KR100339444B1

KR100339444B1 - 타키키닌길항제로서 유용한 치환된 피롤리딘-3-일-알킬-피페리딘

Info

Publication number: KR100339444B1
Application number: KR1019950704872A
Authority: KR
Inventors: 티모씨 피. 부르크홀더; 티유-빈 레; 엘리자베쓰엠. 쿠드라크쯔; 조지 디. 메이나르드
Original assignee: 메렐 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 1993-05-06
Filing date: 1994-04-22
Publication date: 2005-09-30

Abstract

본 발명은 치환된 피롤리디닐-3-일-알킬-피페리딘, 이들의 입체 이성질체 및 제약학적으로 허용되는 염 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물들은 타키키닌 길항 작용, 특히 물질 P 및 뉴로키닌 A 길항 작용 등과 같은 약리학적 작용에 있어서 유용하다. 타키키닌 길항 작용의 특성을 갖는 화합물들은 신경성 염증 및 본 명세서에 기재된 다른 질환과 관련된 질병에서 필요로 한다.

Description

타키키닌 길항제로서 유용한 치환된 피롤리딘-3-일-알킬-피페리딘 {Substituted Pyrrolidin-3-yl-Alkyl-Piperidines Useful As Tachykinin Antagonists}

유럽 특허 출원 제0 512 901A호에 개시된 몇몇 치환된 피롤리딘-3-일-알킬-피페리딘을 포함하는 폴리사이클 아민 화합물들은 뉴로키닌 수용체 길항제로서 유용하다.

본 발명은 치환된 피롤리딘-3-일-알킬-피페리딘, 그의 이성질체 및 제약학적으로 허용되는 염[본 명세서에서는 또한 일반식 (1)의 화합물 또는 화합물들이라고 부름] 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 신규하고 유용한 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 이들의 제조 방법을 제공하는 데에 있다.

본 발명의 화합물은 그들의 타키키닌(tachykinin) 길항 작용, 특히 물질 P 및 뉴로키닌 A 길항 작용 등과 같은 약리학적 작용에 있어서 유용하다. 타키키닌 반응의 길항 작용은 타키키닌 수용체의 차단을 통해 일어날 수 있다. 일반적으로 세 가지 종류의 타키키닌 수용체가 물질 P [뉴로키닌 1 수용체 (NK₁)], 뉴로키닌 A [뉴로키닌 2 수용체 (NK₂)], 및 뉴로키닌 B [뉴로키닌 3 수용체 (NK₃)]에 대한 그들의 결합 선호도에 의해 정의되어 왔다. 본 발명의 한 목적은 타키키닌, 특히 물질 P 및 뉴로키닌 A (NKA)의 신규하고 유용한 길항제를 제공하는 데에 있다. 이와 마찬가지로, 뉴로키닌 B(NKB) 활성의 길항 작용도 중요할 수 있다. 본 발명의 특정 목적은 NK₁ 및 NK₂ 수용체 길항 작용을 모두 나타내는 화합물들을 제공하는 데에 있다.

타키키닌 길항 작용의 특성을 갖는 화합물들은 신경성 염증과 관련된 질환에서 필요로 한다. 타키키닌인 물질 P 및 뉴로키닌 A를 포함하는 뉴로펩티드들은 캅사이신(capsaicin)-민감성 감각 C-섬유 뉴론으로부터 방출된다. 이 펩티드들은 혈관 확장, 미세 혈관 누설, 점액 분비, 염증 세포 보강 및 프라임(priming), 평활근 수축 및 신경 변조를 포함하는, 조직 특이적일 수 있는 국소 효과를 일으킨다. 일반적으로, 물질 P가 자신이 선호하는 수용체, 즉 NK₁에 미치는 영향의 길항 작용은 NKA가 자신이 선호하는 수용체, 즉 NK₂에 미치는 영향을 방해하지 않을 것이다. 따라서, NK₁ 및 NK₂ 수용체 모두에 대해 길항 작용을 갖는 경우의 잠재적 잇점은 두 수용체를 통해 매개되는 질환의 임상적 증상들을 감소 또는 방지할 것이라는 점이다.

본 발명의 다른 목적은 각종 질환의 치료 및 예방을 필요로 하는 환자의 질환을 치료 및 예방하기 위한 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 데에 있다. 본 발명의 화합물들은 타키키닌 길항제이므로, 이들은 천식, 알레르기, 기관지염, 비염, 크론(Crohn's)병, 궤양성 대장염, 류머티스성 관절염, 골 관절염, 편두통, 방광염 및 과민성 반응을 포함하는 신경성 염증과 관련된 질환의 치료에서 잠재적으로 유용하다. 타키키닌 길항 작용은 또한 통증, 말초 신경병, 기침, 구토, 후-포진성 신경통, 면역 부작용, 혈관 확장으로 인한 혈액 순환 장애, 결막염과 같은 안 질환, 및 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 담마진 등과 같은 피부 질환의 치료를 위한 적합한 처치 요법일 수 있다. 불안, 우울증, 정신병, 정신 분열증 및 치매를 포함하는 각종 중추 신경계 질환도 타키키닌 길항제로 치료될 수 있다.

천식은 타키키닌 길항제로 치료될 수 있는 특정 질환이다. 실험적 연구에 있어서, 감각 뉴로펩티드, 특히 물질 P 및 뉴로키닌 A와 같은 타키키닌은 천식의 다양한 병리생리학적 특징들을 유발할 수 있다. 뉴로키닌 A는 기도 평활근의 수축을 일으키고, 다른 기관지 수축성 자극에 대한 기도 반응을 증가시킨다. 물질 P는 몇몇 종에서는 기관지 수축에 기여하기도 하나, 점액 분비, 미세 혈관 누설 및 혈관 확장을 일으키는 능력이 보다 강력하다. 두 가지 타키키닌, 즉 물질 P 및 뉴로키닌 A는 유선 세포, T 임파구, 마크로 파지, 호산구 및 호중구를 포함하는 면역 세포의 변조에 관련되어 왔다. 결합된 NK₁ + NK₂ 수용체 길항제인 FK 224의 효능은 브라디키닌(bradykinin) 유발 기관지 수축이 일어난 천식 환자에서 이키노즈(Ichinose) 등에 의해 증명되었다[Lancet (1992) Vol. 340: 1248-1251].

본 발명의 화합물은 신규한 것이다. 본 발명의 화합물은 타키키닌 길항제로서 작용하며, 따라서 본 명세서에 기재된 다수의 질환 및 질병의 치료에서 잠재적으로 유용하다. 본 발명의 다른 목적은 질병 및 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 질병 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 화합물, 그의 입체 이성질체, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하는 데에 있다.

도면 목록

° 반응도 A

° 반응도 B

° 반응도 C

° 반응도 D

° 반응도 E

° 반응도 F

° 반응도 G

° 반응도 H

° 반응도 I

° 반응도 J

° 반응도 K

° 반응도 L

° 반응도 M

° 제1a도 - UC11 세포에서의 PI 전환

° 제1b도 - SKLKB82#3 세포에서의 PI 전환

° 제2도 - 실시예 3에 의한 SP 유발 PPE의 억제

발명의 개요

본 발명은 하기 일반식 (1)의 화합물, 그의 입체 이성질체 및 제약학적으로 허용되는 염, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

식 중,

G₁은 -CH₂- 또는 -C(O)-이고;

G₂는 -CH₂- 또는 -C(O)-이며;

m은 2 또는 3이고;

n은 0 또는 1이며;

Ar₁은 하기 군에서 선택된 기이며;

R₁은 수소, 할로겐, 히드록시, CF₃, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;

R₂는 수소, 할로겐, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고;

Ar₂는 하기 군에서 선택된 기이며;

R₃는 수소, 할로겐, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;

R₄는 수소, 할로겐, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이며;

Y₁은 독립적으로 선택될 때 -C(O)NHR₅, -C(O)NR₆R₇, 또는 -C(O)NR₈R₉이며;

R₅는 수소, C₁-C₆알킬, 3-히드록시-부티르-2-일-C₁-C₆알킬 에스테르, 글루타르-2-일-C₁-C₆알킬 에스테르 및 -CH₂CH₂N(CH₃)₂로 이루어진 군에서 선택되고;

R₆는 C₁-C₆알킬이며;

R₇은 C₁-C₆알킬이고;

R₈ 및 R₉은 이들이 결합된 질소와 함께 모르폴린 고리, 피페리딘 고리, 4-메틸피페라진 고리 또는 피롤리딘 고리를 형성하며;

Y₂는 독립적으로 선택될 때 하기 군에서 선택된 기이고;

R₁₀은 수소, 할로겐, CF₃, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;

R₁₁은 수소, 할로겐, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이며; 또는

Y₁ 및 Y₂는 이들이 결합된 탄소와 함께 하기 군에서 선택된 스피로사이클 고리를 형성하고;

결합된 탄소는 C_a이고;

R₁₂는 수소, 할로겐, CF₃, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;

R₁₃은 수소, C₁-C₆알킬 또는 벤질이다.

또한, 본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 일반식 (1)의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에서 투여하는 것을 포함하는, 일반식 (1)의 화합물을 사용한 치료 방법을 제공한다.

당업자에게 이해되고 있는 바와 같이, 일반식 (1)의 화합물은 존재하는 치환체의 성질에 따라 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 출원에서는 일반식 (1)의 화합물들 중 1종에 대한 모든 참조 화합물은 특정 입체 이성질체 또는 입체 이성질체들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 필요한 경우, 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 입체 화학을 위하여 화합물에 (+)- 및 (-)-를 표시한다. 또한, 일반식 (1)의 화합물이란 용어의 사용 및 그의 바람직한 실시 태양은 그의 모든 입체 이성질체, 라디칼, 염, 및 제약 제형 및 그의 조성물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 치환된 2-(피롤리디닐-3-일)-알킬-피페리딘에서는 피롤리딘의 세 위치가 비대칭이며, (+)- 또는 (-)- 배위일 수 있거나 또는 이들의 혼합물일 수 있는 것으로 인식된다. 특정 입체 이성질체는 입체 특이적 합성에 의해 제조될 수 있거나, 또는 자크(J. Jacques), 콜레트(A. Collet) 및 윌렌(S. H. Wilen)의 "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", Wiley (1981)에 기재된 바와 같이, 이 목적을 위해 사용된 시약에 의해 형성된 부가염의 키랄 정지상 위의 크로마토그래피법, 효소적 분리법, 또는 분별 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 분리 및 회수될 수 있다.

본 출원에서 사용되는 용어는 다음과 같다.

a) 용어 "할로겐"은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 말한다.

b) 용어 "C₁-C₆알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 알킬기를 말한다.

c) 용어 "C₁-C₆알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 말한다.

d) -C(O)- 및 -CO-는 하기 식의 카르보닐기를 말한다.

e) ""는 입체 화학이 지정되지 않은 결합을 말한다.

f) -COR₂ 및 -C(O)OR은 하기 식의 기를 말한다.

g) -C(O)NRR은 하기 식의 기를 말한다.

h) 실시예 및 제조예에서 사용된 바와 같이, 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다: "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "mmol"은 밀리몰, "ml"는 밀리리터, "cm"은 센티미터, "L"은 리터, "℃"는 섭씨 온도, "R_f"는 체류 인자, "mp"는 융점, "dec"는 분해, "[α]_D ²⁰"은 20 ℃에서 1 데시미터 셀 중에 얻은 나트륨의 D 라인의 특이 회전을 말하고, "c"는 g/ml 단위의 농도를 말하고, "TFA"는 트리플루오로아세트산, "THF"는 테트라히드로푸란, "DMF"는 디메틸포름아미드, "M"은 몰농도, "μl"는 마이크로리터, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피, "eq."는 당량, "h"는 시간(hour), "N"은 노르말, "X"는 시간(time), "NaHMDS"는 헥사메틸디실라지드 나트륨 또는 비스-(트리메틸실릴)아미드 나트륨, "EBA"는 에틸 브로모아세테이트, "LiAlH₄"는 수소화알루미늄리튬, "NMM"은 4-메틸모르폴린, "aryl₁"은 Ar₁, "aryl₂"는 Ar₂, "Boc" 또는 "t-BOC"는 t-부틸옥시카르보닐, "EDC"는 1-(3-디메틸 아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, "HOBT" 또는 "HOBt"는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물, "Rt"는 체류 시간, "K₂CO₃"는 탄산칼륨, "Na₂SO₄"는 황산나트륨, "MgSO₄"는 황산마그네슘, "H₂O"는 물, "SOCl₂"는 염화티오닐, "NaOH"는 수산화나트륨, "CH₃CN"은 아세토니트릴, "KOH"는 수산화칼륨을 말한다.

i)

상기 라디칼은 페닐 또는 치환된 페닐을 말하며, 이 라디칼은 1-위치에 결합되고 R로 표시되는 치환체 또는 치환체들은 2, 3, 4, 5 또는 6 위치 중 어느 위치에도 결합될 수 있는 것으로 이해된다.

j)

상기 라디칼은 피리딘, 치환된 피리딘, 피리디닐, 또는 치환된 피리디닐을 말하고, 이 라디칼은 2-위치, 3-위치, 또는 4-위치 중 어느 위치에나 결합가능하고, 또한 이 라디칼이 2-위치에 결합되었을 때 R로 표시되는 치환체 또는 치환체들은 3, 4, 5 또는 6 위치 중 어느 위치에도 결합가능하며, 이 라디칼이 3-위치에 결합되었을 때 R로 표시되는 치환체 또는 치환체들은 2, 4, 5 또는 6 위치 중 어느 위치에도 결합가능하고, 이 라디칼이 4-위치에 결합되었을 때 R로 표시되는 치환체 또는 치환체들은 2, 3, 5 또는 6 위치 중 어느 위치에도 결합가능한 것으로 이해된다.

k)

상기 라디칼은 티에닐, 티오펜 또는 티오페닐을 말하며, 이 라디칼은 2- 또는 3-위치에 결합되는 것으로 이해된다.

l)

상기 라디칼은 벤질 또는 치환된 벤질을 말하고, R로 표시되는 치환체 또는 치환체들은 2, 3, 4, 5 또는 6 위치 중 어느 한 위치에 결합될 수 있는 것으로 이해된다.

m)

상기 라디칼은 나프틸, 치환된 나프틸, 나프탈레닐, 치환된 나프탈레닐을 말하고, 이 라디칼은 1-위치 또는 2-위치에 결합될 수 있으며, 또한 이 라디칼이 1-위치에 결합되었을 때 R로 표시되는 치환체 또는 치환체들은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치 중 어느 한 위치에 결합될 수 있고, 이 라디칼이 2-위치에 결합되었을 때 R로 표시되는 치환체 또는 치환체들은 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치 중 어느 한 위치에 결합될 수 있는 것으로 이해된다.

n) 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 산 부가염 또는 염기 부가염을 말한다.

o) 용어 "에난티오머적 과량" 또는 "ee"는 하나의 에난티오머 E1이 두 가지 에난티오머 E1 및 E2의 혼합물 중에서 과량임을 말하며, 다음과 같다.

(E1 - E2)

-------------- x 100 % = ee

(E1 + E2)

용어 (+)- 는 플러스 에난티오머, (-)- 는 마이너스 에난티오머를 말한다.

용어 "제약학적으로 허용되는 산 부가염"은 일반식 (1)로 표시되는 염기 화합물들 또는 그의 중간체들의 모든 비독성 유기 또는 무기 산 부가염을 말한다. 적당한 염을 형성하는 무기 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨과 같은 산 금속염이 있다. 적당한 염을 형성하는 유기 산의 예로는 모노-, 디, 및 트리카르복실산이 있다. 이러한 산의 예로는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시-벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시-벤조산, p-톨루엔술폰산, 및 메탄 술폰산 및 2-히드록시에탄 술폰산과 같은 술폰산이 있다. 이러한 염들은 수화된 형태 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물들의 산 부가염은 물 및 각종 친수성 유기 용매 중에 가용성이고, 그의 유리된 염기 형태에 비해 보다 높은 융점을 갖는다.

용어 "제약학적으로 허용되는 염기 부가염"은 일반식 (1)로 표시되는 화합물들 또는 그의 중간체들의 모든 비독성 유기 또는 무기 염기 부가염을 말한다. 적당한 염을 형성하는 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 또는 수산화바륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물; 암모니아, 및 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민이 있다. 상기 화합물들과 모노- 또는 디-염기 염을 형성할 수 있다.

일반식 (1)의 화합물의 바람직한 태양들은 다음과 같다.

1) Y₁ 및 Y₂가 독립적으로 선택될 때, Y₁이 -C(O)NHR₅로 선택되는 화합물;

2) Y₁ 및 Y₂가 독립적으로 선택될 때, Y₂가 페닐 또는 치환된 페닐로 선택되는 화합물;

3) m이 2인 화합물;

4) n이 0인 화합물;

5) G₁이 -CH₂-이고 G₂가 -C(O)-인 화합물;

6) G₁이 -C(O)-이고 G₂가 -CH₂-인 화합물.

상기 바람직한 태양들 중 한 가지 이상을 택하여 일반식 (1)의 화합물의 또다른 바람직한 태양을 선택할 수 있음을 이해해야 한다.

본 발명의 표제 화합물의 명칭은 하이델베르그 소재 스프린거-버래그(Springer-Verlag)가 배포한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute)의 AUTONOM 프로그램(버젼 1.0)으로 일부분 형성되었으며, 하기 표 1에 몇몇 실시예들에 대해서 이들의 AUTONOM 일반 명칭 및 상응하는 실시예 번호를 예시하였다.

표 1

실시예 번호	일반 명칭
9	8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2,6-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온
3	1-[2-[3-(3,4-(디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드
5	1-(2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2,6-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸)-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드
4	1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-[2-(2-메톡시-페닐)-아세틸]-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드
13	1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드
2	1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2,4-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드
6	2-[(2-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-펜탄디온산 디메틸 에스테르
11	1-[2-[1-벤질-3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드
1	1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-벤조일-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드
10	8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-벤조일-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]-데칸-4-온
7	2-[(1-(2-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸)-4-페닐-피페리딘-4-카르복실)-아미노]-3-히드록시 부티르산 메틸 에스테르
12	1-[1-벤질-3-나프탈렌-2-일-5-옥소-피롤리딘-3-일)-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드
8	1-[2-(1-벤조일-3-나프탈렌-2-일-피롤리딘-3-일)-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드
20	(+)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드
21	(-)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드
23	1-[2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드
24	1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드

25	1-[2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(3,5-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드
26	1-[2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
27	1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드
22	1-[2-[3-페닐-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드

2 본 발명에 속하는 화합물들의 예는 다음과 같다.

8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2,6-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2,6-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-[2-(2-메톡시-페닐)-아세틸]-피롤리딘-3-일]-에틸)-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2,4-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

2-[(2-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-펜탄디오산 디메틸 에스테르;

1-[2-[1-벤질-3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-벤조일-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-벤조일-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]-데칸-4-온;

2-[(1-(2-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸)-4-페닐-피페리딘-4-카르복실)-아미노]-3-히드록시 부티르산 메틸 에스테르;

1-[1-벤질-3-나프탈렌-2-일-5-옥소-피롤리딘-3-일-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-(1-벤조일-3-나프탈렌-2-일-피롤리딘-3-일)-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

(+)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

(-)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-페닐-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리에톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-(나프트-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-(피리딘-4-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-(피리딘-3-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-(피리딘-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 피롤리딘-아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,5-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 모르폴린-아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 피페리딘-아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 메틸-아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 디메틸-아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-클로로-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-tert-부틸-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-tert-부틸-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3-이소프로폭시-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온;

8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-2-엔-4-온;

8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온;

3-벤질-8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온;

3-벤질-8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온;

8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온;

1-[2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(티오펜-2-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(피리딘-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(2-플루오로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(4-히드록시-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-(티오펜-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-프로필]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-프로필]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-프로필]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-프로필]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드;

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,5-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드.

반응도

일반식 (1)의 화합물 및 그의 중간체는 하기 반응도 A 내지 M에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한 모든 치환체는 상기에 정의한 바와 같다. 당업자는 시약 및 출발 물질들을 쉽게 구입할 수 있다.

반응도 A

반응도 A는 일반식 (5a) (하기 반응도 A 참조)로 나타낸 바와 같은 치환된 1-아르알킬-3-아릴-3-(2-히드록시에틸)-5-옥소-피롤리딘을 합성하는 데에 사용될 수 있다. 일반식 (5a)의 치환체인 1-아르알킬-3-아릴-3-(2-히드록시에틸)피롤리딘은 Ar₁ 및 Ar₂가 최종 생성물에서 목적하는 바와 같도록 정의된다.

반응도 A, 단계 A1에서, 아릴-아세토니트릴의 알킬화는 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로-피란으로 2-아릴-4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-부티로니트릴을 형성하고, 이어서 에틸 브로모아세테이트로 2차 알킬화시켜서(단계 A2) 3-시아노-3-아릴-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-펜탄산 에틸 에스테르[화합물 (2)]를 형성하여 달성할 수 있다.

3-시아노-3-아릴-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-펜탄산 에틸 에스테르는 수소 및 라니(Raney) 니켈로 처리하여(단계 A3) 상응하는 4-아릴-4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)에틸]-피롤리딘-2-온[화합물 (3)]을 형성하는 것으로 예시된 바와 같이, 환원에 의해 상응하는 락탐으로 전환될 수 있다.

일반식 (5a)에 대해 상기 정의된 소정의 치환체를 갖는 선택된 아르알킬기는 브롬화벤질과 같은 아르알킬 할라이드로 알킬화시켜서 피롤리딘 고리의 질소에 첨가시켜(단계 A4) 상응하는 1-아르알킬-4-아릴-4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)에틸]-피롤리딘-2-온을 형성할 수 있다.

1-아르알킬-4-아릴-4-(2-히드록시에틸)-피롤리딘-2-온에 상응하는 일반식 (5a)의 중간체는 화합물 (4)를 메탄올 중의 p-톨루엔술폰산과 같은 적당한 산으로 처리하여 테트라히드로푸란기를 제거함으로써 얻을 수 있다.

반응도 A

반응도 B

반응도 B는 그 구조가 일반식 (5b)로 나타낸 바와 같은 치환된 1-아로일-3-아릴-3-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 또는 치환된 1-아릴아세틸-3-아릴-3-(2-히드록시에틸)-피롤리딘인 중간체 화합물들을 합성하는 데에 사용될 수 있다.

반응도 B

일반식 (5b)의 화합물인 1-아로일-3-아릴-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘 및 1-페닐아세틸-3-아릴-3-(2-히드록시에틸)-피롤리딘은 Ar₁ 및 Ar₂가 최종 생성물에서 목적하는 바와 같도록 정의된다.

반응도 B, 단계 B1에서, 아릴-아세토니트릴을 염기, 예를 들면 비스(트리메틸실릴)아미드) 나트륨으로 처리한 후 에틸 브로모아세테이트를 첨가하여 3-시아노-3-아릴-펜탄디오산 디에틸 에스테르[화합물 (7)]을 제조한다.

이어서, 3-시아노-3-아릴-펜탄디오산 디에틸 에스테르의 3-시아노기를 적합한 환원제, 예를 들면 라니 니켈 및 수소, 또는 염화코발트(II) 및 수소화붕소나트륨으로 환원시켜서(단계 B2) 상응하는 3-아릴-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르[화합물 (8)]을 얻을 수 있다.

이어서, 3-아릴-5-옥소-피롤리딘-3-일-아세트산 에틸 에스테르[화합물 (8)]을 반응도 C에 사용하거나, 또는 5-옥소-피롤리딘 고리를 수소화알루미늄리튬 또는 수소화알루미늄과 같은 적합한 환원제로 환원시켜서(단계 B3) 상응하는 3-아릴-3-(2-히드록시에틸)-피롤리딘[화합물 (9)]를 형성할 수 있다.

이어서, 화합물 (9)의 피롤리딘을 4-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에 적합하게 치환된 염화벤조일로 아로일화시켜서 상응하는 1-아로일-3-아릴-3-(2-히드록시에틸)-피롤리딘[화합물 (5b)]를 형성하거나, 또는 적합하게 치환된 염화아릴아세틸 또는 염화아로일로 치환시켜서 상응하는 1-아릴아세틸-3-아릴-3-(2-히드록시에틸)-피롤리딘 또는 1-아로일-3-아릴-3-(2-히드록시에틸)-피롤리딘을 형성할 수 있다.

반응도 C

반응도 C는 그 구조가 일반식 (5a)로 나타낸 바와 같은 치환된 1-아르알킬-3-아릴-3-(2-히드록시에틸)-5-옥소-피롤리딘인 중간체 화합물들을 합성하는 데에 사용될 수 있는 또다른 방법이다.

반응도 C

일반식 (5a)의 치환체인 1-아르알킬-3-아릴-3-(2-히드록시에틸)-피롤리딘은 Ar₁ 및 Ar₂가 최종 생성물에서 목적하는 바와 같도록 정의된다.

아릴로부터 선택된 기는 (3-아릴-5-옥소-피롤리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스테르[화합물 (8)]의 피롤리딘의 질소를 브롬화벤질과 같은 아르알킬 할라이드로 알킬화시켜서(단계 C1), 예를 들면 상응하는 1-아르알킬-3-아릴-5-옥소-피롤리딘-3-일-아세트산 에틸 에스테르[화합물 (10)]을 형성함으로써 피롤리딘 고리에 첨가될 수 있다.

화합물 (10)의 에틸 에스테르의 화합물 (11)의 상응하는 산으로의 전환은 메탄올 중의 수산화리튬 등에 의해 염기 가수 분해시켜서 1-아르알킬-3-아릴-5-옥소-피롤리딘-3-일-아세트산[화합물 (11)]을 형성함으로써 달성될 수 있다.

이어서, 화합물 (11)의 아세트산을 수소화붕소나트륨의 존재하에 상응하는 혼합 무수물을 통해 환원시켜서 화합물 (5c)로 나타낸 1-아르알킬-4-아릴-4-(2-히드록시에틸)-피롤리딘-2-온을 형성할 수 있다.

반응도 D

반응도 D는 본 발명의 아릴 치환된 2-(피롤리딘-3-일)-에틸-피페리딘을 합성하는 데에 사용될 수 있다.

반응도 D

반응도 D는 치환된 피페리딘과 반응도 A[화합물 (5a)], B[화합물 (5b)], 또는 C[화합물 (5c)]에서 상술한 치환된 1-아르알킬-3-아릴-3-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 치환된 1-아로일-3-아릴아세틸-3-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 또는 치환된 1-아로일-3-아릴-3-(히드록시에틸)-피롤리딘과의 축합 반응을 위한 일반 형태의 방법이다. 일반식 (15)의 화합물은 Ar₁ 및 Ar₂가 최종 생성물에서 목적하는 것과 같은 일반식 (5a), (5b) 및 (5c)의 화합물에 대해 기재한 출발 화합물로부터 유도된다.

중간체 (5a), (5b) 또는 (5c)의 1-아르알킬-3-아릴-3-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 1-아릴아세틸-3-아릴-3-(2-히드록시에틸)-피롤리딘 또는 1-아로일-3-아릴-3-(2-히드록시에틸)-피롤리딘의 전환은, 중간체 (5a) 또는 (5b)를 염화메탄술포닐과 반응시키고(단계 D1), 이어서 메실레이트 유도체를 피페리딘 유도체와 반응시켜서, 2-히드록시에틸기를 상응하는 메실레이트로 전환시킴으로써 일반식 (15)의 표제의 아릴 치환된 2-(피롤리딘-3-일)-에틸-피페리딘을 형성하여 달성될 수 있다. 치환된 피페리딘으로서 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드를 예시하였으나, 다수의 다른 피페리딘 또는 치환된 피페리딘으로 대체될 수 있는 것으로 인식된다. 예를 들면, 피페리딘 유도체들을 1-아로일-3-아릴-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘과 함께 THF/물 중에서 중탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 약염기와 함께 환류시킴으로써 축합시킬 수 있다. 축합을 위한 적당한 피페리딘 유도체로는 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 (4-페닐 이소니페코타미드), 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

피페리딘 유도체는 이어서 메실레이트와 추가로 축합 반응될 수 있다. 예를 들면, 3-히드록시-에틸-피롤리딘으로부터 유도된 메실레이트와의 축합에서 4-페닐-피페리딘-4-카르복신산 메틸 에스테르를 사용할 수 있다. 피페리딘 유도체를 메실레이트와 축합시킨 후, 4-카르복실산 에스테르 보호기를 제거하여 중간체인 산 유도체를 얻을 수 있고, 추가로 반응시켜서 적합한 알킬 아미드를 형성할 수 있다.

반응도 E

반응도 E는 일반식 (1)의 화합물을 제조하기 위한 일반 방법이다.

반응도 E

반응도 E (계속)

반응도 E, 단계 1에서, 일반식 (16)의 적합한 3-(ω-히드록시알킬)피롤리딘 화합물의 히드록시기를 적합한 이탈기로 전환시킨다. 일반식 (16)의 적합한 3-(ω-히드록시알킬)피롤리딘 화합물은 m, n, G₁, G₂, Ar₁ 및 Ar₂가 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같은 화합물이거나, 또는 Ar₁이 탈보호된 후 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같은 Ar₁기가 얻어지는 것일 수 있다. 적합한 이탈기 L₁은 일반식 (18)의 피페리딘에 의해 치환되어 일반식 (1)의 화합물을 생성할 수 있는 기이다. 적합한 이탈기 L₁은 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 토실레이트, 벤젠술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 히드록실기의 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 토실레이트, 벤젠술포네이트 및 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 이탈기로의 전환은 당업계에 공지되어 이해되고 있다.

예를 들면, L₁이 브로모인 화합물들은 일반식 (16)의 적합한 3-(ω-히드록시알킬)피롤리딘 화합물을 사브롬화탄소 1.0 내지 1.5 몰당량 및 트리페닐포스핀 1.0 내지 1.75 몰당량과 접촉시켜서 형성한다[P. J. Kocienski 등, JOC 42, 353-355 (1977)]. 반응은 일반식 (16)의 3-(ω-히드록시알킬)피롤리딘 화합물을 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적당한 용매 중에서 사브롬화탄소와 혼합한 후, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적당한 용매 중에서 트리페닐포스핀의 용액을 첨가함으로써 수행한다. 일반적으로는 반응은 -10 ℃ 내지 주위 온도의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 5 분 내지 24 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

L₁이 브로모인 화합물들은 또한 일반식 (16)의 적합한 3-(ω-히드록시알킬)피롤리딘 화합물을 몰당량으로 약간 과량의 이브롬화트리페닐포스핀과 접촉시켜서 형성한다[R. F Borch 등, JACS 99, 1612-1619 (1977)]. 반응은 일반식 (16)의 3-(ω-히드록시알킬)피롤리딘 화합물을 미리 제조한 이브롬화트리페닐포스핀과 접촉시킴으로써 수행한다. 반응은 테트라히드로푸란 및 디에틸 에테르와 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 피리딘과 같은 적당한 염기의 존재하에 수행한다. 일반적으로 반응은 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 5 분 내지 24 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

별법으로, 예를 들면 L₁이 메실레이트인 화합물은 일반식 (16)의 적합한 3-(ω-히드록시알킬)피롤리딘 화합물을 몰당량으로 과량의 염화메탄술포닐과 접촉시킴으로써 형성한다. 반응은 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 벤젠 또는 피리딘과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민 또는 피리딘과 같은 적당한 염기의 존재하에 수행한다. 일반적으로 반응은 -20 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 시간 내지 24 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

L₁이 요오드인 일반식 (17)의 화합물은 L₁이 메실레이트, 클로로 또는 브로모인 일반식 (17)의 화합물로부터 핀켈스타인(Finkelstein) 반응과 같은 교환 반응에 의해 제조할 수 있다.

예를 들면, L₁이 메실레이트, 클로로 또는 브로모인 일반식 (17)의 화합물을 요오드화나트륨 또는 요오도화칼륨과 같은 요오드화물 염 1.0 내지 10.0 몰당량과 접촉시킨다. 반응은 아세톤 또는 부타논과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 일반적으로 반응은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 시간 내지 24 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 E, 단계 2에서, 일반식 (17)의 적합한 3-(ω-L₁-알킬)피롤리딘 화합물을 일반식 (18)의 적합한 피페리딘 화합물 또는 일반식 (18)의 적합한 피페리딘의 염과 반응시켜서 보호된 일반식 (1)의 화합물 또는 일반식 (1)의 화합물을 얻는다. 적합한 일반식 (17)의 화합물은 이탈기 L₁이 일반식 (18)의 피페리딘에 의해 치환될 수 있고, m, n, G₁, G₂, Ar₁ 및 Ar₂가 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같은 화합물이거나, 또는 Ar₁이 탈보호된 후 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같은 Ar₁기가 얻어질 수 있는 것이다. 일반식 (18)의 적합한 피페리딘 또는 일반식 (18)의 적합한 피페리딘의 염은 Y₁ 및 Y₂가 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같은 것이다.

예를 들면, 일반식 (17)의 적합한 3-(ω-L₁-알킬)피롤리딘 화합물을 일반식 (18)의 적합한 피페리딘 화합물 또는 일반식 (18)의 적합한 피페리딘의 염과 접촉시켜서 보호된 일반식 (1)의 화합물 또는 일반식 (1)의 화합물을 얻는다. 반응은 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란/물 혼합물, 피리딘, 아세토니트릴, 톨루엔, 톨루엔/물 혼합물 또는 디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적당한 염기 1.0 내지 6.0 몰당량의 존재하에 수행한다. 일반식 (18)의 적합한 피페리딘의 염을 사용하는 경우, 몰당량으로 약간 과량의 적당한 염기를 추가로 사용한다. 반응은 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨과 같은 요오드화물 염을 촉매량, 즉 0.1 내지 0.5 몰당량으로 첨가시킴으로써 용이하게 진행될 수 있다. 반응은 일반적으로 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로 반응은 1 내지 72 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 E, 임의 단계 3에서, 보호된 일반식 (1)의 화합물을 탈보호시켜서 일반식 (1)의 화합물을 얻는다. 그린(T. Greene)의 Protecting Groups in Organic Synthesis에 개시된 것과 같은 적당한 보호기를 사용한 히드록시 보호기의 제거와 같은 탈보호 반응은 당업계에 공지되어 이해되고 있다.

별법으로, 일반식 (1)의 화합물은 일반적으로 후술하는 바와 같이 적합한 카르복실산 유도체를 형성한 후 아미드기를 형성함으로써 제조할 수 있다.

반응도 E, 임의 단계 4에서, 상기에 정의된 바와 같은 적합한 일반식 (17)의 화합물을 일반식 (19)의 적합한 피페리딘 에스테르 또는 일반식 (19)의 적합한 피페리딘 에스테르의 염과 접촉시킨다. 일반식 (19)의 적합한 피페리딘 에스테르 또는 일반식 (19)의 적합한 피페리딘 에스테르의 염은 Y₂가 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같고, Z가 C₁-C₄알킬기인 것이다. 이 단계는 반응도 E, 단계 2에서 일반적으로 설명한 바와 같이 수행한다.

반응도 E, 단계 5에서, 일반식 (20)의 적합한 에스테르를 가수 분해시켜서 일반식 (21)의 산을 얻는다.

예를 들면, 일반식 (20)의 적합한 에스테르를 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 적당한 가수 분해제와 접촉시킨다. 반응은 물, 테트라히드로푸란/물 혼합물, 메탄올, 메탄올/물 혼합물 또는 에탄올/물 혼합물과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 72 시간 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 E, 단계 6에서, 일반식 (21)의 적합한 산을 적합한 아민으로 아미드화 반응시켜서 일반식 (1)의 화합물을 얻는다. 적합한 아민인 NH₂R₅, NH₆R₇ 또는 NHR₈R₉은 R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉이 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같은 것이다.

아미드화 반응은 일반식 (21)의 산을 거쳐 진행될 수 있거나, 또는 일반식 (21)의 화합물의 산 관능기를 먼저 활성화된 중간체, 즉 무수물; 치환된 인산(예: 디알킬인산, 디페닐인산, 할로인산)의 혼합된 무수물; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 지방족 카르복실산의 혼합된 무수물; 벤조산 등과 같은 방향족 카르복실산의 혼합된 무수물; 페놀 에스테르, p-니트로페놀 에스테르, 2,4-디니트로페놀 에스테르, 펜타플루오로페놀 에스테르, 펜타클로로페놀 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시프탈이미드 에스테르, 1-히드록시-1H-벤즈트리아졸 에스테르 등과 같은 활성화된 에스테르; 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸과 같은 활성화된 아미드; 또는 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드와 같은 커플링제의 존재하에 형성된 중간체로 전환시킬 수 있다. 활성화된 중간체는 직접 제조하여 사용할 수 있거나, 또는 적합한 아민인 NH₂R₅, NH₆R₇ 또는 NHR₈R₉을 첨가시켜서 제조할 수 있다. 또한, 활성화된 중간체는 적합한 아민인 NH₂R₅, NH₆R₇ 또는 NHR₈R₉을 첨가시키기 전에 제조, 단리 및 정제할 수 있다. 활성화된 중간체의 사용 및 제조 방법은 당업계에 공지되어 이해되고 있다.

예를 들면, 일반식 (21)의 산 화합물을 몰당량으로 약간 과량의 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드와 같은 커플링제의 존재하에 몰당량으로 약간 과량의 적합한 아민, 즉 NH₂R₅, NHR₆R₇ 또는 NHR₈R₉, 또는 적합한 아민의 염 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물과 접촉시킨다. 반응은 디이소프로필에틸 아민, N-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재하에 수행한다. 아민의 염을 사용하는 경우에는 추가로 등몰량의 적당한 염기를 첨가한다. 반응은 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

별법으로, 예를 들면 일반식 (21)의 산을 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 N-메틸모르폴린과 같은 적당한 염기 1.2 내지 1.7 당량과 접촉시킨다. 반응 혼합물을 -50 ℃ 내지 0 ℃, 바람직하게는 -25 ℃ 내지 -20 ℃의 온도로 냉각시킨 후 클로로포름산이소부틸 1.2 내지 1.7 당량을 첨가한다. 반응물을 30 분 내지 24 시간 동안 교반시켜서 혼합된 무수물인 활성화된 중간체가 형성되도록 한다. -50 ℃ 내지 0 ℃의 온도를 유지시키면서 적합한 아민인 NH₂R₅, NHR₆R₇ 또는 NHR₈R₉를 첨가하고, 적합한 아민의 염을 사용하는 경우에는 추가로 등몰량의 적당한 염기를 첨가한다. 아민의 첨가를 마친 후, 반응물을 실온으로 가온시킨다. 일반적으로, 반응은 2 내지 48 시간 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다. 반응도 E, 임의 단계 4, 단계 5 및 단계 6에 기재된 바와 같이 제조된 보호된 일반식 (1)의 화합물은 필요한 경우 반응도 E, 임의 단계 3에 기재된 바와 같이 탈보호시킬 수 있다.

반응도 F

반응도 F는 일반식 (1)의 화합물의 제조에 유용한 일반식 (16)의 중간체를 제조하기 위한 일반 방법이다.

반응도 F

반응도 F(계속)

반응도 F, 단계 1에서, 일반식 (23)의 적합한 아릴아세토니트릴을 일반식 (22)의 적합한 ω-이탈기-THP-보호된 알코올로 알킬화시켜서 일반식 (24)의 ω-THP-보호된-히드록시알킬-아릴-아세토니트릴을 얻는다. 일반식 (23)의 적합한 아릴-아세토니트릴은 Ar₁이 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같거나, 또는 탈보호된 후 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같은 Ar₁기가 얻어지는 것일 수 있다. 일반식 (22)의 적합한 ω-이탈기-THP-보호된 알코올은 m이 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같이 2 또는 3이고, 이탈기 L₂가 일반식 (23)의 적합한 아릴-아세토니트릴로부터 유도된 음이온에 의해 치환될 수 있는 것이다. 적당한 이탈기로는 클로로, 브로모, 요오도 및 메실레이트, 바람직하게는 브로모가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

예를 들면, 일반식 (23)의 적합한 아릴-아세토니트릴을 등몰량의 일반식 (22)의 적합한 ω-이탈기-THP-보호된 알코올과 접촉시킨다. 반응은 수소화나트륨, 헥사메틸디실라지드 나트륨, t-부톡시화칼륨 및 디이소프로필아미드 리튬과 같은 염기, 바람직하게는 수소화나트륨 및 헥사메틸디실라지드 나트륨의 존재하에 수행한다. 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 -78 ℃ 내지 0 ℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 72 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 F, 단계 2에서, 일반식 (24)의 적합한 ω-THP-보호된-히드록시알킬-아릴-아세토니트릴을 에틸 브로모아세테이트로 알킬화시켜서 일반식 (25)의 니트릴 에스테르 화합물을 얻는다.

예를 들면, 일반식 (24)의 적합한 ω-THP-보호된-히드록시알킬-아릴-아세토니트릴을 약 1 몰당량의 에틸 브로모아세테이트와 접촉시킨다. 반응은 헥사메틸디실라지드 나트륨 또는 디이소프로필아미드 리튬과 같은 적당한 염기의 존재하에 수행한다. 반응은 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 -78 ℃ 내지 0 ℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 72 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 F, 단계 3에서, 일반식 (25)의 적합한 니트릴 에스테르 화합물을 환원키고 환화(cyclize)시켜서 일반식 (26)의 5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 얻는다.

예를 들면, 일반식 (25)의 적합한 니트릴 에스테르 화합물을 라니 니켈과 같은 적당한 촉매의 존재하에 염화코발트(II) 육수화물 또는 수소의 존재하에 수소화붕소나트륨과 같은 적합한 환원제와 접촉시킨다. Ar₁이 티에틸인 일반식 (25)의 화합물에 있어서는 염화코발트(II) 육수화물의 존재하에 수소화붕소나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.

염화코발트의 존재하에 수소화붕소나트륨을 사용하는 경우, 반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 72 시간이 소요된다. 생성물은 수성 산을 사용한 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

라니 니켈을 사용하는 경우, 반응은 에탄올/수산화암모늄과 같은, 암모니아를 함유하는 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 주위 온도 내지 50 ℃의 온도에서 수행한다. 반응은 15 psi 내지 120 psi의 압력에서 파아르(Parr) 수소 첨가 장치와 같이 가압하에 반응을 수행하도록 고안된 장치로 수행한다. 생성물은 여과 및 증발에 의해 촉매를 주의깊게 제거함으로써 단리할 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정법에 의해 정제할 수 있다.

반응도 F, 임의 단계 4에서, 일반식 (26)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 적합한 알킬 할라이드인 X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂로 알킬화시켜서 일반식 (27)의 N-아릴알킬-5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 얻는다. 적합한 알킬 할라이드인 X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂는 X가 클로로, 브로모 또는 요오도이고, n이 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같고, Ar₂가 일반식 (1)에서 목적하는 것과 같은 화합물이다.

예를 들면, 일반식 (26)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 1 내지 5 몰당량의 적합한 알킬 할라이드, X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂와 접촉시킨다. 반응은 테트라히드로푸란, 디메틸 술폭시드 또는 디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 수소화나트륨, t-부톡시화칼륨 또는 디이소프로필아미드 리튬과 같은 염기, 바람직하게는 수소화나트륨의 존재하에 수행한다. 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 72 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 F, 임의 단계 5에서, 일반식 (26)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물 또는 아릴 혼합된 무수물, A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂로 아로일화시켜서 일반식 (28)의 N-아로일-5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 얻는다. 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물 또는 아릴 혼합된 무수물, A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂는 A가 클로로 또는 브로모와 같은 활성화된 이탈기, 무수물, 또는 혼합된 무수물이고, n이 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같고, Ar₂가 일반식 (1)에서 목적하는 것과 같은 화합물이다.

예를 들면, 일반식 (26)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 1 내지 1.5 몰당량의 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물 또는 아릴 혼합된 무수물, A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂와 접촉시킨다. 반응은 테트라히드로푸란, N,N-디메틸아닐린 또는 디에틸 에테르와 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 수소화나트륨, N,N-디메틸아닐린, t-부톡시화칼륨 또는 디이소프로필아미드 리튬과 같은 염기, 바람직하게는 수소화나트륨의 존재하에 수행한다. 반응은 일반적으로 -20 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 24 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 F, 단계 6에서, 일반식 (27)의 N-아릴알킬-5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 탈보호시켜서, G₁이 -C(O)-이고 G₂가 -CH₂-이며 m, n, Ar₁ 및 Ar₂가 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같거나 또는 탈보호된 후 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같은 Ar₁이 얻어지는 일반식 (1)의 화합물을 생성하는 일반식 (16)의 N-아릴알킬-5-옥소-3-아릴-3-(ω-히드록시알킬)피롤리딘을 얻는다.

예를 들면, 일반식 (27)의 N-아릴알킬-5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 p-톨루엔술폰산과 같은 적당한 산으로 처리한다. 반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 생성물을 증발에 의해 단리시키고, 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 정제한다.

반응도 F, 단계 7에서, 일반식 (28)의 N-아로일-5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 반응도 F, 단계 6에 기재한 바와 같이 탈보호시켜서, G₁이 -C(O)-이고 G₂가 -CO-이며 m, n, Ar₁ 및 Ar₂가 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같거나 또는 탈보호된 후 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같은 Ar₁이 얻어지는 일반식 (1)의 화합물을 생성하는 일반식 (16)의 N-아로일-5-옥소-3-아릴-3-(ω-히드록시알킬)피롤리딘을 얻는다.

반응도 F, 임의 단계 8에서, 일반식 (26)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 환원시켜서 일반식 (31)의 3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 얻는다.

예를 들면, 일반식 (26)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 수소화알루미늄리튬, 수소화알루미늄 또는 보란 디메틸 술파이드 착화합물과 같은 적당한 환원제와 접촉시킨다. 반응은 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 72 시간이 소요된다. 생성물은 보란 또는 알루미늄 착화합물의 켄칭, 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 F, 임의 단계 9에서, 일반식 (31)의 적합한 3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 적합한 알킬 할라이드, X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂로 알킬화시켜서 일반식 (33)의 N-아릴알킬-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 얻는다. 적합한 알킬 할라이드, X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂는 X가 클로로 또는 브로모이고, n이 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같고, Ar₂가 일반식 (1)의 화합물에서 목적하는 것과 같은 화합물이다.

예를 들면, 일반식 (31)의 적합한 3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 1.0 내지 1.2 몰당량의 적합한 알킬 할라이드, X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂와 접촉시킨다. 반응은 테트라히드로푸란, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란/물, 톨루엔, 톨루엔/물 또는 디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 수행한다. 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로 반응은 1 내지 72 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 F, 임의 단계 10에서, 일반식 (31)의 적합한 3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물, 또는 아릴 혼합된 무수물, A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂로 아로일화시켜서 일반식 (32)의 N-아로일-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 얻는다. 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물 또는 아릴 혼합된 무수물, A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂는 A가 클로로 또는 브로모와 같은 활성화된 이탈기, 무수물, 또는 혼합된 무수물이고, n이 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같고, Ar₂가 일반식 (1)에서 목적하는 것과 같은 화합물이다.

예를 들면, 일반식 (31)의 적합한 3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 1 내지 1.5 몰당량의 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물 또는 아릴 혼합된 무수물, A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂와 접촉시킨다. 반응은 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 피리딘과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 수행한다. 반응은 일반적으로 -20 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 24 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 F, 단계 11에서, 일반식 (33)의 N-아릴알킬-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 탈보호시켜서, G₁이 -CH₂-이고 G₂가 -CH₂-이며 m, n, Ar₁ 및 Ar₂가 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같거나 또는 탈보호된 후 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같은 Ar₁이 얻어지는 일반식 (1)의 화합물을 생성하는 일반식 (16)의 N-아릴알킬-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 얻는다.

예를 들면, 일반식 (33)의 N-아릴알킬-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 p-톨루엔술폰산과 같은 적당한 산으로 처리한다. 반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 생성물을 증발에 의해 단리시키고, 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 정제한다.

반응도 F, 단계 12에서, 일반식 (32)의 N-아로일-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)피롤리딘을 반응도 F, 단계 11에 기재된 바와 같이 탈보호시켜서, G₁이 -CH₂-이고 G₂가 -C(O)-이며 m, n, Ar₁ 및 Ar₂가 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같거나 또는 탈보호된 후 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같은 Ar₁이 얻어지는 일반식 (1)의 화합물을 생성하는 일반식 (16)의 N-아로일-3-아릴-3-(ω-히드록시알킬)피롤리딘을 얻는다.

반응도 G

반응도 G는 m이 2인 일반식 (1)의 화합물을 생성하는 중간체를 제조하기 위한 일반 방법이다.

반응도 G

반응도 G, 단계 1에서, 일반식 (23)의 적합한 아릴 아세토니트릴을 에틸 브로모아세테이트로 2회 알킬화시켜서 일반식 (35)의 니트릴 비스-에스테르 화합물을 얻는다. 일반식 (23)의 적합한 아릴 아세토니트릴은 Ar₁이 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같거나 또는 탈보호된 후 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같은 Ar₁이 얻어지는 것이다.

예를 들면, 일반식 (23)의 적합한 아릴 아세토니트릴을 2.0 내지 3.0 몰당량의 에틸 브로모아세테이트와 접촉시킨다. 반응은 약 2.0 내지 3.0 몰당량의 헥사메틸디실라지드 나트륨 또는 디이소프로필아미드 리튬과 같은 적당한 염기의 존재하에 수행한다. 반응은 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 -78 ℃ 내지 0 ℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 72 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다. 반응도 G, 단계 2에서, 일반식 (35)의 적합한 니트릴 비스-에스테르 화합물을 환원시키고 환화시켜서 일반식 (36)의 5-옥소-3-아릴-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 얻는다.

예를 들면, 일반식 (35)의 적합한 니트릴 비스-에스테르 화합물을 염화코발트(II) 육수화물 또는 수소의 존재하에 라니 니켈과 같은 적당한 촉매의 존재하에 수소화붕소나트륨과 같은 적합한 환원제와 접촉시킨다. Ar₁이 티에닐인 일반식 (35)의 화합물에 대해서는 염화코발트(II) 육수화물의 존재하에 수소화붕소나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.

염화코발트의 존재하에 수소화붕소나트륨을 사용하는 경우, 반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 72 시간이 소요된다. 생성물은 수성 산을 사용한 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정법에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

라니 니켈을 사용하는 경우, 반응은 에탄올/수산화암모늄과 같은, 암모니아를 함유하는 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 주위 온도 내지 50 ℃의 온도에서 수행한다. 반응은 15 psi 내지 120 psi의 압력에서 파아르 수소 첨가 장치와 같이 가압하에 반응을 수행하도록 고안된 장치로 수행한다. 생성물은 여과 및 증발에 의해 촉매를 주의깊게 제거함으로써 단리할 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정법에 의해 정제할 수 있다.

반응도 G, 단계 3에서, 일반식 (36)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 가수 분해시켜서 일반식 (37)의 5-옥소-3-아릴-3-아세트산 피롤리딘을 생성한다.

예를 들면, 일반식 (36)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 적당한 가수 분해제와 접촉시킨다. 반응은 물, 테트라히드로푸란/물 혼합물, 메탄올, 메탄올/물 혼합물 또는 에탄올/물 혼합물과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 72 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 G, 단계 4에서, 일반식 (37)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-아세트산 피롤리딘을 환원시켜서 일반식 (38)의 5-옥소-3-아릴-3-(2-히드록시에틸) 피롤리딘을 얻는다.

예를 들면, 일반식 (37)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-아세트산 피롤리딘을 당업계에 공지된 방법으로 형성한 혼합된 무수물 중간체의 환원을 위한 보란 디메틸 술파이드 착화합물 또는 수소화붕소나트륨과 같은 적당한 보란 시약과 접촉시킨다. 반응은 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 완결시 1 N 염산 수용액과 같은 적당한 산 수용액을 주의깊게 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 G, 단계 5에서, 일반식 (38)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-(2-히드록시에틸)피롤리딘을 디히드로피란을 사용하여 보호시켜서 일반식 (39)의 5-옥소-3-아릴-3-(2-THP-보호된-히드록시에틸)피롤리딘을 얻는다.

예를 들면, 일반식 (38)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-(2-히드록시에틸)피롤리딘을 디히드로피란과 접촉시킨다. 반응은 촉매량의 p-톨루엔술폰산, 피리디늄 p-톨루엔술폰산, 또는 앰벌리스트(Amberlyst) H-15와 같은 술폰산 함유 수지 등의 적당한 산의 존재하에 수행한다. 반응은 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 주위 온도에서 수행한다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 H

반응도 H는 m이 2이고 G₁이 -C(O)-인 일반식 (1)의 화합물의 제조를 위한 중간체를 제조하기 위한 일반 방법이다.

반응도 H

반응도 H, 임의 단계 1에서, 일반식 (39)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)피롤리딘을 적합한 알킬 할라이드, X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂로 알킬화시켜서 일반식 (40)의 N-아릴알킬-5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)피롤리딘을 얻는다. 적합한 알킬 할라이드, X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂는 X가 클로로, 브로모 또는 요오도이고, n이 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같고, Ar₂가 일반식 (1)의 화합물에서 목적하는 것과 같은 화합물이다.

예를 들면, 일반식 (39)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)피롤리딘을 1 내지 5 몰당량의 적합한 알킬 할라이드, X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂와 접촉시킨다. 반응은 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 또는 디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 수소화나트륨, 헥사메틸디실라지드 나트륨, t-부톡시화칼륨, 또는 디이소프로필아미드 리튬과 같은 염기, 바람직하게는 수소화나트륨의 존재하에 수행한다. 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 72 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 H, 임의 단계 2에서, 일반식 (39)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)피롤리딘을 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물 또는 아릴 혼합된 무수물, A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂로 아로일화시켜서 일반식 (41)의 N-아로일-5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)피롤리딘을 얻는다. 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물 또는 아릴 혼합된 무수물, A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂는 A가 클로로 또는 브로모와 같은 활성화된 이탈기, 무수물, 또는 혼합된 무수물이고, n이 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같고, Ar₂가 일반식 (1)에서 목적하는 것과 같은 화합물이다.

예를 들면, 일반식 (39)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)피롤리딘을 1 내지 1.5 몰당량의 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물 또는 아릴 혼합된 무수물, A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂와 접촉시킨다. 반응은 테트라히드로푸란, N,N-디메틸아닐린 또는 디에틸 에테르와 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 수소화나트륨, N,N-디메틸아닐린, t-부톡시화칼륨 또는 디이소프로필아미드 리튬과 같은 염기, 바람직하게는 수소화나트륨의 존재하에 수행한다. 반응은 일반적으로 -20 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 24 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 H, 임의 단계 3에서, 일반식 (40)의 적합한 N-아릴알킬-5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)피롤리딘을 탈보호시켜서, G₁이 -C(O)-이고 G₂가 -CH₂-이며 m이 2이고, n, Ar₁ 및 Ar₂가 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같거나 또는 탈보호된 후 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같은 Ar₁이 얻어지는 일반식 (1)의 화합물을 생성하는 일반식 (16)의 N-아릴알킬-5-옥소-3-아릴-3-(ω-히드록시에틸)피롤리딘을 얻는다.

예를 들면, 일반식 (40)의 N-아릴알킬-5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)피롤리딘을 p-톨루엔술폰산과 같은 적당한 산으로 처리한다. 반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 생성물을 증발에 의해 단리시키고, 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 정제한다.

반응도 H, 단계 4에서, 일반식 (41)의 N-아로일-5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)피롤리딘을 상기에 기재한 바와 같이 탈보호시켜서, G₁이 -C(O)-이고 G₂가 -C(O)-이며 m이 2이고, n, Ar₁ 및 Ar₂가 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같거나 또는 탈보호된 후 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같은 Ar₁이 얻어지는 일반식 (1)의 화합물을 생성하는 일반식 (16)의 N-아로일-5-옥소-3-아릴-3-(ω-히드록시알킬)피롤리딘을 얻는다.

반응도 I

반응도 I는 m이 2이고 G₁이 -CH₂-인 일반식 (1)의 화합물의 제조를 위한 중간체를 제조하기 위한 일반 방법이다.

반응도 I

반응도 I, 단계 1에서, 일반식 (39)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)-피롤리딘을 환원시켜서 일반식 (44)의 3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)-피롤리딘을 얻는다.

예를 들면, 일반식 (39)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)피롤리딘을 수소화알루미늄리튬, 수소화알루미늄 또는 보란 디메틸 술파이드 착화합물과 같은 적당한 환원제와 접촉시킨다. 반응은 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 72 시간이 소요된다. 생성물은 보란 또는 알루미늄 착화합물의 켄칭, 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 I, 임의 단계 2에서, 일반식 (44)의 적합한 3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)피롤리딘을 적합한 알킬 할라이드, X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂로 알킬화시켜서 일반식 (45)의 N-아릴알킬-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시알킬)-피롤리딘을 얻는다. 적합한 알킬 할라이드, X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂는 X가 클로로, 브로모 또는 요오도이고, n이 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같고, Ar₂가 일반식 (1)의 화합물에서 목적하는 것과 같은 화합물이다.

예를 들면, 일반식 (45)의 적합한 3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)피롤리딘을 1.0 내지 1.2 몰당량의 적합한 알킬 할라이드, X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂와 접촉시킨다. 반응은 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 테트라히드로푸란/물 혼합물, 톨루엔/물 혼합물 또는 디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 트리에틸아민 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 수행한다. 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로 반응은 1 내지 72 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 I, 임의 단계 3에서, 일반식 (44)의 적합한 3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)피롤리딘을 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물, 또는 아릴 혼합된 무수물, A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂로 아로일화시켜서 일반식 (46)의 N-아로일-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)피롤리딘을 얻는다. 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물 또는 아릴 혼합 무수물, A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂는 A가 클로로 또는 브로모와 같은 활성화된 이탈기, 무수물, 또는 혼합된 무수물이고, n이 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같고, Ar₂가 일반식 (1)에서 목적하는 것과 같은 화합물이다.

예를 들면, 일반식 (44)의 적합한 3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)피롤리딘을 1 내지 1.5 몰당량의 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물 또는 아릴 혼합된 무수물, A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂와 접촉시킨다. 반응은 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 피리딘과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 수행한다. 반응은 일반적으로 -20 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 24 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 I, 단계 4에서, 일반식 (45)의 N-아릴알킬-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)피롤리딘을 탈보호시켜서, G₁이 -CH₂-이고 G₂가 -CH₂-이며 m이 2이고 n, Ar₁ 및 Ar₂가 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같거나 또는 탈보호된 후 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같은 Ar₁이 얻어지는 일반식 (1)의 화합물을 생성하는 일반식 (16)의 N-아릴알킬-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)피롤리딘을 얻는다.

예를 들면, 일반식 (16)의 N-아릴알킬-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)피롤리딘을 p-톨루엔술폰산과 같은 적당한 산으로 처리한다. 반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 I, 단계 4에서, 일반식 (46)의 N-아로일-3-아릴-3-(ω-THP-보호된-히드록시에틸)피롤리딘을 상술한 바와 같이 탈보호시켜서, G₁이 -CH₂-이고 G₂가 -C(O)-이며 m이 2이고 n, Ar₁ 및 Ar₂가 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같거나 또는 탈보호된 후 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같은 Ar₁이 얻어지는 일반식 (1)의 화합물을 생성하는 일반식 (16)의 N-아로일-3-아릴-3-(ω-히드록시에틸)피롤리딘을 얻는다.

반응도 J

반응도 J는 m이 2이고 G₁이 -CH₂-이며, G₂가 -C(O)-인 일반식 (1)의 화합물을 생성하는 몇몇 중간체들, 그리고 m이 2이고 G₁이 -C(O)-이며, G₂가 -CH₂-인 일반식 (1)의 화합물을 생성하는 몇몇 중간체들의 제조를 위한 또다른 방법이다.

반응도 J

반응도 J, 임의 단계 1에서, 일반식 (36)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 환원시켜서 일반식 (48)의 3-아릴-3-(ω-히드록시에틸)피롤리딘을 얻는다.

예를 들면, 일반식 (36)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 수소화알루미늄리튬, 수소화알루미늄 또는 보란 디메틸 술파이드 착화합물과 같은 적당한 환원제와 접촉시킨다. 반응은 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 72 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 J, 단계 2에서, 일반식 (48)의 적합한 3-아릴-3-(ω-히드록시에틸)피롤리딘을 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물, 또는 아릴 혼합된 무수물, A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂로 아로일화시켜서 일반식 (16)의 N-아로일-3-아릴-3-(ω-히드록시에틸)피롤리딘을 얻는다. 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물 또는 아릴 혼합된 무수물, A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂는 A가 클로로, 브로모 또는 요오도와 같은 활성화된 이탈기, 무수물, 또는 혼합된 무수물이고, n이 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같고, Ar₂가 일반식 (1)에서 목적하는 것과 같은 화합물이다.

예를 들면, 일반식 (48)의 적합한 3-아릴-3-(ω-히드록시에틸)피롤리딘을 1 내지 1.1 몰당량의 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물 또는 아릴 혼합된 무수물, A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂와 접촉시킨다. 반응은 테트라히드로푸란, N,N-디메틸아닐린 또는 디에틸 에테르와 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 N,N-디메틸아닐린, 수소화나트륨, t-부톡시화칼륨 또는 디이소프로필아미드 리튬과 같은 염기의 존재하에 수행한다. 반응은 일반적으로 -20 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 24 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 J, 임의 단계 3에서, 일반식 (36)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 적합한 알킬 할라이드, X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂로 알킬화시켜서 일반식 (50)의 N-아릴알킬-5-옥소-3-아릴-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 얻는다. 적합한 알킬 할라이드, X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂는 X가 클로로, 브로모 또는 요오도이고, n이 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같고, Ar₂가 일반식 (1)에서 목적하는 것과 같은 화합물이다.

예를 들면, 일반식 (36)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 1.0 내지 1.2 몰당량의 적합한 알킬 할라이드, X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂와 접촉시킨다. 반응은 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 수소화나트륨, 헥사메틸디실라지드 나트륨, t-부톡시화칼륨과 같은 염기의 존재하에 수행한다. 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 72 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 J, 단계 4에서, 일반식 (50)의 적합한 N-아릴알킬-5-옥소-3-아릴-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 가수 분해시켜서 일반식 (51)의 N-아릴알킬-5-옥소-3-아릴-3-아세트산 피롤리딘을 얻는다.

예를 들면, 일반식 (50)의 적합한 N-아릴알킬-5-옥소-3-아릴-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 적당한 가수 분해제와 접촉시킨다. 반응은 물, 테트라히드로푸란/물 혼합물, 메탄올, 메탄올/물 혼합물 또는 에탄올/물 혼합물과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 72 시간 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 J, 단계 5에서, 일반식 (51)의 적합한 N-아릴알킬-5-옥소-3-아릴-3-아세트산 피롤리딘을 일반식 (16)의 5-옥소-3-아릴-3-(2-히드록시에틸)피롤리딘을 얻는다.

예를 들면, 일반식 (51)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-아세트산 피롤리딘을 보란 디메틸 술파이드 착화합물과 같은 적당한 보란 시약과 접촉시킨다. 반응은 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 완결시, 1M 염산 수용액과 같은 적당한 산 수용액을 주의깊게 첨가하여 반응을 켄칭시킨다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

별법으로, 일반식 (51)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-아세트산 피롤리딘을, 혼합된 무수물 중간체를 형성하고 혼합된 무수물 중간체를 수소화붕소나트륨과 같은 적당한 온화한 환원제와 접촉시킴으로써 환원시켜서 일반식 (16)의 5-옥소-3-아릴-3-(2-히드록시에틸)피롤리딘을 얻을 수 있다.

예를 들면, 일반식 (51)의 적합한 5-옥소-3-아릴-3-아세트산 피롤리딘을 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 적당한 용매 중에서 N-메틸모르폴린과 같은 적당한 염기 1.2 내지 1.7 당량과 접촉시킨다. 반응 혼합물을 -50 ℃ 내지 0 ℃, 바람직하게는 -25 ℃ 내지 -20 ℃의 온도로 냉각시킨 후 클로로포름산이소부틸 1.2 내지 1.7 당량을 첨가한다. 반응물을 30 분 내지 3 시간 동안 교반시켜서 혼합된 무수물이 형성되도록 한다. 혼합된 무수물의 형성이 완결된 후, 수소화붕소나트륨을 첨가한다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 K

반응도 K는 Y₁이 -C(O)NHR₅, -C(O)NR₆R₇ 또는 -C(O)NR₈R₉이고, Y₂가 하기 군에서 선택된 라디칼인 일반식 (1)의 화합물을 생성하는 일반식 (18)의 몇몇 피페리딘 화합물을 제조하기 위한 일반 방법이다.

반응도 K

반응도 K(계속)

반응도 K, 단계 1에서, 일반식 (60)의 적합한 보호된 비스-(2-클로로에틸)-아민을 일반식 (61)의 적합한 아릴 아세토니트릴로 알킬화시켜서 일반식 (62)의 보호된 4-아릴-4-시아노-피페리딘을 얻는다. 일반식 (60)의 적합한 보호된 비스-(2-클로로에틸)-아민은 보호기 Pg₁이 C₁-C₄알킬, 벤질, 치환된 벤질, 토실, 벤젤술포닐, 또는 t-부톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐과 같은 카르바메이트일 수 있는 것이다. 일반식 (61)의 적합한 아릴 아세토니트릴은 Y₂가 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같은 화합물이다. 이 형태의 알킬화는 당업계에 공지되어 이해되고 있다[카맥(T. Cammack) 및 리브즈(P. C. Reeves), J. Heterocyclic Chem. Pharmaceutical Sci., 61, 1316-1317 (1972)].

예를 들면, 일반식 (60)의 적합한 보호된 비스-(2-클로로에틸)아민을 일반식 (61)의 적합한 아릴 아세토니트릴과 접촉시킨다. 반응은 아미드 나트륨, 수소화나트륨, 헥사메틸디실라지드 나트륨, t-부톡시화칼륨 및 디이소프로필아미드 리튬과 같은 염기의 존재하에 수행한다. 반응은 디메틸술폭시드 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 72 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

별법으로, 예를 들면 일반식 (60)의 적합한 보호된 비스-(2-클로로에틸)아민을 상 전이 조건하에 일반식 (61)의 적합한 아릴 아세토니트릴과 접촉시킨다. 반응은 유기상 및 수성상을 함유하는 용매계 중에서 수행한다. 반응은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수산화물 염기의 존재하에 수행한다. 반응은 브롬화테트라부틸암모늄, 황산수소테트라부틸암모늄, 염화벤질트리메틸암모늄, 브롬화헥사데실트리부틸포스포늄 등과 같은 4급 암모늄염 및 포스포늄염을 포함하는 적당한 촉매의 존재하에 수행한다. 반응물을 격렬하게 교반시키며, 일반적으로는 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 24 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 K, 임의 단계 2에서, 일반식 (62)의 보호된 4-아릴-4-시아노-피페리딘을 탈보호시켜서 일반식 (62a)의 4-아릴-4-시아노-피페리딘을 얻는다. 아민 보호기의 제거는 당업계에 공지되어 이해되고 있으며, 그린의 Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1981)에 기재되어 있다. 이 단계에서 아민 보호기 Pg₁의 제거는, Pg₁이 단계 3에서 니트릴을 가수 분해시켜 산을 생성하도록 하는 벤질인 경우에 필요할 수 있다.

반응도 K, 단계 3에서, 일반식 (62a)의 4-아릴-4-시아노-피페리딘을 가수 분해시켜서 일반식 (63)의 4-아릴-4-카르복실산-피페리딘을 얻는다. 니트릴의 산으로의 가수 분해는 산성 또는 염기성 조건하에서 당업계에 공지되어 이해되고 있는 방법으로 수행할 수 있다.

반응도 K, 단계 4에서, 일반식 (63)의 4-아릴-4-카르복실산-피페리딘을 보호시켜서 일반식 (63a)의 4-아릴-4-카르복실산-피페리딘을 얻는다. 아민 보호기 Pg₂의 선택 및 사용은 당업계에 공지되어 이해되고 있으며 그린의 Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1981)에 기재되어 있다.

반응도 K, 임의 단계 5에서, 일반식 (62)의 보호된 4-아릴-4-시아노-피페리딘을 가수 분해시켜서 일반식 (63a)의 보호된 4-아릴-4-카르복실산-피페리딘을 얻는다. 니트릴의 산으로의 가수 분해는 산성 또는 염기성 조건하에서 당업계에 공지되어 이해되고 있는 방법으로 수행할 수 있다. 보호기 Pg₁과 상용가능한 가수 분해 조건의 선택 및 사용은 당업계에 공지되어 이해되고 있다. 반응도 K, 임의 단계 5에 의해 제조된 일반식 (63a)의 보호된 4-아릴-4-카르복실산-피페리딘에 대해서 보호기 Pg₁ 및 Pg₂는 동일한 보호기이어야 한다.

반응도 K, 단계 6에서, 일반식 (63a)의 보호된 4-아릴-4-카르복실산-피페리딘을 적합한 아민, NHRR로 아미드화 반응시켜서 일반식 (64)의 보호된 4-아릴-4-카르복실산 아미드-피페리딘을 얻는다. 적합한 아민, NHRR은 식 NH₂R₅, NHR₆R₇ 또는 NHR₈R₉(여기서, R₅, R₆ 및 R₇, 및 R₈은 일반식 (1)의 최종 화합물에서 목적하는 것과 같음)의 아민을 포함한다.

아미드화 반응은 일반식 (63a)의 산을 거쳐 진행될 수 있거나, 또는 일반식 (63a)의 화합물의 산 관능기를 먼저 활성화된 중간체, 즉 무수물; 치환된 인산(예: 디알킬인산, 디페닐인산, 할로인산)의 혼합된 무수물; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 지방족 카르복실산의 혼합된 무수물; 벤조산 등과 같은 방향족 카르복실산의 혼합된 무수물; 페놀 에스테르, p-니트로페놀 에스테르, 2,4-디니트로페놀 에스테르, 펜타플루오로페놀 에스테르, 펜타클로로페놀 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시프탈이미드 에스테르, 1-히드록시-1H-벤즈트리아졸 에스테르 등과 같은 활성화된 에스테르; 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸과 같은 활성화된 아미드; 또는 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드와 같은 커플링제의 존재하에 형성된 중간체로 전환시킬 수 있다. 활성화된 중간체는 직접 제조하여 사용할 수 있거나, 또는 적합한 아민인 식 NH₂R₅, NH₆R₇ 또는 NHR₈R₉의 NHRR를 첨가시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 활성화된 중간체는 적합한 아민인 식 NH₂R₅, NH₆R₇ 또는 NHR₈R₉의 NHRR를 첨가시키기 전에 제조, 단리 및 정제할 수 있다. 활성화된 중간체의 사용 및 제조 방법은 당업계에 공지되어 이해되고 있다.

예를 들면, 일반식 (63a)의 산 화합물을 몰당량으로 약간 과량의 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드와 같은 커플링제의 존재하에 몰당량으로 약간 과량의 적합한 아민인 식 NH₂R₅, NH₆R₇ 또는 NHR₈R₉의 NHRR, 또는 적합한 아민의 염 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물과 접촉시킨다. 반응은 디이소프로필에틸 아민과 같은 적당한 염기의 존재하에 수행하고, 아민의 염을 사용하는 경우에는 추가로 등몰량의 적당한 염기를 첨가한다. 반응은 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

별법으로, 예를 들면 일반식 (63a)의 산을 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 N-메틸모르폴린과 같은 적당한 염기 1.2 내지 1.7 당량과 접촉시킨다. 반응 혼합물을 -50 ℃ 내지 0 ℃, 바람직하게는 -25 ℃ 내지 -20 ℃의 온도로 냉각시킨 후 클로로포름산이소부틸 1.2 내지 1.7 당량을 첨가한다. 반응물을 30 분 내지 3 시간 동안 교반시켜서 혼합된 무수물인 활성화된 중간체가 형성되도록 한다. -50 ℃ 내지 0 ℃의 온도를 유지시키면서 적합한 아민인 식 NH₂R₅, NHR₆R₇ 또는 NHR₈R₉의 NHRR을 첨가하고, 적합한 아민의 염을 사용하는 경우에는 추가로 등몰량의 적당한 염기를 첨가한다. 아민의 첨가 후, 반응을 완결하고 실온으로 가온시킬 수 있다. 일반적으로, 반응은 2 내지 48 시간 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 K, 단계 7에서, 일반식 (64)의 보호된 4-아릴-4-카르복실산 아미드-피페리딘을 탈보호시켜서 일반식 (18)의 피페리딘을 얻는다. 아민 보호기의 제거는 당업계에 공지되어 이해되고 있으며, 그린의 Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1981)에 기재되어 있다.

반응도 L

반응도 L은 Y₁이 -C(O)NHR₅, -C(O)NR₆R₇ 또는 -C(O)NR₈R₉이고, Y₂가 하기 기에서 선택된 라디칼인 일반식 (1)의 화합물을 생성하는 일반식 (18)의 몇몇 피페리딘 화합물을 제조하기 위한 일반 방법이다.

반응도 L

반응도 L, 단계 1에서, 일반식 (66)의 피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 보호시켜서 일반식 (67)의 보호된 피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 얻는다. 아민 보호기 Pg₃의 선택 및 사용은 당업계에 공지되어 이해되고 있으며, 그린의 Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1981)에 기재되어 있다. 벤질옥시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐과 같은 카르바메이트 보호기를 사용하는 것이 바람직하다.

반응도 L, 단계 2에서, 일반식 (67)의 보호된 피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 적합한 벤질화제와 반응시켜서 일반식 (68)의 보호된 4-벤질화-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 얻는다. 적합한 벤질화제는 R₁₀이 일반식 (1)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 같은 벤질 또는 치환된 벤질이 얻어지도록 하는 것이다.

예를 들면, 일반식 (67)의 보호된 피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 1.0 내지 3.0 몰당량의 벤질 할라이드 또는 치환된 벤질 할라이드와 접촉시킨다. 반응은 1.0 내지 1.5 몰당량의 헥사메틸디실라지드 나트륨, 수소화나트륨, t-부톡시화칼륨 또는 디이소프로필아미드 리튬과 같은 적당한 염기의 존재하에 수행한다. 반응은 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 -78 ℃ 내지 0 ℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 24 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 L, 단계 3에서, 일반식 (68)의 보호된 4-벤질화-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 가수 분해시켜서 일반식 (69)의 보호된 4-벤질화-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 얻는다.

예를 들면, 일반식 (68)의 보호된 4-벤질화-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 적당한 가수 분해제와 접촉시킨다. 반응은 물, 테트라히드로푸란/물 혼합물, 메탄올, 메탄올/물 혼합물 또는 에탄올/물 혼합물과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 72 시간 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 L, 단계 4에서, 일반식 (69)의 보호된 4-벤질화-피페리딘-4-카르복실산을 반응도 K, 단계 6에 일반적으로 기재한 바와 같이 적합한 아민인 NHRR로 아미드화 반응시켜서 일반식 (70)의 보호된 4-벤질화-피페리딘-4-카르복실산 아미드를 얻는다. 적합한 아민, NHRR은 식 NH₂R₅, NHR₆R₇ 또는 NHR₈R₉(여기서, R₅, R₆ 및 R₇, 및 R₈은 일반식 (1)의 최종 화합물에서 목적하는 것과 같음)의 아민을 포함한다.

반응도 L, 단계 5에서, 일반식 (70)의 보호된 4-벤질화-피페리딘-4-카르복실산 아미드를 탈보호시켜서 Y₁이 -C(O)NHR₅, -C(O)NR₆R₇ 또는 -C(O)NR₈R₉이고, Y₂가 벤질 또는 치환된 벤질인 일반식 (18)의 4-벤질화-피페리딘-4-카르복실산 아미드를 얻는다. 아민 보호기의 제거는 당업계에 공지되어 이해되고 있으며, 그린의 Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1981)에 기재되어 있다.

반응도 M

반응도 M은 Y₁및 Y₂가 이들이 결합된 탄소와 함께 하기 기에서 선택된 스피로사이클 고리를 형성하는 일반식 (1)의 화합물을 생성하는 일반식 (18)의 피페리딘 화합물을 제조하기 위한 일반 방법이다.

Y₁및 Y₂가 이들이 결합된 탄소와 함께 스피로사이클 고리를 형성하는 일반식 (18)의 피페리딘 화합물 중 일부는 당업계에 공지되어 있거나 또는 당업계에 공지된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다[펠드만(P. L. Feldman) 및 브랙켄(M. F. Bracken), JOC 55, 4207-4209 (1990); 와이즈(L. D. Wise) 등, J. Med. Chem. 28, 1811-1817 (1985); 및 카레라(G. M. Carrera, Jr.) 및 가르비(D. S. Garvey), J. Heterocyclic Chem. 29, 847-850 (1992)].

반응도 M

반응도 M(계속)

반응도 M, 단계 1에서, 일반식 (71)의 보호된 피페리딘-4-온을 적합한 아닐린과 축합시켜서 일반식 (72)의 보호된 이민을 얻는다. 적합한 아닐린은 R₁₂가 일반식 (1)의 최종 화합물에서 목적하는 것과 같은 일반식 (72)의 이민을 생성하는 것이다. 일반적으로, 일반식 (72)의 보호된 이민은 일반식 (73)의 보호된 4-시아노 피페리딘으로 전환시키기 전에는 단리시키지 않는다. 일반식 (72)의 보호된 이민의 형성은 당업계에 공지되어 이해되고 있다.

반응도 M, 단계 2에서, 일반식 (72)의 보호된 이민을 일반식 (73)의 보호된 4-시아노 피페리딘으로 전환시킨다. 일반식 (72)의 보호된 이민을 스트렉커(Strecker) 반응을 일으키는 시약, 예를 들면 시안화수소, 시안화칼륨, 시안화나트륨, 아세톤 시아노히드린 또는 시안화트리메틸실릴과 접촉시킨다. 사용되는 조건은 스트렉커 반응을 수행하기 위해 선택된 방법에 따라 달라진다. 스트렉커 반응 및 스트렉커 반응을 수행하기 위한 조건의 선택은 당업계에 공지되어 이해되고 있다.

반응도 M, 임의 단계 3에서, 일반식 (73)의 보호된 4-시아노 피페리딘을 일반식 (74)의 보호된 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온으로 전환시킨다.

예를 들면, 일반식 (73)의 보호된 4-시아노 피페리딘을 등몰량의 클로로술포닐 이소시아네이트와 접촉시켜서 정제되지 않은 중간체를 얻는다. 반응은 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행한다. 반응은 일반적으로 10 분 내지 3 시간이 소요된다. 정제되지 않은 중간체를 진공 중에서 증발에 의해 회수한다. 정제되지 않은 중간체를 1 M 염산과 같은 적당한 수성 산과 접촉시키고, 50 ℃ 내지 적당한 수성 산의 환류 온도로 가열한다. 반응은 일반적으로 30 분 내지 4 시간이 소요된다. 생성물은 냉각, pH 조절, 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 M, 임의 단계 4에서, 일반식 (74)의 보호된 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 탈보호시켜서 일반식 (75)의 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 얻는다. 아민 보호기의 제거는 당업계에 공지되어 이해되고 있으며, 그린의 Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1981); 올롭슨(R. A Olofson), JOC 49, 2936-2938 (1991); 및 슈(Y-K. Shue) 등, JOC 56, 2936-2938 (1991)에 기재되어 있다.

반응도 M, 임의 단계 5에서, 일반식 (74)의 보호된 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 적합한 벤질화제 또는 알킬화제로 벤질화 또는 알킬화시켜서 일반식 (76)의 보호된 3-치환-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 얻는다. 적합한 벤질화제 또는 알킬화제는 일반식 (1)의 최종 생성물에서 R₁₃으로서 요구되는 벤질, 치환된 벤질, 또는 C₁-C₆알킬을 생성하는 것이다.

예를 들면, 일반식 (74)의 보호된 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 1.0 내지 3.0 몰당량의 벤질 할라이드, 치환된 벤질 할라이드 또는 C₁-C₆알킬 할라이드와 같은 적합한 벤질화제 또는 알킬화제와 접촉시킨다. 반응은 1.0 내지 1.5 몰당량의 수산화나트륨, 수산화칼륨, 헥사메틸디실라지드 나트륨, 수소화나트륨, t-부톡시화칼륨 또는 디이소프로필아미드 리튬과 같은 적당한 염기의 존재하에 수행한다. 반응은 테트라히드로푸란, 에탄올, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 24 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 M, 단계 6에서, 일반식 (76)의 보호된 3-치환-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 탈보호시켜서 일반식 (77)의 3-치환-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 얻는다. 아민 보호기들의 제거는 당업계에 공지되어 이해되고 있으며, 그린의 Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1981); 올롭슨의 JOC 49, 2936-2938 (1991); 및 슈 등의 JOC 56, 2936-2938 (1991)에 기재되어 있다.

반응도 M, 임의 단계 7에서, 일반식 (73)의 보호된 4-시아노-피페리딘을 가수 분해시켜서 일반식 (78)의 보호된 피페리딘-4-카르복실산 아미드를 얻는다. 산성 조건하의 니트릴의 카르복실산 아미드로의 가수 분해는 당업계에 공지되어 이해되고 있다.

반응도 M, 단계 8에서, 일반식 (78)의 보호된 피페리딘-4-카르복실산 아미드를 일반식 (79)의 보호된 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온으로 전환시킨다.

예를 들면, 일반식 (78)의 보호된 피페리딘-4-카르복실산 아미드를 과량의 디메톡시-N,N-디메틸메탄아민과 접촉시킨다. 반응은 톨루엔과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 반응은 일반적으로 12 내지 72 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 M, 임의 단계 9에서, 일반식 (79)의 보호된 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온을 탈보호시켜서 일반식 (80)의 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온을 얻는다. 아민 보호기들의 제거는 당업계에 공지되어 이해되고 있으며, 그린의 Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley- Interscience (1981); 올롭슨의 JOC 49, 2936-2938 (1991); 및 슈 등의 JOC 56, 2936-2938 (1991)에 기재되어 있다.

반응도 M, 임의 단계 10에서, 일반식 (79)의 보호된 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온을 환원시켜서 일반식 (81)의 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 또는 일반식 (82)의 보호된 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온을 얻는다. 일반식 (81)의 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온은 Pg₄가 벤질 또는 치환된 벤질과 같이 수소 첨가에 의해 제거되는 보호기일 때 반응도 M, 임의 단계 10의 생성물이 된다. 일반식 (82)의 보호된 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온은 메틸과 같이 수소 첨가에 안정한 보호기를 사용할 때 반응도 M, 임의 단계 10의 생성물이 된다. 반응도 M, 임의 단계 10에 의해 제조된 일반식 (82)의 보호된 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온에 대해서 보호기 Pg₄ 및 Pg₅는 동일한 보호기이어야 한다.

예를 들면, 일반식 (79)의 보호된 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온을 5 % 탄소상 백금, 10 % 탄소 상 백금, 5 % 탄소 상 팔라듐, 10 % 탄소 상 팔라듐, 펄만(Pearlman's) 촉매, 산화백금 및 산화팔라듐과 같은 적당한 촉매의 존재하에 수소와 접촉시킨다. 반응은 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트 및 물과 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 주위 온도 내지 50 ℃의 온도에서 수행한다. 반응은 15 psi 내지 120 psi의 압력에서 파아르 수소 첨가 장치와 같이 가압하에 반응을 수행하도록 고안된 장치로 수행한다. 생성물은 여과 및 증발에 의해 촉매를 주의깊게 제거함으로써 단리할 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정법에 의해 정제할 수 있다.

반응도 M, 단계 11에서, 일반식 (81)의 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온을 보호시켜서 일반식 (82)의 보호된 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온을 얻는다. 아민 보호기의 선택 및 사용은 당업계에 공지되어 이해되고 있으며, 그린의 Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1981)에 기재되어 있다.

반응도 M, 단계 12에서, 일반식 (82)의 보호된 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온을 적합한 벤질화제 또는 알킬화제로 벤질화 또는 알킬화시켜서 일반식 (83)의 보호된 3-치환-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온을 얻는다. 적합한 벤질화제 또는 알킬화제는 일반식 (1)의 최종 생성물에서 R₁₃으로서 요구되는 벤질, 치환된 벤질, 또는 C₁-C₆알킬을 생성하는 것이다.

예를 들면, 일반식 (82)의 보호된 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온을 1.0 내지 3.0 몰당량의 벤질 할라이드, 치환된 벤질 할라이드 또는 C₁-C₆알킬 할라이드와 같은 적합한 벤질화제 또는 알킬화제와 접촉시킨다. 반응은 1.0 내지 1.5 몰당량의 헥사메틸디실라지드 나트륨, 수소화나트륨, t-부톡시화칼륨 또는 디이소프로필아미드 리튬과 같은 적당한 염기의 존재하에 수행한다. 반응은 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 같은 적당한 용매 중에서 수행한다. 반응은 -10 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 1 내지 72 시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연화 처리, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

반응도 M, 단계 13에서, 일반식 (83)의 보호된 3-치환-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온을 탈보호시켜서 일반식 (84)의 3-치환-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온을 얻는다. 아민 보호기들의 제거는 당업계에 공지되어 이해되고 있으며, 그린의 Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley- Interscience (1981)에 기재되어 있다.

실시예 1

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-벤조일-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

1.1 3-시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성 (제 027F126호)

THF (50 ml) 중에서 3,4-디클로로페닐아세토니트릴 (10 g, 53.75 mmol)을 -78 ℃에서 기계적으로 교반하고 소듐 비스-(트리메틸실릴)아미드 (108 ml, 1 M, 2 당량)으로 적가 처리하였다. 반응 슬러리를 20 ℃로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 슬러리를 에틸 브로모아세테이트 (12 ml, 107 mmol, 2 당량)으로 처리하였다. 이 슬러리를 다시 20 ℃로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 이 슬러리를 에틸 에테르 중에 용해시키고 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (400 g) 상에서 20 % 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 15.85 g (82 %)를 얻었다.

1.1.2 3-시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성

3,4-디클로로페닐아세토니트릴 (30.0 g, 0.161 mol)과 THF (100 ml)를 혼합하고 드라이아이스/아세톤 욕조 중에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 소듐 비스-(트리메틸실릴)아미드 (324 ml, THF 중의 1.0 M, 0.324 mol, 2 당량)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 4 시간 후, 혼합물을 드라이아이스/아세톤 욕조 중에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 에틸 브로모아세테이트 (36 ml, 0.325 mol)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 H₂O (3 x 150 ml), 1 N HCl (2 x 100 ml), 5 % NaHCO₃ (2 x 100 ml) 및 염수 (1 x 150 ml)로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.28 (실리카겔, 헥산 중의 20 % 에틸 아세테이트), 융점 = 68-69 ℃.

분석: C₁₆H₁₇Cl₂NO₄의 이론치, C 53.65, H 4.78, N 3.91; 실측치, C 53.69, H 4.79, N 3.93.

1.2 [3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성 (제 027F128호)

메탄올 (100 ml) 중에 3-시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-펜탄디오산 디에틸 에스테르 (10 g, 27.94 mmol)을 용해시키고 염화코발트 (II) 6수화물 (13.2 g, 55.48 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 이 용액에 20-30 ℃에서 수소화붕소 나트륨 (11 g, 290 mmol)을 1 g 씩 45 분에 걸쳐서 조심스럽게 처리하였다. 이 용액을 추가로 1.5 시간 동안 교반하고 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 1 N HCl 사이에서 분배하고 유기상을 1N HCl (700 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (600 g) 상에서 디클로로메탄 중의 3 %로부터 6 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 7.514 g (85 %)를 얻었다.

1.2.2 [3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성

3-시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-펜탄디오산 디에틸 에스테르 (32 g, 89.4 mmol)과 에탄올 (150 ml)를 혼합하였다. 혼합물을 파르병에 담긴 라니 니켈 (100 g)에 가하고 NH₄OH (40 ml)를 첨가하였다. 반응을 3.4 기압 (50 psi)에서 파르 혼합기로 24 시간 동안 수소 첨가하였다. 이 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 고상물을 에탄올로 세정하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 (400 g) 상에서 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.34 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올), 융점 = 87-90 ℃.

분석: C₁₄H₁₅Cl₂NO₃의 이론치, C 53.18, H 4.78, N 4.43; 실측치, C 53.34, H 4.71, N 4.51.

1.3 [3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘의 합성 (제 027F129호)

THF (20 ml) 중에서 수소화알루미늄 리튬 (4.0 g, 105 mmol)을 교반시키고 [3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-피롤리디닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 (7.51 g, 23.79 mmol)을 THF (50 ml)에 적가하였다. 슬러리를 가열 환류시키고 21 시간 동안 교반시켰다. 이 슬러리를 빙욕 중에서 냉각시키고 이어서 물 (4 ml), 15 % NaOH (4 ml) 및 물 (12 ml)로 적가 처리하였다. 이 슬러리를 20 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 6.37 g을 얻었다.

1.3.2 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

LiAlH₄의 용액 (450 ml, THF 중의 1 M, 450 mmol)을 얼음/아세톤 욕조 (-10 ℃) 중에서 냉각시켰다. THF (35 ml) 중의 H₂SO₄ (99.999 %)의 용액 (12 ml, 225.3 mmol)을 적가하였다. (THF에 H₂SO₄를 첨가할 때와 LiAlH₄에 H₂SO₄/THF 용액을 첨가할 때 주의함.) 첨가가 완결된 후, 슬러리를 빙욕 중에서 1 시간 동안 교반시켰다. 슬러리를 주위 온도로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 THF (70 ml) 중의 [3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 (23.2 g, 73.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 슬러리를 45-50 ℃로 36 시간 동안 가열하였다. 이 슬러리를 빙욕 중에서 냉각시키고 THF:H₂O의 용액 (1:1, 70 ml)를 적가하였다. 슬러리를 여과시키고 고상물을 THF 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 염을 THF:H₂O:15 % NaOH (1 L: 70 ml: 20 ml)와 함께 2 시간 동안 교반시켰다. 이 슬러리를 여과시키고 혼합한 여액을 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 이 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.27 (실리카겔, 9:1:0.2;디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄), 융점 = 91-94 ℃.

분석: C₁₂H₁₅Cl₂NO의 이론치, C 55.40, H 5.81, N 5.38; 실측치, C 55.64, H 5.88, N 5.20.

1.4 [3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(벤조일)-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘의 합성 (제 027F114호)

디클로로메탄 (100 ml) 중에 3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘 (6.37 g, 24.5 mmol)을 -78 ℃에서 용해시키고 4-메틸모르폴린 (5.5 ml, 50 mmol, 2.0 당량) 및 염화벤조일 (3.0 ml, 25.8 mmol, 1.05 당량)으로 처리하였다. 이 용액을 0 ℃로 가온하고 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1 N HCl 및 5 % NaHCO₃로 세척하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (300 g) 상에서 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 6.32 g (71 %)를 얻었다.

1.5 2-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성 (제 027F42호)

디클로로메탄 (4 ml) 중에 3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(벤조일)-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘 (220 mg, 0.6 mmol)을 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 ml, 0.75 mmol, 1.24 당량) 및 염화메탄술포닐 (0.055 ml, 0.71 mmol, 1.18 당량)을 0 ℃에서 첨가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 1 N HCl, 5 % 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (30 g) 상에서 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트로부터 헥산 중의 75 % 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 191 mg (72 %)를 얻었다.

1.6 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성 (제 027F42호)

2-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]에틸 메탄술포네이트 (191 mg, 0.43 mmol)을 환류 온도에서 THF/H₂O (5 ml/1 ml) 중의 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (144 mg, 0.599 mmol) 및 NaHCO₃ (90 mg, 1.07 mmol, 2.5 당량)으로 21 시간 동안 처리하였다. 이 용액을 진공하에 농축시키고 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (30 g) 상에서 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 146 mg (44 %)를 얻었다.

완전 질량 (Cl): C₃₁H₃₃Cl₂N₃O₂ (M+)의 이론치, 549.1950; 실측치, 549.1920.

실시예 2

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2,4-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2.1 [3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2,4-디메톡시-벤조일)-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘의 합성 (제 027F108호)

디클로로메탄 (3 ml) 중에 3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘 (288 mg, 1.1 mmol)을 -78 ℃에서 용해시키고 4-메틸모르폴린 (0.25 ml, 2.27 mmol, 2 당량)으로 처리하고 디클로로메탄 3 ml 중에 2,4-디메톡시-벤조일 클로라이드 (220 mg, 1.1 mmol, 1 당량)을 용해시켰다. 이 용액을 0 ℃로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 1 N HCl 및 5 % 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (30 g) 상에서 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 324 mg (69 %)를 얻었다.

2.2 2-[1-(2,4-디메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성 (제 027F117호)

디클로로메탄 (5 ml) 중에 3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2,4-디메톡시-벤조일)-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘 (320 mg, 0.75 mmol)을 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.35 ml, 2.0 mmol, 2.7 당량) 및 염화메탄술포닐 (0.080 ml, 1.0 mmol, 1.4 당량)을 0 ℃에서 적가하고 3 시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 1 N HCl 및 5 % 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (30 g) 상에서 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 343 mg (91 %)를 얻었다.

2.3 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2,4-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성 (제 027F117호)

THF (8 ml) 중에 2-[1-(2,4-디메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (343 mg, 0.68 mmol)을 용해시키고 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (170 mg, 0.71 mmol, 1.04 당량), 탄산칼륨 (200 mg, 1.45 mmol, 2.1 당량) 및 물 (2 ml)를 첨가하고 이 용액을 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 용액을 진공하에 농축시키고 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (40 g) 상에서 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 151 mg (36 %)를 얻었다.

분석: C₃₃H₃₇Cl₂N₃O₄·0.6H₂O의 이론치, C 63.86, H 6.20, N 6.76; 실측치, C 63.61, H 6.13, N 6.67.

실시예 3

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일]-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

3.1 [3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘의 합성 (제 027F109호)

디클로로메탄 중에 3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘 (288 mg, 1.1 mmol)을 -78 ℃에서 용해시키고 디클로로메탄 (3 ml) 중의 4-메틸모르폴린 (0.25 ml, 2.27 mmol, 2 당량) 및 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드 (250 mg, 1.1 mmol, 1 당량)으로 처리하였다. 이 용액을 0 ℃로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 1 N HCl 및 5 % 중탄산나트륨으로 세척하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (30 g) 상에서 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 353 mg (71 %)를 얻었다.

3.1.1 2-[3-(3,4-디클로로-페닐-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (5.885 g, 22.64 mmol)과 디클로로메탄 (135 ml)를 혼합하였다. 이 용액에 4-메틸모르폴린 (5.0 ml, 45.48 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 드라이아이스/아세톤 욕조 중에서 냉각시키고 디클로로메탄 (100 ml) 중의 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드 (5.22 g, 22.63 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 드라이아이스/아세톤 욕조를 빙욕으로 바꾸고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 1 N HCl (50 ml), 5 % NaHCO₃ (50 ml) 및 H₂O (50 ml)로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 (400 g) 상에서 에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.38 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올).

3.2 2-[3,4-(디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일] 에틸 메탄술포네이트의 합성 (제 027F116호)

디클로로메탄 (5 ml) 중에 3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘 (350 mg, 0.77 mmol)을 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.35 ml, 2.0 mmol, 2.6 당량) 및 염화메탄술포닐 (0.080 ml, 1.03 mmol, 1.34 당량)을 0 ℃에서 적가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 1 N HCl 및 5 % 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (30 g) 상에서 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 376 mg (92 %)를 얻었다.

3.2.1 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐-3-일]-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (3.5 g, 7.87 mmol)과 디클로로메탄 (100 ml)를 혼합하였다. 이 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.0 ml, 17.22 mmol, 2.2 당량)을 첨가하고 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시켰다. 염화메탄술포닐 (0.82 ml, 10.59 mmol, 1.35 당량)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 염화메탄술포닐 (0.05 ml, 0.65 mmol, 0.08 당량)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 1 N HCl (2 x 100 ml) 및 5 % NaHCO₃ (100 ml)로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 주위 온도에서 고진공하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.27 (실리카겔, 에틸 아세테이트).

3.3 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성 (제 027F116호)

THF (8 ml) 중에 2-[3,4-(디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (376 mg, 0.707 mmol)을 용해시키고 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (170 mg, 0.707 mmol, 1 당량), 탄산칼륨 (200 mg, 1.45 mmol, 2 당량) 및 물 (2 ml)를 첨가하고 이 용액을 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 용액을 진공하에 농축시키고 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (40 g) 상에서 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 단리시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 포화 에테르/HCl 용액 중에 적가하였다. 슬러리를 진공하에 농축시키고 잔류물을 50 ℃에서 고진공하에 건조시켜 표제 화합물의 하이드로클로라이드염 321 mg (71 %)를 얻었다.

분석: C₃₄H₃₉Cl₂N₃O₅·HCl·0.5H₂O의 이론치, C 62.93, H 6.21, N 6.48; 실측치, C 62.86, H 6.19, N 6.30.

3.3.1 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일]-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (7.87 mmol)과 THF/H₂O (3/1, 80 ml)를 혼합하였다. 이 용액에 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (2.8 g, 11.64 mmol, 1.5 당량) 및 탄산칼륨 (3.3 g, 23.88 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 72 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 수성 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 H₂O (50 ml)로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 (350 g) 상에서 순차적으로 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올, 이어서 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.12 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올).

분석: C₃₄H₃₉Cl₂N₃O₅·0.5H₂O의 이론치, C 62.93, H 6.21, N 6.48; 실측치, C 62.86, H 6.19, N 6.30.

실시예 3A

3.3A.1 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드의 합성

디클로로메탄 (20 ml) 중에 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 (4.13 g, 6.45 mmol)을 용해시키고 HCl (g) (20 ml)로 포화된 디클로로메탄 용액으로 처리하였다. 이 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 56 ℃에서 고진공하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

융점 = 175-185 ℃ (유리로 서서히 분해됨).

분석: C₃₄H₄₀Cl₃N₃O₅의 이론치, C 60.32, H 5.95, N 6.21; 실측치, C 60.09, H 6.32, N 6.11.

실시예 4

1-(2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-[2-(2-메톡시-페닐)-아세틸]-피롤리딘-3-일]-에틸)-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

4.1 [3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2-메톡시-벤조일)-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘의 합성 (제 027F103호)

디클로로메탄 중에 3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘 (218 mg, 0.83 mmol)을 -78 ℃에서 용해시키고 디클로로메탄 (3 x 1 ml) 중의 4-메틸모르폴린 (0.19 ml, 1.73 mmol, 2 당량) 및 2-메톡시벤조일 클로라이드 (155 mg, 0.84 mmol, 1 당량)으로 처리하였다. 이 용액을 0 ℃로 가온하고 4.5 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 1 N HCl 및 5 % 중탄산나트륨으로 세척하고 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (30 g) 상에서 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 202 mg (60 %)를 얻었다.

4.2 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-[2-(2-메톡시-페닐)-아세틸]-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성 (제027F104호)

디클로로메탄 (5 ml) 중에 3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2-메톡시-벤조일)-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘 (제 027F103호) (200 mg, 0.49 mmol)을 용해시키고 디이소프로필에틸아민 (0.17 ml, 0.976 mmol, 2 당량) 및 염화메탄술포닐 (0.050 ml, 0.646 mmol, 1.3 당량)을 0 ℃에서 적가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 이 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 1 N HCl 및 5 % 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (25 g) 상에서 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 210 mg (88 %)를 얻었다.

4.3 1-(2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-[2-(2-메톡시-페닐)-아세틸]-피롤리딘-3-일]-에틸)-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성 (제 027F104호)

THF (4 ml) 중에 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일] 에틸 메탄술포네이트 (제 027F104호) (210 mg, 0.43 mmol)을 용해시키고 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (105 mg, 0.44 mmol), 중탄산나트륨 (75 mg, 0.89 mmol) 및 물 (1 ml)를 첨가하고 이 용액을 22 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 용액을 진공하에 농축시키고 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (30 g) 상에서 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 205 mg (80 %)를 얻었다.

분석: C₃₃H₃₇Cl₂N₃O₃·0.5H₂O의 이론치, C 65.47, H 6.16, N 6.94; 실측치, C 65.86, H 6.43, N 7.02.

실시예 5

1-(2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2,6-디메톡시-벤조일-피롤리딘-3-일]-에틸)-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

5.1 [3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2,6-디메톡시-벤조일)-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘의 합성 (제 027F130호)

디클로로메탄 중에 3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘 (2 g, 7.695 mmol)을 -78 ℃에서 용해시키고 디클로로메탄 (20 ml) 중의 4-메틸모르폴린 (1.8 ml, 16.4 mmol, 2.1 당량) 및 2,6-디메톡시-벤조일 클로라이드 (1.55 g, 7.73 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 0 ℃로 가온하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 1 N HCl 및 5 % 중탄산나트륨으로 세척하고 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (200 g) 상에서 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.434 g (75 %)를 얻었다.

5.2 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2,6-디메톡시벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성 (제 027F130호)

디클로로메탄 (30 ml) 중에 3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2,6-디메톡시-벤조일)-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘 (2.434 g, 5.74 mmol)을 용해시키고 0 ℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.1 ml, 12.06 mmol, 2.1 당량) 및 염화메탄술포닐 (0.53 ml, 6.85 mmol, 1.2 당량)으로 1 시간 동안 처리하였다. 이 용액을 1 N HCl 및 5 % 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (150 g) 상에서 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.8041 g (97 %)를 얻었다.

5.3 1-(2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2,6-디메톡시-벤조일-피롤리딘-3-일]-에틸)-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성 (제 027F131호)

THF (40 ml) 중에 2-[3-[3,4-(디클로로-페닐)-1-(2,6-디메톡시벤조일)-피롤리딘-3-일] 에틸 메탄술포네이트 (2.0 g, 3.98 mmol)을 용해시키고 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (1 g, 4.16 mmol), 물 (10 ml) 및 탄산칼륨 (1.2 g, 8.68 mmol)를 첨가하고 이 용액을 18 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 용액을 진공하에 농축시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 유기상을 수세하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (150 g) 상에서 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 잔류물 1.2515 g (52 %)를 얻었다. C₃₃H₃₇Cl₂N₃O₄에 대해 CI/MS (m/e) 610 (M+H).

잔류물을 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시키고 포화 에테르/HCl 용액 중에 적가 여과시켰다. 슬러리를 진공하에 농축시키고 잔류물을 55 ℃에서 고진공하에 건조시켜 표제 화합물 1.04 g (78 %)를 얻었다.

분석: C₃₃H₃₇Cl₂N₃O₄·HCl의 이론치, C 61.26, H 5.92, N 6.49; 실측치, C 61.19, H 6.22, N 6.57.

실시예 5A

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐-3-일)-1-(2,6-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드의 합성

5A.1 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐-3-일)-1-(2,6-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드의 합성

디클로로메탄 (20 ml) 중에 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐-3-일)-1-(2,6-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 (1.8 mmol)을 용해시키고 HCl (g) (20 ml)로 포화된 디클로로메탄 용액으로 처리하였다. 이 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 56 ℃에서 고진공하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

분석: C₃₃H₃₈Cl₃N₃O₄의 이론치, C 61.26, H 5.92, N 6.49; 실측치, C 61.18, H 6.22, N 6.57.

실시예 6

2-[(2-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-펜탄디오산 디메틸 에스테르의 합성

6.1 1-tert-부틸옥시카르보닐-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성 (제 03F169호)

아세토니트릴 (30 ml) 중에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.61 ml, 15 mmol, 5 당량)의 존재하에 1-tert-부틸옥시카르보닐-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 (0.9162 g, 3 mmol)을 요오드화메틸 (1.87 ml, 30 mmol, 10 당량)과 20 ℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1 N HCl, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 농축시켜 표제 화합물 0.935 g (98 %)를 얻었다.

6.2 4-페닐-피페리딘-4-산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드의 합성 (제03F170호)

디옥산 (10 ml) 중의 4 N HCl 중에서 1-tert-부틸옥시카르보닐-4-페닐-피페리딘-4-산 메틸 에스테르 (0.9345 g, 2.93 mmol)을 20 ℃에서 45 분 동안 교반시켰다. 이 용액을 진공하에 농축시키고 잔류물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물 0.7143 g (95 %)를 얻었다.

6.3 1-[2-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성 (제 003F171호)

THF/H₂O (20 ml/4 ml) 중에 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (0.4143 g, 1.62 mmol) 및 2-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (0.7165 g, 1.62 mmol)을 용해시키고 환류 온도에서 중탄산나트륨 (0.2592 g, 3.24 mmol)로 16 시간 동안 처리하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 1 % 메탄올을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.2850 g (31 %)를 얻었다.

6.4 1-[2-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산의 합성 (제 003F172호)

에탄올 (10 ml) 중에 1-[2-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로-페닐-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (0.2850 g, 0.5 mmol)을 용해시키고 20 ℃에서 1 M 수산화나트륨 (5 ml, 5 mmol)로 2 시간 동안 처리하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수상을 1 N 염산으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 0.117 g (43 %)를 얻었다.

6.5 2-[(2-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-펜탄디오산 디메틸 에스테르의 합성 (제 003F175호)

디클로로메탄 (2 ml) 중에 1-[2-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 (49 mg, 0.11 mmol, 1.1 당량), L-글루탐산 디메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (0.0260 g, 0.1 mmol), EDC (0.0236 g, 0.12 mmol, 1.2 당량), HOBT (0.0180 g, 0.12 mmol, 1.2 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 ml, 0.12 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 용해시키고 20 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1 N 염산, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 63 mg (81 %)를 얻었다.

분석: C₃₈H₄₃Cl₂N₃O₆의 이론치, C 64.40, H 6.11, N 5.93; 실측치, C 64.07, H 6.28, N 5.87.

실시예 7

2-[(1-(2-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸)-4-페닐-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-3-히드록시 부티르산 메틸 에스테르의 합성 (제 003F176호)

7.1 2-[(1-(2-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸)-4-페닐-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-3-히드록시부티르산 메틸 에스테르의 합성 (제 003F176호)

디클로로메탄 (2 ml) 중에 1-[2-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 (61 mg, 0.1 mmol), L-트레오닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (0.0187 g, 0.11 mmol, 1.1 당량), EDC (0.0216 g, 0.11 mmol, 1.1 당량), HOBT (0.0165 g, 0.11 mmol, 1.1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0257 ml, 0.11 mmol, 1.1 당량)을 용해시키고 20 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1 N 염산, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 34.2 mg (51 %)를 얻었다.

분석: C₃₆H₄₁Cl₂N₃O₅의 이론치, C 64.86, H 6.20, N 6.30; 실측치, C 64.62, H 6.49, N 6.42.

실시예 8

1-[2-[1-벤조일-3-나프틸렌-2-일-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

8.1 3-시아노-3-(2-나프틸)-펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성 (제 03F106호)

THF (80 ml) 중의 2-나프틸아세토니트릴 (1.6721 g, 10 mmol)을 -78 ℃에서 소듐 비스-(트리메틸실릴)아미드 (20 ml, THF 중의 1 M, 20 mmol, 2 당량)으로 처리하였다. 이 용액을 20 ℃로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 -78 ℃로 냉각하고 에틸 브로모아세테이트 (2.2 ml, 20 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 이 용액을 20 ℃로 가온하고 16 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 수세하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 5 % 에틸 아세테이트로부터 헥산 중의 20 % 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 3.2124 g (95 %)를 얻었다.

8.2 [3-나프탈렌-2-일-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성 (제 003F115호)

에탄올 (60 ml) 및 수산화암모늄 (25 ml) 중에서 3-시아노-3-(2-나프틸-펜탄디오산 디에틸 에스테르 (3.2124 g, 9.47 mmol)을 라니 니켈 (10 g) 상에서 2.7 기압 (40 psi)에서 8 시간 동안 수소 첨가하였다. 이 슬러리를 여과시키고 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 30 % 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 2 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.0337 g (68 %)를 얻었다.

8.3 3-(2-나프탈렌-2-일-피롤리딘-3-일-에탄올의 합성 (제 003F122호)

THF (20 ml) 중의 LAH (0.6451 g, 17 mmol)의 용액에 THF (20 ml) 중의 3-(2-나프탈렌-2-일-5-옥소-피롤리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (1.2636 g, 4.25 mmol)을 실온에서 서서히 가하였다. 슬러리를 12 시간 동안 가열 환류시키고 LAH (0.3225 g, 8.5 mmol)을 추가한 다음, 추가로 8 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 슬러리를 H₂O 0.98 ml, 15 % 수산화나트륨 0.98 ml 및 H₂O 2.94 ml로 적가 처리하였다. 이 슬러리를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 0.9145 g (89 %)를 얻었다.

8.4 1-벤조일-3-(2-히드록시에틸)-3-(2-나프틸)피롤리딘의 합성 (제 003F129호)

디클로로메탄 중에 3-(2-나프틸렌-2-일-피롤리딘-3-일)-에탄올 (제 003F122호) (0.1207 g, 0.5 mmol, 미정제)를 용해시키고 0 ℃로 냉각하였다. 염화벤조일 (0.06 ml, 0.5 mmol, 1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 ml, 0.5 mmol, 1 당량)을 0 ℃에서 첨가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트로 희석시키고 1 N HCl, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 35 % 에틸 아세테이트로부터 CHCl₃ 중의 4 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.1061 g (61 %)를 얻었다.

8.5 2-[1-벤조일-3-나프틸렌-2-일-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성 (제 003F134호)

디클로로메탄 (30 ml) 중의 1-벤조일-3-(2-히드록시에틸)-3-(2-나프틸)피롤리딘 (제 003F129호) (1.0501 g, 3.04 mmol)을 0 ℃로 냉각시키고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.93 ml, 3.95 mmol, 1.3 당량) 및 염화메탄술포닐 (0.28 ml, 3.65 mmol, 1.2 당량)으로 처리하였다. 이 용액을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반시키고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.93 ml, 3.95 mmol, 1.3 당량) 및 염화메탄술포닐 (0.28 ml, 3.65 mmol, 1.3 당량)을 추가하고 이 용액을 0 ℃에서 추가로 2 시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 진공하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 1 % 메탄올을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.297 g (97 %)를 얻었다.

8.6 1-[2-[1-벤조일-3-나프틸렌-2-일-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성 (제 003F136호)

THF/H₂O (25 ml/5 ml) 중에서 2-[1-벤조일-3-나프틸렌-2-일-피롤리딘-3-일]-에틸 메탄술포네이트 (제 003F134호) (1.1363 g, 2.58 mmol), 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (0.6846 g, 2.84 mmol, 1.1 당량) 및 중탄산나트륨 (0.4335 g, 5.16 mmol, 2 당량)을 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 용액을 진공하에 농축시키고 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 수세하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 3 % 메탄올로부터 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.8325 g (61 %)를 얻었다.

분석: C₃₅H₃₇N₃O₂·H₂O의 이론치, C 76.48, H 7.15, N 7.64; 실측치, C 76.10, H 7.13, N 7.71.

실시예 9

8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2,6-디메톡시-벤조일]-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 합성 (제 027F145호)

9.1 8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2,6-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 합성 (제 027F145호)

THF/H₂O (4 ml/ 1 ml) 중에 2-[1-(2,6-디메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸 메탄술포네이트 (200 mg, 0.398 mmol) 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (100 mg, 0.432 mmol)을 용해시키고 환류 온도에서 탄산칼륨 (110 mg, 0.796 mmol, 2 당량)으로 22 시간 동안 처리하였다. 이 용액을 진공하에 농축시키고 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 x). 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (40 g) 상에서 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 130 mg (51 %)를 얻었다.

완전 질량 (Cl): C₃₄H₃₉Cl₂N₄O₄의 이론치 (M+H), 637.2348; 실측치, 637.2322.

실시예 10

8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-벤조일-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 합성 (제 027F60호)

10.1 2-[1-벤조일-3-)3,4-디클로로-페닐)-1-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성 (제 027F60a호)

디클로로메탄 (6 ml) 중에 1-벤조일-3-(2-히드록시에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘 (350 mg, 0.962 mmol)을 0 ℃에서 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 ml, 1.44 mmol, 1.5 당량) 및 염화메탄술포닐 (0.090 ml, 1.16 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 이 용액을 2 시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 염화메탄술포닐 (0.015 ml, 0.19 mmol, 0.2 당량)을 첨가하고 이 용액을 추가로 30 분 동안 교반시켰다. 이 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 1 N HCl 및 5 % 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (40 g) 상에서 디클로로메탄 중의 2 % 메탄올을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 427 mg (99 %)를 얻었다.

10.2 8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]-데칸-4-온의 합성 (제 027F60b호)

THF (6 ml) 중에 2-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (427 mg, 0.962 mmol) (제 027F60a호)를 용해시키고 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (270 mg, 1.167 mmol, 1.2 당량), 물 (1.5 ml) 및 중탄산나트륨 (150 mg, 1.79 mmol, 1.86 당량)을 첨가하였다. 이 슬러리를 21 시간 동안 가열 환류시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 수세하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (50 g) 상에서 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 354 mg (64 %)를 얻었다.

분석: C₃₂H₃₄Cl₂N₄O₂·H₂O의 이론치, C 64.60, H 6.10, N 9.42; 실측치, C 64.79, H 6.04, N 9.27.

실시예 11

1-[2-[1-벤질-3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

11.1 2-(3,4-디클로로-페닐)-4-(테트라히드로-피란-2-일-옥시)-부티로니트릴의 합성

THF (25 ml) 중의 수소화나트륨 (1.42 g, 59.2 mmol)을 -78 ℃에서 THF (60 ml) 중의 3,4-디클로로페닐아세토니트릴 (10 g, 53.75 mmol)로 처리한 다음 슬러리를 20 ℃로 가온하고 2.5 시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 0 ℃로 냉각하고 THF (25 ml) 중의 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로-피란을 적가하였다. 이 용액을 20 ℃로 가온하고 16 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 포화 염화암모늄에 쏟고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 추출하고 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (500 g) 상에서 헥산 중의 5 % 에틸 아세테이트로부터 헥산 중의 20 % 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 12.134 g (72 %)를 얻었다.

11.2 3 시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시) 펜탄산 에틸 에스테르의 합성 (제 027F32-33호)

THF (20 ml) 중에 2-(3,4-디클로로-페닐)-4-(테트라히드로-피란-2일옥시)-부티로니트릴 (10.8669 g, 34.62 mmol)을 -78 ℃에서 용해시키고 LDA (27.2 ml, 40.8 mmol, 1.18 당량)으로 30 분에 걸쳐서 적가 처리하였다. 이 용액을 1.25 시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 에틸 브로모아세테이트 (4.2 ml, 37.87 mmol, 1.09 당량)을 -78 ℃에서 적가하고 이 용액을 20 ℃로 가온하고 4 시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 염화암모늄 및 디에틸 에테르 사이에서 분배하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 추출하고 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (400 g) 상에서 헥산 중의 20 % 에틸 아세테이트로부터 헥산 중의 30 % 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 9.6243 g (69.5 %)를 얻었다.

11.3 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)에틸)-피롤리딘-2-온의 합성 (제 027F34호)

에탄올/수산화암모늄 (190 ml/38 ml) 중에 3-시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시) 펜탄산 에틸 에스테르 (제 027F32a호) (9.5 g, 23.76 mmol)을 용해시키고 파르병 중의 라니 니켈 (30 g) 상에서 3.1 기압 (45 psi)에서 7 시간 동안 수소 첨가하였다. 이 슬러리를 여과시키고 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (30 g) 상에서 헥산 중의 30 % 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 6.85 g (81 %)를 얻었다.

11.4 1-벤질-4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)에틸]-피롤리딘-2-온의 합성 (제 027F43호)

THF (10 ml) 중에 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)에틸)-피롤리딘-2-온 (제 027F34호) (1 g, 2.79 mmol)을 용해시키고 20 ℃에서 수소화나트륨 (80 mg, 1.2 당량) 및 벤질 브로마이드 (0.7 ml, 5.89 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 7.5 시간 동안 교반시켰다. 슬러리를 디에틸 에테르 및 염화암모늄 사이에서 분배시키고 이 용액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (100 g) 상에서 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.194 g (99 %)를 얻었다.

11.5 1-벤질-4-(3,4-디클로로-페닐)-4-(2-히드록시-에틸-피롤리딘-2-온의 합성 (제 027F44a호)

메탄올 (6 ml) 중에 1-벤질-4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)에틸]-피롤리딘-2-온 (제 027F43호) (1.0 g, 2.79 mmol)을 용해시키고 실온에서 p-톨루엔술폰산 (200 mg)으로 5 시간 동안 처리하였다. 이 용액을 진공하에 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 5 % 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (100 g) 상에서 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 779 mg (77 %)를 얻었다.

11.6 2-[4-벤질-3-3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-에틸 메탄술포네이트의 합성 (제 027F44b호)

디클로로메탄 (10 ml) 중에 1-벤질-4-(3,4-디클로로-페닐)-4-(2-히드록시-에틸-피롤리딘-2-온 (제 027F44a호) (779 mg, 2.14 mmol)을 용해시키고 0 ℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 ml, 2.87 mmol, 1.34 당량) 및 염화메탄술포닐 (0.2 ml, 2.58 mmol, 1,2 당량)으로 2 시간 동안 처리하였다. 이 용액을 1 N HCl, 5 % 중탄산나트륨 및 물로 세척하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (100 g) 상에서 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트로부터 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 815 mg (86 %)를 얻었다.

11.7 1-[2-[1-벤질-3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성 (제 027F44c호)

THF/물 (15 ml/4 ml) 중에 2-[4-벤질-3-3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-에틸 메탄술포네이트 (제 027F44b호) (815 mg, 1.84 mmol)을 용해시키고 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (520 mg, 2.16 mmol, 1.17 당량) 및 중탄산나트륨 (320 mg, 3.8 mmol, 2.1 당량)을 첨가하였다. 이 용액을 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공하에 농축시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 수세하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (100 g) 상에서 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 389 mg (38 %)를 얻었다.

완전 질량 (Cl): C₃₁H₃₄Cl₂N₃O₂의 이론치 (M+H), 550.2028; 실측치, 550.2018.

실시예 12

1-[1-벤질-3-나프탈렌-2-일-5-옥소-피롤리딘-3-일)-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성 (제 003F112-113호)

12.1 2-(2-나프틸)-4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-부티로니트릴의 합성 (제 003F112호)

THF (50 ml) 중의 수소화나트륨 (0.528 g, 22 mmol, 1,1 당량)에 THF (50 ml) 중의 2-나프틸아세토니트릴 (3.3442 g, 20 mmol)을 -78 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 슬러리를 20 ℃로 가온하고 2 시간 동안 교반시켰다. 이 슬러리를 0 ℃로 냉각하고 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로-피란 (4.1786 g, 20 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 이 용액을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반한 다음 디클로로메탄으로 희석시키고 수세하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 5 % 에틸 아세테이트로부터 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.9774 g (66 %)를 얻었다.

12.2 3-시아노-3-나프탈렌-2-일-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-펜탄산 에틸 에스테르의 합성 (제 003F143호)

THF (60 ml) 중의 2-(2-나프틸)-4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-부티로니트릴 (제 003F112호) (1.9 g, 6.45 mmol)을 -78 ℃로 냉각시키고 LDA (1.5 M, 5.2 ml, 7.75 mmol, 1.2 당량)으로 적가 처리하고 1 시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 에틸 브로모아세테이트 (0.86 ml, 7.75 mmol, 1.2 당량)을 적가하고 이 용액을 20 ℃로 가온하고 18 시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 20 % 에틸 아세테이트로부터 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.474 g (39 %)를 얻었다.

12.3 4-나프탈렌-2-일-4-[2(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-2-온의 합성 (제 003F144호)

3-시아노-3-나프탈렌-2-일-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-펜탄산 에틸 에스테르 (제 003F143호) (1.6154 g, 4.23 mmol)을 라니 니켈 (10 g) 상에서 2.7 기압 (40 psi)에서 16 시간 동안 수소 첨가하였다. 이 슬러리를 여과시키고 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.8305 g (83 %)를 얻었다.

12.4 1-벤질-4-나프탈렌-2-일-4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]피롤리딘-2-온의 합성 (제 003F145호)

4-나프탈렌-2-일-4-[2(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-2-온 (제 003F144호) (0.81 g, 2.39 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.07 g, 2.94 mmol, 1.25 당량)을 서서히 가하였다. 이 용액을 20 ℃에서 벤질 브로마이드 (0.6 ml, 4.9 mmol, 2 당량)으로 7 시간 동안 처리하였다. 이 용액을 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.1620 g (92 %)를 얻었다

12.5 1-벤질-4-(2-히드록시-에틸)-4-나프탈렌-2-일-피롤리딘-2-온의 합성 (제 003F146호)

메탄올 (2.7 ml) 중에 1-벤질-4-나프탈렌-2-일-4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]피롤리딘-2-온 (제 003F145호) (1.1620 g, 2.71 mmol)을 용해시키고 p-톨루엔술폰산 (0.0515 g, 0.27 mmol, 0.1 당량)으로 처리하였다. 이 용액을 20 ℃에서 4 시간 동안 교반시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.6161 g (66 %)를 얻었다.

12.6 2-[1-벤질-3-나프탈렌-2-일-5-옥소-피롤리딘-3-일) 에틸 메탄술포네이트의 합성 (제 003F147호)

디클로로메탄 (17 ml) 중의 1-벤질-4-(2-히드록시에틸)-4-나프탈렌-2-일-피롤리딘-2-온 (제 003F146호) (0.6161 g, 1.78 mmol)을 0 ℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.84 ml, 3.56 mmol, 2 당량) 및 염화메탄술포닐 (0.27 ml, 3.56 mmol, 2 당량)으로 처리하였다. 이 용액을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 1 % 메탄올을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.7219 g (95 %)를 얻었다.

12.7 1-[2-(1-벤질)-3-나프탈렌-2-일-5-옥소-피롤리딘-3-일)-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성 (제 003F148호)

THF/H₂O (12 ml/2 ml) 중에 2-[1-벤질-3-나프탈렌-2-일-5-옥소-피롤리딘-3-일)-에틸-메탄술포네이트 (제 003F147호) (0.5061 g, 1.19 mmol)을 용해시키고 환류 온도에서 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (0.3155 g, 1.31 mmol, 1.1 당량) 및 중탄산나트륨 (0.1999 g, 2.38 mmol)로 18 시간 동안 처리하였다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.5060 g (80 %)를 얻었다.

완전 질량 (Cl): C₃₅H₃₈N₃O₂의 이론치 (M+H), 532.2964; 실측치, 532.2981.

실시예 13

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

13.1 [3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2-메톡시-벤조일)-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘의 합성 (제 027F099호)

디클로로메탄 (5 ml) 중에 3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘 (200 mg, 0.76 mmol)을 -78 ℃에서 용해시키고 4-메틸모르폴린 (0.17 ml, 1.55 mmol, 2 당량) 및 2-메톡시-벤조일 클로라이드 (0.11 ml, 0.74 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 0 ℃로 가온하고 1 시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 1 N HCl 및 5 % 중탄산나트륨으로 세척하고 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (30 g) 상에서 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 3 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 268 mg (90 %)를 얻었다.

13.2 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성 (제 027F100호)

디클로로메탄 (5 ml) 중에 [3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2-메톡시-벤조일)-3-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘 (268 mg, 0.68 mmol)을 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.24 ml, 1.38 mmol, 2 당량) 및 염화메탄술포닐 (65 ml, 0.84 mmol, 1.2 당량)으로 0 ℃에서 1 시간 동안 처리하였다. 이 용액을 1 N HCl 및 5 % 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (30 g) 상에서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 323 mg (99 %)를 얻었다.

13.3 1-(2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸)-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성 (제 027F131호)

THF (4 ml) 중에 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2-메톡시벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (323 mg, 0.68 mmol)을 용해시키고 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (165 mg, 0.69 mmol), 물 (1 ml) 및 중탄산나트륨 (105 mg, 1.25 mmol)을 첨가하고 이 용액을 21 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 용액을 진공하에 농축시켰다. 수상을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하고 유기상을 수세하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (30 g) 상에서 에틸 아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 280 mg (73 %)를 얻었다.

완전 질량 (Cl): C₃₂H₃₆Cl₂N₃O₃의 이론치 (M+H), 580.2134; 실측치, 580.2143.

실시예 20

(+)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

20.2 에틸-2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-아세테이트의 합성

디클로로메탄/피리딘 (70 ml, 6/1) 중에 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (4.5 g, 9.9 mmol)을 용해시켰다. 이 용액을 무수 아세트산 (1.04 ml, 11.02 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (50 mg, 0.41 mmol, 0.04 당량)으로 처리하였다. 이 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. 유기물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 1 N HCl (2 x 200 ml), 5 % NaHCO₃ (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (300 g) 상에서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.38 (실리카겔, 에틸 아세테이트).

분석: C₂₄H₂₇Cl₂NO₆의 이론치, C 58.07, H 5.48, N 2.82; 실측치, C 57.67, H 5.46, N 2.84.

20.3 (+)-에틸-2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-아세테이트의 합성

디클로로메탄 (100 ml) 중에 에틸-2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-아세테이트 (6.6 g, 13.31 mmol)을 용해시키고 실리카겔 (32 g)으로 처리하였다. 이 슬러리를 진공하에 농축시키고 2 리터의 3구 둥근저 플라스크에 잔류물을 가하였다. 잔류물을 인산염 완충액 (800 ml, 0.1 M, pH = 7.5, 완충액은 11.5 g H₃PO₄ (85 %)를 탈이온수를 사용하여 1 리터로 희석시킨 다음 KOH 고체 펠릿을 사용하여 pH를 7.5로 조정하여 제조하였음) 중에 현탁시켰다. 슬러리를 리파제 (13 g, EC 3.1.1.3, 타입 VII, 칸디다 실린드레이시어 (Candida cylindracea)로부터 입수함)으로 처리하였다. 이 슬러리를 주위 온도에서 84 시간 동안 교반시켰다. 반응을 HPLC로 키랄파크 (CHIRALPAK) AD 25 cm x 0.46 cm 칼럼을 사용하여 펜탄/에탄올/메탄올 (80/15/5)를 1.0 ml/분의 유속으로 용리시키면서 모니터하였다. 분취량 (50 ml)를 원심분리관 중에서 에틸 아세테이트 (1 ml)로 추출하였다. 이 용액을 14000 cm^-1에서 10 분 동안 원심분리하였다. 상등액을 제거하고 질소 기류하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (약 1 ml) 중에 용해시키고 5 ml를 분석용 칼럼에 주입하였다. 에난티오머 과량(ee)이 (+) 아세테이트에 대해 만족스러울 때 (> 95 % ee) 반응을 여과시켰다. 여액을 디클로로메탄 (8 x 500 ml)로 추출하였다. 고상물을 디클로로메탄 (8 x 500 ml, 이 때 동량이 여액을 추출하는데 사용됨)으로 세정하였다. 고상물을 크로마토그래피 칼럼 내에 놓고 알코올 및 아세테이트가 모두 용리될 때까지 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올로 용리시켰다. 혼합한 유기물을 진공하에 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 (400 g) 상에서 아세테이트가 제거될 때까지 에틸 아세테이트를 사용한 다음 알코올이 제거될 때까지 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.38 (실리카겔, 에틸 아세테이트).

분석: C₂₄H₂₇Cl₂NO₆·0.5H₂O의 이론치, C 57.14, H 5.59, N 2.78; 실측치, C 57.37, H 5.45, N 2.87.

에난티오머 과량의 HPLC 측정은 99 %이었다.

[α]²⁰ = +36.4°(c = 0.894, CHCl₃).

20.4 (+)-2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

메탄올 (15 ml) 중에 (+)-에틸-2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-아세테이트 (670 mg, 1.351 mmol, 99 % ee)를 용해시키고 주위 온도에서 LiOH (4.2 ml, 1 N, 3.1 당량)으로 3.5 시간 동안 처리하였다. 유기물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 1 N HCl (50 ml) 및 5 % NaHCO₃ (50 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 고진공하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.11 (실리카겔, 에틸 아세테이트).

20.5 (+)-2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

(+)-2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (1.351 mmol) 및 염화메탄술포닐 (0.14 ml, 1.81 mmol, 1.34 당량)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 제조하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 고진공하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.27 (실리카겔, 에틸 아세테이트).

4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드의 합성

20.6 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 하이드로클로라이드의 합성

4-시아노-4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드 (20.0 g, 89.8 mmol)과 KOH (1.2 L, 3 N, 3.6 mol, 40 당량)을 혼합하고 15 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고 진한 HCl을 적가 처리하여 pH = 2로 하였다. 백색 침전물을 모으고 56 ℃에서 고진공하에 15 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.2 (실리카겔, 85:10:5 = 클로로포름:메탄올:아세트산).

분석: C₁₂H₃₆ClNO₂의 이론치, C 59.63, H 6.67, N 5.79; 실측치, C 58.19, H 6.52, N 5.72.

20.7 1-tert-부톡시카르보닐-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산의 합성

DMF (100 ml) 중에서 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 하이드로클로라이드 (2.42 g, 10 mmol)과 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.4 g, 11 mmol)을 혼합하였다. 이 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.91 ml, 11 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 주위 온도에서 30 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1 N HCl로 추출하였다. 유기상을 1 N NaOH (2 x 200 ml)로 추출하였다. 수상을 빙욕 중에서 냉각시키고 1 N HCl로 처리하여 pH = 2로 하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 고진공하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.48 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올, 닌히드린으로 갈색으로 염색됨).

분석: C₁₇H₂₃NO₄의 이론치, C 66.86, H 7.59, N 4.59; 실측치, C 66.56, H 7.72, N 4.52.

20.8 1-tert-부톡시카르보닐-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

1-tert-부톡시카르보닐-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 (1.22 g, 4 mmol)과 THF (40 ml)를 혼합하고 -10 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (0.61 ml, 4.4 mmol, 1.1 당량) 및 이소부틸클로로포르메이트 (0.57 ml, 4.4 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고 반응을 주위 온도로 가온하고 15 시간 동안 교반시켰다. 이 슬러리를 여과시키고 고상물을 THF로 세정하였다. 여액을 -10 ℃로 냉각시키고 NH₃ (기체)를 0.5 시간 동안 살포하였다. 슬러리를 20 ℃로 가온하고 15 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과시키고 여액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 NaHCO₃ (3 x)로 세척하였다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.48 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올, 닌히드린으로 청색으로 염색됨).

분석: C₁₇H₂₄N₂O₃의 이론치, C 67.08, H 7.95, N 9.20; 실측치, C 66.99, H 8.00, N 9.14. HPLC 분석: 바이닥 (Vydac) C-18 칼럼을 사용하여 유량 = 1.0 ml/분으로 아세토니트릴:물 (0.1 % TFA) 구배를 사용하여 용리시킬 때 (CH₃CN/H₂O (0.1 % TFA)를 사용하여 용리시킴, 10 분 동안 10 % CH₃CN, 15 분 동안 30 % CH₃CN, 15 분 동안 40 % CH₃CN, 10 분 동안 50 % CH₃CN, 그 다음 100 % CH₃CN), R_t = 30.16 분.

20.9 1-tert-부톡시카르보닐-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

1-tert-부톡시카르보닐-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 (1.22 g, 4 mmol)과 디클로로메탄 (40 ml)를 혼합하였다. 이 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.77 ml, 4.4 mmol, 1.1 당량), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) (0.8435 g, 4.4 mmol, 1.1 당량) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBT) (0.5946 g, 4.4 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 NH₃ (기체)를 0.5 시간 동안 살포한 다음 주위 온도에서 15 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고 여액을 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 포화 NaHCO₃ (6 x)로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 얻었다.

20.10 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드-하이드로클로라이드의 합성

1-tert-부톡시카르보닐-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 (0.95 g, 3.12 mmol)을 디옥산 (10 ml, 4 N, 40 mmol, 13 당량) 중의 HCl과 주위 온도에서 1 시간 동안 혼합하였다. 용매를 진공하에 농축시키고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 슬러리를 여과시키고 고진공하에 48 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

HPLC 분석: C-18 칼럼을 사용하여 유량 = 1.0 ml/분으로 아세토니트릴:물 (0.1 % TFA) 구배를 사용하여 용리시킬 때 (CH₃CN/H₂O (0.1 % TFA)를 사용하여 용리시킴, 10 분 동안 10 % CH₃CN, 15 분 동안 30 % CH₃CN, 15 분 동안 40 % CH₃CN, 10 분 동안 50 % CH₃CN, 그 다음 100 % CH₃CN), R_t = 5.56 분.

분석: C₁₂H₁₇ClN₂O의 이론치, C 59.87, H 7.12, N 11.64; 실측치, C 59.82, H 7.00, N 11.52.

20.11 (+)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

(+)-2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-메탄술포네이트 (1.351 mmol) 및 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (480 mg, 1.99 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트가 충전된 실리카겔 (70 g) 상에서 에틸 아세테이트를 적재시키고 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올, 이어서 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

에난티오머 과량의 HPLC 측정은 96.8 %이었다.

키랄파크 AD 키랄 HPLC 분석 칼럼 (25 cm x 0.46 cm)를 사용하여 펜탄 중의 15 % 메탄올을 1.0 ml/분의 유속으로 사용시 R_t = 13 분.

20A.1 (+)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드의 합성

디클로로메탄 (20 ml) 중에 (+)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 (1.17 g, 96.8 % ee, 1.828 mmol)을 용해시키고 HCl (기체)로 포화된 디클로로메탄 용액 (20 ml)로 처리하였다. 이 용액을 1 시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 56 ℃에서 고진공하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

융점 = 173-185 ℃ (서서히 유리로 분해됨).

에난티오머 과량의 HPLC 측정은 96.8 %이었다.

분석: C₃₄H₃₉Cl₂N₃O₅·0.77H₂O의 이론치, C 59.11, H 6.06, N 6.08; 실측치, C 59.50, H 6.11, N 6.07.

[α]²⁰ = +13.2°(c = 0.851, CH₃OH).

실시예 21

(-)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 크로마토그래프 분할

(+) 및 (-)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-및 페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 크로마토그래피 분할

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드의 라세미 혼합물 (120 mg, 0.18 mmol)을 키랄파크 AD 키랄 HPLC 칼럼 (25 cm x 2 cm) 상에서 펜탄 중의 15 % 메탄올을 사용하여 2종의 에난티오머로 분할하여 표제 화합물을 얻었다.

(-)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-및 페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 R_t = 10 분.

또한, (+)- 이성질체인 (+)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드를 얻었으며, (+)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-및 페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 R_t = 13 분이었다. (분석용 키랄파크 AD 키랄 HPLC 칼럼 (25 cm x 0.46 cm)를 사용하여 펜탄 중의 15 % 메탄올을 1.0 ml/분의 유속으로 사용하여 측정한 체류 시간).

실시예 22

1-[2-[3-페닐-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

22.1 3-시아노-3-페닐-펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성

페닐아세토니트릴 (5.85 g, 50.0 mmol)과 THF (30 ml)를 혼합하였다. 이 용액을 드라이아이스/아세톤 욕조 중에서 냉각시켰다. 이 용액에 소듐 비스-(트리메틸실릴)아미드 (100 ml, THF 중의 1.0 M, 100 mmol, 2 당량)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 이 용액을 주위 온도로 가온하였다. 드라이아이스/아세톤 욕조 중에서 냉각시켰다. 에틸 브로모아세테이트 (11 ml, 99 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 이 용액을 주위 온도로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (200 ml) 및 물 (200 ml) 사이에서 분배하였다. 유기상을 H₂O (3 x 150 ml), 1 N HCl (2 x 100 ml), 5 % NaHCO₃ (2 x 100 ml) 및 염수 (1 x 150 ml)로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 20 % 에틸 아세테이트를 사용하여 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.23 (실리카겔, 헥산 중의 20 % 에틸 아세테이트).

22.2 [3-페닐-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성

3-시아노-3-페닐-펜탄디오산 디에틸 에스테르 (37 mmol)과 라니 니켈 (70 g)을 사용하여 실시예 1.2.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.60 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올).

22.3 2-(3-페닐-5-일-피롤리딘-3-일)-에탄올의 합성

(3-페닐-5-옥소-피롤리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (8.71 g, 35 mmol)과 THF (20 ml) 중의 LiAlH₄ (141 ml, THF 중의 1 M 용액, 141 mmol)을 혼합하였다. 이 용액을 19 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 용액을 빙욕 중에서 냉각시켰다. H₂O (5 ml), NaOH (5 ml, 15 %) 및 H₂O (15 ml)를 첨가하였다. 슬러리를 여과시키고 여액을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 이 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었으며 고진공하에 24 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.03 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올).

22.4 2-[3-페닐-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

2-(3-페닐-피롤리딘-3-일)-에탄올 (10.47 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드 (10.49 mmol)을 사용하여 실시예 3.1의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 (200 g) 상에서 에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄 중의 3 % 메탄올로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.38 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올).

22.5 2-[3-페닐-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

2-[3-페닐-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (2.59 mmol) 및 메탄술포네이트 클로라이드 (3.62 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.70 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올).

22.6 1-[2-[3-페닐-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-페닐-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (2.59 mmol) 및 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (3.3 mmol)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 (100 g) 상에서 순차적으로 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올 및 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올을 사용하여 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.41 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올).

22A.7 1-[2-[3-페닐-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드의 합성

1-[2-[3-페닐-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 (710 mg, 1.24 mmol) 및 HCl (기체)로 포화된 디클로로메탄 (20 ml)를 사용하여 실시예 3.3A의 방법으로 제조하였다. 용액을 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 56 ℃에서 고진공하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

분석: C₃₄H₄₂ClN₃O₅·0.91H₂O의 이론치, C 65.38, H 7.07, N 6.73; 실측치, C 65.00, H 6.97, N 6.49.

실시예 23

1-[2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

23.1 3-시아노-3-(3,4-디메톡시-페닐)-펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성

3,4-디메톡시-페닐-아세토니트릴 (20.0 g, 113 mmol)과 THF (100 ml)를 혼합하였다. 이 용액을 드라이아이스/아세톤 욕조 중에서 냉각시켰다. 이 용액에 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (226 ml, THF 중의 1.0 M, 226 mmol, 2 당량)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 이 용액을 10 ℃로 가온하였다. 드라이아이스/아세톤 욕조 중에서 냉각시켰다. 에틸 브로모아세테이트 (37.7 g, 226 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 밤새 유지시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디에틸 에테르 (600 ml) 및 물 (200 ml) 사이에서 분배하였다. 유기층을 물 (200 ml) 및 포화 NH₄Cl (2 x 100 ml)로 추출하고 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산 (1:2)를 사용하여 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.42 (실리카겔, 1:2 에틸 아세테이트/헥산).

분석: C₁₈H₂₃NO₆의 이론치, C 61.88, H 6.64, N 4.01; 실측치, C 61.79, H 6.62, N 3.91.

23.2 [3-(3,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성

3-시아노-3-(3,4-디메톡시-페닐)-펜탄디오산 디에틸 에스테르 (16.8 g, 48.0 mmol), 메탄올 (300 ml) 및 염화코발트 (II) 6수화물 (22.8 g, 96.0 mmol)을 혼합하였다. 내부 온도가 10 ℃에 도달할 때까지 냉각시켰다. 반응 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하기 위해 수소화붕소 나트륨 (44.2 g, 1.17 mol)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 주말 내내 교반시켰다. 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 1 N HCl (800 ml) 및 디클로로메탄 (800 ml) 사이에서 분배하였다. 유기층을 1 N HCl (2 x 200 ml)로 추출하였다. 혼합한 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/메탄올 (20:1)을 사용하여 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.27 (실리카겔, 20:1 에틸 아세테이트/메탄올), 융점 = 116-118 ℃.

분석: C₁₆H₂₁NO₅의 이론치, C 62.53, H 6.89, N 4.56; 실측치, C 62.52, H 6.85, N 4.50.

23.3 2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

LiAlH₄ (4.80 g, 127 mmol, 4 당량)과 무수 THF (200 ml)를 혼합하였다. THF (100 ml) 중의 [3-(3,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 (9.72 g, 31.6 mmol)의 슬러리를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응을 밤새 가열 환류시켰다. 얼음/NaCl 욕조 중에서 냉각시켰다. 조심스럽게 H₂O (4.8 ml), NaOH (4.8 ml, 15 %) 및 H₂O (19.2 ml)를 첨가하고 여과시켰다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었으며, 0.05 torr에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 이 물질은 추가로 정제함이 없이 사용하였다.

23.4 2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (2.27 g, 9.03 mmol)과 디클로로메탄 (100 ml)를 혼합하였다. 4-메틸모르폴린 (2.28 ml, 22.6 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음/NaCl 욕조 중에서 냉각시키고 디클로로메탄 (30 ml) 중의 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드 (2.19 g, 9.48 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 드라이아이스/아세톤 욕조를 빙욕으로 바꾸고 혼합물을 주위 온도로 가온하고 밤새 유지시켰다. 이 용액을 1 N HCl (3 x 100 ml) 및 포화 K₂CO₃ (3 x 100 ml)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/메탄올 (20:1)을 사용하여 용리시키면서 크로마토그래피하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 ml) 중에 용해시키고, 물 (2 x 50 ml)로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 110 ℃/0.3 torr에서 16 시간 동안 가열하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.14 (실리카겔, 20:1 에틸 아세테이트/메탄올), 융점 = 60-62 ℃.

분석: C₂₄H₃₁NO₇의 이론치, C 64.70, H 7.01, N 3.14; 실측치, C 64.40, H 7.21, N 2.85.

23.5 2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (249 mg, 0.55 mmol) 및 메탄술포네이트 클로라이드 (0.76 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.73 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올).

23.6 1-[2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일)-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (0.55 mmol) 및 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (175 mg, 0.73 mmol)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 (30 g) 상에서 순차적으로 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올 및 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올을 사용하여 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.39 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올).

분석: C₃₆H₄₅N₃O₇·1.7H₂O의 이론치, C 65.27, H 7.36, N 6.34; 실측치, C 65.26, H 7.02, N 6.32.

실시예 24

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

24.1 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (1 mmol) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일 클로라이드 (1 mmol)을 사용하여 실시예 3.1의 방법으로 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상에서 순차적으로 디클로로메탄 중의 1 %

메탄올에 이어서 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올을 사용하여 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.53 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올).

24.2 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (0.924 mmol) 및 염화메탄술포닐 (1.01 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 잔류물을 얻었다. 잔류물을 주위 온도에서 고진공하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.68 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올).

24.3 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트(0.87mmol) 및 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산아미드 하이드로클로라이드(1.04 mmol)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상에서 순차적으로 헥산 중의 30 % 에틸 아세테이트, 헥산 중의 50 % 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 중의 1 % 메탄올, 디클로로메탄 중의 3 % 메탄올에 이어서 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올을 사용하여 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.41 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올).

실시예 25

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,5-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

25.1 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,5-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (1 mmol) 및 3,5-디메톡시-벤조일 클로라이드 (1 mmol)을 사용하여 실시예 3.1의 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 실리카겔 상에서 순차적으로 에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올을 사용하여 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.72 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올).

25.2 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,5-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,5-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (0.96 mmol) 및 염화메탄술포닐 (1.06 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 잔류물을 얻었다. 잔류물을 주위 온도에서 고진공하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

25.3 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,5-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,5-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (0.96 mmol) 및 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (1.06 mmol)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상에서 순차적으로 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올, 이어서 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올을 사용하여 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.55 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올).

실시예 26

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드의 합성

26.1 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 메틸-에스테르 하이드로클로라이드의 합성

4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 하이드로클로라이드 (실시예 20.6으로부터) (2.67 g, 11 mmol)과 메탄올 (35 ml)를 혼합하였다. SOCl₂ (0.9 ml, 12.34 mmol, 1.1 당량)을 적가하였다. 반응을 18 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응을 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디에틸 에테르로 슬러리화시키고, 여과시키고, 고상물을 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물을 얻었다.

26.2 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 메틸-에스테르의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (5 mmol) 및 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 메틸-에스테르 하이드로클로라이드 (6 mmol, 1.2 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상에서 순차적으로 디클로로메탄 중의 1 % 메탄올에 이어서 디클로로메탄 중의 2 % 메탄올을 사용하여 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.57 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올).

26.3 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산의 합성

에탄올 (12 ml) 중에서 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 메틸-에스테르 (0.393 g, 0.60 mmol)과 NaOH (6 ml, 1 N, 6 mmol)을 혼합하였다. 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 첨가하여 pH를 1로 조정하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상에서 순차적으로 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올에 이어서 디클로로메탄 중의 20 % 메탄올을 사용하여 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 함유하는 분설을 H₂O로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.59 (실리카겔, 85:10:5 CHCl₃:CH₃OH:CH₃CO₂H).

26FH.4 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드 비스-트리플루오로아세테이트의 합성

디클로로메탄 (20 ml) 중에서 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 (0.2566 g, 0.4 mmol), N,N-디메틸에틸렌-디아민 (0.05 ml, 0.48 mmol), HOBt (65 mg, 0.48 mmol), EDC (92 mg, 0.48 mmol) 및 DIEA (0.08 ml, 0.48 mmol)을 혼합하였다. 혼합물을 주위 온도에서 72 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 바이닥 (25 x 250 mm) C-18 HPLC 칼럼을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

R_t = 28 분 (CH₃CN/H₂O (0.1 % TFA; 유량 = 1.0 ml/분)을 사용하여 구배 용리시킴, 10 분 동안 10 % CH₃CN, 15 분 동안 30 % CH₃CN, 15 분 동안 40 % CH₃CN, 10 분 동안 50 % CH₃CN, 그 다음 100 % CH₃CN).

실시예 27

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

27.1 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (2 mmol)과 3-메톡시-벤조일 클로라이드 (2 mmol)을 사용하여 실시예 3.1의 방법으로 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상에서 순차적으로 에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올을 사용하여 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.53 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올).

27.2 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (0.6 mmol)과 염화메탄술포닐 (0.66 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 잔류물을 얻었다. 잔류물을 주위 온도에서 고진공하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.69 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올).

27.3 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (0.6 mmol) 및 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (0.72 mmol)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상에서 순차적으로 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 중의 6 % 메탄올에 이어서 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올을 사용하여 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.41 (실리카겔, 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올).

실시예 28

1-[2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

28.1 3-시아노-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성

3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐아세토니트릴 (25.7 g, 0.159 mol)과 THF (200 ml)를 혼합하였다. 이 용액을 드라이아이스/아세톤 욕조 중에서 냉각시켰다. 이 용액에 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (318 ml, THF 중의 1.0 M, 0.318 mol, 2 당량)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 이 용액을 10 ℃로 가온하였다. 드라이아이스/아세톤 욕조 중에서 냉각시켰다. 에틸 브로모아세테이트 (35.3 ml, 0.318 mol)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 감압하에 증발시켜 THF를 제거하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (200 ml) 및 물 (200 ml) 사이에서 분배하였다. 유기층을 포화 NH₄Cl 용액 (2 x 200 ml)로 추출하였다. MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 25 % 에틸 아세테이트를 사용하여 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.32 (실리카겔, 헥산 중의 25 % 에틸 아세테이트).

분석: C₁₇H₁₉NO₆의 이론치, C 61.25, H 5.75, N 4.20; 실측치, C 61.51, H 5.88, N 4.18.

28.2 [3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성

3-시아노-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-펜탄디오산 디에틸 에스테르 (89 mmol)을 사용하여 실시예 1.2.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

28.3 2-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피롤리딘-3-일)-에탄올의 합성

[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 (73 mmol)을 사용하여 실시예 1.3.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

28.4 2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

2-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피롤리딘-3-일)-에탄올 (23 mmol)과 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드 (23 mmol)을 사용하여 실시예 3.1의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

28.5 2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-(3,4,5-트리에톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-(3,4,5-트리에톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (8 mmol) 및 염화메탄술포닐 (11 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

28.6 1-[2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (8 mmol) 및 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (12 mmol)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 29

29.1 2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (405 mg, 1.61 mmol)과 디클로로메탄 (20 ml)를 혼합하였다. 이 용액에 4-메틸모르폴린 (350 L, 3.22 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 드라이아이스/아세톤 욕조 중에서 냉각시키고 디클로로메탄 (10 ml) 중의 3,4,5-트리에톡시-벤조일 클로라이드 (461 mg, 1.69 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 드라이아이스/아세톤 욕조를 빙욕으로 바꾸고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 가온하고 밤새 유지시켰다. 용액을 1 N HCl (2 x 50 ml), 포화 NaHCO₃ (50 ml) 및 H₂O (50 ml)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/메탄올 (20:1)을 사용하여 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 ml) 중에 용해시키고, 물 (2 x 50 ml)로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 70 ℃/0.5 Torr에서 16 시간 동안 가열시켜 표제 화합물을 얻었다.

R_f = 0.31 (실리카겔, 20:1 에틸 아세테이트/메탄올), 융점 = 139-141 ℃.

29.2 2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리에톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (8 mmol) 및 염화메탄술포닐 (11 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

29.3 1-[2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리에톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리에톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (8 mmol) 및 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (12 mmol)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 30

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-(나프트-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

30.1 2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-tert-부톡시카르보닐-에탄아민의 합성

비스-(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드 (500 mmol)과 디클로로메탄 (350 ml)를 혼합하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (1.1 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30 ℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (100 ml) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (550 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 교반시키고 주위 온도로 가온하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

30.2 1-tert-부톡시카르보닐-4-시아노-4-(나프트-2-일)-피페리딘의 합성

DMSO (30 ml) 중에서 나프트-2-일아세토니트릴 (10 mmol) 및 2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-tert-부톡시카르보닐-에탄아민 (11 mmol)을 혼합하였다. NaNH₂ (22 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 추가로 0.5 시간 동안 교반시켰다. 플라스크의 내용물을 얼음 (150 g) 상에 쏟았다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

30.3 4-시아노-4-(나프트-2-일)-피페리딘 하이드로클로라이드의 합성

1-tert-부톡시카르보닐-4-시아노-4-(나프트-2-일)-피페리딘 (3.12 mmol) 및 디옥산 중의 HCl (10 ml, 40 mmol, 4 N, 13 당량)을 주위 온도에서 1 시간 동안 혼합하였다. 용매를 진공하에 농축시키고 고진공하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

30.4 4-(나프트-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 하이드로클로라이드의 합성

4-시아노-4-(나프트-2-일)-피페리딘 하이드로클로라이드 (10 mmol) 및 KOH (0.4 mol, 3 N)을 사용하여 실시예 20.6의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

30.5 1-tert-부톡시카르보닐-4-(나프트-2-일)-피페리딘-4-카르복실산의 합성

4-(나프트-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 하이드로클로라이드 (10 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (11 mmol)을 사용하여 실시예 20.7의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

30.6 1-tert-부톡시카르보닐-4-(나프트-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

1-tert-부톡시카르보닐-4-(나프트-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 (4 mmol) 및 NH₃ (기체)를 사용하여 실시예 20.8의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

30.7 4-(나프트-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드의 합성

1-tert-부톡시카르보닐-4-(나프트-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드 (3 mmol) 및 디옥산 중의 HCl (40 mmol, 4 N)을 사용하여 실시예 20.10의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

30.8 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-(나프트-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (5 mmol)과 4-(나프트-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 31

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-(피리딘-4-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

31.1 1-tert-부톡시카르보닐-4-시아노-4-(피리딘-4-일)-피페리딘의 합성

4-피리딜아세토니트릴 (10 mmol)과 2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-tert-부톡시카르보닐-에탄아민 (11 mmol)을 사용하여 실시예 30.2의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

31.2 4-시아노-4-(피리딘-4-일)-피페리딘 하이드로클로라이드의 합성

1-tert-부톡시카르보닐-4-시아노-4-(피리딘-4-일)-피페리딘 (3 mmol) 및 디옥산 중의 HCl (40 mmol, 4 N)을 사용하여 실시예 30.3의 방법으로 제조하였다. 용매를 진공하에 농축시키고 고진공하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

31.3 4-(피리딘-4-일)-피페리딘-4-카르복실산 하이드로클로라이드의 합성

4-시아노-4-(피리딘-4-일)-피페리딘 하이드로클로라이드 (10 mmol) 및 KOH (0.4 mol, 3 N)을 사용하여 실시예 20.6의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

31.4 1-tert-부톡시카르보닐-4-(피리딘-4-일)-피페리딘-4-카르복실산의 합성

4-(피리딘-4-일)-피페리딘-4-카르복실산 하이드로클로라이드 (10 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (11 mmol)을 사용하여 실시예 20.7의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

31.5 1-tert-부톡시카르보닐-4-(피리딘-4-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

1-tert-부톡시카르보닐-4-(피리딘-4-일)-피페리딘-4-카르복실산 (4.0 mmol) 및 NH₃ (기체)를 사용하여 실시예 20.8의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

31.6 4-(피리딘-4-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드의 합성

1-tert-부톡시카르보닐-4-(피리딘-4-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드 (3 mmol) 및 디옥산 중의 HCl (40 mmol, 4 N)을 사용하여 실시예 20.10의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

31.7 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-(피리딘-4-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (5 mmol)과 4-(피리딘-4-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 32

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-(피리딘-3-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

32.1 1-tert-부톡시카르보닐-4-시아노-4-(피리딘-3-일)-피페리딘의 합성

3-피리딜아세토니트릴 (10 mmol)과 2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-tert-부톡시카르보닐-에탄아민 (11 mmol)을 사용하여 실시예 30.2의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

32.2 4-시아노-4-(피리딘-3-일)-피페리딘 하이드로클로라이드의 합성

1-tert-부톡시카르보닐-4-시아노-(피리딘-3-일)-피페리딘 (3 mmol) 및 디옥산 중의 HCl (40 mmol, 4 N)을 사용하여 실시예 30.3의 방법으로 제조하였다. 용매를 진공하에 농축시키고 고진공하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

32.3 4-(피리딘-3-일)-피페리딘-4-카르복실산 하이드로클로라이드의 합성

4-시아노-4-(피리딘-3-일)-피페리딘 하이드로클로라이드 (10 mmol) 및 KOH (0.4 mol, 3 N)을 사용하여 실시예 20.6의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

32.4 1-tert-부톡시카르보닐-4-(피리딘-3-일)-피페리딘-4-카르복실산의 합성

4-(피리딘-3-일)-피페리딘-4-카르복실산 하이드로클로라이드 (10 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (11 mmol)을 사용하여 실시예 20.7의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

32.5 1-tert-부톡시카르보닐-4-(피리딘-3-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

1-tert-부톡시카르보닐-4-(피리딘-3-일)-피페리딘-4-카르복실산 (4.0 mmol) 및 NH₃ (기체)를 사용하여 실시예 20.8의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

32.6 4-(피리딘-3-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드의 합성

1-tert-부톡시카르보닐-4-(피리딘-3-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드 (3 mmol) 및 디옥산 중의 HCl (40 mmol, 4 N)을 사용하여 실시예 20.10의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

32.7 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-(피리딘-3-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (5 mmol)과 4-(피리딘-3-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 33

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-(피리딘-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

33.1 1-tert-부톡시카르보닐-4-시아노-4-(피리딘-2-일)-피페리딘의 합성

2-피리딜아세토니트릴 (10 mmol)과 2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-tert-부톡시카르보닐-에탄아민 (11 mmol)을 사용하여 실시예 30.2의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

33.2 4-시아노-4-(피리딘-2-일)-피페리딘 하이드로클로라이드의 합성

1-tert-부톡시카르보닐-4-시아노-4-(피리딘-2-일)-피페리딘 (3 mmol) 및 디옥산 중의 HCl (40 mmol, 4 N)을 사용하여 실시예 30.3의 방법으로 제조하였다. 용매를 진공하에 농축시키고 고진공하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

33.3 4-(피리딘-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 하이드로클로라이드의 합성

4-시아노-4-(피리딘-2-일)-피페리딘 하이드로클로라이드 (10 mmol) 및 KOH (0.4 mol, 3 N)을 사용하여 실시예 20.6의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

33.4 1-tert-부톡시카르보닐-4-(피리딘-2-일)-피페리딘-4-카르복실산의 합성

4-(피리딘-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 하이드로클로라이드 (10 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (11 mmol)을 사용하여 실시예 20.7의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

33.5 1-tert-부톡시카르보닐-4-(피리딘-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

1-tert-부톡시카르보닐-4-(피리딘-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 (4 mmol) 및 NH₃ (기체)를 사용하여 실시예 20.8의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

33.6 4-(피리딘-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드의 합성

1-tert-부톡시카르보닐-4-(피리딘-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드 (3 mmol) 및 디옥산 중의 HCl (40 mmol, 4 N)을 사용하여 실시예 20.10의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

33.7 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-(피리딘-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (5 mmol)과 4-(피리딘-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 34

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

34.1 에틸-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘)-4-카르복실레이트의 합성

에틸-피페리딘-4-카르복실레이트 (10 mmol)과 디클로로메탄 (50 ml)를 혼합하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (11 mmol)을 적가하였다. 디클로로메탄 (10 ml) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (11 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl 및 H₂O로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

34.2 에틸-(4-벤질-1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘)-4-카르복실레이트의 합성

리튬 디이소프로필아미드 (11 mmol)과 THF (100 ml)를 혼합하였다. 드라이아이스/아세톤 욕조 중에서 냉각시켰다. 에틸-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘)-4-카르복실레이트 (10 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반하였다. 헥사메틸포스포라미드 (3 mmol) 중의 벤질 브로마이드 (12 mmol)을 적가하였다. 교반시키고 혼합물을 서서히 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 H₂O로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

34.3 4-벤질-1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘)-4-카르복실산의 합성

에탄올 (12 ml) 중에서 에틸-(4-벤질-1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘)-4-카르복실레이트 (0.60 mmol)과 NaOH (6 ml, 1 N, 6 mmol)을 혼합하였다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 1 N HCl을 첨가하여 pH를 1로 조정하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

34.4 4-벤질-1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘)-4-카르복실산 아미드의 합성

4-벤질-1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-카르복실산 (4.0 mmol) 및 NH₃ (기체)를 사용하여 실시예 20.8의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

34.5 4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

4-벤질-1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘)-4-카르복실산 아미드 (3 mmol) 및 디옥산 중의 HCl (40 mmol, 4 N)을 사용하여 실시예 20.10의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

34.6 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (5 mmol)과 4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (7.5 ml, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 35

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 피롤리딘-아미드의 합성

35.1 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 피롤리딘-아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (5 mmol)과 4-벤질-피페리딘-4-카르복실산 피롤리딘-아미드 하이드로클로라이드 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 36

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 모르폴린-아미드의 합성

36.1 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 모르폴린-아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (5 mmol)과 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 모르폴린-아미드 하이드로클로라이드 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 37

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 피페리딘-아미드의 합성

37.1 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 피페리딘-아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (5 mmol)과 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 피페리딘-아미드 하이드로클로라이드 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 38

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 메틸-아미드의 합성

38.1 1-tert-부톡시카르보닐-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 메틸-아미드의 합성

1-tert-부톡시카르보닐-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 (4.0 mmol)과 CH₃NH₂를 사용하여 실시예 20.8의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

38.2 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 메틸-아미드의 합성

4-페닐-1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘)-4-카르복실산 메틸-아미드 (3 mmol)과 디옥산 중의 HCl (40 mmol, 4 N)을 사용하여 실시예 20.10의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

38.3 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 메틸-아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (5 mmol)과 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 메틸-아미드 하이드로클로라이드 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 39

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 디메틸-아미드의 합성

39.1 1-tert-부톡시카르보닐-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 디메틸-아미드의 합성

1-tert-부톡시카르보닐-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 (4.0 mmol)과 (CH₃)₂NH를 사용하여 실시예 20.8의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

39.2 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 디메틸-아미드의 합성

4-페닐-1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘)-4-카르복실산 디메틸-아미드 (3 mmol)과 디옥산 중의 HCl (40 mmol, 4 N)을 사용하여 실시예 20.10의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

39.3 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 디메틸-아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (5 mmol)과 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 디메틸-아미드 하이드로클로라이드 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 40

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-클로로-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

40.1 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-클로로-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (2 mmol)과 4-클로로벤조일 클로라이드 (2 mmol)을 사용하여 실시예 3.1의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

40.2 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-클로로-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-클로로-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (0.6 mmol)과 염화메탄술포닐 (0.66 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 제조하였다. 잔류물을 주위 온도에서 고진공하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

40.3 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-클로로-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-클로로-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (0.6 mmol)과 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (0.72 mmol)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 41

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-tert-부틸-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

41.1 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-tert-부틸-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (2 mmol)과 4-tert-부틸-벤조일 클로라이드 (2 mmol)을 사용하여 실시예 3.1의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

41.2 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-tert-부틸-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-tert-부틸-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (0.6 mmol)과 염화메탄술포닐 (0.66 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 제조하였다. 잔류물을 주위 온도에서 고진공하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

41.3 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-tert-부틸-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-tert-부틸-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (0.6 mmol)과 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (0.72 mmol)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 42

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-tert-부틸-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

42.1 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-tert-부틸-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (2 mmol)과 4-tert-부틸-펜아실 클로라이드 (2 mmol)을 사용하여 실시예 3.1의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

42.2 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-tert-부틸-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-tert-부틸-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (0.6 mmol)과 염화메탄술포닐 (0.66 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 제조하였다. 잔류물을 주위 온도에서 고진공하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

42.3 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-tert-부틸-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(4-tert-부틸-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (0.6 mmol)과 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (0.72 mmol)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 43

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3-이소프로폭시-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

43.1 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3-이소프로폭시-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (2 mmol)과 3-이소프로폭시-펜아실 클로라이드 (2 mmol)을 사용하여 실시예 3.1의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

43.2 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3-이소프로폭시-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3-이소프로폭시-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (0.6 mmol)과 염화메탄술포닐 (0.66 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 제조하였다. 잔류물을 주위 온도에서 고진공하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

43.3 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3-이소프로폭시-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3-이소프로폭시-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (0.6 mmol)과 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (0.72 mmol)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 44

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

44.1 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (2 mmol)과 3,4,5-트리메톡시-펜아실 클로라이드 (2 mmol)을 사용하여 실시예 3.1의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

44.2 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (0.6 mmol)과 염화메탄술포닐 (0.66 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 제조하였다. 잔류물을 주위 온도에서 고진공하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

44.3 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-펜아실)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (0.6 mmol)과 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (0.72 mmol)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 45

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

45.1 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (2 mmol)과 2-피리딘카르보닐 클로라이드 (2 mmol)을 사용하여 실시예 3.1의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

45.2 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (0.6 mmol)과 염화메탄술포닐 (0.66 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 제조하였다. 잔류물을 주위 온도에서 고진공하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

45.3 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(피리딘-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (0.6 mmol)과 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (0.72 mmol)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 46

8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 합성

46.1 8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (5 mmol) 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 47

8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-2-엔-4-온의 합성

47.1 1-벤질-4-(4-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르보니트릴의 합성

1-벤질-4-옥소-피페리딘 (100 mmol), 4-플루오로페닐아민 (110 mmol) 및 톨루엔 (300 ml)를 혼합하였다. 물을 공비 제거하면서 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 50 ℃로 냉각하였다. 아세톤 시아노히드린 (277 mmol)을 첨가하였다. 서서히 증류시켜 아세톤을 제거하였다. 용매를 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

47.2 1-벤질-4-(4-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

1-벤질-4-(4-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르보니트릴 (60 mmol)과 진한 황산 (270 ml)를 조심스럽게 혼합하였다. 주위 온도에서 24 시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 과량의 묽은 수산화암모늄 용액/얼음 중에 조심스럽게 쏟았다. 디클로로메탄 (3 x 300 ml)로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 혼합하고 NaHCO₃ 포화 용액 (3 x 300 ml)를 사용하여 추출하였다. 디클로로메탄 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

47.3 8-벤질-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-2-엔-4-온의 합성

1-벤질-4-(4-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르복실산 아미드 (20 mmol)과 뜨거운 톨루엔 (240 ml)를 혼합하였다. 디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (20 ml)를 첨가하고 48 시간 동안 가열 환류시켰다. 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

47.4 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-2-엔-4-온 하이드로클로라이드의 합성

8-벤질-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-2-엔-4-온 (10 mmol)과 1,2-디클로로에탄 (70 ml)를 혼합하였다. 빙욕을 사용하여 냉각시켰다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (48.6 mmol)을 적가 방식으로 첨가하였다. 주위 온도로 가온하고 1 시간 동안 유지시켰다. 포화 NaHCO₃ (120 ml)를 사용하여 추출하였다. 수상을 디클로로메탄 (120 ml)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 포화 NaCl로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 무수 메탄올 (70 ml)를 첨가하고 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

47.5 8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-2-엔-4-온의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (5 mmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-2-엔-4-온 하이드로클로라이드 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 48

8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 합성

48.1 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 합성

8-벤질-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-2-엔-4-온 (20 mmol)과 메탄올 (200 ml)를 혼합하였다. 촉매량의 PtO₂를 첨가하고 3.4 기압 (50 psi)에서 수소 첨가하였다. 여과시켜 PtO₂를 제거하고 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

48.2 8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (5 mmol) 및 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 49

3-벤질-8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 합성

49.1 8-tert-부톡시카르보닐-1-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸의 합성

1-2-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (15 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (16 mmol) 및 클로로포름 (100 ml)를 혼합하였다. 24 시간 후, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

49.2 8-tert-부톡시카르보닐-3-벤질-1-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸의 합성

8-tert-부톡시카르보닐-1-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸 (12 mmol)과 DMF (20 ml)를 혼합하였다. 빙욕 중에서 냉각하였다. NaH (18 mmol)을 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 벤질 브로마이드 (18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 3 시간 후, 빙욕을 사용하여 반응 용기를 냉각시키고 시트르산 10 % 수용액 (20 ml)를 조심스럽게 첨가하였다. 가스 발생이 중단되면, 20 ml 추가량의 시트르산 10 % 수용액에 쏟고 에틸 아세테이트 (3 x 60 ml)를 사용하여 추출하였다. 혼합한 유기물을 NaCl 포화 수용액을 사용하여 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

49.3 3-벤질-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 합성

트리플루오로아세트산 (20 ml)를 빙욕을 사용하여 냉각시키고 8-tert-부톡시카르보닐-3-벤질-1-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸 (10 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 디에틸 에테르 (150 ml)를 사용하여 희석시키고, 여과시켜 잔류물을 얻었다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

49.4 3-벤질-8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (5 mmol) 및 3-벤질-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 트리플루오로아세테이트 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 50

3-벤질-8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온의 합성

50.1 8-벤질-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온의 합성

1-벤질-4-(4-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-4-카르보니트릴 (32 mmol)과 디클로로메탄 (100 ml)를 혼합하였다. 반응 혼합물의 온도를 20 내지 30 ℃로 유지시키기 위해 수조를 냉각시키면서 클로로술포닐 이소시아네이트 (20 mmol)을 적가 방식으로 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 1 N HCl (100 ml)를 첨가하고 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 빙욕 중에서 냉각시키고 5 N NaOH를 사용하여 pH를 5.5로 조정하였다. 여과시켜 잔류물을 얻었다. 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

50.2 3,8-디벤질-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온의 합성

8-벤질-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (12 mmol)과 DMF (20 ml)를 혼합하였다. 빙욕 중에서 냉각하였다. NaH (18 mmol)을 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 벤질 브로마이드 (18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 3 시간 후, 빙욕을 사용하여 반응 용기를 냉각시키고 시트르산 10 % 수용액 (20 ml)를 조심스럽게 첨가하였다. 가스 발생이 중단되면, 20 ml 추가량의 시트르산 10 % 수용액에 쏟고 에틸 아세테이트 (3 x 60 ml)를 사용하여 추출하였다. 혼합한 유기물을 NaCl 포화 수용액을 사용하여 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

50.3 3-벤질-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온의 합성

3,8-디벤질-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (10 mmol)과 1,2-디클로로에탄 (70 ml)를 혼합하였다. 빙욕을 사용하여 냉각시켰다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (48.6 mmol)을 적가 방식으로 첨가하였다. 주위 온도로 가온하고 1 시간 동안 유지시켰다. 포화 NaHCO₃ (120 ml)를 사용하여 추출하였다. 수상을 디클로로메탄 (120 ml)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 포화 NaCl로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 무수 메탄올 (70 ml)를 첨가하고 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

50.4 3-벤질-8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (5 mmol) 및 3-벤질-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 하이드로클로라이드 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 51

8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온의 합성

51.1 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온의 합성

8-벤질-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (10 mmol)과 1,2-디클로로에탄 (70 ml)를 혼합하였다. 빙욕 중에서 냉각하였다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (48.6 mmol)을 적가 방식으로 첨가하였다. 주위 온도로 가온하고 1 시간 동안 유지시켰다. 포화 NaHCO₃ (120 ml)를 사용하여 추출하였다. 수상을 디클로로메탄 (120 ml)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 포화 NaCl로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 무수 메탄올 (70 ml)를 첨가하고 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

51.2 8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (5.0 mmol), 1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 하이드로클로라이드 (7.5 mmol, 1.5 당량), N,N-디이소프로필에틸 아민 (15 mmol) 및 DMF (8 ml)를 혼합하였다. 혼합물을 85 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하였다. 물 (25 ml), 1 N HCl (2 x 25 ml), 포화 NaHCO₃ (25 ml) 및 포화 NaCl (25 ml)로 추출하였다. MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

실시예 52

1-[2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

52.1 3-시아노-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성

3-트리플루오로메틸-페닐아세토니트릴 (0.161 mol)과 에틸 브로모아세테이트 (0.325 mol)을 사용하여 실시예 1.1.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

52.2 [3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성

3-시아노-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-펜탄디오산 디에틸 에스테르 (89 mmol)을 사용하여 실시예 1.2.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

52.3 2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 (73 mmol)을 사용하여 실시예 1.3.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

52.4 2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (23 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드 (23 mmol)을 사용하여 실시예 3.1의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

52.5 2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (8 mmol) 및 염화메탄술포닐 (11 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

52.6 1-[2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (8 mmol) 및 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (12 mmol)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 53

1-[2-[3-(티오펜-2-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

53.1 3-시아노-3-(티오펜-2-일)-펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성

티오펜-2-일-아세토니트릴 (0.161 mol)과 에틸 브로모아세테이트 (0.325 mol)을 사용하여 실시예 1.1.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

53.2 [3-(티오펜-2-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성

3-시아노-3-(티오펜-2-일)-펜탄디오산 디에틸 에스테르 (28 mmol), 염화코발트 (II) 6수화물 (55.5 mmol) 및 NaBH₄ (290 mmol)을 사용하여 실시예 1.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

53.3 2-[3-(티오펜-2-일)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

[3-(티오펜-2-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 (73 mmol)을 사용하여 실시예 1.3.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

53.4 2-[3-(티오펜-2-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

2-[3-(티오펜-2-일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (23 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드 (23 mmol)을 사용하여 실시예 3.1의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

53.5 2-[3-(티오펜-2-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

2-[3-(티오펜-2-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (8 mmol) 및 염화메탄술포닐 (11 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

53.6 1-[2-[3-(티오펜-2-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(티오펜-2-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (8 mmol) 및 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (12 mmol)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 54

1-[2-[3-(피리딘-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

54.1 3-시아노-3-(피리딘-3-일)-펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성

피리딘-3-일-아세토니트릴 (0.161 mol)과 에틸 브로모아세테이트 (0.325 mol)을 사용하여 실시예 1.1.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

54.2 [3-(피리딘-3-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성

3-시아노-3-(피리딘-3-일)-펜탄디오산 디에틸 에스테르 (89 mmol)을 사용하여 실시예 1.2.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

54.3 2-[3-(피리딘-3-일)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

[3-(피리딘-3-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 (73 mmol)을 사용하여 실시예 1.3.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

54.4 2-[3-(피리딘-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

2-[3-(피리딘-3-일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (23 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드 (23 mmol)을 사용하여 실시예 3.1의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

54.5 2-[3-(피리딘-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

2-[3-(피리딘-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (8 mmol) 및 염화메탄술포닐 (11 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

54.6 1-[2-[3-(피리딘-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(피리딘-3-일)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (8 mmol) 및 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (12 mmol)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 55

1-[2-[3-(2-플루오로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

55.1 3-시아노-3-(2-플루오로-페닐)-펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성

2-플루오로페닐아세토니트릴 (0.161 mol)과 에틸 브로모아세테이트 (0.325 mol)을 사용하여 실시예 1.1.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

55.2 [3-(2-플루오로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성

3-시아노-3-(2-플루오로-페닐)-펜탄디오산 디에틸 에스테르 (89 mmol)을 사용하여 실시예 1.2.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

55.3 2-[3-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

[3-(2-플루오로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 (73 mmol)을 사용하여 실시예 1.3.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

55.4 2-[3-(2-플루오로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

2-[3-(2-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (23 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드 (23 mmol)을 사용하여 실시예 3.1의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

55.5 2-[3-(2-플루오로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

2-[3-(2-플루오로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (8 mmol) 및 염화메탄술포닐 (11 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

55.6 1-[2-[3-(2-플루오로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(2-플루오로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (8 mmol) 및 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (12 mmol)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 56

1-[2-[3-(4-히드록시-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

56.1 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐-아세토니트릴의 합성

tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.460 mol), 이미다졸 (0.600 mol) 및 DMF (125 ml)를 혼합하였다. 4-히드록시페닐아세토니트릴 (0.400 mol)을 첨가하고 주위 온도에서 16 시간 동안 유지시켰다. 에테르 (500 ml)로 희석시키고, 물 (4 x 75 ml) 및 포화 염화나트륨 (75 ml)로 추출하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

56.2 3-시아노-3-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐]-펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성

4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐-아세토니트릴 (0.161 mol) 및 에틸 브로모아세테이트 (0.325 mol)을 사용하여 실시예 1.1.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

56.3 [3-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성

3-시아노-3-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐]-펜탄디오산 디에틸 에스테르 (89 mmol)을 사용하여 실시예 1.2.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

56.4 2-[3-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

[3-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 (73 mmol)을 사용하여 실시예 1.3.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

56.5 2-[3-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐]-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

2-[3-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-일]-에탄올 (23 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드 (23 mmol)을 사용하여 실시예 3.1의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

56.6 2-[3-[4-tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐]-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

2-[3-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐]-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (8 mmol) 및 염화메탄술포닐 (11 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

56.7 1-[2-[3-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐]-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐]-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (8 mmol) 및 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (12 mmol)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

56.8 1-[2-[3-(4-히드록시-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

1-[2-[3-[4-tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐]-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 (6 mmol)과 THF (20 ml)를 혼합하였다. 빙욕을 사용하여 냉각시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (7 ml)의 1 M THF 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 30 분 후, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 이 잔류물에 디클로로메탄 (50 ml)를 첨가하였다. 물 (3 x 15 ml)로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

실시예 57

1-[2-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

57.1 3-시아노-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성

4-트리플루오로메틸-페닐아세토니트릴 (0.161 mol)과 에틸 브로모아세테이트 (0.325 mol)을 사용하여 실시예 1.1.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

57.2 [3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성

3-시아노-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-펜탄디오산 디에틸 에스테르 (89 mmol)을 사용하여 실시예 1.2.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

57.3 2-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 (73 mmol)을 사용하여 실시예 1.3.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

57.4 3-이소프로폭시벤조산의 합성

3-히드록시벤조산 (100 mmol), 2-요오도프로판 (500 mmol), K₂CO₃ (300 mmol) 및 2-부타논 (300 ml)를 혼합하였다. 72 시간 동안 가열 환류시켰다. 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 물 (500 ml)를 첨가하고 빙욕 중에서 냉각시켰다. 진한 HCl을 적가하여 pH를 1로 조정하였다. 디클로로메탄 (3 x 200 ml)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 물 (200 ml)로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

57.5 3-이소프로폭시-벤조일 클로라이드의 합성

3-이소프로폭시벤조산 (50 mmol)과 디클로로메탄 (100 ml)를 혼합하였다. 빙욕 중에서 냉각시켰다. 염화옥살릴 (55 mmol)을 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2 시간 후, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 추가로 정제함이 없이 표제 화합물을 사용하였다.

57.6 2-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 합성

2-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (23 mmol) 및 3-이소프로폭시-벤조일 클로라이드 (23 mmol)을 사용하여 실시예 3.1의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

57.7 2-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-브로마이드의 합성

2-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에탄올 (10 mmol), 사브롬화탄소 (12.5 mmol) 및 디클로로메탄 (15 ml)를 혼합하였다. 빙욕 중에서 냉각시켰다. 트리페닐포스핀 (15 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 1 시간 후, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

57.8 1-[2-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1-(3-이소프로폭시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-브로마이드 (8 mmol), 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (12 mmol), K₂CO₃ (36 mmol), KI (0.8 mmol) 및 THF/H₂O (3/1, 80 ml)를 혼합하였다. 72 시간 동안 가열 환류시켰다. 진공하에 농축시켜 THF를 제거하고 디클로로메탄 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 물 (50 ml)를 사용하여 추출하였다. MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 58

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-(티오펜-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

58.1 1-tert-부톡시카르보닐-4-시아노-4-(티오펜-2-일)-피페리딘의 합성

2-티오펜아세토니트릴 (10 mmol) 및 2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-tert-부톡시카르보닐-에탄아민 (11 mmol)을 사용하여 실시예 30.2의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

58.2 4-시아노-4-(티오펜-2-일)-피페리딘 하이드로클로라이드의 합성

1-tert-부톡시카르보닐-4-시아노-4-(티오펜-2-일)-피페리딘 (3 mmol) 및 디옥산 중의 HCl (4 N, 40 mmol)을 사용하여 실시예 30.3의 방법으로 제조하였다. 용매를 진공하에 농축시키고 고진공하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

58.3 4-(티오펜-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 하이드로클로라이드의 합성

4-시아노-4-(티오펜-2-일)-피페리딘 하이드로클로라이드 (10 mmol) 및 KOH (0.4 mol, 3 N)을 사용하여 실시예 20.6의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

58.4 1-tert-부톡시카르보닐-4-(티오펜-2-일)-피페리딘-4-카르복실산의 합성

4-(티오펜-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 하이드로클로라이드 (10 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (11 mmol)을 사용하여 실시예 20.7의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

58.5 1-tert-부톡시카르보닐-4-(티오펜-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

1-tert-부톡시카르보닐-4-(티오펜-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 (4.0 mmol) 및 NH₃ (기체)를 사용하여 실시예 20.8의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

58.6 4-(티오펜-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드의 합성

1-tert-부톡시카르보닐-4-(티오펜-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드 (3 mmol) 및 디옥산 중의 HCl (40 mmol, 4 N)을 사용하여 실시예 20.10의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 얻었다.

58.7 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-(티오펜-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (5 mmol) 및 4-(티오펜-2-일)-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 59

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

59.1 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-2-온의 합성

N,N-디메틸아닐린 (20 ml) 중에서 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)에틸]-피롤리딘-2-온 (실시예 11.3에서 제조됨) (5 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드 (5.0 mmol)을 혼합하였다. 24 시간 동안 90 ℃로 가열하고 교반시켰다. 진공하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 H₂O 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

59.2 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-(2-히드록시-에틸)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-2-온의 합성

4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-2-온 (3 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (200 mg)을 사용하여 실시예 11.5의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

59.3 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트의 합성

4-(3,4-디클로로-페닐)-4-2-히드록시-에틸-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-2-온 (5 mmol) 및 염화메탄술포닐 (6 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 제조하였다. 주위 온도에서 고진공하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

59.4 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸-메탄술포네이트 (5 mmol) 및 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 60

1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

60.1 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘의 합성

4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)에틸]-피롤리딘-2-온 (실시예 11.3에서 제조됨) (3 mmol), LiAlH₄ (18 mmol) 및 H₂SO₄ (99.999 %) (9 mmol)을 사용하여 실시예 1.3.2의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

60.2 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘의 합성

THF/H₂O (4/1, 200 ml) 중에서 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘 (10 mmol), K₂CO₃ (30 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시-벤질 브로마이드 (10 mmol)을 혼합하였다. 16 시간 동안 가열 환류시키고 교반시켰다. 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 H₂O로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

60.3 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-2-히드록시-에틸-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘의 합성

4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘 (3 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (200 mg)을 사용하여 실시예 11.5의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

60.4 2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-에틸-브로마이드의 합성

4-(3,4-디클로로-페닐)-4-2-히드록시-에틸-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘 (5 mmol), 사브롬화탄소 (6.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (7.5 mmol)을 사용하여 실시예 57.7의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

60.5 1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-에틸-브로마이드 (5 mmol) 및 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 57.8의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 61

1-[3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-프로필]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

61.1 2-(3,4-디클로로-페닐)-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-펜탄니트릴의 합성

3,4-디클로로페닐아세토니트릴 (50 mmol) 및 2-(3-브로모-프로폭시)-테트라히드로-피란 (50 mmol)을 사용하여 실시예 11.1의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

61.2 에틸-[3-시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-6-(테트라히드로-피란-2-일옥시)]-헥사노에이트의 합성

2-(3,4-디클로로-페닐)-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-펜탄 니트릴 (34 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (38 mmol, 1.1 당량)을 사용하여 실시예 11.2의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

61.3 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-피롤리딘-2-온의 합성

에틸-[3-시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-6-(테트라히드로-피란-2-일옥시)]-헥사노에이트 (24 mmol) 및 라니 니켈 (30 g)을 사용하여 실시예 11.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

61.4 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-피롤리딘의 합성

4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-피롤리딘-2-온 (3 mmol), LiAlH₄ (18 mmol) 및 H₂SO₄(99.999 %) (9 mmol)을 사용하여 실시예 1.3.2의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

61.5 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘의 합성

4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-피롤리딘 (2 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드 (2 mmol)을 사용하여 실시예 3.1의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

61.6 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-(3-히드록시-프로필)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘의 합성

4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘 (3 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (200 mg)을 사용하여 실시예 11.5의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

61.7 3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-프로필-메탄술포네이트의 합성

4-(3,4-디클로로-페닐)-4-(3-히드록시-프로필)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘 (5 mmol) 및 염화메탄술포닐 (6 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 제조하였다. 주위 온도에서 고진공하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

61.8 1-[3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-프로필]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-프로필-메탄술포네이트 (5 mmol) 및 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 62

1-[3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-프로필]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

62.1 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘의 합성

THF/H₂O (4/1, 200 ml) 중에서 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-피롤리딘 (10 mmol), K₂CO₃ (30 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시-벤질 브로마이드 (10 mmol)을 혼합하였다. 16 시간 동안 가열 환류시키고 교반시켰다. 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 H₂O로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

62.2 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-(3-히드록시-프로필)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘의 합성

4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘 (3 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (200 mg)을 사용하여 실시예 11.5의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

62.3 3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-프로필-브로마이드의 합성

4-(3,4-디클로로-페닐)-4-(3-히드록시-프로필)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘 (5 mmol), 사브롬화탄소 (6.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (7.5 mmol)을 사용하여 실시예 57.7의 방법으로 제조하였다. 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.

62.4 1-[3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-프로필]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-프로필-브로마이드 (5 mmol) 및 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 57.8의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 63

1-[3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-프로필]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

63.1 4-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-4-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-피롤리딘-2-온의 합성

4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-피롤리딘-2-온 (2.79 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시-벤질 브로마이드 (5.9 mmol)을 사용하여 실시예 11.4의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

63.2 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-(3-히드록시-프로필)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온의 합성

4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온 (3 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (200 mg)을 사용하여 실시예 11.5의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

63.3 3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-프로필-메탄술포네이트의 합성

4-(3,4-디클로로-페닐)-4-(3-히드록시-프로필)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피롤리딘-2-온 (5 mmol) 및 염화메탄술포닐 (6 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 제조하였다. 주위 온도에서 고진공하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

63.4 1-[3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-프로필]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-프로필-메탄술포네이트 (5 mmol) 및 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 64

1-[3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-프로필]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

64.1 4-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-4-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-피롤리딘-2-온의 합성

4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-피롤리딘-2-온 (5.0 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드 (5.0 mmol)을 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

64.2 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-(3-히드록시-프로필)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-2-온의 합성

4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-2-온 (3 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (200 mg)을 사용하여 실시예 11.5의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

64.3 3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-프로필-메탄술포네이트의 합성

4-(3,4-디클로로-페닐)-4-(3-히드록시-프로필)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-2-온 (5 mmol) 및 염화메탄술포닐 (6 mmol)을 사용하여 실시예 3.2의 방법으로 제조하였다. 주위 온도에서 고진공하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

64.4 1-[3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-프로필]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드의 합성

3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-프로필-메탄술포네이트 (5 mmol) 및 4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 하이드로클로라이드 (7.5 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 실시예 3.3의 방법으로 제조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.

본 발명의 화합물들은 타키키닌 길항 작용, 특히 물질 P 및 뉴로키닌 A 길항 작용 등과 같은 약리학적 작용에 있어서 유용하다. 본 발명의 한 목적은 타키키닌, 특히 물질 P 및 뉴로키닌 A의 신규하고 유용한 길항제를 제공하는 데에 있다. 본 발명의 특정 목적은 NK₁ 및 NK₂ 수용체 길항 작용 모두를 나타내는 화합물들을 제공하는 데에 있다. 일부 화합물에 있어서는 추가로 NK₃ 수용체의 현저한 길항 작용이 또한 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물들은 NK₁ 및 NK₂ 수용체의 길항 작용을 통해 그들의 치료 효과를 나타냄으로써 염증, 통증 및 중추 신경계와 관련된 질환 및 질병을 완화시키는 것으로 믿어진다. 그러나, 본 발명은 최종 용도 분야에서 이들의 효능을 설명하는 특정 이론 또는 제안된 기작에 의해 제한되지는 않는 것으로 이해해야 한다.

본 발명의 또다른 목적은 각종 질환의 치료 및 예방을 필요로 하는 환자에서 상기 질환의 치료 및 예방을 위한 화합물, 그의 입체 이성질체, 또는 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 데에 있다. 본 발명의 화합물들은 타키키닌 길항제이므로, 이들은 천식, 알레르기, 기관지염, 비염, 크론병, 궤양성 대장염, 류머티스성 관절염, 골 관절염, 편두통, 방광염 및 과민성 반응을 포함하는 신경성 염증과 관련된 질환의 치료에 잠재적으로 유용하다. 타키키닌 길항 작용은 또한 기침, 구토, 통증, 말초 신경병, 후-포진성 신경통, 면역 부작용, 혈관 확장으로 인한 혈액 순환 장애, 결막염과 같은 안 질환, 및 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 담마진 등과 같은 피부 질환의 치료를 위한 적합한 처치 요법일 수 있다. 불안, 우울증, 정신병, 정신 분열증 및 치매를 포함하는 각종 중추 신경계 질환도 타키키닌 길항제로 치료될 수 있다.

일반식 (1)의 화합물은 NK₁ 및 NK₂ 수용체의 길항 작용을 통해 그들의 억제 효과를 나타냄으로써 천식 및 폐의 다른 염증 질환을 포함하는(이에 제한되는 것은 아님) 신경성 염증 질환을 완화시키는 것으로 믿어진다. 또한, 본 발명의 화합물은 비염, 기침 및 통증과 관련된 질환에서 유용한 것으로 믿어진다.

본 명세서에 기재된 치료하고자 하는 각종 질환 및 질병은 당업자들에게 공지되어 이해되고 있다. 또한, 당업자들은 치료학적 유효량의 일반식 (1)의 화합물로 현재 질환 및 질병에 걸린 환자를 치료하거나 또는 질환 및 질병에 걸린 환자를 예방학적으로 치료함으로써 관련된 질환 및 질병을 치료할 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "환자"는 특정 염증 질환 상태로 고생하는 포유 동물과 같은 온혈 동물을 말한다. 기니아 피그, 개, 고양이, 쥐, 생쥐, 말, 소, 양 및 사람은 상기 용어의 의미의 범위에 속하는 동물의 예들이다.

본 명세서에 사용되는 용어, 일반식 (1)의 화합물의 "치료학적 유효량"은 염증, 통증 및 중추 신경계와 관련된 질환 및 질병을 억제하는 데에 효과적인 양을 말한다. 용어 "억제"는 본 명세서에 기재된 질환 및 질병의 진행을 완화, 방해, 저지 또는 중지시킬 수 있는 모든 방법을 말하나, 반드시 모든 질환 및 질병 증상의 전체적인 억제를 의미하지는 않으며, 염증, 통증 및 중추 신경계와 관련된 질환 및 질환의 예방학적 치료를 포함한다.

치료학적 유효량은 통상의 기술을 사용하거나 또는 유사한 환경하에 얻은 결과를 관찰함으로써 당업자들과 같은 주치의에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 치료학적 유효량인 투약량의 결정에 있어서, 주치의들은 포유 동물의 종; 그의 크기, 나이 및 일반적 건강; 관련된 특정 질환; 질환의 정도 또는 관련성 또는 심각성; 개개의 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여되는 제형의 생물학적 효능 특성; 선택된 투약 처방; 부수적 약제의 사용; 및 다른 관련 환경을 포함하는(이에 제한되는 것은 아님) 다수의 인자들을 고려한다.

치료학적 유효량의 일반식 (1)의 화합물은 1일 체중 1 kg당 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일일 것이다. 바람직한 양은 당업자에 의해 결정될 수 있다.

상술한 질환 및 질병으로 고생하는 환자의 치료에 있어서, 일반식 (1)의 화합물은 경구, 흡입, 및 비경구 경로를 포함하는, 치료학적 유효량의 화합물을 생물학적 효능을 갖도록 하는 모든 형태 또는 방법으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 일반식 (1)의 화합물은 경구, 에어로졸제 또는 건조 분제의 흡입, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비강, 직장, 국소 등으로 투여될 수 있다. 경구 또는 흡입 투여는 일반적으로 호흡기 질환, 예를 들면 천식의 치료에서 바람직하다. 제형 제조의 당업자는 선택된 화합물의 특정한 특성, 치료하고자 하는 질환 또는 질병 상태, 질환 또는 질병의 단계, 및 다른 관련 환경에 따라 적당한 투여 형태 및 투여 방식을 쉽게 선택할 수 있다[Remington's Pharmaceutical Sciences, 제18판, Mack Publishing Co. (1990)].

본 발명의 화합물들은 단독으로 또는 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여 제약 조성물 형태로 투여될 수 있으며, 상기 담체 또는 부형제의 비율 및 성질은 선택된 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로, 및 표준 제약 관행에 의해 결정된다. 본 발명의 화합물들은 그 자체로도 효과적이지만, 안정성, 결정화의 편리성, 용해도 증가 등의 목적을 위해서, 산부가염 또는 염기 부가염과 같은 이들의 제약학적으로 유용한 염의 형태로 제형화되어 투여될 수 있다.

또다른 실시 태양에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 일반식 (1)의 화합물을 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합 또는 달리 결합시켜 함유하는 제약 조성물을 제공한다.

제약 조성물은 제약 업계에 공지된 방법으로 제조된다. 담체 또는 부형제는 활성 성분을 위한 부형제 또는 매질로서 작용할 수 있는 고상, 반고상 또는 액상 재료일 수 있다. 적당한 담체 또는 부형제는 당업계에 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구, 흡입, 비경구 또는 국소 투여에 적용될 수 있고, 정제, 캡슐제, 에어로졸제, 흡입제, 좌약, 용액제, 현탁제 등의 형태로 환자에 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들면 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐 속에 밀봉되거나 또는 정제 속에 압축될 수 있다. 치료적 경구 투여를 위해서, 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르, 현탁제, 시럽, 카세제, 츄잉검 등의 형태로 사용될 수 있다. 이 제형들은 본 발명의 화합물인 활성 성분을 4 % 이상으로 함유해야 하나, 이는 특정 형태에 따라 달라질 수 있고, 편리하게는 단위 중량의 4 % 내지 약 70 %일 수 있다. 조성물 중에 존재하는 화합물의 양은 적당한 투약량이 얻어지게 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제형은 당업자들에 의해 결정될 수 있다.

또한, 정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 하기 보조제 중 1종 이상을 함유할 수 있다. 즉, 미세 결정성 셀룰로오즈, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등과 같은 분해제; 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 광택제; 및 수크로오즈 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 살리실산메틸 또는 오렌지 향료와 같은 풍미제를 첨가할 수 있다. 단위 투약 형태가 캡슐제인 경우, 상기 형태의 재료 이외에 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방유와 같은 액상 담체를 함유할 수 있다. 다른 단위 투약 형태는 예를 들면 코팅과 같이 단위 투약의 물리적 형태를 개질시킬 수 있는 다른 여러가지 재료들을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 셸락, 또는 다른 장용 코팅제로 도포될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물 이외에 감미제로서 수크로오즈 및 특정 방부제, 염료 및 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 이들 각종 조성물을 제조하는 데에 사용되는 재료들은 사용량에 있어서 제약학적으로 순수하고 비독성이어야 한다.

치료적 비경구 투여를 위해서, 본 발명의 화합물은 용액제 또는 현탁제 중에 혼입될 수 있다. 이 제형들은 본 발명의 화합물을 0.1 % 이상 함유해야 하나, 0.1 내지 50 중량%로 변화할 수 있다. 이러한 조성물 중에 존재하는 일반식 (1)의 화합물의 양은 적당한 투약량이 얻어지게 하는 양이다. 바람직한 조성물 및 제형은 당업자에 의해 결정될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 에어로졸제 또는 건조 분제 등에 의해 흡입 투여될 수 있다. 공급은 액화 가스 또는 압축 가스에 의해, 또는 본 발명의 화합물 또는 그의 제형을 분배시키는 적당한 펌프 시스템에 의해 이루어질 수 있다. 일반식 (1)의 화합물의 흡입 투여를 위한 제형은 단일 상, 이중 상 또는 삼중 상 시스템으로 공급될 수 있다. 여러가지 시스템들이 일반식 (1)의 화합물의 에어로졸제에 의한 투여에 사용될 수 있다. 건조 분제 제형은 일반식 (1)의 화합물을 적당한 입자 크기로 펠릿화하거나 또는 분쇄하거나, 또는 펠릿화 또는 분쇄된 일반식 (1)의 화합물을 락토오즈 등과 같은 적당한 담체 재료와 혼합함으로써 제조된다. 흡입에 의한 공급은 필수 용기, 활성화기, 밸브, 보조 용기(subcontainer) 등을 포함한다. 흡입 투여를 위한 바람직한 에어로졸제 및 분제 제형은 당업자에 의해 결정될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 국소 투여될 수 있으며, 그 경우 담체는 적당하게는 용액, 연고 또는 겔 베이스를 함유할 수 있다. 베이스는 예를 들면 광유, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 꿀벌 왁스, 광물유, 물 및 알코올과 같은 희석제, 및 유화제 및 안정화제 중 1종 이상을 함유할 수 있다. 국소 투여용 제형은 일반식 (1)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 약 0.1 내지 약 10 % w/v (단위 부피당 중량)의 농도로 함유할 수 있다.

또한, 용액제 또는 현탁제는 하기 보조제 중 1종 이상을 함유할 수 있다. 즉, 주사용 물, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 무균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 산화 방지제; 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액; 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈와 같은 강장 보조제. 비경구 제형은 앰풀제, 휴대용 주사기, 또는 유리 또는 플라스틱으로 만든 수회 복용을 위한 바이알에 밀봉될 수 있다.

실시예 14

추정 길항제에 의한 NK ₁ 및 NK ₂ 수용체에의 요오드화 타키키닌 결합의 길항 작용

제안된 타키키닌 길항제의 NK₁ 수용체에 대한 친화력은 기니아 피그 폐[케이스톤 바이오라지칼스(Keystone Biologicals), 오하이오주 클레버랜드 소재]에서 평가하였고, NK₂ 수용체에 대한 친화력은 HSKR-1 세포(이것은 사람 미성숙 NK₂ 수용체를 발현시키는 생쥐 3T3 섬유 아세포임)에서 평가하였으며, NK-3 수용체 친화력은 새로 모은 기니아 피그 대뇌 피질에서 평가하였다. 조직 또는 세포를 15 배의 50 mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4, 4 ℃) 중에서 폴리트론을 사용하여 균질화시키고 원심 분리하였다. 펠릿을 트리스-HCl 완충액 중에 재현탁시키고 원심분리하고, 펠릿을 재현탁에 의해 2회 세척하였다. 최종 펠릿을 조직(기니아 피그 폐 및 대뇌 피질)의 경우 40 mg/ml, 그리고 세포의 경우 20 mg/ml의 농도로 배양 완충액 중에 재현탁시키고, 사용하기 전 실온에서 15 분 이상 방치하였다. 수용체 결합은 250 μl의 막 제제를 50 mM 트리스-HCl(pH 7.4, 실온), 0.1 % 소 혈청 알부민, 2 mM MnCl, 40 μg/ml 바시트라신, 4 μg/ml 로이펩틴 및 키모스타틴, 1 μM 티오르판 및 각종 투약량의 추정 타키키닌 길항제를 함유하는 완충액 중에 최종 부피가 500 μl가 되도록 0.1 nM의 하기 방사능 리간드에 두 배로 첨가함으로써 개시하였다: ¹²⁵I-볼튼 헌터(Bolton Hunter) Lys-3 표지된 물질 P; ¹²⁵요오도히스티딜-1-뉴로키닌 A; 및 ¹²⁵I-볼튼 헌터 표지된 Lys-4 엘레도이신. 배양은 실온에서 90 분간(NK₁ 수용체 분석) 또는 2 시간 동안(NK₂ 및 NK₃ 수용체 분석) 수행하고; 50 mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4, 4 ℃)을 첨가하고, 0.1 % 폴리에틸렌이민(NK₁ 수용체 분석) 또는 0.5 % 소 혈청 알부민(NK₂ 및 NK₃ 수용체 분석)으로 미리 침액시킨 GF/B 필터를 통해 진공하에 여과시킴으로써 결합을 종결시켰다. 필터 결합된 방사능을 감마 계수기로 정량 분석하였다. 비특이적 결합은 1 μM 물질 P, 뉴로키닌 A 또는 엘레도이신의 존재하에서의 결합으로 정의하였다. 특이적 결합은 총 결합에서 비특이적 결합을 뺌으로써 산출하였다. 시험 화합물 또는 표준물에 의한 요오드화 SP, NKA 또는 엘레도이신 결합의 경쟁은 이러한 최대 경쟁의 백분율로 나타내었다. IC₅₀값(수용체 결합을 50 %로 억제하는 데에 필요한 농도)를 반복 곡선 설정 프로그램[그래프패드 인플로트(GraphPAD Inplot), 캘리포니아주 샌디애고 소재]를 사용하여 비선형 회귀에 의해서 각 시험 화합물에 대해 얻었다.

대상 화합물에 대한 IC₅₀값을 하기 표 2에 기재하였고, 이것은 수회 실험들의 평균을 나타낸다. 주어진 몇가지 화합물들, 예를 들면 실시예 3은 NK₁ 및 NK₂ 수용체 모두 뿐만 아니라 NK₃ 수용체에 대해 높은 친화력을 나타내었다.

표 2

표 2 (계속)

실시예 15

NK ₁ 및 NK ₂ 수용체 매개된 포스파티딜이노시톨 전환의 길항 작용

타키키닌-매개된 이노시톨 포스페이트 축적은 각각 NK₁ 또는 NK₂ 수용체 길항제의 존재 및 부재하에 UC11 또는 SKLKB82#3 세포에서 측정하였다. 조직들을 37 ℃에서 95 % O₂- 5 % CO₂로 가스 처리하면서 크렙스(Krebs)-헨셀라이트(Henseleit) 완충액 중에 배양하였다. 이어서, 조직들을 100 μCi의 미오-[2-³H(N)] 이노시톨을 함유하는 새로운 완충액으로 37 ℃에서 60 분간 온화하게 가스 처리하면서 배양하였다. 실온에서 10 mM LiCl을 함유하는 완충액 5 ml로 2 회 세척한 후, 조직들을 실온에서 30 분간 배양하였다(15 분째에 완충액을 바꿈). 완충액을 제거하고, (바시트라신 40 μg/ml, 로이펩틴 및 키모스타틴 각각 4 μg/ml, 0.1 % 소 혈청 알부민 및 티오르판 및 LiCl 각각 10 mM을 함유하는) 크렙스-헨셀라이트 완충액을 첨가하였다. 15 분 후, SP를 UC11 세포에, 또는 NKA를 SKLKB82#3 세포에 여러가지 농도로 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 60 분간 배양한 후, 930 μl 클로로포름:메탄올 (1:2, 부피비)를 각 관에 첨가하고, 이어서 클로로포름 310 μl 및 이중 증류수 310 μl를 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 시료들을 와동시키고, 원심 분리시키고, 수성상(상부) 0.9 ml를 제거하고 2 ml의 ddH₂O에 첨가하였다. 혼합물을 와동시키고 50 % 바이오-라드(Bio-Rad) AG 1-X8(포름산염 형태, 100 내지 200 메쉬) 교환 컬럼[바이오-라드 레보라토리스(Bio-Rad Laboratories), 캘리포니아주 허큘레스 소재] 위에 부하시켰다. 컬럼을 1) 이중 증류수 10 ml, 2) 5 mM 사붕산이나트륨/60 mM 포름산나트륨 5 ml, 그리고 3) 1 M 포름산암모늄/0.1 M 포름산 5 ml로 순차적으로 세척하였다. 세번째 용리액을 모으고, 1 ml를 신틸레이션 유체 7 ml 중에서 계수하였다. 유기상(하부)의 분취액 50 μl를 제거하고, 신틸레이션 바이알에서 건조시키고 신틸레이션 유체 7 ml 중에서 계수하였다.

수성상 분취액 중의 DPM(총 이노시톨 포스페이트) 및 유기상 분취액 50 μl 중의 DPM(혼입된 총 [³H] 이노시톨)의 비율을 각 시료에 대해 산출하였다. 데이타는 기준 수준에 대한 [³H]-이노시톨 포스페이트의 작용제-유발 축적의 백분율로 나타내었다. 시험 화합물 및/또는 표준물의 존재 중의 비율을 대조 시료(즉, 자극 작용제가 존재하지 않는 시료)에 대한 비율과 비교하였다. 투약량-반응 그래프를 작성하고, 시험 화합물의 타키키닌-유발 포스파티딜이노시톨 전환의 억제 능력을 컴퓨터 프로그램의 도움으로 측정하였다. 제1도는 실시예 3이 각각 UC11 세포(제1a도) 또는 SKLKB82#3 세포(제1b도)에서 수용체 매개된 SP 또는 NKA 유발 PI 전환의 투약량 관련된 길항 작용을 나타내는 능력을 예시한다. 데이타는 기준 수준에 대한 총 이노시톨 포스페이트 축적의 자극의 백분율로 나타내었고, SP에 의해 생성된 최대 반응으로 정상화하였다. 이 데이타는 실시예 3이 작용제 활성을 갖지 않으며, NK₁(UC11 세포에서) 및 NK₂(SKLKB82#3 세포에서) 수용체 모두를 투약량 의존 방식으로 길항한다는 것을 제시한다. 경쟁 길항제의 세기를 나타내는 값을 얻기 위해서 투약량 반응 곡선을 사용하여 쉴드(Schild) 분석을 수행하여 pA₂로 표시하였고, 이것은 작용제 투약량의 효과를 작용제 투약량에서의 기대치의 반으로 감소시키는 길항제 몰농도의 음의 대수이다. 표 3에는 실시예 3A; 실시예 5A; 및 실시예 20의 화합물이 시험관 내에서 SP 또는 NKA의 효과를 기능적으로 길항하는 능력을 나타낸 데이타를 기재하였다. 어느 화합물도 단독으로 PI 전환을 자극하지는 않는다는 사실은 작용제 활성이 없음을 제시하는 것이라는 사실에 주목하는 것이 또한 중요하다.

표 3

타키키닌 수용체에 대한 화합물의 겉보기 친화력

NK-1 수용체 NK-2 수용체

화합물	pA₂	기울기	pA₂	기울기
실시예 3A	7.91 (7.71-8.23)	0.90 (0.65-1.15)	8.75 (7.78-9.72)	0.73 (0.49-0.97)
실시예 5A	7.32 (4.84-9.80)	1.17 (0.41-1.93)	7.35 (6.93-7.77)	1.11 (0.99-1.23)
실시예 20	8.19 (7.37-9.00)	1.03 (0.78-1.28)	8.67 (8.20-9.14)	1.00 (0.63-1.37)

값들은 2-3회 실험/화합물/수용체의 쉴드 분석으로부터 얻은 평균값(신뢰 한계 95 %)이다.

실시예 16

기니아 피그 기관에서의 SP-유발 혈장 단백질 배출의 길항 작용

후모세관 세정맥을 통한 SP-유발 단백질 누설을 기니아 피그 기관에서의 에반스 블루(Evans Blue) 염료 축적을 측정함으로써 분석하였다. 동물들을 펜토바비탈로 마취시킨 후 에반스 블루 염료(20 mg/kg, 정맥내, 0.9 % NaCl 용액 중에 제조)를 주사하였다. 염료를 투여한지 1 분 후, 길항제를 (정맥내) 투여하고, 이어서 SP(0.3 nmole/kg, 정맥내)를 투여하고, 5 분 후 0.9 % NaCl 용액 50 ml로 심장 투과 관류에 의해 순환계로부터 과량의 염료를 제거하였다. 기관 및 제1 기관지를 꺼내고, 건조 상태에서 블로트하고 평량하였다. 조직을 포름아미드 중에서 24 시간 동안 50 ℃에서 추출한 후 염료 정량 분석을 분광학적으로 수행하였다(620 nM). 값들을 바탕 실험값(염료 단독, 작용제 없음)에서 뺐다. ED₅₀(SP-유발 혈장 단백질 배출을 50 %로 억제하는 화합물의 투약량)을 선형 회귀 분석으로 산출하였다.

제2도는 실시예 3이 기니아 피그 기관에서 SP-유발 혈장 단백질 배출의 투약량 관련 길항 작용을 나타내는 능력을 예시한다. 이 데이타는 실시예 3이 생체내에서 NK₁ 수용체의 길항제로서 작용한다는 것을 제시한다.

표 4, "기니아 피그 기도에서의 SP-유발 혈장 단백질 배출의 길항 작용"에는 실시예 3 및 그의 (+)-에난티오머, 실시예 20A의 화합물에 대한 데이타를 기재하였다. 이 화합물들은 이 계 내에서 동일한 잠재성을 갖는 NK-1 수용체 길항제들이다.

표 4

기니아 피그 기도에서의 SP-유발 혈장 단백질 배출의 길항 작용

화합물	ED₅₀(mg/kg)
실시예 3A	0.17 (0.004-0.274)
실시예 20A	0.20 (0.004-0.31)

값들은 평균값(신뢰 한계 95 %)이다. 화합물들은 SP를 투여하기 2 분전에 정맥내로 주사하였다. ED₅₀값은 3회 투약량 이상을 기준으로 하고, 투약량 1회당 4마리 이상의 동물을 사용하였다.

실시예 17

의식있는 기니아 피그에서의 NKA 및 캅사이신 유발 호흡 영향의 길항 작용

수컷 던칸 하틀리(Duncan Hartley) 기니아 피그(250 내지 350 g)을 사용하여 생체내 실험을 수행하였다. 밸리다인(Validyne) DP 45-16 시차 압력 변환기를 통해 대조 상자에 각각 연결되어 있는 4개의 작은 플렉시 유리 상자로 이루어진 변형된 몸 전체 혈량 측정법을 사용하여 의식있는 호흡 형태의 변화를 4마리의 동물에서 동시에 모니터하였다. 4개의 상자에 공기 공급 라인(에어로졸 공급에도 사용됨) 및 배기 라인을 장착하였다. 공급 및 배기 라인은 동일한 길이를 갖고 좁은 구멍으로 되어 있으며, 통상의 공급 챔버에서 나와 통상의 배기 챔버로 굽어져 있다. 이 시스템은 공기 및 대기압 공급에서의 변동이 상 중에 남아 있고 시차 압력 변환기에 의해 순 신호로부터 제거될 것임을 보장하기 위해서 사용되었다. 아날로그 압력 신호는 데이타 번역(Data Translation) DT2821 A 내지 D 보드를 통해 디지탈화하였다. 데이타는 100개 시료/초/동물의 속도로 모았다. 압력 변화의 각각의 주기를 하기 인자들을 사용하여 분석하였다. 즉, 최소 및 최대 압력 사이에서 측정한 상승 및 하강 기울기, 하강 기울기에 대한 상승 기울기의 비율, 그리고 초기 저점 압력 및 피이크 주기 압력 사이의 변화의 크기. 이 값들을 사용하여 (그리고, 동물들을 관찰하여) 압력 주기를 PCAT 286 구동 시스템(System) V UNIX 운영 체제로, 정상 호흡, 강제 호기(복부 상하 요동에 의한 겉보기), 현저한 호흡 작용(SRE; 일반적으로는 기침, 종종은 소음과는 구별되는 일시적이고 매우 큰 압력 상승으로 특성화되는 재채기 또는 헐떡거림) 및 이동/소음으로 특성화하였다. 호흡 곤란은 현저하고 지속적인 혈량 측정 압력의 상승으로 정의되며, 이것은 동물에서 힘든 호흡으로의 현저한 이동과 관련된다.

각종 기관지 수축제에 대한 기도 반응을 측정하는 전형적인 실험 과정 중에, 데빌비스 울트라넵(DeVilbiss Ultraneb) 99 초음파 분무기를 사용하여 에어로졸제를 19 분간(0.33 ml/분) 공급하고, 이 시간 동안 동물들을 모니터하였다. 분무하기 전에, 기준선 압력을 설정하기 위하여 1 분간의 휴지 호흡을 모았다. 예비 실험에서, 각종 농도의 기관지 수축제를 평가하고, 호흡 곤란을 일으키는 동물의 수는 최대로 하면서 반응의 정도는 최소화하는 농도를 선택하였다. 이어서, 뉴로키닌 A를 최종 농도 0.05 %로, 캅사이신을 0.001 %로 공급하였다. 모든 기관지 수축제의 분무를 위한 부형제는 자체로는 호흡 영향을 유발하지 않는 인산염 완충된 염수(pH 7.4)로 하였다. 추정 타키키닌 길항제를 (기니아 피그에 하룻밤 단식시킨 후) 에어로졸제 노출 개시 20 분전에 정맥 투여하거나, 또는 개시 1 시간 전에 경구 투여하였다.

"의식있는 기니아 피그에서의 NKA-유발 호흡 영향의 길항 작용"

표 6는 실시예 3; 실시예 20A; 및 실시예 5A의 화합물이 NKA 에어로졸제에 의해 유발된 호흡 영향에 미치는 효과를 예시한다. 모든 화합물들은 타키키닌에 대한 반응에서 호흡 곤란을 일으키는 동물의 수의 감소 및 호흡 곤란 반응을 유발하는 데에 필요한 시간 (또는 에어로졸제의 양)의 증가에 의해 제시되는 바와 같이 NKA 에어로졸제의 영향을 감소시킨다. 이러한 효과는 투약량에 의존하며, 즉 화합물의 투약량이 보다 많을수록 NKA-매개된 영향은 보다 크게 감소된다. 이 데이타는 상기 화합물들이 생체내에서 기니아 피그에서의 NK₂ 수용체 길항 작용을 생성할 수 있다는 것을 말한다.

표 6

의식있는 기니아 피그에서의 NKA 에어로졸제에 의해 생성된 호흡 영향의 변조

치료	호흡 곤란 발병율	호흡 곤란 개시(초)
부형제	100 % (37/37)	397 ± 29.5

실시예 3
5 mg/kg	86 % (6/7)	394 ± 32
10 mg/kg	60 % (6/10)	801 ± 104

실시예 20A
1 mg/kg	100 % (10/10)	451 ± 30
5 mg/kg	90 % (9/10)	706 ± 82
10 mg/kg	70 % (7/10)	829 ± 105

실시예 5A
5 mg/kg	60 % (3/5)	654 ± 37
10 mg/kg	54 % (7/13)	608 ± 65

화합물들은 NKA 에어로졸제(0.05 %)를 투여하기 20 분 전에 주사하였다. 각 치료에 대한 값들은 평균으로 나타내었으며, 데이타의 SEM은 5 내지 37 마리 동물/투약량으로 하였다.

캅사이신 에어로졸제는 기니아 피그의 기도에서 감각 신경으로부터 타키키닌 SP 및 NKA의 배출을 촉진시키며, 따라서 각각 NK₁ 및 NK₂ 수용체에 작용하여 호흡 영향을 일으킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 표 7a에 도시된, 실시예 3A; 및 실시예 20A의 화합물들의 캅사이신-유발 호흡 영향의 감소 능력은 이들이 호흡 곤란의 발병을 감소시키고 반응의 개시를 지연시키며 에어로졸제 노출 도중 일어나는 기침/헐떡거림의 수를 감소시키는 능력으로부터 부여된다. 실시예 3A의 화합물 뿐만 아니라 실시예 5의 화합물도 하기 표 7b에 나타낸 바와 같이 경구 투여시 캅사이신 에어로졸제의 영향을 길항한다. 이 데이타는 실시예 3A; 실시예 20A; 및 실시예 5의 화합물들이 생체내에서 의식있는 기니아 피그의 호흡 변화를 일으키는 캅사이신 에어로졸제에 의해 배출된 내생성 타키키닌을 억제한다는 것을 제시한다.

표 7a

의식있는 기니아 피그에서의 캅사이신 에어로졸제에 의해 생성된 호흡 영향의 변조: 추정 타키키닌 길항제의 정맥내 투여

치료	호흡 곤란 발병율	호흡 곤란 개시 (초)	최대 압력 증가 (mmH₂O)	SRE 수^*
부형제	100 % (60/60)	286 ± 14.3	1.09 ± 0.05	10.4 ± 0.88

실시예 3A
10 mg/kg	89 % (7/8)	480 ± 80	0.83 ± 0.18	8.50 ± 1.9

실시예 20A
1 mg/kg	77.8 % (7/9)	331 ± 22	1.0 ± 0.1	9.9 ± 2.7
2.5 mg/kg	100 % (10/10)	426 ± 57	0.6 ± 0.1	8.3 ± 1.6
5 mg/kg	44.4 % (4/9)	597 ± 186	0.8 ± 0.06	4.4 ± 1.9
10 mg/kg	55.6 % (5/9)	592 ± 71	0.8 ± 0.1	3.3 ± 1.1

값들은 평균이며 데이타의 SEM는 괄호 안에 표시된 동물의 수로부터 얻었다. 추정 타키키닌 길항제들을 캅사이신 에어로졸제(0.001 %)의 개시 20 분 전 정맥내 투여하였다. ^*SRE 수는 캅사이신 노출 기간인 19 분 동안에 일어난 기침/헐떡거림의 수를 말한다.

표 7b

의식있는 기니아 피그에서의 캅사이신 에어로졸제에 의해 생성된 호흡 영향의 변조: 추정 타키키닌 길항제의 경구 투여

치료	호흡 곤란 발병율	호흡 곤란 개시 (초)	최대 압력 증가 (mmH₂O)	SRE 수^*
부형제	100 % (28/28)	335 ± 32	0.8 ± 0.0	7.9 ± 1.1

실시예 3A
25 mg/kg	80 % (8/10)	424 ± 120	0.7 ± 0.2	4.6 ± 1.0
50 mg/kg	70 % (7/10)	434 ± 152	0.4 ± 0.1	2.8 ± 0.8
100 mg/kg	50 % (5/10)	360 ± 120	0.4 ± 0.1	2.1 ± 0.5

실시예 5
25 mg/kg	66.7 % (6/9)	253 ± 47	0.7 ± 0.1	4.4 ± 1.2
50 mg/kg	85.7 % (6/7)	384 ± 85	0.5 ± 0.1	4.9 ± 1.9

값들은 평균이며 데이타의 SEM는 괄호 안에 표시된 동물의 수로부터 얻었다. 추정 타키키닌 길항제들을 캅사이신 에어로졸제(0.001 %)의 개시 1 시간 전 경구 투여하였다. ^*SRE 수는 캅사이신 노출 기간인 19 분 동안에 일어난 기침/헐떡거림의 수를 말한다.

Claims

하기 일반식의 화합물 또는 그의 입체 이성질체, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

식 중,

G₁은 -CH₂- 또는 -C(O)-이고;

G₂는 -CH₂- 또는 -C(O)-이며;

m은 2 또는 3이고;

n은 0 또는 1이며;

Ar₁은 하기 군에서 선택된 기이고;

R₁은 수소, 할로겐, 히드록시, CF₃, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;

R₂는 수소, 할로겐, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고;

Ar₂는 하기 군에서 선택된 기이고;

R₃는 수소, 할로겐, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;

R₄는 수소, 할로겐, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고;

Y₁은 독립적으로 선택될 때 -C(O)NHR₅, -C(O)NR₆R₇, 또는 -C(O)NR₈R₉이며;

R₅는 수소, C₁-C₆알킬, 3-히드록시-2-부티릴-C₁-C₆알킬 에스테르, 2-글루타릴-C₁-C₆알킬 에스테르 및 -CH₂CH₂N(CH₃)₂로 이루어진 군에서 선택되고;

R₆는 C₁-C₆알킬이며;

R₇은 C₁-C₆알킬이고;

R₈ 및 R₉은 이들이 결합된 질소와 함께 모르폴린 고리, 피페리딘 고리, 4-메틸피페라진 고리 또는 피롤리딘 고리를 형성하며;

Y₂는 독립적으로 선택될 때, 하기 군에서 선택된 기이며;

R₁₀은 수소, 할로겐, CF₃, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;

R₁₁은 수소, 할로겐, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이다.
제1항에 있어서, m이 2인 화합물.
제1항에 있어서, G₁이 -CH₂-이고 G₂가 -C(O)-인 화합물.
제1항에 있어서, G₁이 -C(O)-이고 G₂가 -CH₂-인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 또는 그의 혼합물인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2,6-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 또는 그의 혼합물인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-[2-(2-메톡시-페닐)-아세틸]-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 또는 그의 혼합물인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 또는 그의 혼합물인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2,4-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 또는 그의 혼합물인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-2-[(2-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-펜탄디오산 디메틸 에스테르 또는 그의 혼합물인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-[2-[1-벤질-3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 또는 그의 혼합물인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 또는 그의 혼합물인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-2-[(1-(2-[1-벤조일-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸)-4-페닐-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-3-히드록시 부티르산 메틸 에스테르 또는 그의 혼합물인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-[1-벤질-3-나프탈렌-2-일-5-옥소-피롤리딘-3-일)-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 또는 그의 혼합물인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-[2-(1-벤조일-3-나프탈렌-2-일-피롤리딘-3-일)-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 또는 그의 혼합물인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 (+)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 (-)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-[2-[3-페닐-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 또는 그의 혼합물인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-[2-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 또는 그의 혼합물인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 또는 그의 혼합물인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,5-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 또는 그의 혼합물인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 또는 그의 혼합물인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드 또는 그의 혼합물인 화합물.
치료학적 유효량의 제1항 내지 제4항 및 제5항 내지 제12항 및 제13항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 신경성 염증 질환 및 질병 치료용 제약 조성물.
치료학적 유효량의 제1항 내지 제4항 및 제5항 내지 제12항 및 제13항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 천식 치료용 제약 조성물.
치료학적 유효량의 제1항 내지 제4항 및 제5항 내지 제12항 및 제13항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 통증 치료용 제약 조성물.
치료학적 유효량의 제1항 내지 제4항 및 제5항 내지 제12항 및 제13항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 호흡기 질환 치료용 제약 조성물.
치료학적 유효량의 제1항 내지 제4항 및 제5항 내지 제12항 및 제13항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 기침 치료용 제약 조성물.
하기 일반식의 화합물 또는 그의 입체 이성질체, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

식 중,

G₁은 -CH₂- 또는 -C(O)-이고;

G₂는 -CH₂- 또는 -C(O)-이며;

m은 2 또는 3이고;

n은 0 또는 1이며;

Ar₁은 하기 군에서 선택된 기이고;

R₁은 수소, 할로겐, 히드록시, CF₃, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;

R₂는 수소, 할로겐, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고;

Ar₂는 하기 군에서 선택된 기이고;

R₃는 수소, 할로겐, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;

R₄는 수소, 할로겐, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고;

Y₁ 및 Y₂는 이들이 결합된 탄소와 함께 하기 군에서 선택된 스피로사이클 고리를 형성한다.

여기서, 결합된 탄소는 Ca이고;

R₁₂는 수소, 할로겐, CF₃, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;

R₁₃은 수소, C₁-C₆알킬 또는 벤질이다.
제29항에 있어서, m이 2인 화합물.
제29항에 있어서, G₁이 -CH₂-이고 G₂가 -C(O)-인 화합물.
제29항에 있어서, G₁이 -C(O)-이고 G₂가 -CH₂-인 화합물.
제29항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(2,6-디메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 또는 그의 혼합물인 화합물.
제29항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-8-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-1-벤조일-피롤리딘-3-일]-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]-데칸-4-온 또는 그의 혼합물인 화합물.
치료학적 유효량의 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 신경성 염증 질환 및 질병 치료용 제약 조성물.
치료학적 유효량의 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 천식 치료용 제약 조성물.
치료학적 유효량의 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 통증 치료용 제약 조성물.
치료학적 유효량의 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 호흡기 질환 치료용 제약 조성물.
치료학적 유효량의 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 기침 치료용 제약 조성물.