수상 겔제.

(처방)

우레아 10.0 %

유산(lactic acid) 5.0 %

하이드로코티손 1.0 %

디메치콘코폴리올 크로스폴리머디메치콘 3.5 %

(Dimethiconecopolyol Crosspolymerdimethicone)

사이클로디메치콘 4.0 %

디메치콘 6.0 %

글리세린 5.0 %

프로필렌글리콜 5.0 %

폴리에칠렌글리콜 적량

부틸하이드록시아니솔 0.03 %

EDTA-2Na 0.1 %

아스코르빈산 0.5 %

물 적량

-----------

100 %

(제조방법)

겔 1 g당 10 %의 우레아, 5.0 %의 유산 및 1.0 %의 하이드로코티손을 함유한 겔제로서, 상기 처방에 따라 우레아와 유산을 물에 용해시킨후, 하이드로코티손을 가하고 글리세린 및 프로필렌글리콜을 첨가하여 균질화시키고 디메치콘코폴리올 크로스폴리머디메치콘, 사이클로메치콘과 디메치콘의 실리콘오일 (silicone oil)상에 투입하여 주성분의 상입자를 실리콘오일과 가교체가 감싸도록 하고, 패들(paddle)로 50∼100 rpm의 속도로 교반하여 물의 유화입자가 유중수(w/o)형 영역에 들어가는 겔제를 제조한다.

실험예 1

제제의 안정성 실험

1)요약

본 발명의 Lidocaine 겔제로 40 ℃, 75 % RH에서 실시한 안정성시험결과, 6개월간 함량의 저하가 발생하지 않는 것으로 보아 매우 안정적인 제제로 사료되며, 이로 미루어보아 실온에서는 3년간의 약효 안정성을 보장할 것으로 사료된다.

2)시험방법

본 발명의 제제예 1에 따른 Lidocaine 겔제 약 10 g(Lidocaine으로서 96 mg 해당량)을 취하여 1 mol/L 염산시액 0.5 ㎖과 0.001 mol/L 염산시액 30 ㎖ 넣고 내부표준액 10 ㎖를 정확히 넣은 다음 여과한 후 0.001 mol/L 염산시액으로 50 ㎖표선을 맞추어 검액으로 한다. 따로 정량용 리도카인을 데시케이터(감압, 실리카겔)에서 24시간 건조시킨후 그 약 96 mg을 정밀하게 취해 이하 검액과 동일하게 처리하여 표준액으로 한다.

(내부표준액 : 벤조페논의 메탄올용액(1→4000)

조작조건

검출기 : UV 254 nm

칼 럼 : C₁₈(4×150, 10 ㎛), 칼럼온도 : 25 ℃ 부근으로 일정온도

이동상 : 라우릴황산나트륨 2.88 g을 0.02 mol/L 인산염완충액(pH 3.0)·아세토니트릴혼합액(11:9) 1 L에 녹인다.

유 속 : Lidocaine의 유지시간이 약 6 분이 되도록 조정한다.

3)실험결과

상기와 같은 실험을 수행한 결과, 6 개월간 함량의 저하는 발견할 수 없었으며 실험치를 도 1에 나타내었다(도 1 참조).

4)따로 Lidocaine cream을 4 ℃ 냉장의 가혹조건에서 매주일 관찰하였으나 겔상의 주의할만한 변형은 관찰된바 없다. 따라서 저온에서 매우 안정한 상태를 유지하였는바, 이로써 본 발명의 제제는 온도의 변화에 매우 안정한 제제임이 증명되었다.

실험예 2

피부자극도 시험

1)요약

Lidocaine 겔제의 토끼에 대한 피부자극시험을 6 마리 수컷 New Zealand White 토끼를 이용하여 투여후 72 시간까지 식품의약품안전청 고시 제96-8호의 의약품 등의 독성시험기준(1996.4.16.제정)에 따라 실시한바 다음과 같은 결과를 얻었다.

(1)전 동물에서 시험전 기간을 통해 본 시험물질에 의한 것이라고 인정되는 임상증상, 체중변화 및 부검소견의 이상은 관찰되지 않았다.

(2)시험물질 도포부위의 홍반과 가피형성 및 부종 등의 자극성은 인정되지않았으며, Draize의 P.I.I(Primary Irritation Index)의 산출에 의한 피부 1차 자극율은 "0"으로 평가되었다.

이상의 결과로 보아 New Zealand White계 토끼에 있어서 Lidocaine 겔제는 "비자극성 물질"로 사료된다.

2)시험물질

(1)명 칭 : Lidocaine 겔

(2)화학명 : Lidocaine 9.6 %

(3)성 상 : 유백색의 크림제(본 발명의 제제예 1)

(4)시험물질의 안정성 및 균질성 : 상온 차광 하에서 성상의 변화가 없이 안정하고 균질한 상태를 유지함

(5)보관조건 : 상온에서 차광한 상태로 보관함

3)재료 및 방법

(1)시험계

①종 및 계통

New Zealand White 토끼

②시험계의 선택이유

본 계통은 국소피부자극시험에 일반적으로 많이 사용되는 종으로서, 본 계통에 관하여서는 비교할 풍부한 기초실험 성적이 축적되어 있어서 시험결과의 해석, 비교 및 평가에 유용하기에 선택하였다.

③구입시 월령 및 동물수

3∼4 개월령의 수컷토끼 8 마리

④순화 및 검역

동물 입수후 약 1 주일간 동물실에서 순화시켰다. 순화기간중 일반상태를 관찰하여 건강한 동물만을 선발한 후, 경배후의 털을 깎아 피부의 이상유무를 확인한후 이상이 없는 동물만을 시험에 사용하였다.

(2)사육환경

①환경조건

본 시험은 온도 23±2 ℃, 상대습도 50±10 %, 환기회수 10∼12회/hr, 조명시간(07:00∼17:00), 조도 150∼300 Lux로 설정된 실험동물사육실에서 실시되었다.

②사육상자, 사육밀도 및 사육상자의 식별

순화기간 및 시험기간중 토끼는 3단 사육상자대에 배열된 스테인레스 사육상자(420 W×500 D×310 Hmm)에 개체별로 사육하였다.

③사료 및 음수의 급여법

사료는 토끼용 고형사료를 자유로이 섭취하도록 하였으며 음수는 상수도를 자유로이 섭취시켰다.

④물주의 오염물질의 확인

물에 대하여서는 식품공전사의 음용수기준시험에 의하여 오염물질을 검사하였으며 오염물질의 분석결과 시험에 영향을 미치는 요인은 발견되지 않았다.

(3)투여량 및 시험군의 구성

①투여량 설정

식품의약품안전청고시 제96-8호 "의약품등의 독성시험기준(1996.4.16.제정)"에 따라 검체 0.5 g을 등배부 털을 깎은 피부부위에 도포하였다.

②군 분리 및 동물식별

토끼는 순화기간 중에 건강하다고 판단된 동물만 골라 체중을 측정한 후에 이개부에 유성매직으로 번호를 표시하여 개체를 구별하였다.

(4)시험물질의 투여

①투여액의 조제 및 조제빈도

본 시험에서 사용할 검액은 Lidocaine 겔제를 희석치 않고 원액 그대로 사용하였다.

②투여방법

시험물질의 적용 24시간 전에 등의 털을 깎아 피부를 좌우로 나누어, 좌를 투여구획 우를 대조구획, 또는 좌를 대조구역 우를 투여구역으로 하고, 투여구역과 대조구역의 건강피부(비 찰과피부) 또는 찰과피부가 서로 대각선으로 분포되도록 구분하여, 2.5×2.5 cm의 건강피부 2 개소로 나누어 모두 4 개소의 피부에 도포하였다. 찰과피부는 Microtome knife의 날이 없는 반대면을 이용하여 표피는 손상되나 진피는 손상되지 않고 피가 나지 않을 정도로 찰과상을 만들었다.

투여방법은 시험물질을 동물 1 마리당 원액 1 g을 투여부위에 1 회 도포하였으며, 무처치 대조구획에는 멸균생리식염주사액을 도포하였다. 도포후 가제로 덮은후 비자극성 테이프로 잘 고정하여 24 시간 적용시켰다. 적용기간 종료후에는 주사용 증류수를 이용하여 도포부를 가볍게 세척해 주었다.

(5)관찰 및 검사항목

①임상증상 및 검사항목

시험물질 투여후 7 일간까지 매일 외관, 사료 및 음수소비상태와 임상증상등에 대하여 관찰하였다.

②체중측정

투여시 및 72 시간째에 각각 측정하였다.

③시험물질 적용후 적용부위의 테이프를 제거하여 투여후 24 시간 및 72 시간째에 홍반과 가피형성, 부종형성 등의 자극성 유무를 관찰하였다.

(6)피부반응의 평가 및 자극성의 판정

피부반응의 평가는 식품의약품안전청 고시 제96-8호 "의약품 등의 독성시험기준(1996.4.16.제정)"을 이용하여 판정하였다. 피부에 대한 자극성의 정도판정은 일반적으로 많이 이용되는 Draize의 P.I.I(Primary Irritation Index)의 산출방법을 따랐다.

※피부반응의 평가

①홍반과 가피형성

·홍반이 전혀 없음 0

·아주 가벼운 홍반(육안으로 겨우 식별할 정도) 1

·분명한 홍반 2

·약반 심한 홍반 3

·심한 홍반(홍당무색의 발적)과 가벼운 정도의 가피 4

·총 가능한 홍반 점수 4

②부종 형성

·부종이 전혀 없음 0

·아주 가벼운 부종(육안으로 겨우 식별할 정도) 1

·가벼운 부종(뚜렷하게 부어올라서 변연부가 분명히 구별될 경우) 2

·보통의 부종(약 1 mm정도 부어올랐을 경우) 3

·심한 부종(1 mm이상 부어오르고 노출부위 밖에까지 확장된 상태) 4

·총 가능한 부종 점수 4

검사 결과로부터 P.I.I(Primary Irritation Index)를 다음과 같이 평가하였다.

0∼2 : 약한 자극물질, 3∼5 : 중등도의 자극물질, 6∼8 : 강한 자극물질

A + B + C + D + E + F + G + H

* P.I.I = -----------------------------------

4

홍반과 가피

A : 24 시간째 정상피부의 점수 B : 72 시간째 정상피부의 점수

C : 24 시간째 손상피부의 점수 D : 72 시간째 손상피부의 점수

부종

E : 24 시간째 정상피부의 점수 F : 72 시간째 정상피부의 점수

G : 24 시간째 손상피부의 점수 H : 72 시간째 손상피부의 점수

(표 1)

P.I.I. of Draize

정도(P.I.I)	구분
0.0 ∼ 0.5	비자극물질
0.6 ∼ 2.0	약한 자극물질
2.1 ∼ 5.0	중등도 자극물질
5.1 이상	강한 자극물질

* P.I.I. : Primary Irritation Index

4)결과

(1)폐사율

시험 전기간을 통하여 토끼에서 폐사 예는 관찰되지 않았다.(표 2 참조)

(2)임상증상

시험 전기간을 통하여 토끼에서 어떠한 임상증상도 관찰되지 않았다.(표 2참조)

(3)체중변화

모든 토끼에서 적용후 3 일째의 체중은 도포 개시일의 체중과 비교하여 평균 약 50 g의 체중증가를 보였는데, 이것은 일반적인 토끼의 체중증가로서 시험물질과 관련하여 체중의 증가 또는 감소와 같은 변화는 인정되지 않았다.(표 3 참조)

(4)도포부위의 관찰

1)홍반과 가피

①정상피부 : 투여후 24 시간째 및 72 시간째에 "홍반 전혀 없슴"이 6/6 마리로 검체의 자극에 의한 이상은 전혀 관찰되지 않았다.

②손상피부 : 투여후 24 시간 및 72 시간째에 "홍반 전혀 없슴"이 6/6 마리로 검체의 자극에 의한 이상은 전혀 관찰되지 않았다.(표 4 참조)

2)부종

①정상피부 : 투여후 24 시간째 및 72 시간째에 "부종 전혀 없슴"이 6/6 마리로 검체의 자극에 의한 이상은 전혀 관찰되지 않았다.

②손상피부 : 투여후 24 시간 및 72 시간째에 "부종 전혀 없슴"이 6/6 마리로 검체의 자극에 의한 이상은 전혀 관찰되지 않았다.(표 4 참조)

(표 2)

Mortality and clinical signs

* NAD : No Abnormalities Detected

Sex	No. ofrabbits	clinical signs	Mortality
Sex	No. ofrabbits	0	Mortality	24	48	72(hr)
Male	1	NAD	NAD	NAD	NAD	0/6
	2	NAD	NAD	NAD	NAD	0/6
	3	NAD	NAD	NAD	NAD	0/6
	4	NAD	NAD	NAD	NAD	0/6
	5	NAD	NAD	NAD	NAD	0/6
	6	NAD	NAD	NAD	NAD	0/6

(표 3)

Changes of Body Weight in Rabbits

(unit : G)

Sex	No. ofrabbits	Day of application	Weight Gains
Sex	No. ofrabbits	0 day	Weight Gains	72 hr
Male	1	2,390	2,440	+50
	2	2,500	2,560	+60
	3	2,480	2,550	+70
	4	2,380	2,440	+60
	5	2,610	2,670	+60
	6	2,510	2,570	+60
	Mean	2,478.3	2,538.3	60
	S.D.	±85.2	±87.5	±6.3
	N	6	6	6

(표 4)

Score of Skin Irritation Study in Rabbits Treated with Lidocaine gel

AnimalNo.	Erythema and Eschar	Edema	Total	P.I.I.
	Intact site	Abraded site			Intact site	Abraded site
	24 hrs	72 hrs			24 hrs	72 hrs	24 hrs	72 hrs	24 hrs	72 hrs
1	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
2	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
3	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
4	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
5	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
6	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
Total	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0

(평군 0/0)

(Saline)

(평군 0/0)

5)결론

본 시험에서 Lidocaine 겔제에 대한 피부자극시험을 6 마리의 수컷토끼를 이용하여 식품의약품안전청 고시 "의약품등의 독성시험기준"에 준하여 1 g/head(0.5 g/site)로 경피적용하에서 시험한 결과 일반증상, 체중변화, 부검소견 등에서 본 제제에 의해 기인된 것으로 생각되는 특이 병변은 관찰되지 않으며, 홍반 및 가피, 부종등의 피부자극반응은 "0(제로)"으로 "비자극물질"로 판정되었다.

이상과 같은 피부반응의 결과를 평가하기 위하여 피부자극율(P.I.I)을 산출한 결과 본 발명에 따른 Lidocaine 겔제는 피부자극에 대한 안전성이 매우 높은 것으로 사료된다.

실험예 3

Lidocaine 겔제의 in vitro에서 flux 연구

이 연구는 side-by-side diffusion cell과 hairless mouse를 이용하여 36.5 ℃에서 cell에 무모생쥐 skin을 고정시키고 donor로서 Lidocaine 겔제를 일정량 바르고, receptor 용액으로서 HEPES buffer saline(pH 7.4)을 채워 미리 정해진 시간별로 sampling을 실시하였다. 얻어진 sample은 HPLC/UV system을 사용하여 분석하였다. 분석결과를 도 2에 나타내었다.(도 2 참조)

상기 분석결과로 미루어보아, 본 발명의 겔제제는 매우 안정한 제제임이 확인되었다.

본 발명에 따른 외피용약제는 고함수상의 겔제로서, 피부에 도포후 가볍게문지르면 물방울이 생성되어 약제의 끈적거림이 없이 가벼운 감촉을 갖도록 제제설계가 이루어진 것으로, 본 발명의 약제조성물은 주성분으로서 리도카인, 벤조카인, 디부카인등과 그의 염산염, 코직산, 우레아, 하이드로퀴논, 트리암시놀론, 푸레드니솔론 또는 하이드로코티손 중에서 선택된 1종 또는 2종의 약리활성물질을 함유하며, 기제로서 1)디메치콘류, 사이클로메치콘류 또는 이들의 공중합체 중에서 선택된 2종의 실리콘오일 성분과, 2)디메치콘코폴리올 크로스폴리머디메치콘과, 3)천연오일류, 글리세라이드류, 프로필렌글리콜 또는 기타의 오일중에서 선택된 2종의 친수성오일과, 4)폴록사머류, 폴리에칠렌글리콜류, 폴리에칠렌옥사이드류 중에서 선택된 1종의 고분자화합물로 구성된 겔제제이다.

상기와 같이 조성된 본 발명의 약제조성물은 피부에 적용시 물방울이 형성되며, 끈적거림이 없어 사용감이 좋고 피부감도가 우수하다는 특장점을 갖는다.

Claims

리도카인 또는 그의 염산염, 벤조카인 또는 그의 염산염, 디부카인 또는 그의 염산염, 코직산, 우레아, 하이드로퀴논, 트리암시놀론, 푸레드니솔론 또는 하이드로코티손 중에서 선택된 1종 또는 2종의 약리활성물질 1∼10 중량%와, 기제로서 1)디메치콘류, 사이클로메치콘류 또는 이들의 공중합체 중에서 선택된 2종의 실리콘오일성분 각 3.0∼15.0 중량%와, 2)메칠하이드로젠 폴리실록산, 폴리옥시에칠렌에테르, 디메칠폴리실록산디비닐에테르 중에서 선택된 1종의 오일류를 백금 촉매하에서 부가반응시켜 실리콘체인(silicone chain)을 친수성 폴리에테르체인(polyether chain)에 의해 가로놓인 3차원적인 가교 구조를 형성하여 고내수상(高內水相) 에멀젼이 가능하게 하는 1종의 합성유도 실리콘오일류인 디메치콘코폴리올 크로스폴리머디메치콘 (dimethiconecopolyol crosspolymerdimethicone 일본다우코닝토레이실리콘사제) 3.5∼15.0 중량%와, 3)천연오일류 글리세라이드류, 프로필렌글리콜 또는 기타의 오일중에서 선택된 2종의 친수성오일류 각 3.0∼7.0 % 및 4)폴록사머류, 폴리에칠렌글리콜류, 폴리에칠렌옥사이드류 중에서 선택된 1종의 고분자화합물 0.5∼5.0 %와 물을 함유한 고내수상의 외피용약제조성물.
제1항에 있어서, 외피용약제 제형이 겔제인 약제조성물.