KR100349249B1

KR100349249B1 - 단일 펠렛형 서방성 제제

Info

Publication number: KR100349249B1
Application number: KR1019990045798A
Authority: KR
Inventors: 한만영; 김순일; 도동선
Original assignee: 한올제약주식회사
Priority date: 1999-10-21
Filing date: 1999-10-21
Publication date: 2002-08-19
Anticipated expiration: 2019-10-21
Also published as: KR20010038003A

Abstract

본 발명은 단일 형태의 펠렛만으로 약물의 초기 혈중농도와 장시간의 지속적인 혈중농도유지를 모두 만족시키는 단일 펠렛형 서방성 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 단일 펠렛형 서방성 제제는 구형의 핵과 약물층 및 방출제어막층으로 이루어진 단일형태의 펠렛을 함유하는 서방성 제제로서, 상기 약물층에는 클로르페니라민 말레이트(Chlorpheniramine maleate)와 염산 페닐프로판올아민 (Phenylpropanolamine ·HCl)이 포함되고; 상기 방출제어막층은 소수성 중합체인 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose)와 친수성 중합체인 PEG 6000이 20 : 1 내지 5 : 1의 비율로 구성되어 초기의 혈중농도와 지속적인 농도유지를 모두 만족시키도록 약물의 방출을 제어하는 것을 특징으로 한다.

Description

단일 펠렛형 서방성 제제 {SUSTAINED RELEASE PREPARATION OF THE SINGLE PELLET TYPE}

본 발명은 단일 펠렛형 서방성 제제에 관한 것으로, 특히 소수성 중합체인 에틸셀룰로오스와 친수성 중합체인 PEG 6000이 일정비율로 혼합사용되어 방출제어막층을 구성하는 단일 형태의 펠렛만으로 약물의 초기 혈중농도와 장시간의 지속적인 혈중농도유지를 모두 만족시키는 단일 펠렛형 서방성 제제에 관한 것이다.

약물이 기대되는 약효를 발휘하기 위해서는 일반적으로 그 약물의 혈중농도가 어느 농도 이상일 것이 필요하며 이렇게 약물의 혈중농도를 일정 농도역으로 장시간 유지시키기 위해서는 복용을 자주 반복하여야 하나, 잦은 복용은 환자의 복약순응도를 떨어뜨리기 때문에 장기적인 복용이 필요한 고혈압, 당뇨, 천식, 알러지성 비염, 류머티스 관절염 등의 질병에 있어서는 복용방법을 간편하게 하는 것이 약효못지 않게 중요하다. 특히 만성질환중의 하나인 알러지성 비염은 현재 미국에서 만성질환 중 6번째로 많은 발생빈도를 갖고 있고, 국내에서도 총 인구의 약 10% 정도가 알러지성 비염 환자인 것으로 추정되고 있으며, 최근에는 환경오염과 공해의 증가로 인하여 더욱 증가 추세에 있다. 따라서 부작용이 적고 치료효과가 높은 것으로 알려진 알러지성 비염 치료제의 서방성 제제를 개발하여 환자의 복약순응도를 높이는 것이 필요하다.

일반적으로 서방성 제제는, 도 1에 도시된 바와 같이 하나의 정제 또는 캅셀제에 속효적인 부분과 서방적(지속적)인 부분을 함께 가지고 있는 제형을 말한다. 현재 알러지성 비염 치료제의 서방성 제제로 개발되어 있는 제품들도 약물을 신속하게 방출하는 속효성 펠렛과 약물을 서서히 방출하는 지속성 펠렛의 2종류 이상의 펠렛을 하나의 제형에 포함하고 있는 형태들이다. 그러나, 이러한 기존의 서방성 제제는 속효적 부분과 서방적 부분을 각각 별개로 제조하여야 하므로 제조공정이 길고 번잡하다는 문제가 있었다.

따라서, 이러한 기존의 서방성 제제와 달리 하나의 펠렛만으로 약물의 방출을 제어하는 단일 펠렛형의 서방성 제제가 시도되고 있다. 그 일례로, 한국특허공개 제97-32869호는 코어 또는 과립 위에 딜티아젬 함유층과 용출조절을 위한 수용성 또는 수불용성 폴리머의 단독 또는 혼합으로 구성된 멤브레인 층이 있고 수용성 또는 수불용성의 폴리머와 딜티아젬간의 혼합으로 된 유사매트릭스막으로 이루어진복합 다중막 구조를 가진 딜티아젬의 서방형 펠렛 제형을 개시하고 있다. 그러나, 이러한 단일 펠렛형 서방성 제제는 하나의 펠렛만으로 초기 혈중농도와 그 후의 지속적인 혈중농도유지를 모두 만족시킬 수 있어야 하므로 대부분 제제화 단계에서 제형설계에 어려움이 있고 기술과 비용이 많이 요구되었으므로, 실질적으로 적용가능한 경제성 있는 제형을 개발하는 것은 어려운 일이었다.

이에 본 발명자들은 제조가 용이하여 경제적이면서도 초기 혈중농도와 그 후의 지속적인 농도유지를 모두 만족시킬 수 있는 단일 펠렛형 서방성 제제를 개발하고자 연구를 수행한 결과, 본 발명에 이르게 되었다.

본 발명은 제조가 용이하고 간단한 단일 형태의 펠렛만으로 초기 혈중농도와 그 후의 지속적인 농도유지를 모두 만족시키는 단일 펠렛형 서방성 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

특히 본 발명은 염산 페닐프로판올아민(Phenylpropanolamine ·HCl)과 클로르페니라민 말레이트(Chlorpheniramine maleate)를 유효성분으로 하는 알러지성 비염치료제의 단일 펠렛형 서방성 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

도 1은 기존의 서방성 제제를 예시적으로 나타낸 것이며;

도 2는 본 발명에 따른 서방성 제제의 펠렛구조를 나타낸 것이다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 구형의 핵과 약물층 및 방출제어막층으로 이루어진 단일형태의 펠렛을 함유하는 서방성 제제로서, 상기 약물층에는 클로르페니라민 말레이트(Chlorpheniramine maleate)와 염산 페닐프로판올아민(Phenylpropanolamine ·HCl)이 포함되고; 상기 방출제어막층은 소수성 중합체인 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose)와 친수성 중합체인 PEG 6000이 20 : 1 내지 5 : 1의 비율로 구성되어 초기의 혈중농도와 지속적인 농도유지를 모두 만족시키도록 약물의 방출을 제어하는 것을 특징으로 하는 단일 펠렛형 서방성 제제를 제공한다.

바람직하게는 상기 방출제어막층은 에틸셀룰로오스와 PEG 6000이 10 : 1 의 비율로 구성된다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 단일 펠렛형 서방성 제제는 구형의 핵과 수용성 약물층 및 이를 둘러싼 방출제어막층으로 이루어진 3층구조를 기본으로 하며(도 2 참조), 상기 방출제어막층은 소수성 중합체인 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose : EC)와 친수성 중합체인 PEG 6000이 일정비율로 구성되어 약물의 방출을 제어하는 확산제어형 (Diffusion control system)의 경구방출제어시스템인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 서방성 제제를 구성하는 구형의 핵으로는 넌퍼레일시드(nonpareil seed), 슈가시드(sugar seed) 등과 같은 불활성 담체가 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 서방성 제제의 약물층에는 알러지성 비염 치료제로, 비충혈제거제인 염산 페닐프로판올아민(Phenylpropanolamine·HCl : PPA·HCl)과 항히스타민제인 클로르페니라민 말레이트(Chlorpheniramine maleate : CPM)가 복합처방되어 포함될 수 있다.

서방성제제로부터의 약물의 방출은 약물의 용해도와 방출제어막의 약물에 대한 투과도에 의해 결정되므로 같은 방출제어막일지라도 약물의 용해도에 따라 용출되어 나오는 정도가 달라지게 된다. 예를 들어, 본 발명의 일 실시예에서 제제의 약물층에 함유되는 염산 페닐프로판올아민이나 클로르페니라민 말레이트와 같이 물에 대한 용해도가 큰 약물을 서방화하기 위해서는 투과도가 극히 낮은 방출제어막이 필요하다. 따라서 본 발명의 서방성 제제는 방출제어막층을 구성하는 고분자 물질로 소수성인 에틸셀룰로오스와 친수성인 PEG 6000을 혼합사용하여 약물의 방출을 제어하게 된다. 바람직한 에틸셀룰로오스와 PEG 6000의 혼합비율은 20 : 1 내지 5 : 1이며, 더욱 바람직하게는 10 : 1이다.

또한 본 발명에 따른 서방성 제제의 방출제어막층을 구성하는 물질로는 에틸셀룰로오스와 PEG 6000 외에도 메틸셀룰로오스(Methylcellulose) 등의 소수성 고분자와 PEG류, PVP류 등의 친수성 고분자가 함께 사용될 수 있다. 이때 구체적인 방출속도는 함유되는 약물과 소수성 고분자 대 친수성 고분자의 비율에 따라 달라지나, 일반적으로 약물층에 수용성 약물이 함유될 경우에는 방출제어막 중 친수성 고분자의 비율이 커질수록 약물의 방출이 빨라지고 반대로 친수성 고분자의 비율이 작아질수록 방출이 지연될 것으로 생각된다.

또한, 이밖에도 본 발명에 따른 서방성 제제에는 약제학적으로 통상 사용되는 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 에어로실(Aerosil), 스테아르산 칼슘(Ca-stearate), 탈크(Talc) 등과 같은 결합제, 활택제 등의 보조제가 포함될 수 있다.

이하, 실시예 및 시험예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 다음의 실시예 및 시험예에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

펠렛의 제조

CF-코터를 이용하여 핵물질(nonpareil seed 103)에 염산 페닐프로판올아민(PPA·HCl)과 클로르페니라민 말레이트(CPM)를 파우더피딩(powder feeding) 및 분무방법으로 결합제와 함께 코팅하여 약물층을 형성한 후, 이 약물층의 외각에 방출제어막으로 에틸셀룰로오스와 PEG 6000을 파우더피딩(powder feeding) 및 분무방법으로 코팅하여 3층의 구조를 갖는 서방성 펠렛을 제조하였다.

1. 약물층

1) 코팅용액의 조제

① 에탄올 5㎏을 조제용기에 넣고 아래의 원료를 교반하면서 녹인다.

원료조성

염산 페닐프로판올아민 390g

클로르페니라민 말레이트 39g

히드록시프로필셀룰로오스-L(HPC-L) 22.5g

에어로실 60g

② 위의 용액에 스테아르산 칼슘(Ca-stearate) 180g을 넣고 교반하여 현탁상태로 만들어 이를 코팅용액으로 하였다.

2) 코팅

CF-코터에 넌퍼레일시드 103을 1,050g 넣고 아래의 조건으로 분무코팅하여 약물층을 제조하였다.

코팅조건

팬 온도 : 20∼30℃

로터(Rotor) RPM : 70∼120

펌프 RPM : 5∼10

2. 방출제어막층

1) 코팅액 조제

① 에탄올 3㎏을 조제용기에 넣고 에틸셀룰로오스 100g, PEG 6000 10g을 넣고 교반하면서 녹인다.

② 위의 용액에 스테아르산 칼슘 100g을 넣고 교반하여 현탁상태로 만들어 이를 코팅용액으로 한다.

2) 코팅

약물층 코팅부분 1,527g을 CF-코터에 넣고 아래의 조건으로 분무코팅하여 방출조절 펠렛을 제조하였다.

코팅조건

팬온도 : 20∼30℃

로터 RPM :70∼120

펌프 RPM : 5∼10

시험예 1

용출실험

1) 실시예 1에서 제조한 펠렛을 아래 표 1의 용출조건에 따라 용출실험을 하였다.

용출조건

제1액 : 0.1N-HCl 용액

제2액 : pH 6.8 인산완충용액(phosphate buffer solution)

방법	바스켓방법(Basket method)
매질(Medium)	제1액, 제2액
회전속도	100rpm
온도	37±0.5℃

2) 분석실험

위의 용출시험액을 아래 표 2의 조건으로 HPLC법을 이용하여 용출율(%)을 계산하였다.

완충액 : 0.05M-KH₂PO₄(pH 3.2, H₃PO₄로 pH조절)

컬럼	노바팩(Novapak) C18 3.9×150㎜
이동상(Mobile phase)	완충액(Buffer) : CH₃CN = 97 : 3
파장	220㎚
유속	1.5㎖/min
주입용량(Injection volume)	20㎕

3) 결과

HPLC 분석실험 결과, 실시예 1에 따라 제조한 본 발명의 서방성 제제는 1일2회 복용하는 서방성 제제의 용출기준(2시간에 50∼80%, 6시간에 80%이상)에 적합하다는 것을 확인할 수 있었다. 결과는 다음의 표 3과 같다.

	1시간(제1액)	2시간(제1액)	3시간(제2액)	4시간(제2액)	5시간(제2액)	6시간(제2액)
용출기준	CPM		50∼80%				80%이상
용출기준	PPA·HCl		50∼80%				80%이상
실시예 1의 펠렛	CPM	59.95%	71.10%	86.99%	90.62%	93.37%	94.87%
실시예 1의 펠렛	PPA·HCl	54.94%	70.10%	87.62%	92.25%	94.53%	96.05%

본 발명에 따른 서방성 제제는 상기 실시예 및 시험예로부터 확인되는 바와 같이, 단일 형태의 펠렛만으로 약물의 초기 혈중농도와 그 후의 지속적인 농도유지를 모두 만족시키는 새로운 형태의 경구용 서방성 제제로서 알러지성 비염치료제는 물론 고혈압치료제, 천식체료제 등의 분야에서 널리 활용될 수 있으며, 또한 제조가 용이하고 공정이 단순하여 경제성 있는 서방성 제제로서도 활용가치가 크다.

Claims

구형의 핵과 약물층 및 방출제어막층으로 이루어진 단일형태의 펠렛을 함유하는 서방성 제제로서,

상기 약물층에는 클로르페니라민 말레이트(Chlorpheniramine maleate)와 염산 페닐프로판올아민(Phenylpropanolamine ·HCl)이 포함되고;

상기 방출제어막층은 소수성 중합체인 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose)와 친수성 중합체인 PEG 6000이 20 : 1 내지 5 : 1의 비율로 구성되어 초기의 혈중농도와 지속적인 농도유지를 모두 만족시키도록 약물의 방출을 제어하는 것을 특징으로 하는 단일 펠렛형 서방성 제제.
삭제
삭제
제1항에 있어서,

상기 방출제어막층은 에틸셀룰로오스와 PEG 6000이 10 : 1 의 비율로 구성되는 것을 특징으로 하는 단일 펠렛형 서방성 제제.