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KR100362294B1 - β-락타마제억제제로서의2-β-알케닐페남유도체및약제학적으로허용되는이의염,이의제조방법,및이를함유하는약제 - Google Patents

β-락타마제억제제로서의2-β-알케닐페남유도체및약제학적으로허용되는이의염,이의제조방법,및이를함유하는약제 Download PDF

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KR100362294B1
KR100362294B1 KR1019940020869A KR19940020869A KR100362294B1 KR 100362294 B1 KR100362294 B1 KR 100362294B1 KR 1019940020869 A KR1019940020869 A KR 1019940020869A KR 19940020869 A KR19940020869 A KR 19940020869A KR 100362294 B1 KR100362294 B1 KR 100362294B1
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Abstract

본 발명은 페남 유도체 , 특히 일반식 (I)의 2β-알케닐-페남 유도체 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R1 및 R2중의 하나는 -COR4, -CN, -CH2R5, 할로겐, -CH=CHR6 또는 Q를 나타내고, 나머지 하나는 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나 R1과 R2가 함께 γ-락탐 환을 나타내며,
R3은 수소, 저급 알킬, 아릴-알킬, 알릴 또는 생체내에서 분해될 수 있는 잔기이고,
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 벤질옥시, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 저급 알킬-저급 알콕시아미노이며,
R5는 하이드록시, -OCONHR7, -OCONH2 또는 N, S 및/또는 O를 함유하고 질소원자를 통해 결합된 5- 또는 6-원 헤테로-방향족 환이고,
R6은 -CN 또는 CHO이며,
R7은-COCH2Cl이고,
Q는, N, S 및/또는 O를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로-방향족 환이며,
n은 0, 1 또는 2이다.
이들 화합물은 우수한 β-락타아제 억제제이다. 당해 화합물은 임의로, β-락탐 항생물질과 함께 세균 감염의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.

Description

β-락타마제 억제제로서의 2-β-알케닐 페남 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제
본 발명은 페남 유도체, 특히 일반식(I)의 2β-알케닐-페남 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R1 및 R2 중의 하나는 -COR4, -CN, -CH2R5, 할로겐, -CH=CHR6 또는 Q이고 다른 하나는 수소 또는 저급 알킬이거나, R1과 R2는 함께 γ-락탐 환을 나타내고,
R3은 수소, 저급 알킬, 아릴-알킬, 알릴 또는 생체내에서 분해될 수 있는 잔기이고,
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 벤질옥시, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 저급 알킬-저급 알콕시아미노이고,
R5는 하이드록시, -OCONHR7, -OCONH2이거나. N, S 및/또는 O를 함유하고 질소 원자를 통해 결합된 5원 또는 6원 헤테로-방향족 환이고,
R6는 -CN 또는 CHO이고,
R7은 -COCH2Cl 이고,
Q는 N, S 및/또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로-방향족 환이며,
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물은 신규하며 치료적으로 유용한 특성에 의해 구별된다. 특히, 이러한 화합물은 현저한 β-락타마제 억제 특성이 있으며, 따라서 β-락타마제를 형성하는 병원체를 억제함에 있어서 페니실린 및 세팔로스포린과 같은 β-락탐 항생물질과 배합하면 유용하다.
또한, 이들 화합물은 특정한 세균성 균주, 예를 들어, 아신토박터(Acinetobacter) 종에 대해 자체 항균활성을 가진다.
용어 "저급 알킬"은 단독으로 또는 "저급 알콕시" 또는 "저급 알킬아미노"와 결합하여, 탄소수 최대 7, 바람직하게는 최대 4의 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 잔기(예: 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸)를 나타낸다.
용어 "아릴-알킬"은 벤질, 벤즈하이드릴, p-메톡시벤질 또는 p-니트로벤질을 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다.
용어 "N, S 및/또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로-방향족 환"은 바람직하게는 2-피리딜, 1-메틸-피리딘-2-일리오, 1,3-티아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일 등을 나타낸다.
생체내에서 분해될 수 있는 잔기는 경구 투여에 적합하고, 바람직하게는 예를 들어, -CH2OOCC(CH3)3, 또는 -CH(CH3)OCO-CH3와 같은 에스테르 그룹을 함유하는 잔기를 나타낸다.
본 발명의 목적은 그 자체로서 및 약제학적 활성 물질로서 일반식(I)의 2β-알케닐-페남 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이들 화합물의 제조방법, 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염과, 필요할 경우, 추가로 β-락탐 항생 물질을 함유하는 약제, 이러한 약제의 제조방법, 질병, 특히 세균성 감염을 억제 또는 방지하는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도, 및 이러한 약제를 제조하기 위한 이의 용도이다.
또한, 하기 일반식(II)의 화합물도 본 발명의 목적이다.
상기식에서,
R3은 상기 정의한 바와 같다.
일반식(II)의 화합물은 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 중요한 중간체이다.
R1이 CN, 할로겐 또는 COR4이고, R4가 아미노, 메틸, 저급 알콕시 또는 벤질옥시이며, R2가 수소인 일반식(I)의 화합물, 예를 들어, 하기 화합물들이 특히 바람직하다:
벤즈하이드릴 (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
벤즈하이드릴 (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
나트륨 (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
나트륨 (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-클로로-비닐)-3-메틸-4:,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-(3-옥소-부트-1-에닐)-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트.
또한, 하기 화합물들도 특히 바람직한 화합물에 속한다:
벤즈하이드릴 (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-카바모일-비닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-카바모일-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
벤즈하이드릴 (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-카바모일-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-카바모일-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
나트륨 (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-카바모일-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-에톡시카보닐-비닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-에톡시카보닐-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-에톡시카보닐-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-벤질옥시카보닐-비닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-벤질옥시카보닐-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-벤질옥시카보닐-비닐)-3-메틸-4,4,7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
일반식(I)의 2β-알케닐-페남 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은
a) 하기 일반식(II)의 화합물을 활성화제의 존재하에 일반식 의 화합물 [여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같고, R8은 (아릴)3, PO(0알킬)2, Si(알킬)3 또는 할로겐이다]과 반응시키거나, b) n이 0인 일반식 (I)의 화합물을 산화시키거나, 또는
c) R3이 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물을 상응하는 유리산으로 전환시키고,
d) 필요할 경우, 일반식(I)의 산성 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
R3은 상기 정의한 바와 같다.
반응식 1은 변형법 a)를 수행하기 위한 2가지의 공지된 방법[위티그(Wittig) 또는 호너(Horner) 반응]을 나타낸다.
반응식 1
상기식에서,
치환체 R1, R2 및 R3은 위에서 정의한 바와 같다.
일반식(II)의 알데히드를 활성화제, 예를 들면, 염기[예: 트리에틸아민, 나트륨 메틸레이트, 리튬 디이소프로필아민 또는 DBU(1,5-디아자-비사이클로[4.3.0]논-5-엔)]의 존재하에 알킬리덴-트리페닐포스포란[III; Y=P+(아릴)3, 위티그 반응] 또는 알킬포스포네이트[III, Y=(알킬0)2PO, 호너 반응]와 직접 반응시켜, 일반식 (Ia)의 알케닐-치환된 페남으로 전환시킨다. 적합한 용매로는, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 벤젠이 있다. 반응 온도는 사용되는 용매에 따라 -30 내지 80℃ 사이에서 변화시킬 수 있다.
또한, 필요할 경우, 일반식(I)의 화합물은 상응하게 치환된 트리페닐포스포늄 할라이드를 염기 및 용매로서 1, 2-부틸렌 옥사이드와 반응시켜 제조할 수도 있다. 이 경우, 바람직한 반응온도는 50 내지 70℃이다. n이 0인 일반식(I)의 화합물이 수득된다.
페터슨(Peterson) 올레핀화 방법 및 레포르마츠키(Reformatsky) 합성법 또한 변형법 a)를 실행시키는 데에 사용될 수 있다.
페터슨 올레핀화 방법의 경우, 트리알킬실란의 리튬 유도체를 염기의 존재하에 일반식(II)의 화합물과 반응시킨다. 하기 반응식 2는 일반식(IV)의 리튬 트리메틸실란(여기서, R1 및 R3은 위에서 정의한 바와 같다)을 사용한 반응을 나타낸다.
반응식 2
일반식(Ib)의 2β-알케닐-페남 유도체는 일반식(V)의 화합물로부터 자발적 탈수에 의해 수득된다. n이 0이고 R2가 수소인 일반식(I)의 화합물이 수득된다. 레포르마츠키 합성법을 사용하는 경우, 일반식(II)의 화합물을 α-할로 에스테르의 오가노-아연 유도체를 사용하여 일반식(VI)의 상응하는 β-하이드록실 에스테르로 축합시킨 다음, 이로부터 n이 0이고 R1이 COR4이며 R4가 저급 알킬이고 R2가 가수분해에 의한 수소인 반응식 3에 상응하는 일반식(I)의 화합물을 수득한다.
반응식 3
상기식에서,
R3은 위에서 정의한 바와 같다.
설파이드 그룹이 설폭사이드 그룹 또는 설폰 그룹으로 산화되는 공정은 자체 공지된 방법에 따라 수행한다. n이 0인 일반식(I)의 화합물을 2상 시스템에서 루테늄 테트록사이드 또는 과망간산 칼륨 수용액과 반응시키거나 과산화수소 용액과 반응시키는 것이 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.
또한, 기타 산화제(예: Na2WO4 또는 과산)을 페남 설폰을 제조하는데 사용할 수 있다. 디클로로메탄이 특히 적합한 용매이다.
n이 0인 일반식(I)의 화합물을 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 나트륨(메타) 페리오데이트, 중탄산나트륨 및 산화루테늄(IV)으로 이루어진 수성 현탁액에 가하는 것이 편리하다. 반응 완료 후, 유기상을 분리하고, 정제한 다음, 건조시킨다.
본 산화반응으로부터 설폭사이드 또는 설폰이 생성될지의 여부는 산화제의 특성 및/또는 양에 따라 좌우된다.
R3이 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물이 유리산으로 전환되는 공정 및 유리산이 약제학적으로 허용되는 염으로 전환되는 공정은 특정 환경하에서 자체 공지된 방법에 따라 단일 공정으로 수행할 수 있다.
에스테르 그룹, 예를 들어, 벤질, p-니트로벤질, 벤즈하이드릴, p-메톡시벤질 또는 알릴은 다음과 같이 분해시킬 수 있다:
벤질 및 p-니트로벤질을 유기 용매(예: 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 물) 중에서 약 0 내지 80℃에서 팔라듐-탄소 위에서 수소화 반응시켜 또는 용매(예: DMF)중에서 약 0℃ 내지 실온에서 황화나트륨의 존재하에서 가수분해시켜 분해할 수 있다. 알릴은 2-에틸카프로산의 나트륨 또는 칼륨 염의 존재하에 팔라듐-(O)-촉매화 알릴교환반응에 의해 분해시킬 수 있고, 벤즈하이드릴은 약 50℃에서 4 내지 5시간 이내에 m-크레졸로 분해시킬 수 있다.
출발물질로서 사용되는 일반식(II)의 화합물은 문헌[참조: Tetrahedron 43, No. 5, pp 1003-1012]에 기재된 방법과 유사하게 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다.
반응식 4
상기식에서,
R3은 위에서 정의한 바와 같다.
다음 공정을 편리하게 사용하여, 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드와의 반응이 유리한 것으로 밝혀졌다: 디클로로메탄과 산화제를 약 -60℃로 냉각시키고, DMSO 및 일반식(VIII)의 화합물로 처리한 다음, 약 3시간 동안 반응시킨 후, 트리에틸아민을 가하고, 냉각욕을 제거한다. 이와 같이 수득한 일반식(II)의 알데히드는 통상적인 방법을 사용하여 정제할 수 있다.
일반식(II)의 화합물을 PCC(피리딘 클로로크로메이트), 데스-마틴(Dess-Martin) 시약, MnO2 등으로 산화시켜 유사하게 수득한다.
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물 및 염기와의 약제학적으로 허용되는 이의 염은 다양한 세균성 균주로부터 유래하는 β-락타마제에 대해 현저한 억제 활성을 나타낸다. 이후에 설명하는 바와 같이, 이러한 치료학적으로 유용한 특성은 분리된 β-락타마제에 대해 시험관내 측정할 수 있다.
A. β-락타마제의 분리
페니실린- 또는 세팔로스포린-내성 세균성 균주, 예를 들면, 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae) NCTC 418, 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris) 1028, 바실러스 리케니포르미스(Bacillus licheniformis) 749/C, 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) SNO1 및 시트로박터 프로인디이(Citrobacter freundii) 1203으로부터 다양한 β-락타마제를 분리할 수 있다. 본 목적을 위해, 상응하는 균주를 트립틱 소이 브로쓰(Tryptic Soy Broth; Difco)에서 배양한 후, 원심분리에 의해 마지막 로그 성장 시기에 회수한다(필요한 경우, β-락타마제를 유도하기 위해 log-상의 말기를 향할 때에 배지에 암피실린 50 내지 100mg/ℓ를 가한다). 이와 같이 수득된 세균 매스를 20mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.0)으로 처리하고, 세포를 냉각시키면서 프렌취(French) 압축기로 파괴 개방시킨다. 혼합물을 20 내지 30분 동안 원심분리(20,000r/min)하여, 투명한 조 추출물을 수득한다. 문헌[참조: Cartwright, S.J. & Waley S.G.[Biochem. J. 221, 505-512(1980)]; B. licheniformis, Ellerby, L.M. et al.[Biochemistry 29, 5797-5806(1990)]의 방법에 따라 단백질 정제를 수행한다.
B. β-락타마제 활성의 측정
분리된 β-락타마제의 활성 측정을 색소생성성 세팔로스포린 니트로세핀(87/312, 제조원: Glaxo)을 사용하여 방법[참조: O'-Callaghan, C.H. et al., Antimicr. Ag. Chemother, 1, 283-288(1972)]에 따라 수행할 수 있다. 필요한 시험 배치는 물 1㎖당 50mM 인산염 완충액(pH 7.0), 0.1mM 니트로세핀 및 약 0.1의 ΔA/min을 수득하기에 충분한 양의 효소(β-락타마제)를 함유한다. 색상 변화를 수반하는 기질의 분해는 37℃에서 수행되며, 이어서 스펙트럼 광도계를 사용하여 482nm에서 정량적으로 측정한다.
C. 일반식(I)의 화합물의 β-락타마제-억제 활성의 측정
일반식(I)의 화합물(억제제)을 첨가하여 위에 기술한 β-락타마제에 의한 색소생성성 기질의 분해(시험 B)를 억제할 수 있다. 억제제는 시간에 따르는 반응에서 β-락타마제를 비가역적으로 불활성화시키는 것으로 밝혀졌으므로, 각 경우에 억제제와 함께 β-락타마제를 15분간 예비배양 시킨 후에 기질을 가함으로써 반응(기질의 분해)을 개시시킨다. 억제제 강도의 척도인 특정한 시험된 억제제의 β-락타마제에 대한 친화도의 측정치로서, 상기한 시험 조건(시험 B)하에서 억제제의 부재하에 측정한, 기질(니트로세핀)의 분해를 50% 억제하는 농도(IC50, nM)가 사용된다. IC50을 측정하기 위해, 상이한 농도의 억제제를 사용하여 4 내지 6회의 시험을 수행한다. IC50의 측정은 그래프를 사용하여 수행한다.
상기한 시험(시험 C)에서 수득한 결과를 하기 표 1 내지 3에 제시한다.
표 1
nM로 나타낸 IC50 값은 β-락타마제 억제의 측정치이다. IC50 값이 5μM 이하인 경우를 중요한 것으로 간주한다.
일반식(I)의 화합물의 β-락타마제 억제 활성
표 2
일반식(I)의 화합물과 세프트리악손과의 배합물에 의한 β-락타마제 억제 활성
(세프트리악손 1부 + 억제제 4부)
MIC은 최소 억제 농도를 나타낸다.
표 3
β-락타마제 과잉 생산 균주에 대한 페남 설폰 유도체(5c)와 선택된 항균제와의 배합물의 시험관내 활성
(억제제의 일정 농도: 4mg/ℓ)
본 발명에 따르는 생성물은 약제로서, 예를 들어, 당해 화합물 또는 이의 염을 경구 또는 장내 투여에 적합한 약제학적 유기 또는 무기 불활성 담체물질(예: 물, 젤라틴, 아라비아고무, 락토오즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물유, 폴리알킬렌 글리콜, 바셀린 등)과 혼합하여 함유하는 약제학적 제제 형태로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 고체 형태(예: 정제, 당의정, 좌제, 캡슐제 등) 또는 액체 형태(예를 들어, 용액제, 현탁제 또는 유제)로 존재할 수 있다. 이들은 멸균시킬 수 있고/있거나 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 마취제 또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 일반식(I)의 화합물 및 이의 염은 바람직하게는 경구 투여되며, 당해 목적을 위해, 물 또는 등장성 염수와 같은 통상적인 제제로 희석하기 위한 동결건조물 또는 건조 분말로서 바람직하게 제조된다.
상술한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 본 발명에 따라, β-락탐 항생물질, 즉 β-락탐 환을 함유하는 항생물질, 예를 들어, 페니실린(예: 피페라실린, 메즐로실린, 아즐로실린, 아팔실린, 벤질페니실린, 펜옥시메틸 페니실린, 카베니실린, 메티실린, 프로피실린, 트리카르실린, 암피실린, 암옥시실린 또는 메실리남) 및 세팔로스포린(예: 세프트리악손, 세프타지딤, 세페타메트, 세파타메트 피복실, 세포탁심, 세프멘옥심, 세프티즈옥심, 세푸르옥심, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파졸린, 세팔렉신, 세폭시틴, 세파세트릴, 세파만돌, 세파피린, 세프라딘, 세팔로글리신, 세프피롬 또는 세페핌) 뿐만 아니라, 페넴 및 카바페넴(예: 이미페넴 또는 메로페넴)과 배합하여 질병을 제어 또는 예방, 특히 β-락타마제 형성 병원균을 제어하는데에 사용될 수 있다. 이에 의해, 일반식(I)의 화합물 또는 염기와의 약제학적으로 허용되는 이의 염을 β-락탐 항생물질의 투여 또는 투입 전, 후 또는 동시에 투여할 수 있다. 본 발명에 따르는 생성물을 β-락탐 항생물질과 동시에 투여하는 경우, 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염기와 이의 염 및 β-락탐 항생물질을 함유하는 특별 배합물로서 또는 약제학적 배합물 형태로서 투여하여 수행할 수 있으며, 이러한 약제학적 배합물 또한 본 발명의 목적이다.
일반식(I)의 화합물 및 염기와 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 광범위하게 변화시킬 수 있으며, 물론, 각각의 특정한 경우에 있어서 개개의 필요조건 및 제어하고자 하는 β-락타마제 생성 병원균에 따라 맞게 조정한다. 통상적으로, 약 0.1 내지 2.0g의 1일 투여량이 적합하다. β-락탐 항생물질에 대한 β-락타마제 억제제[일반식(I)의 화합물 또는 염기와의 약제학적으로 허용되는 이의 염]의 비율도 또한 광범위하게 변화시킬 수 있으며, 각각의 특정한 경우에 개개의 필요조건에 맞게 정해질 것이다. 통상적으로, 약 1:20 내지 약 1:1의 비가 적합하다.
상술한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제 또한, 하나 이상의 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및, 필요에 따라, 하나 이상의 기타의 치료적으로 유용한 물질을 생약 투여 형태로 제조하는 방법을 포함하는 이들 약제의 제조방법이 존재하므로, 본 발명의 목적에 해당되며, 이와 관련하여, 역시 본 발명의 목적에 해당되는, 위에서 언급한 약제학적 배합물도 역시 마찬가지이다. 특히, 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 β-락탐 항생물질, 예를 들어, 페니실린(예: 피페라실린, 메즐로실린, 아즐로실린, 아팔실린, 벤질 페니실린, 펜옥시메틸페니실린, 카베니실린, 메티실린, 프로피실린, 트리카르실린, 암피실린, 암옥시실린 또는 메실리남), 세팔로스포린(예: 세프트리악손, 세프타지딤, 세페타메트, 세파타메트 피복실, 세포탁심, 세프멘옥심, 세프티즈옥심, 세푸르옥심, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파졸린, 세팔렉신, 세폭시틴, 세파세트릴, 세파만돌, 세파피린, 세프라딘, 세팔로글리신, 세프피롬 또는 세페핌), 또는 페넴 또는 카바페넴(예: 이미페넴 또는 메로페넴)]을 함유하는 약제학적 배합물이 본 발명의 목적에 해당된다. 이러한 배합물은 β-락타마제-형성 병원균의 제어에 적합하다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것으로서, 어떠한 의미로든 본 발명의 범주를 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예 1
벤즈하이드릴 (2S,3R,5R)-3-포르밀-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
디클로로메탄 100㎖를 아르곤하에 옥살릴 클로라이드 0.84㎖(9.6mmol)로 처리한 다음, -60℃로 냉각시킨다. 여기에 DMSO 0.73㎖(10.25mmol)를 적가한 다음, 디클로로메탄 100㎖에 용해시킨 벤즈하이드릴 (2S,3R,5R)-3-하이드록시메틸-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 2.5g(6.52mmol)을 적가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 3.2㎖(23.0mmol)를 가한다. 냉각욕을 제거하고, 실온으로 가온되도록 혼합물을 방치한다. 오렌지색 용액을 0.2N 염산 1,000㎖로 투입한 후, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기 상을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 회전 증발기에서 농축시킨다. 이와 같이 수득한 생성물(2.50g, 100%)을 추가의 정제없이 가공시키거나 디에틸 에테르로부터 재결정화시킬 수 있다.
수율: 백색 결정 분말 2.00g(80%); 융점: 111.8 내지 112.8℃
IR (KBr): 2720, 1788, 1743, 1718cm-1
MS: (M-CH2CO) 339
1H-NMR (250MHz, CDCl3): δ[ppm]=1.26(s,3H), 3.06(dd, 1H, J=16.2Hz, 2Hz, 6-H), 3.54(dd, 1H, J=16.2Hz, 4Hz, 6-H), 5.34(s, 1H, 2-H), 5.42(dd, 1H, J=2Hz, 4Hz, 5-H), 6.95(s, 1H, CHPh2), 7,30-7.38(m, 10H, Ph), 9.20(s, 1H).
실시예 2
(a) 벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-에톡시카보닐-비닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (2S,3R,5R)-3-포르밀-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 500mg(1.30mmol)을 아르곤하에 THF 20㎖에 용해시킨 다음, 에톡시 카보닐메틸렌-트리페닐포스포란 500mg(1.40mmol)으로 처리한다. 황색 용액을 50℃에서 75분 동안 교반한 다음, 농축시킨다. 남겨진 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트 헥산 9:16을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 황색-오렌지색 수지 520mg(88%);
IR (필름): 1783, 1747, 1717, 1650cm-1
MS: (M-CONH) 406, (M-CHPh2) 284
1H-NMR (250MHz, CDCl3): δ[ppm]=1.31(t,3H, J=7Hz), 1.34(s,3H), 3.13(dd, 1H, J=2Hz, 16Hz, 6-H), 3.57(dd, 1H, J=4Hz, 16Hz, 6-H), 4.22(q, 2H, J=7Hz), 4.78(s, 1H, 2-H), 5.30(dd, 1H, J=4.2Hz, 5-H), 5.97(d, 1H, J=15Hz, =CH), 6.94(s, 1H, CHPh2), 7.07(d, 1H, J=15Hz, =CH), 7.30-7.38(m, 10H, Ph).
(b) 벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-에톡시카보닐-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-에톡시카보닐-비닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 250mg(0.55mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시킨 다음, 빙초산 6.5㎖로 처리한다. 물 25㎖ 중의 과망간산칼륨 260mg(1.66mol)을 황색 용액에 적가한다. 첨가를 완료한 후, 추가로 30분 동안 계속 교반한 다음, 갈색 반응 혼합물을 무색의 2상 혼합물이 생성될 때까지 30% 과산화수소 용액으로 처리한다. 분액 깔대기로 상을 분리하여 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기상을 물, 탄산수소나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시킨다. 잔류 오일을 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산 9:16을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 무색 발포체 170mg(60%)
IR (KBr): 1802, 1757, 1721, 1653, 1331, 960cm-1
MS: (M-H) 482.4
1H-NMR (250MHz, CDCl3): δ[ppm]=1.26(s,3H), 1.35(t,3H, J=7Hz), 3.44-3.59(pseudo-m, 2H, 6-H), 4.29(q, 2H, J=7Hz), 4.60(dd, 1H, J=4Hz, 2Hz, 5-H), 4.61(s, 1H, 2-H), 5.99(d, 1H, J=16Hz, =CH), 6.94(s, 1H, CHPh2), 7.07(d, 1H, J=16Hz, =CH), 7.23-7.40(m, 10H, Ph).
(c) 나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-에톡시카보닐-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-에톡시카보닐-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 170mg(0.35mmol)을 아르곤하에서 m-크레졸 3㎖에 용해시킨 다음, 50℃에서 4.5시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 이소부틸 메틸 케톤 12.5㎖로 처리하고, 황색-오렌지색 용액을 매회마다 탄산수소나트륨 포화 수용액 3㎖로 3회 추출한다. 수성상을 매회마다 이소부틸 메틸 케톤 5㎖로 2회 세척하고, 홈이 파여진 필터상에서 여과한 다음, 농축 염산을 사용하여 pH를 1로 조절한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 회전 증발기 상에서 농축시킨다. 잔류하는 황색 수지를 에틸 아세테이트 0.5㎖에 용해시킨 다음, 나트륨 2-에틸카프로에이트(에틸 아세테이트중의 2N 용액) 108㎕로 처리한다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물 1.5㎖로 처리한 다음, n-헥산으로 1회 추출한다. 이어서, 수성상을 용출제로서 물을 사용하여 중합체성 소수성 겔상에서 크로마토그래피한다. 생성물 함유 분획을 합하고, 동결건조시킨다.
수율: 무색 동결건조물 60mg(50%)
IR (KBr): 1782, 1715, 1627, 1396, 1192cm-1
MS: (M-Na)- 316.1
1H-NMR (250MHz, D2O): δ[ppm]=1.31(t,3H, J=7Hz), 1.66(s, 3H), 3.46(dd, 1H, J=16Hz, 2Hz, 6-H), 3.71(dd, 1H, J=16Hz, 4Hz, 6-H), 4.28(q, 2H, J=7Hz), 4.62(s, 1H, 2-H), 5.15(dd, 1H, J=2Hz, 4Hz, 5-H), 6.35(d, 1H, J=16Hz, =CH), 7.10(d, 1H, J=16Hz, =CH).
실시예 3
(a) 벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-메톡시카보닐-비닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (2S,3S,5R)-3-포르밀-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 200mg(0.52mmol)을 실시예 2에 따라 메톡시카보닐메틸렌-트리페닐포스포란 193mg(0.58mmol)과 반응시켜 벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-메톡시카보닐-비닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트로 전환시킨다.
수율: 무색 발포체 209mg(91%)
IR (필름): 1782, 1745, 1724, 1651cm-1
MS: (M+NH4 +) 455.3
실시예 4
(a) 벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-벤질옥시카보닐-비닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (2S,3R,5R)-3-포르밀-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 763mg(2.0mmol)을 아르곤하에서 THF 15㎖에 용해시키고, 벤질옥시 카보닐메틸렌-트리페닐포스포란 821mg(2.0mmol)으로 처리한 다음, 오렌지색 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각되도록 방치하고, 회전 증발기상에서 용매를 제거한 다음, 적갈색 오일을 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산 9.16을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토 그래피한다.
수율: 오렌지색 발포체 800mg(78%)
IR (필름): 1782, 1746, 1721, 1649, 985cm-1
MS: (M+H)+ 514.3
1H-NMR (250MHz, CDCl3): δ[ppm]=1.33(s,3H), 3.11(dd, 1H, J=16Hz, 1.6Hz, 6-H), 3.56(dd, 1H, J=16Hz, 4.2Hz, 6-H), 4.78(s, 1H, 2-H), 5.20(s, 2H), 5.36(dd, 1H, J=1.6Hz, 4.2Hz, 5-H), 6.01(d, 1H, J=15Hz, =CH), 6.93(s, 1H, CHPh2), 7.12(d, 1H, J=15Hz, =CH), 7.30-7.43(m, 15H, Ph).
(b) 벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-벤질옥시카보닐-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-벤질옥시카보닐-비닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 800mg(1.56mmol)을 실시예 2에 따라 산화시킨다.
수율: 무색 발포체 255mg(30%)
IR (KBr): 1802, 1757, 1723, 1650, 1332cm-1
MS: (M-H)- 544.2
1H-NMR (250MHz, CDCl3): δ[ppm]=1.25(s,3H), 3.47(dd, 1H, J=16Hz, 2Hz, 6-H), 3.55(dd, 1H, J=16Hz, 4Hz, 6-H), 4.66(dd, 1H, J=2Hz, 4Hz, 5-H), 4.81(s, 1H, 2-H), 5.26(s, 2H), 6.02(d, 1H, J=16Hz, =CH), 6.93(s, 1 H, CHPh2), 7.22(d, 1H, J=16Hz,-CH), 7.13-7.14(m, 15H, Ph).
(c) 나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-벤질옥시카보닐-비닐)-3-메틸-4.4.7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-벤질옥시카보닐-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 250mg(0.46mmol)을 실시예 2에 따라 탈보호시킨다.
수율: 베이지색 동결건조물 54mg(30%)
IR (필름): 1781, 1719, 1626, 1322, 1189, 979cm-1
MS: (M-H)- 378.2
1H-NMR (250MHz, D2O): δ[ppm=1.65(s,3H), 3.45(dd, 1H, J=17Hz, 2Hz, 6-H), 3.71(dd, 1H, J=17Hz, 4Hz, 6-H), 4.63(s, 1H, 2-H), 5.14(dd, 1H, J=4Hz, 2Hz, 5-H), 5.29(s, 2H), 6.42(d, 1H, J=16Hz, =CH), 7.13(d, 1H, J=16Hz, =CH), 7.42-7.55(m, 5H, Ph)
실시예 5
(a) 벤즈하이드릴 (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
방법 A:
벤즈하이드릴 (2S,3R,5R)-3-포르밀-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 1.0g(2.62mmol) 및 톨루엔 30㎖를 아르곤하에서 시아노-에틸렌-트리페닐포스포란 946mg(3.14mmol)에 가한다. 갈색 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 농축시킨 다음, 용출제로서 에틸 아세테이트:n-헥산 3:1을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 이성체 혼합물 E:Z 3:1 1.0g(94%)
혼합물의 분광분석 데이타:
IR (필름): 2224, 1781, 1744cm-1
MS: (M+Na+) 427.2
1H-NMR (250MHz, CDCl3)(E 이성체): δ[ppm]=1.32(s,3H), 3.13(dd, 1H, J=16Hz, 1.6Hz, 6-H), 3.63(dd, 1H, J=16Hz, 4.4Hz, 6-H), 4.74(s, 1H, 2-H), 5.41(dd, 1H, J=4.4Hz, 1.6Hz, 5-H), 5.54(d, 1H, J=15Hz, =CH), 6.82(d, 1H, J=15Hz, =CH), 6.95(s, 1H, CHPh2), 7.30-7.44(m, 10H, Ph).
1H-NMR (250MHz, CDCl3)(Z 이성체): δ[ppm]=1.61(s,3H), 3.18(dd, 1H, J=16Hz, 1.5Hz, 6-H), 3.64(dd, 1H, J=16Hz, 4.6Hz, 6-H), 4.86(s, 1H, 2-H), 5.41(d, 1H, J=12Hz, =CH), 5.44(dd, 1H, J=1.5Hz, 4.6Hz,5H), 6.63(d, 1H, J=12Hz, =CH), 6.95(s, 1H, CHPh2), 7.30-7.44(m, 10H, Ph).
방법 B:
과염소산리튬 용액(아세토니트릴중의 0.4M) 24㎖중의 시아노메틸렌-트리페닐포스포란 2.88g(9.56mmol)의 현탁액을 아르곤하에 -20℃로 냉각시킨다. 여기에 아세토니트릴 30㎖ 중의 벤즈하이드릴 (2S,3R,5R)-3-포르밀-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 3.32g(8.70mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 용매를 회전 증발기상에서 제거한다. 남겨진 잔사를 에틸 아세테이트 100㎖에 용해시키고, 물로 3회 및 염화나트륨 포화 용액으로 1회 추출하며, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시킨다. 잔류 오일을 용출제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 정제한다.
수율: 이성체 혼합물, E:Z 1:4 3.34g(94%)
(b) 벤즈하이드릴 (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트를 벤즈하이드릴(E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트를 산화시킴으로써 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방법으로 제조한다. 에틸 아세테이트:n-헥산(9:16)을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피함으로써 2개의 이성체를 분리할 수 있다. Z 이성체가 제1 성분으로서 용출된다.
수율: Z - 무색 오일 76mg(7%)
E - 무색 발포체 253mg(23%)
분광분석 데이타 E 이성체:
MS: (M+NH4)+ 454.2
IR (KBr): 2228, 1802, 1758, 1334, 1192, 990cm-1
1H-NMR (250MHz, CDCl3): δ[ppm]=1.24(s, 3H), 3.50(dd, 1H, J=16Hz, 2.2Hz, 6-H), 3.60(dd, 1H, J=16Hz, 4Hz, 6-H), 4.65(dd, 1H, J=2Hz, 4Hz, 5-H), 4.75(s, 1H, 2-H), 5,37(d, 1H, J=16Hz, =CH), 6.85(d, 1H, J=16Hz, =CH), 6.98(S, 1H, CHPh2), 7.25-7.45(m, 10H, Ph).
분광분석 데이타 Z 이성체
MS: (M-H)- 435.3
IR (KBr): 2220, 1801, 1757, 1333, 1190cm-1
1H-NMR (250MHz, CDCl3): δ[ppm]=1.67(s, 3H), 3.48(dd, 1H, J=16Hz, 2.4Hz, 6-H), 3.64(dd, 1H, J=16Hz, 4.6Hz, 6-H), 4.72(dd, 1H, J=2.4Hz, 4.6Hz, 5-H), 4.85(s, 1H, 3-H), 5.90(d, 1H, J=12Hz, =CH), 6.41(d, 1H, J=12Hz, =CH), 6.97(s, 1H, CHPh2) , 7.26-7.44(m, 10H, Ph).
(c) 나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 215mg(0.5mmol)을 실시예 2에 따라 탈보호시킨다.
수율: 백색 동결건조물 110mg(82%)
IR (KBr): 2240, 1782, 1629, 1397, 1141cm-1
1H-NMR (250MHz, CDCl3): δ[ppm]=1.64(s,3H), 3.47(dd, 1H, J=16Hz, 2Hz, 6-H), 3.72(dd, 1H, J=16Hz, 4Hz, 6-H), 4.62(s, 1H, 2-H), 5.15(dd, 1H, J=2Hz, 4Hz, 5-H), 6.07(d, 1H, J=16Hz, =CH), 7.08(d, 1H, J=16Hz, =CH).
나트륨 (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 95mg(0.2mmol)을 m-크레졸 3㎖에 용해시킨 다음, 50℃에서 45분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 이소부틸 메틸케톤 10㎖와 나트륨 2-에틸카프로에이트(에틸 아세테이트 중의 2N, 1.1당량) 120㎕로 처리한다. 혼합물을 매회마다 물 3㎖로 2회 추출하고, 배합된 수성상을 이소부틸 메틸 케톤 10㎖로 세척한 다음, 동결건조시킨다. 황색 동결건조물을 물 1.3㎖에 용해시킨 다음, 소수성 중합체 겔상에서 크로마토그래피한다.
수율: 무색 동결건조물 50mg(80%)
IR (KBr): 2222, 1782, 1626, 1395, 1323, 1141cm-1
1H-NMR (250MHz, D2O): δ[ppm]=1.94(s,3H), 3.47(dd, 1H, J=16Hz, 1.6Hz, 6-H), 3.73(dd, 1H, J=16Hz, 4.4Hz, 6-H), 4.80(s, 1H, 2-H), 5.19(dd, 1H, J=16Hz, 4.4Hz, 5-H), 6.15(d,1H, J=12Hz, =CH), 6.68(d, 1 H, J=12Hz, =CH).
실시예 6
(a) 벤즈하이드릴 (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-카바모일-비닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (2S,3R,5R)-3-포르밀-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 2.60g(6.86mmol) 및 카바모일메틸렌-트리페닐포스포란 2.15g(6.86mmol)을 아르곤하에서 THF 60㎖에 현탁시킨 다음 50℃에서 45분 동안 교반한다. 불용성 물질을 흡인여과한 다음, 여액을 회전 증발기상에서 농축시킨다. 갈색 오일을 용출제로서 에틸 아세테이트:n-헥산 1:1을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피하여 2개의 이성체를 분리한다. Z 이성체가 E 이성체에 앞서 용출되며, 두 이성체 모두 CH2Cl2:n-헥산으로부터 결정성 고체로서 수득될 수 있다.
Z 이성체:
수율: 무색 고체 217mg(7.5%)
IR (KBr): 3441, 1777, 1743, 1678, 986cm-1
MS: (M-CHPh2) 255
융점 : 188-189℃
1H-NMR (250MHz, CDCl3): δ[ppm]=1.58(s,3H), 3.11(dd, 1H, J=16Hz, 1.60Hz, 6-H), 3.57(dd, 1H, J=16Hz, 4.40Hz, 6-H), 5.23(s, 1H, 2-H), 5.36(dd, 1H, J=4.40Hz, 1.60Hz, 5-H), 5,5(pseudo-d, 2H, NH2), 5.75(d, 1H, J=12Hz, =CH), 6.24(d, 1H, J=12Hz, =CH), 6.92(s, 1H, CHPh2), 7.29-7.43(m, 10H, Ph).
E 이성체:
수율: 결정성 고체 347mg(12%)
IR (KBr): 3444, 1775, 1728, 1671cm-1
MS: (M+H)+ 423.4
융점: 142℃ (분해)
1H-NMR (250MHz, CDCl3): δ=1.36(s,3H), 3.11(dd, 1H, J=16Hz, 2.0Hz, 6-H), 3.56(dd, 1H, J=16Hz, 4.2Hz, 6-H), 4.83(s, 1H, 2-H), 5.37(dd, 1H, J=2.0Hz, 4.2Hz, 5-H), 5.55(s, br, 2H, NH2), 5.97(d, 1H, J=15Hz, =CH), 6.94(s, 1H, CHPh2), 6.95(d, 1H, J=15Hz, =CH), 7.28-7.40(m, 10H, Ph).
(b) 벤즈하이드릴 (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-카바모일-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-카바모일-비닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]-헵탄-2-카복실레이트 370mg(0.875mmol)을 실시예 2에 따라 산화시킨다. 에틸 아세테이트:n-헥산 1:1 혼합물을 용출제로서 사용한다.
수율: 무색 발포체 225mg(57%)
IR (KBr): 1799, 1750, 1678, 1326, 1188, 1140cm-1
MS: (M+H)+ 455.2
1H-NMR (250MHz, CDCl3): δ[ppm]=1.50(s, 3H), 3.45(dd, 1H, J=16Hz, 2Hz, 6-H), 3.56(dd, 1H, J=16Hz, 4Hz, 6-H), 4.67(dd, 1H, J=4Hz, 2Hz, 5-H), 5.28(s, 1H, 2-H), 5.63(s, br, 1H, NH2), 5.84(d, 1H, J=13Hz, =CH), 6.69(s, br, 1H, NH2), 6.39(d, 1H, J=13Hz, =CH), 6.93(s, 1H, CHPh2), 7.29-7.41(m, 10H, Ph).
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-카바모일-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3R,5R)-3-(2-카바모일-비닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 0.64g(1.51mmol)을 염화메틸렌 30㎖에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 여기에 염화메틸렌 30㎖ 중의 메타-클로로퍼벤조산(함량: 70-75%, 5당량) 1.86g(7.55mmol)을 적가하고, 첨가 완료후 냉각욕을 제거한 다음, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응 용액을 아황산 나트륨 용액(중탄산나트륨 포화 수용액중의 30%)으로 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 회전 증발기상에서 용매를 제거한 다음, 남겨진 잔사를 염화메틸렌:n-헥산을 사용하여 재결정화시킨다.
수율: 무색 고체 210mg(30%)
IR (KBr): 1799, 1756, 1686, 1329, 1143, 1191cm-1
MS: (M+H+) 455.3
융점 : 186-188℃
1H-NMR (250MHz, CDCl3): δ[ppm]=1.30(s,3H), 3.47(dd, 1H, J=16Hz, 3.0Hz, 6-H), 3.61(dd, 1H, J=16Hz, 4.4Hz, 6-H), 4.67(dd, 1H, J=3.0Hz, 4.4Hz, 5-H), 4.82(s, 1H, 2-H), 5.53(s, br, 2H, NH2), 6.03(d, 1H, J=16Hz, =CH), 6.98(d, 1H, J=16Hz, =CH), 6.94(s, 1H, CHPh2), 7.26-7.40(m, 10H, Ph).
(c) 나트륨 (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-카바모일-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]-헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (2)-(2S,3S,5R)-3-(2-카바모일-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 135mg(0.30mmol)을 실시 예 2에 따라 탈보호시킨다.
수율: 무색 동결건조물 67mg(70%)
IR (KBr): 3434, 1781, 1668, 1626, 1397, 1317, 1139cm-1
MS: (M-Na)- 287.2
1H-NMR (250MHz, D2 O): δ[ppm]=1.76(s, 3H), 3.44(dd, 1H, J=16Hz, 1.2Hz, 6-H), 3.69(s, 1H, J=16Hz, 4Hz, 6-H), 4.68(s, 1H, 2-H), 5.10(dd, 1H, J=4Hz, 1.2Hz, 5-H), 5.94(d, 1H, J=13Hz, =CH), 6.53(d, 1H, J=13Hz, =CH).
나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-카바모일-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-카바모일-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 350mg(0.78mmol)을 실시예 2에 따라 탈보호시킨다.
수율: 190mg(80%)
IR (KBr): 1782, 1684, 1622, 1398, 1318, 1140cm1
MS (M-Na)- 287.2
1H-NMR (250MHz, D2O): δ[ppm]=1.66(s, 3H), 3.46(dd, 1H, J=17Hz, 1.4Hz, 6-H), 3.71(dd, 1H, J=17Hz, 4.0Hz, 6-H), 4.62(s, 1H, 2-H), 5.14(dd, J=1.4Hz, 4.0Hz, 5-H), 6.46(d, 1H, J=16Hz, =CH), 6.88(d, 1H, J=16Hz, =CH).
실시예 7
(a) 벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-에톡시카보닐-프로페닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (2S,3R,5R)-3-포르밀-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 286mg(0.75mmol)을 아르곤하에서 THF 12㎖에 용해시킨 다음, (1-에톡시카보닐에틸리덴)-트리페닐포스포란 271mg(0.75mmol)으로 처리한다. 황색 용액을 70℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 농축시킨다. 남겨진 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산 9:16을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 담황색 고체 157mg(45%)
IR (필름): 1788, 1754, 1704, 1642cm-1
MS: (M+NH4+) 483.4
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ[ppm]=1.32(t, 3H, J=7.1 Hz), 1.38(s, 3H), 2.03(d, 3H, J=1.5Hz), 3.05(dd, 1H, J=1.8Hz, 16Hz, 6-H), 3.57(dd, 1H, J=4.3Hz, 16Hz, 6-H), 4.23(q, 2H, J=7.1Hz), 4.89(s, 1H, 2-H), 5.29(dd, 1H, J=4.3, 1.8Hz, 5-H), 6.94(s, 1H, CHPh2), 7.20(d, 1H, J=1.5Hz, =CH), 7.30-7.36(m, 10H, Ph).
실시예 8
(a) 벤즈하이드릴 (E,Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-클로로-비닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
디에틸 에테르 25㎖ 중의 클로로메틸렌트리페닐포스포란 1.37g(4.40mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시킨 다음, 벤즈하이드릴 (2S,3R,5R)-3-포르밀-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 1.60g(4.20mmol)으로 처리한다. 냉각욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반한다. 오렌지색 현탁액을 여과하여 농축시킨다. 남겨진 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산 1:2을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 황색 이성체 혼합물, E:Z 7:9 1.20g(69%)
혼합물의 분광분석 데이타:
IR (필름): 1782, 1747, 1590, 1496, 1251cm-1
MS: (M+NH4 +) 413
(b) 벤즈하이드릴 (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-클로로-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
나트륨 메타페리오데이트 2.98g(14.05mmol)을 아르곤하에서 물 30㎖에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 용액을 중탄산나트륨 0.93g(11.17mmol)으로 처리한 다음, 아세토니트릴 45㎖와 염화 메틸렌 60㎖로 처리한다. 2상 혼합물에 이산화루테늄 9mg(0.070mmol)에 이어 벤즈하이드릴 (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-클로로-비닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 1.20g(2.90mmol)의 용액을 가한다. 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지(tlc 조절) 교반한다. 후속적으로, 혼합물을 활성 목탄 2g과 염화나트륨 포화 용액 20㎖로 처리하고, 5분 동안 교반한 다음, 디칼리트(Dicalite)상에서 흡인여과한다. 분액 깔대기로 상을 분리하고, 수성상을 염화메틸렌으로 2회 추출한 다음, 배합한 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘/백토로 건조시키며, 여과한 다음, 증발시킨다. 잔류 오일을 용출제로서 에틸 아세테이트:n-헥산 1:2을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피하여 2개의 이성체를 분리한다. Z 이성체가 제1 성분으로서 용출된다.
수율: Z: 무색 발포체 495mg(38%)
E: 무색 발포체 385mg(30%)
분광분석 데이타 E 이성체:
MS (M+NH4)+ 463.4
IR (KBr): 1800, 1756, 1612, 1331, 1143, 700cm-1
분광분석 데이타 Z 이성체:
MS: (M+NH4)+ 463.4
IR (KBr): 1800, 1755, 1630, 1330, 1143, 700cm-1
(c) 나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-클로로-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-클로로-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]-헵탄-2-카복실레이트 385mg(0.86mmol)을 아르곤하에서 m-크레졸 2.3㎖에 용해시킨 다음, 50℃에서 4시간 동안 교반한다. 후속적으로, 혼합물을 이소부틸 메틸 케톤 15㎖로 희석시키고, 나트륨 2-에틸카프로에이트(에틸 아세테이트중의 2N 용액) 0.50㎖로 처리한 다음, 매회마다 물 8㎖로 3회 추출한다. 배합한 수성상을 이소부틸 메틸 케톤 10㎖로 1회 세척하고 동결 건조시킨 다음, 수득된 동결건조물을 용출제로서 물을 사용하여 소수성 중합체 겔상에서 크로마토그래피한다.
수율: 57mg(32%)
MS: (M-Na)- 278.2
IR (KBr): 1780, 1626, 1564, 1417, 1329, 1145cm-1
나트륨 (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-클로로-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-클로로-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]-헵탄-2-카복실레이트 400mg(0.90mmol)을 실시 예 8에 따라 탈보호시킨다.
수율: 무색 동결건조물 176mg(65%)
MS: (M-Na)- 278.2
IR (KBr): 1779, 1626, 1398, 1321, 1142cm-1
원소 분석: C9H9ClNO5SNa (301.676)
계산치 : C 35.83 H 3.01 N 4.64
실측치 #) : C 35.72 H 3.04 N 4.65
#) 무수상태, 물 5.53%를 함유하는 것으로 간주하여 계산함
실시예 9
(a) (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-7-옥소-3-(3-옥소-부트-1-에닐)-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (2S,3R,5R)-3-포르밀-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 381mg(1.00mmol)을 아르곤하에서 THF 12㎖에 용해시킨 다음, 아세틸메틸렌-트리페닐포스포란 350mg(1.10mmol)으로 처리한다. 혼합물을 50℃에서 6일 동안 교반한 다음, 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트:염화메틸렌 95:5를 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 백색 수지 221mg(52%)
IR (필름): 1782, 1681, 1627, 1319, 1141, 980cm-1
MS: (M-Na)- 286.1
(b) 벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-(3-옥소-부트-1-에닐)-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-7-옥소-3-(3-옥소-부트-1-에닐)-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 221mg(0.49mmol)을 실시예 8에 따라 산화시킨다. 용출제로서 에틸 아세테이트:n-헥산 9:16을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 일단 크로마토그래피를 수행한 다음, 염화메틸렌/n-헥산으로부터 결정화시킨다.
수율: 무색 결정 95mg(40%)
MS: (M+NH4)+ 471.2
IR (KBr): 1798, 1760, 1682, 1627, 1330, 1193, 1142, 976cm-1
융점: 183-184℃
(c) 나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-(3-옥소-부트-1-에닐)-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-(3-옥소-부트-1-에닐)-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]-헵탄-2-카복실레이트 250mg(0.55mmol)을 실시예 8에 따라 탈보호시킨다.
수율: 무색 동결건조물 47mg(27%)
MS: (M-Na)- 286.1
IR (KBr): 1782, 1681, 1627, 1394, 1319, 1141, 980cm-1
실시예 10
(a) (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-포르밀-비닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (2S,3R,5R)-3-포르밀-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 3.81g(10.0mmol)을 아르곤하에서 염화메틸렌 40㎖에 용해시킨 다음, 포르밀메틸렌-트리페닐포스포란 3.34g(11.0mmol)으로 처리한다. 황색 용액을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 농축시킨다. 남겨진 잔사를 용출제로서 3급 부틸 메틸 에테르:n-헥산 2:3을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토 그래피한다.
수율: 무색 수지 528mg(13%)
IR (필름): 2738, 1781, 1744, 1717, 1690, 1496, 1178, 986cm-1
MS: (M+NH4 +) 425.6
실시예 11
(a) 벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-[2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비닐]-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (2S,3R,5R)-3-포르밀-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 1.14g(3.0mmol)을 1,2-부틸렌 옥사이드 15㎖에 용해시키고, (1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-트리페닐포스포늄 클로라이드 1.38g(3.6mmol)으로 처리한 다음, 10시간 동안 환류시킨다. 후속적으로, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시킨 다음, 잔류 갈색 오일을 용출제로서 염화메틸렌을 사용하여 실리카 겔 (입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 무색 결정 280mg(21%)
MS: (M+NH4)+ 465.3
IR (KBr): 1792, 1753, 1658, 1492, 1200, 991cm-1
(b) 벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-[2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비닐]-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-[2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비닐]-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 280mg(0.63mmol)을 실시예 8에 따라 산화시킨다. 용출제로서 에틸 아세테이트:n-헥산 9:16을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한 다음, 염화 메틸렌/n-헥산으로부터 결정화시킨다.
수율: 무색 결정 95mg(40%)
MS: (M-H)- 478.3
IR (KBr): 1805, 1758, 1650, 1334, 1196cm-1
융점: 157℃
원소 분석: C24H21N3O6S(479.507)
계산치: C 60.12 H 4.41 N 8.76
실측치: C 59.94 H 4.26 N 8.55
(c) (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-[2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비닐]-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-[2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비닐]-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 355mg(0.74mmol)을 m-크레졸 3㎖에 용해시킨 다음, 50℃에서 4시간 동안 교반한다. 담갈색 용액에 n-헥산 20㎖를 가하고 분리된 결정을 흡인 여과한 다음, n-헥산으로 세정한다. 조 결정물을 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정화시킨다.
수율: 무색 결정 170mg(73%)
MS: (M-H)- 312.2
IR (KBr): 2900(br), 1811, 1714, 1660, 1331, 1194, 980cm-1
융점: 161℃ (분해)
원소 분석: C11H11N3O6S(313.284)
계산치: C 42.17 H 3.54 N 13.41
실측치: C 42.41 H 3.64 N 13.18
(c) 나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-[2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비닐]-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산
(E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-[2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비닐]-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산 85mg(0.27mmol)을 물 10㎖중의 탄산수소나트륨 23mg(0.27mmol)의 투명 용액에 한번에 가하고, 혼합물을 약 10분 동안 교반하고 여과한 다음, 동결건조시킨다.
수율: 무색 동결건조물 90mg(91%)
MS: (M-Na)- 312.2
IR (KBr): 1787, 1627, 1395, 1321, 1192, 970cm-1
원소 분석: C11H10N3O6SNa(335.266)
계산치 : C 39.41 H 3.01 N 12.53
실측치 #): C 39.86 H 3.04 N 12.51
#) 무수상태임, 수분 5.82%를 함유하는 것으로 간주하여 계산함
실시예 12
(a) 벤즈하이드릴 (E) 및 (Z)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-(2-티아졸-2-일-비닐)-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (2S,3R,5R)-3-포르밀-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 1.14g(3.0mmol)을 1,2-부틸렌 옥사이드 50㎖에 용해시키고, (티아졸-2-일)메틸-트리페닐포스포늄 클로라이드 1.53g(3.86mmol)으로 처리한 다음, 40시간 동안 환류시킨다. 후속적으로, 혼합물을 여과하고, 증발시킨 다음, 남겨진 갈색 잔사를 용출제로서 염화메틸렌:에틸 아세테이트 95:5를 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다. 이러한 방법으로 2개의 이성체가 분리되며, 이때 Z 이성체가 제1 성분으로서 용출된다.
Z 이성체:
수율: 황색 오일 240mg(17%)
IR (필름): 1778, 1743, 1493, 1197, 986cm-1
MS: (M+H+) 463.5
E 이성체:
수율: 황색 수지 855mg(62%)
IR (KBr): 1779, 1746, 1492, 1292, 988cm-1
MS: (M+H)+ 463.5
(b) 벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-3-(2-티아졸-2-일-비닐)-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-(2-티아졸-2-일-비닐)-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 200mg(0.43mmol)을 실시예 8에 따라 산화시킨다. 용출제로서 염화메틸렌:에틸 아세테이트 95:5를 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 무색 발포체 72mg(33%)
MS: (M+H)+ 495.4
IR (KBr): 1799, 1756, 1329, 1192, 1142, 963cm-1
벤즈하이드릴 (Z)-(2S,3S,5R)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-3-(2-티아졸-2-일-비닐)-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (Z)-(2S,3S,5R)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-3-(2-티아졸-2-일-비닐)-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 210mg(0.45mmol)을 실시예 8에 따라 산화시킨다. 용출제로서 염화메틸렌:에틸 아세테이트 95:5를 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 무색 발포체 72mg(33%)
MS: (M+H)+ 495.4
IR (KBr): 1793, 1754, 1490, 1328, 1184, 1142, 963cm-1
(E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-3-(2-티아졸-2-일-비닐)-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-(2-티아졸-2-일-비닐)-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 200mg(0.40mmol)을 실시예 11과 유사하게 탈보호시킨다.
수율: 무색 결정 53mg(40%)
MS: (M+H)+ 329.4
IR (KBr): 2800(br), 1791, 1740, 1634, 1321, 1142, 965cm-1
나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-3-(2-티아졸-2-일-비닐)-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
(E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-3-(2-티아졸-2-일-비닐)-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산 53mg(0.16mmol)을 실시예 11과 유사하게 상응하는 나트륨염으로 전환시킨다.
수율: 무색 동결건조물 55mg(98%)
IR (KBr): 1778, 1627, 1392, 1318, 1192, 1141, 955cm-1
원소 분석: C12H11N2O5S2Na(350.339)
계산치 : C 41.14 H 3.16 N 8.00
실측치 #): C 40.73 H 3.51 N 7.92
#) 무수상태, 수분 5.9%를 함유하는 것으로 간주하여 계산함.
나트륨 (Z)-(2S,3S,5R)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-3-(2-티아졸-2-일-비닐)-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (Z)-(2S,3S,5R)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-3-(2-티아졸-2-일-비닐)-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 160mg(0.32mmol)을 실시예 8과 유사하게 상응하는 나트륨 염으로 전환시킨다.
수율: 무색 동결건조물 60mg(57%)
IR (KBr): 1781, 1623, 1398, 1320, 1193, 1140, 950cm-1
1H-NMR (250MHz, CDCl3): δ[ppm]=1.52(s,3H), 3.42(dd, 1H, J=16Hz, 1.2Hz, 6-H), 3.58(dd, 1H, J=16Hz, 4.1Hz, 6-H), 5.04(dd, 1H, J=1.2Hz, 4.1Hz, 5-H), 5.19(s, 1H, 2-H), 6.06(d, 1H, J=12.5Hz, =CH), 7.14(d, 1H, J=12.5Hz, =CH), 7.75(AB 시스템, 2H, J=3.5Hz, 티아졸-H).
실시예 13
(a) 벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-(2-피리딘-2-일-비닐)-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
디에틸 에테르 10㎖ 중의 (2-피콜릴)메틸렌-트리페닐포스포란 353mg(1.0mmol)과 벤즈하이드릴 (2S,3R,5R)-3-포르밀-3-메틸-7-옥소-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 381mg(1.00mmol)의 현탁액을 아르곤하에 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 염화메틸렌 10㎖로 처리하고, 불용성 물질을 흡인여과하여 제거한 다음, 여액을 농축시킨다. 남겨진 잔사를 용출제로서 염화메틸렌:에틸 아세테이트 95:5를 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 무색 발포체 128mg(28%)
MS: (M+) 456
IR (KBr): 1779, 1747, 1634, 1291, 988cm-1
(b) 벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-(2-피리딘-2-일)-비닐)-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3R,5R)-3-메틸-3-(2-피리딘-2-일-비닐)-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 196mg(0.43mmol)을 실시예 8에 따라 산화시킨다. 용출제로서 염화메틸렌:에틸 아세테이트 95:5를 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 무색 발포체 130mg(62%)
MS: (M+H+) 489.4
IR (KBr): 1799, 1756, 1580, 1490, 1327, 1184, 1141, 969cm-1
(c) (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-(2-피리딘-2-일-비닐)-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-(2-피리딘-2-일-비닐)-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 200mg(0.41mmol)을 실시예 10과 유사하게 탈보호시킨다.
수율: 연한 베이지색 결정 분말 85mg(65%)
MS: (M+H)+ 323.3
IR (KBr): 2700(br), 1790, 1720, 1621, 1318, 1140, 978cm-1
나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-(2-피리딘-2-일-비닐)-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산
(E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-(2-피리딘-2-일-비닐)-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산 83mg(0.17mmol)을 실시예 10과 유사하게 상응하는 나트륨염으로 전환시킨다.
수율: 무색 동결건조물 89mg(100%)
IR (KBr): 1784, 1629, 1587, 1478, 1396, 1320, 1187, 1141, 980cm-1
원소 분석: C14H13N2O5SNa(344.317)
계산치 : C 48.84 H 3.81 N 8.14
실측치 #): C 49.18 H 4.23 N 8.17
#) 무수상태, 수분 6.86%를 함유하는 것으로 간주하여 계산함
실시예 14
(a) 벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-[(2-(메톡시-메틸-카바모일)-비닐]-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (2S,3R,5R)-3-포르밀-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 1.14g(3.0mmol) 및 (N-메톡시메틸아미노카보닐메틸렌)-트리페닐 포스포란 1.14g(3.15mmol)의 오렌지색 용액을 아르곤하에 실온에서 3일 동안 교반한다. 회전 증발기에서 용매를 제거하고, 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트:n-헥산 1:1을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 무색 발포체 1.12g(80%)
MS: (M+H)+ 467.4
IR (KBr): 1781, 1744, 1662, 1629, 995cm-1
(b) 벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-[2-(메톡시-메틸-카바모일)-비닐]-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-[2-(메톡시-메틸-카바모일)-비닐]-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 0.69g(1.48mmol)을 실시예 8과 유사하게 산화시킨다. 용출제로서 에틸 아세테이트:n-헥산 3:2를 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 무색 발포체 405mg(55%)
MS: (M+H+) 499.4
IR (KBr): 1807, 1753, 1662, 1624, 1318, 1140, 1000cm-1
(c) 나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-[2-(메톡시-메틸-카바모일)-비닐]-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-[2-(메톡시-메틸-카바모일)-비닐]-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 200mg(0.40mmol)을 실시예 8에 따라 탈보호시킨다.
수율: 무색 동결건조물 95mg(67%)
MS: (M+H)+ 355.3
IR (KBr): 1785, 1650, 1626, 1390, 1322, 1191, 1141, 980cm-1
원소 분석: C12H15N2O7SNa(354.309)
계산치 : C 40.68 H 4.27 N 7.91
실측치 #): C 40.37 H 4.35 N 7.84
#) 무수상태, 수분 2.74%를 함유하는 것으로 간주하여 계산함.
실시예 15
(a) (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-[2-(1-메틸-피리딘-2-일리오)-비닐]-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-(2-피리딘-2-일-비닐)-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산 150mg(0.31mmol)을 염화메틸렌 3㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 메틸 트리플루오로메틸 설포네이트 56㎕(0.51mmol)로 처리한다. 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 회전 증발기상에서 용매를 제거한 다음, 잔사를 고진공하에서 건조시킨다. 이와 같이 수득한 생성물(200mg, 100%)을 추가의 정제없이 가공한다. 갈색 수지를 m-크레졸 2㎖에 용해시키고, 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 이소부틸 메틸 케톤 10㎖와 물 5㎖로 처리하고, 진탕시키고, 상을 분리한 다음, 유기상을 물 5㎖로 2회 추출한다. 수성상을 매회마다 이소부틸 메틸 케톤 10㎖로 2회 세척하고, 여과한 다음, 동결건조시킨다. 황색 동결건조물을 용출제로서 물을 사용하여 소수성 중합체 겔 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 오렌지색 동결건조물 105mg(72%)
IR (KBr): 1778, 1627, 1377, 1185, 970cm-1
MS: (M+) 337.4
실시예 16
(a) 벤즈하이드릴 (1E,3E)-(2S,3S,5R)-3-(4-포르밀-부타-1,3-디에닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (1E,3E)-(2S,3S,5R)-3-(4-포르밀-부타-1,3-디에닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트를 벤즈하이드릴 (2S,3R,5R)-3-포르밀-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 3.81g(10.0mmol) 및 포르밀메틸렌-트리페닐포스포란 4.55g(15.0mmol)으로부터 실시예 9와 유사하게 제조한다. 용출제로서 염화메틸렌:에틸 아세테이트 98:2를 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 황색 수지 347mg(8%)
MS: (M+NH4)+ 451.4
IR (KBr): 1779, 1745, 1680, 1637, 1201, 988cm-1
실시예 17
(a) 벤즈하이드릴 (1E,3E) 및 (1E,3Z)-(2S,3S,5R)-3-(4-시아노-부타-1,3-디에닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (1E,3E) 및 (1E,3Z)-(2S,3S,5R)-3-(4-시아노-부타-1,3-디에닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트를 벤즈하이드릴 (1E,3E)-(2S,3R,5R)-3-(4-포르밀-부타-1,3-디에닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 815mg(2.14mmol)으로부터 실시예 4의 방법 B와 유사하게 제조한다. 잔류 오일을 용출제로서 에틸 아세테이트:n-헥산 1:2을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 정제한다.
수율: 이성체 혼합물, E:Z 2:3 820mg(89%)
이성체 혼합물의 분광분석 데이타:
IR (필름): 2215, 1780, 1745, 1202, 989cm-1
MS: (M+NH4 +) 448.5
(b) 벤즈하이드릴 (1E,3E) 및 (1E,3Z)-(2S,3S,5R)-3-(4-시아노-부타-1,3-디에닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (1E,3E) 및 (1E,3Z)-(2S,3S,5R)-3-(4-시아노-부타-1,3-디에닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 770mg(1.79mmol)을 실시예 8에 따라 산화시킨다. 2개의 이성체를 용출제로서 에틸아세테이트:n-헥산 9:16을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피하여 분리할 수 있다. Z 이성체가 제1 성분으로서 용출된다.
수율: Z: 무색 오일 430mg(52%)
E: 무색 발포체 280mg(34%)
분광분석 데이타 E 이성체:
MS: (M+NH4)+ 480.5
IR (KBr): 2219, 1800, 1756, 1329, 1191, 994cm-1
분광분석 데이타 Z 이성체:
MS: (M+NH4)+ 435.3
IR (KBr): 2210, 1800, 1756, 1330, 1192, 993cm-1
(c) 나트륨 (1E,3E)-(2S,3S,5R)-3-(4-시아노-부타-1,3-디에닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (1E,3E)-(2S,3S,5R)-3-(4-시아노-부타-1,3-디에닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 250mg(0.54mmol)을 실시예 8과 유사하게 탈보호시킨다.
수율: 황색 동결건조물 55mg(41%)
IR (KBr): 2221, 1781, 1631, 1397, 1319, 1139, 992cm-1
MS: (M+Na)+ 341.2
나트륨 (1E,3Z)-(2S,3S,5R)-3-(4-시아노-부타-1,3-디에닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵타-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (1E,3E)-(2S,3S,5R)-3-(4-시아노-부타-1,3-디에닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 230mg(0.49mmol)을 실시예 8과 유사하게 탈보호시킨다.
수율: 황색 동결건조물 84mg(58%)
IR (KBr): 2219, 1780, 1625, 1396, 1316, 1138, 951cm-1
MS: (M+H)+ 319.3
원소 분석: C12H11N2O5SNa(318.279)
계산치 : C 45.28 H 3.48 N 8.80
실측치 #): C 45.29 H 3.63 N 8.82
#) 무수상태, 수분 6.93%를 함유하는 것으로 간주하여 계산함,
실시예 18
(a) 벤즈하이드릴 (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-메틸-7-옥소-3-[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (2S,3R,5R)-3-포르밀-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 762mg(2.0mmol)을 실시예 12에 따라 rac-[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-피롤리디닐]-트리페닐포스포늄 브로마이드 1.02g(2.0mmol)과 반응시킨다. 용출제로서 에틸 아세테이트: n-헥산 9:16을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 이성체 혼합물, E:Z 5:1 763mg(71%)
혼합물의 분광분석 데이타:
IR (필름): 1782, 1748, 1702, 1664, 1158cm-1
MS: (M-CPh2) 363
(b) 벤즈하이드릴 (E) 및 (Z)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-메틸-7-옥소-3-[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일리덴-메틸]-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 763mg(1.42mmol)을 실시예 8에 따라 산화시킨다. 2개의 이성체를 용출제로서 에틸 아세테이트:n-헥산 1:2를 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피하여 분리할 수 있다.
수율: E: 무색 발포체 192mg(24%)
Z: 무색 발포체 32mg(4%)
분광분석 데이타 E 이성체:
MS: (M+NH4)+ 580.4
IR (KBr): 1801, 1759, 1706, 1667, 1329, 1144cm-1
분광분석 데이타 Z 이성체:
MS: (M+NH4)+ 580.4
IR (KBr): 1798, 1755, 1694, 1327, 1142cm-1
(c) (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 192mg(0.34mmol)을 실시예 11과 유사하게 탈보호시킨다.
수율: 무색 결정성 분말 78mg(59%)
MS: (M+NH4)+ 414.4
IR (KBr): 2800(br), 1790, 1729, 1674, 1646, 1321, 1166cm-1
나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
(E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산 50mg(0.13mmol)을 실시예 11과 유사하게 상응하는 나트륨염으로 전환시킨다.
수율: 무색 동결건조물 52mg(98%)
IR (KBr): 1780, 1699, 1628, 1478, 1396, 1323, 1140cm-1
원소 분석: C14H14N2O6F3SNa(418.318)
계산치 : C 40.20 H 3.37 N 6.70
실측치 #): C 39.80 H 3.28 N 6.62
#) 무수상태, 수분 7.24%를 함유하는 것으로 간주하여 계산함.
실시예 19
(a) 벤즈하이드릴 (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (2S,3R,5R)-3-포르밀-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 381mg(1.0mmol)을 실시예 18에 따라 rac-[1-사이클로프로필-2-옥소-3-피롤리디닐]-트리페닐포스포늄 브로마이드 495mg(1.1mmol)과 반응시킨다. 용출제로서 에틸 아세테이트:n-헥산 9:16을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피를 수행한다.
수율: 이성체 혼합물, E:Z 5:1 362mg(74%)
혼합물의 분광분석 데이타:
IR (필름): 1780, 1750, 1692, 1661, 1195, 118cm-1
MS: (M+H)+ 489.4
실시예 20
(a) 벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(3-하이드록시-프로펜-1-일)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-포르밀-비닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 5.80g(14.2mmol)을 아르곤하에 톨루엔 240㎖에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 이어서, (톨루엔 중의) 20% 디이소부틸 알루미늄 수소화물 용액 14.2㎖(21.3mmol)을 적가한 다음, 냉각욕을 제거한다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 포화 용액 150㎖에 투입한 다음, 각각 염화메틸렌 20㎖로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 물 30㎖와 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 회전 증발기상에서 용매와 유리시킨다. 잔류 황색 오일을 용출제로서 에틸 아세테이트:n-헥산 9:16을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 무색 수지 1.90g(32%)
IR (필름): 3480(br), 1778, 1750, 1202, 1080, 988cm-1
MS: (M+NH4)+ 427.6
(c) 나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-(3-하이드록시-프로펜-1-일)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-3-[3-[(R) 및 (S)-테트라하이드로피란-2-일옥시]프로페닐]-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 500mg(0.95mmol)을 실시예 8에 따라 탈보호시킨다.
수율: 무색 동결건조물 165mg(62%)
MS: (M-Na)- 274.3
IR (KBr): 3428, 1780, 1622, 1398, 1311, 1192, 1139, 1082cm-1
원소 분석: C10H12NO6SNa(297.257)
계산치 : C 40.41 H 4.07 N 4.71
실측치 #): C 40.44 H 4.48 N 4.79
#) 무수상태, 수분 8.73%를 함유하는 것으로 간주하여 계산함.
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-7-옥소-3-[3-[(R) 및 (S)-테트라하이드로-피란-2-일옥시]-프로페닐]-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(3-하이드록시-프로페닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 620mg(1.50mmol)을 염화메틸렌 30㎖에 용해시킨 다음, p-톨루엔설폰산 1수화물 4.5mg(0.024mmol)으로 처리한다. 이어서, 3,4-디하이드로-2H-피란 0.25㎖(2.70mmol)를 가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한다. 회전 증발기상에서 용매를 제거하고 용출제로서 에틸 아세테이트: n-헥산 9:16을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 무색 오일, 부분입체이성체 혼합물 (1:1) 700mg(93%)
IR (필름): 3031, 1782, 1749, 1257, 1134, 967cm-1
MS: (M+NH4)+ 511.6
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-3-[3-[(R) 및 (S)-테트라하이드로-피란-2-일옥시]-프로페닐]-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-7-옥소-3-[3-[(R) 및 (S)-테트라하이드로-피란-2-일옥시]프로페닐]-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 585mg(1.18mmol)을 실시예 8에 따라 산화시킨다. 용출제로서 에틸 아세테이트: n-헥산 9:16을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm) 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 무색 발포체, 부분입체이성체 혼합물(1:1) 525mg(84%)
IR (KBr): 1800, 1756, 1327, 1189, 1141, 969cm-1
MS: (M+NH4)+ 543.5
실시예 21
(a) 벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-[3-(2-클로로-아세틸아미노카보닐옥시)-프로페닐]-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3R,5R)-3-(3-하이드록시-프로페닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 300mg(0.73mmol)을 아르곤하에 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해시킨 다음, 클로로아세틸 이소시아네이트 90㎕ (1.05 mmol)로 처리한다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 증발시킨 다음, 용출제로서 에틸 아세테이트:n-헥산 9:16을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 무색 발포체 300mg(77%)
IR (KBr): 3300(br), 1779, 1753, 1730, 1495, 1203cm-1
MS: (M+NH4)+ 546.4
(b) 벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-[3-(2-클로로-아세틸아미노카보닐옥시)프로페닐]-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-[3-(2-클로로아세틸 아미노카보닐옥시)프로페닐]-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 295mg(0.57mmol)을 실시예 8과 유사하게 산화시킨다. 용출제로서 에틸 아세테이트: n-헥산 9:16을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 무색 발포체 216mg(68%)
IR (KBr): 3413(br), 1798, 1758, 1730, 1705, 1326, 1198, 991cm-1
MS: (M+NH4)+ 578.4
(c) 나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-[3-(2-클로로-아세틸아미노카보닐옥시)-프로페닐]-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-[3-(2-클로로-아세틸아미노카보닐옥시)프로페닐]-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 195mg(0.35mmol)을 실시예 8과 유사하게 탈보호시킨 다음, 상응하는 나트륨 염으로 전환시킨다.
수율: 무색 동결건조물 60mg(49%)
MS: (M-COCH2Cl-Na)- 317.3
IR (KBr): 3435, 1781, 1721, 1622, 1533, 1396, 1314, 1192, 1139cm-1
1H-NMR (250MHz, D2O): δ[ppm]=1.61(s,3H), 3.42(dd, 1H, J=16Hz, 1.6Hz, 6-H), 3.69(dd, 1H, J=16Hz, 4.0Hz, 6-H), 4.43(s, 2H, CH2Cl), 4.49(s, 1H, 2-H), 4.84(d, 2H, J=4.4Hz, CH2O), 5.08(dd, J=1.6Hz, 4.0Hz, 5-H), 6.08(d(br), 1H, J=16Hz, =CH), 6.22(dt, 1H, J=16Hz, 4.4Hz, =CH).
실시예 22
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(카바모일옥시-프로페닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-[3-(2-클로로-아세틸 아미노카복실옥시)프로페닐]-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 450mg(0.080mmol)을 아르곤하에서 테트라하이드로푸란 5㎖에 용해시킨 다음, 메탄을 1.7㎖로 처리한다. 이 용액에 물 2.8㎖ 중의 탄산 수소나트륨 135mg(1.61mmol)을 가한다. 반응 완료 후(tlc 통제), 용매 혼합물을 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류하는 황색 오일을 에틸 아세테이트 15㎖와 염화나트륨 포화용액 15㎖에 용해시킨 다음, 진탕시키고 상을 분리한다. 수성상을 매회마다 에틸아세테이트 15㎖로 2회 역추출하고, 합한 유기 추출물을 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척한다. 이를 황산마그네슘으로 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시킨 다음, 잔류 오일을 용출제로서 에틸 아세테이트 n-헥산 2:1을 사용하여 실리카 겔(입자 크기 0.040-0.063mm)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 무색 발포체 200mg(78%)
IR (KBr): 3481, 1799, 1749, 1731, 1601, 1329, 1191, 996cm-1
MS: (M+NH4)+ 484
(c) 나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-(카바모일옥시프로페닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(카바모일옥시프로페닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 190mg(0.60mmol)을 실시예 8과 유사하게 탈보호시킨다.
수율: 무색 동결건조물 82mg(62%)
1H-NMR (250MHz, D2O): δ[ppm]=1.61(s, 3H), 3.42(dd, 1H, J=17Hz, 1.6Hz, 6-H), 3.69(dd, 1H, J=17Hz, 4Hz, 6-H), 4.48(s, 1H, 2-H), 4.70(d, 2H, J=4.6Hz, CH2), 5.08(dd, 1H, J=4Hz, 1.6Hz, 5-H), 5.97(d, 1H, J=16Hz, =CH), 6.19(dt, 1H, J=16Hz, 4.6Hz, =CH).
실시예 23
(a) (2S,3S,5R)-1-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)-알릴]-피리디늄 트리플루오르메탄설포네이트
벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(3-하이드록시프로페닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 410mg(1.0mmol)을 염화메틸렌 6㎖에 용해시키고, -40℃로 냉각시킨 다음, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 250㎕, (1.5mmol)로 처리한다. 5분 후, 피리딘 200㎕(2.50mmol)을 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 냉각욕을 제거한다. 실온에서 회전증발기상에서 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 염화메틸렌 20㎖에 용해시킨 다음, 각각 염화나트륨 포화 용액 10㎖로 2회 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음, 회전 증발기상에서 농축시킨다. 잔류 적색 수지를 추가의 정제없이 산화시킨다.
수율: 적색 수지 600mg(97%)
MS: (M+) 471.6
IR (KBr): 1777, 1743, 1630, 1160, 987cm-1
(b) (2S,3S,5R)-1-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)-알릴]피리디늄 트리플루오로메탄설포네이트
(2S,3S,5R)-1-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)-알릴]피리디늄 트리플루오로메탄설포네이트 600mg(0.97mmol)을 실시예 8과 유사하게 산화시킨다.
수율: 녹색 수지 440mg(70%)
MS: (M+) 503.3
IR (KBr): 1797, 1753, 1632, 1167m-1
(E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-3-(3-피리딘-1-일리오-프로페닐)-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
m-크레졸 3㎖ 중의 (2S,3S,5R)-1-[3-(2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)알릴]피리디늄 트리플루오로메탄설포네이트 440mg(0.67mmol)의 용액을 50℃에서 1.5시간 동안 교반한다.
혼합물을 실온에서 이소부틸 메틸 케톤 10㎖로 희석시키고, 매회마다 물 8㎖로 3회 추출한다. 합한 수성 추출물을 매회마다 이소부틸 메틸 케톤 10㎖로 2회 세척하고, 페이퍼 필터로 여과한 다음, 동결건조시킨다. 후속적으로, 갈색 동결건조물을 용출제로서 물을 사용하여 소수성 중합체 겔상에서 크로마토그래피 한다.
수율: 베이지색 동결건조물 125mg(55%)
IR (KBr): 1780, 1625, 1485, 1372, 1312, 980cm-1
MS: M+H+ 337.4

Claims (25)

  1. 일반식(I)의 2β-알케닐 페남 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염
    상기식에서,
    R1 및 R2 중의 하나는 -COR4, -CN, -CH2R5, 할로겐, -CH=CHR6 또는 Q이고 다른 하나는 수소 또는 저급 알킬이거나, R1과 R2는 함께 γ-락탐 환을 나타내고,
    R3은 수소, 저급 알킬, 아릴-알킬, 알릴 또는 생체내에서 분해될 수 있는 잔기이고,
    R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 벤질옥시, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 저급 알킬-저급 알콕시아미노이고,
    R5는 하이드록시, -OCONHR7, -OCONH2이거나, N, S 및/또는 O를 함유하고 질소 원자를 통해 결합된 5원 또는 6원 헤테로 방향족 환이고,
    R6는 -CN 또는 CHO이고,
    R7은 -COCH2Cl이고,
    Q는 N, S 및/또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로 방향족 환이며,
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2 중의 하나가 -COR4, -CN 또는 -CH2OR5이고, 다른 하나가 수소 또는 저급 알킬이고, R3이 수소, 저급 알킬, 아릴-알킬, 알릴 또는 생체내에서 분해될 수 있는 잔기이고, R4가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 벤질옥시, 아미노 또는 저급 알킬아미노이고, R5가 하이드록시 또는 -CONH2이고, R6이 저급 알킬이며, n이 0, 1 또는 2인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 CN, 할로겐 또는 COR4이고, R2가 수소이며, R4가 메틸, 저급 알콕시, 벤질옥시 또는 아미노인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 0 또는 2인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 수소 또는 벤즈하이드릴인 화합물.
  6. 벤즈하이드릴 (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트
  7. 벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트.
  8. 벤즈하이드릴 (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트.
  9. 나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트.
  10. 나트륨 (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-시아노에테닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트.
  11. 나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-클로로-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트.
  12. 나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-메틸-3-(3-옥소-부트-1-에닐)-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트.
  13. 벤즈하이드릴 (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-카바모일-비닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
    벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-카바모일-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
    벤즈하이드릴 (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-카바모일-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
    나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-카바모일-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
    나트륨 (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-카바모일-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
    벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-에톡시카보닐-비닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
    벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-에톡시카보닐-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
    나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-에톡시카보닐-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
    벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-벤질옥시카보닐-비닐)-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트,
    벤즈하이드릴 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-벤질옥시카보닐-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 또는
    나트륨 (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-벤질옥시카보닐-비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트.
  14. 일반식(II)의 화합물.
    상기식에서,
    R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  15. 벤즈하이드릴 (2S,3R,5R)-3-포르밀-3-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3.2.0]헵탄-2-카복실레이트.
  16. a) 일반식(II)의 화합물을 활성화제의 존재하에 일반식 의 화합물[여기서, R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고, R8은 (아릴)3, PO(0알킬)2, Si(알킬)3 또는 할로겐이다]과 반응시키거나,
    b) n이 0인 일반식(I)의 화합물을 산화시키거나,
    c) R3이 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물을 상응하는 유리 산으로 전환시키고,
    d) 필요한 경우, 일반식(I)의 산성 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물의 제조방법.
    상기식에서,
    R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  17. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 함유하는 β-락타마제 억제용 약제.
  18. 제17항에 있어서, β-락탐 항생물질을 추가로 함유하는 약제.
  19. 제18항에 있어서, β-락탐 항생물질로서 페니실린, 세팔로스포린, 페넴 또는 카바페넴을 함유하는 약제.
  20. 제19항에 있어서, 피페라실린, 메즐로실린, 아즐로실린, 아팔실린, 벤질페니실린, 펜옥시메틸페니실린, 카베니실린, 메티실린, 프로피실린, 트리카르실린, 암피실린, 암옥시실린, 메실리남, 세프트리악손, 세프타지딤, 세페타메트, 세페타메트 피복실, 세포탁심, 세프멘옥심, 세프티즈옥심, 세푸르옥심, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파졸린, 세팔렉신, 세폭시틴, 세파세트릴, 세파만돌, 세파피린, 세프라딘, 세팔로글리신, 세프피롬, 세페핌, 이미페넴, 메로페넴 또는 이들 화합물중 하나의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제.
  21. 제19항에 있어서, 세프트리악손 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제.
  22. 제18항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 항균 치료에 동시에, 개별적으로 또는 순차적 단계로 사용하기 위한 배합 제제로서의 약제.
  23. 제3항에 있어서, n이 0 또는 2인 화합물.
  24. 제3항에 있어서, R3이 수소 또는 벤즈하이드릴인 화합물.
  25. 제4항에 있어서, R3이 수소 또는 벤즈하이드릴인 화합물.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686441A (en) * 1995-08-04 1997-11-11 Syphar Laboratories, Inc. Penam sulfones as β-lactamase inhibitors
US6150350A (en) * 1997-09-15 2000-11-21 Hoffman-La Roche Inc. Antimicrobial compositions
JP3866298B2 (ja) 1997-12-29 2007-01-10 リサーチ コーポレイション テクノロジーズ，インコーポレイティド β−ラクタマーゼインヒビターとしての２β−置換化−６−アルキリデンペニシラン酸誘導体
EP1115419A2 (en) * 1998-09-01 2001-07-18 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compositions and methods of treatment
JP2002535335A (ja) * 1999-01-26 2002-10-22 アメリカン・サイアナミド・カンパニー 抗菌剤としての３，６−二置換ペナムスルホン誘導体
US6395726B1 (en) 1999-01-26 2002-05-28 American Cyanamid Company 3,6-disubstituted penam sulfone derivatives
US6407091B1 (en) 1999-04-15 2002-06-18 Research Corporation Technologies, Inc. β-lactamase inhibiting compounds
US6221859B1 (en) 1999-08-27 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compositions and methods of the treatment
AU2001292732A1 (en) * 2000-09-12 2002-03-26 Larry C. Blasczcak Beta-lactam analogs and uses therefor
AR030878A1 (es) * 2000-10-11 2003-09-03 Healthtrio Inc Sistema para normalizar datos como base para comunicacion entre participantes del cuidado de la salud y aseguradores sobre una red de trabajo
AU2002353768A1 (en) 2001-07-24 2003-03-18 Alamx, L.L.C. 7-alkylidene-3-substituted-3-cephem-4-carboxylates as beta-lactamase inhibitors.
JP2005525399A (ja) 2002-04-04 2005-08-25 アラムクス エルエルシー セリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼの阻害剤
AU2012233003B2 (en) * 2005-12-07 2014-12-18 Basilea Pharmaceutica Ag Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
SI1965798T1 (sl) * 2005-12-07 2012-01-31 Basilea Pharmaceutica Ag Uporabni monobaktamski antibiotiki
US10875830B2 (en) 2016-07-21 2020-12-29 Conopeo, Inc. Method of treatment
BR112019001130A2 (pt) 2016-07-21 2019-04-30 Unilever Nv uso de lactama e composição farmacêutica
EP3487496A1 (en) 2016-07-21 2019-05-29 Unilever PLC 4-(4-chlorophenyl)-5-methylene-pyrrol-2-one and 5-methylene-4-(p-tolyl)pyrrol-2-one for use in the treatment of gram negative bacterial infections
US12329747B2 (en) 2019-01-22 2025-06-17 Board of Regents of the Nevada System of Higher Education on behalf of Nevada State College Use of lipophilic beta-lactam antibiotics and carboxylate esters for the treatment of bacterial infections within citrus and other plant species

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT365594B (de) * 1978-11-24 1982-01-25 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von neuen 7-oxo-4-thia1-aza-bicyclo-(3,2,0)heptanderivaten
US4282236A (en) * 1979-11-07 1981-08-04 Beecham Group Limited β-Lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, and intermediates
US4365174A (en) * 1980-07-31 1982-12-21 Rca Corporation Pulse counter type circuit for power-up indication
ZA826687B (en) * 1981-09-14 1983-07-27 Pfizer Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor
GB8509180D0 (en) * 1985-04-10 1985-05-15 Erba Farmitalia Penem derivatives
US4861768A (en) * 1986-02-27 1989-08-29 Taiho Pharmaceutical Company, Limited 2 β-substituted thiomethylpenicillin derivatives and their preparation and use
US4891369A (en) * 1986-12-03 1990-01-02 Taiho Pharmaceutical Company, Limited 2β-Substituted-methylpenicillanic acid derivatives, and salts and esters thereof
US5132300A (en) * 1989-06-01 1992-07-21 Pfizer Inc. Beta-lactam elastase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TW383308B (en) 2000-03-01
HU9402391D0 (en) 1994-10-28
FI943885L (fi) 1995-02-25
CA2129564C (en) 2006-07-25
CA2129564A1 (en) 1995-02-25
EP0640607B1 (de) 1997-02-05
CN1067078C (zh) 2001-06-13
DE59401750D1 (de) 1997-03-20
NO307054B1 (no) 2000-01-31
CZ203994A3 (en) 1995-03-15
AU7035694A (en) 1995-03-09
KR950005830A (ko) 1995-03-20
AU674768B2 (en) 1997-01-09
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