KR100329693B1 - 아자사이클로헥사펩타이드화합물 - Google Patents
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Abstract
특정 아자 사이클로헥사펩타이드 화합물이 우수한 항생적 특성을 갖는다는 것을 발견했다. 이들의 신규한 제조방법이 또한 기술되어 있다.
Description
본 발명은 특정한 아자 사이클로헥사펩타이드 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 아자 사이클로헥사펩타이드 화합물, 화합물 I(서열 확인번호 1 내지 15), 및 이의 산 부가염은 4-하이드록시 오르니틴 성분의 5-탄소(이하 "C-5-오른")에서 사이클로헥사 펩타이드환에 부착된 질소를 갖는 것이 특징이며 하기 일반식(I)으로 나타낼 수 있다.
상기식에서,
R1은 H 또는 OH이고,
R2는 H, CH3또는 OH이며,
R3는 H, CH3, CH2CN, CH2CH2NH2또는 CH2CONH2이고
RI은 C9-C21알킬, C9-C21알케닐, C1-C10알콕시페닐 또는 C1-C10알콕시나프틸이며,
RII는 H, C1-C4알킬, C3-C4알케닐, (CH2)2-4OH, (CH2)2-4NRIVRV, CO(CH2)1-4NH2이고,
RIII는 H, C1-C4알킬, C3-C4알케닐, (CH2)2-4OH, (CH2)2-4NRIVRV이거나,
RII와 RIII는 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2O(CH2)2- 또는 -(CH2)2-NH-(CH2)2-이며,
RIV는 H 또는 C1-C4알킬이고,
RV는 H 또는 C1-C4알킬이다.
용어 "알킬", "알케닐" 또는 "알콕시"를 사용할 경우 이는 직쇄 라디칼외에도 측쇄 라디칼을 포함한다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 이들의 주로 형성하는 입체이성체 형태의 혼합물로서 수득된다. 주로 목적하는 이성체를 수득하기 위해 당해 분야의 통상적인 기술 범위내에 방법에 의해 조건은 조정될 수 있다. "표준" 형태로서 본 발명에 지시된 바람직한 입체 이성체 형태를 갖는 화합물은 "C-5-오른" 위치에서 평면 아래 대쉬선을 갖는 것으로서 실시예에서 볼 수 있다. "C-5-오른" 위치에서 그룹이 평면위인 화합물을 "에피"라고 한다.
산 부가염으로서 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 말레산, 시트르산, 아세트산, 타르타르산, 석신산, 옥살산, 말산, 글루탐산등과 같은 형태이며 문헌[참조: Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2(1977)]에 나열된 약제학적으로 허용가능한 염들과 관련된 다른 산을 포함한다.
본 발명의 아자 유도체(화합물 I)의 대표적인 핵 및 이들 화합물에 대한 서열 확인은 하기 표에 나타낸다. 펩타이드 핵은 치환체 RI, RII또는 RIII와 관계 없이 동일하고 서열 확인 번호는 핵 변이를 지시하기 때문에, 아민 및 염은 동일한 서열 확인을 갖는다.
특히 진균 감염을 억제시키는 것이 뚜렷한 화합물중 하나는 RII가 H이고, RIII가 CH2CH2NH2이며 RI은 9.11-디메틸트리데실(DMTD)인 화합물 I-6으로서 확인 가능한 화합물이고 이는 특히 화합물 I-6-1(서열확인번호 6)으로 칭할 수 있다.
상기식에서 I-6-1이란 명명은 핵 배열이 I-6인 제1화합물을 칭한다. 본 발명의 모든 화합물에서, "C-5-오른" 에 치환체는 질소이기 때문에, 질소에 대한 치환체는 변할 수 있고 동일한 R1, R2및 R3를 갖는 모든 화합물은 여전히 서열확인번호 6이다.
본 화합물은 저급 알콜, 및 극성 비양자성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭사이드(DMSO) 및 피리딘에 가용성이다. 이들은 디에틸에테르 및 아세토니트릴과 같은 용매에는 불용성이다.
본 발명의 화합물은 항생제로서, 특히 항진균제 또는 항원충제로서 유용한다. 항진균제로서 이들은 섬유상 진균 및 호모 둘다를 억제하는데 유용하다. 이들은 특히 포유 동물에서 진균 감염, 특히 칸디다(Candida) 종, 예를 들면 칸디다 알비칸스(C. albicans), 칸디다 트로피칼리스(C. tropicalis) 및 칸디다 슈도트로피칼리스(C. pseudotropicalis), 크립토코쿠스(Cryptococcus)종, 예를 들면, 크립토코쿠스 네오포르만스(C. neoformans) 및 아스퍼질러스(Aspergillus)종, 예를 들면, 아스퍼질러스 푸미가투스(A. fumigatus), 아스퍼질러스 플라부스(A. flavus), 아스퍼질러스 니거(A. niger)에 의해 유발되는 진균 감염을 치료하기 위해 사용하기에 적합하다. 이들은 또한 특히 하기 기술하는 바와 같이 민감한 면역- 절충된 (compromised) 환자에 대해 뉴모사이스티스 카리니이(Pneumocystis carinii) 폐렴을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 "C-5-오른" 위치(이는 헤미아미날 위치로서 언급될 수도 있다)에 산소 원자가 최종적으로 질소에 의해 치환되는 일련의 반응에 의해 하기일반식을 갖는 사이클로펩타이드로부터 제조될 수 있다.
출발 물질은 후속적으로 기술되는 바와 같이 천연 생성물 또는 변형된 천연 생성물일 수 있다. R1이 하이드록실 대신 수소일 경우, 생성물인 아자 화합물은 선택적인 일련의 반응에 의해 제조될 수 있다. R1이 H 또는 OH일 수 있는 화합물을 제조하기 위해 적용될 수 있는 방법을 먼저 기술한다.
출발 물질의 서열 확인은 하기 표에 나타낸다.
화합물 A-4 및 A-7은 RI이 DMTD인 경우 뉴모칸딘(pneunlocandin) Bo및 뉴모칸딘 Ao로서 문헌[참조: J. Antibiotics 45, 1855-60 Dec. 1992]에서 확인되어 있다.
화합물 A-1에서, R1및 R2는 임의의 가능한 것이고 R3는 -H, CH3또는 -CH2CONH2(서열확인번호. 16, 19, 22, 25 내지 27 및 30)일 경우, 이들은 제1 방법에서 직접 사용될 수 있다. R3가 -CH2CN 또는 -CH2CH2NH2일 경우, 그룹-CH2CONH2는 우선 이후 기술되는 바와 같은 -CH2CN 또는 -CH2CH2NH2로 전환되고 모든 변형된 화합물(서열확인번호 17-18, 20-21, 23-24, 28-29)는 제1 방법에서 사용되거나, 선택적으로 R3가 -CH2CONH2인 화합물을 사용하여 헤미아미날(hemiaminal) 위치에서 N을 갖는 화합물을 생성한 다음 생성된 생성물의 -CH2CONH2는 -CH2CN 또는 -CH2CH2NH2로 전환된다.
일차적으로, 출발 물질의 R1, R2및 R3이 생성물 에서와 동일한 경우, 하기 순서를 사용할 수 있다.
* 위치는 :C-5-오른" 또는 헤미 아미날 위치이다.
단계 A에서, 출발 물질 화합물 A(서열확인번호 16 내지 30), 알킬티올 또는 아릴티올 및 산은 하기 표에 나타낸 화합물 B(서열확인번호 31 내지 45)를 형성하기 위해 충분한 반응시간 동안 무수 조건하에서 비양자성 용매에서 반응시킨다. 아미노 에틸티올이 이 단계에서 유용하다는 것을 알았다.
단계 A를 위해, 적합한 산은 강한 유기산 및 무기산을 포함한다. 강한 유기산의 예는 캄포르설폰산 p-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산이다. 무기산은 염산 및 브롬화수소산을 포함한다. 캄포르설폰산이 바람직하다.
적합한 용매는 DMF. DMSO 1-메틸-2-피롤리디논 및 헥사메틸 포스포릭 트리아미드(HMPA)를 포함한다. DMF 또는 DMSO가 바람직하다.
반응은 통상적인 주위 온도에서 1 내지 약 10일 동안 수행된다.
반응을 수행할 경우, 사이클로헥사펩타이드 화합물, 티올 화합물 및 산을 반응이 실질적으로 완결될때 까지 적합한 용매에서 함께 교반시킨다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물로 희석하고 용출제로서 10 내지 40% 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산 함유)을 사용하여 역상 수지에서 섬광 크로마토그래피한다. 이후 트리플루오로아세트산을 "TFA"로 칭한다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고 동결건조시켜 동결 건조된 물질을 제조용 예비 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정제시킨다.
HPLC용 적합한 컬럼이 예를 들면 "ZORBAX"(DuPont), "DeltaPak"(Waters), Bio-Rad(Bio-Rad). "LICHROREP" RP18(E.Merck)과 같은 상품명으로 시판되고 있다. 특정 컬럼이 실시예에서 확인된다.
단계 B에서, 화합물 C(서열확인번호 31 내지 45), 설폰은 화합물 B의 산화에 의해 수득된다. 적합한 산화제는 "OXONE,"(KHSO5· KHSO4· K2SO42:1:1, Aldrich Chemicals) 메타클로로퍼옥시벤조산 및 퍼옥시아세트산을 포함한다. 화합물 C의 서열 확인은 헤미아미날 탄소에 부착된 원자가 여전히 황이기 때문에 화합물 B와 동일하다. 따라서, 설폰의 서열 확인은 다음과 같다.
약 2몰 양의 산화제를 사용하여 티오에테르(화합물 B)을 설폰(화합물 C)로 산화시킨다. 1몰 양의 산화제를 사용할 경우, 생성물을 이후 설폰으로 전환될 수 있는 설폭사이드이다. 설폭사이드를 아자 화합물 형성시 중간체로서 사용할 수 있지만 설폰이 바람직하다. 약간 과량인 2몰 양의 산화제를 사용한다.
수성 매질, 바람직하게는 아세토니트릴과 물의 혼합물에서 반응을 수행한다. 1:9 내지 9:1의 범위로 사용될 수 있지만, 대략 동일한 양이 바람직하다.
반응을 수행할 경우, 산화제를 1:1 아세토니트릴/물중 화합물 B(서열확인번호 31 내지 45)의 용액에 가하고 혼합물을 주위 온도에서 반응이 완결되기에 충분한 시간 동안 방치하여 통상적으로 약 20분 내지 1시간에 화합물 C를 수득한다.
반응이 완결된 후, 물로 회석하고, 크로마토그래피하여 반응 혼합물로 부터 화합물을 회수한다. 이 정제 단계에서 역상(C18) 섬광 컬럼 크로마토그래피가 적합하다. 바람직한 용출제는 5% 단계 구배로 30 내지 45% 아세토니트릴/물(0.1% TFA)이다. 적당한 분획을 동결건조시켜 목적한 설폰 중간체, 화합물 C(서열확인번호 31 내지 45)을 회수한다. 중간체는 불안정하므로, 가능한 분리를 신속히 수행해야 한다.
화합물 C를 "C-5-오른"에 직접 부착된 질소를 갖는 화합물로 전환시킬 수 있다. 하기 도식에서 알수 있는 바와 같이, 알칼리 금속 아지드를 화합물 C와 반응시키면 이 위치에서 아지드(화합물 D)을 생성하는 반면, 아민 화합물(암모니아 또는 아민)을 화합물 C와 반응시키면 "C-5-오른" 위치에서 아미노 그룹(화합물 I) 을 생성한다. 화합물 D는 본 발명의 대부분의 화합물에 대해 중요한 중간체이다. 화합물 D는 "C-5-오른"에서 질소를 갖지만, 이것은 생성물이 아니기 때문에, 별도의 서열확인번호는 화합물 D로 지정된다. 화합물 D에 대한 서열확인번호는 하기 표에 나타낸다.
주위 온도에서 교반하면서 알칼리 금속 아지드를 비양자성 용매중 설폰(화합물 C; 서열확인번호 31 내지 45)의 용액에 HPLC 분석에 의해 측정된 아지드를 형성시키는 반응이 완결되기에 충분한 시간동안 가하여 아지드를 수득할 수 있다. 그런 다음, 반응 혼합물을 트리플루오로아세트산과 같은 수성 산으로 희석한 다음 반응 혼합물로 부터 목적 아지드(화합물 D)를 분리하기 위해 크로마토그래피할 수 있다. 이 공정에는 5% 단계 구배로 10 내지 25% 아세토니트릴/물(0.1% TFA)를 사용하는 역상(C18) 섬광 컬럼 크로마토그래피가 적합하다.
그런 다음, 아지드(화합물 D)를 본 발명의 생성물(화합물 I, 서열확인번호 1 내지 15)중 하나인 유리 아미노 그룹을 갖는 화합물로 환원시킬 수 있다.
이 환원은 빙초산과 같은 용매에서 Pd/C와 아지드 화합물(화합물 I)을 혼합시키고 저압하에서 10 내지 20시간 동안 수소화시킴에 의해 수행될 수 있다. 그런 다음, 생성물은 여과에 의해 촉매를 제거함으로써 회수하고 이 여액을 동결 건조시켜 아민이 1급 아민인 아민 화합물(서열 확인 1 내지 15)을 수득할 수 있다.
이렇게 수득된 아민을 이후 기술하는 바와 같이 치환된 아민으로 전환될 수 있다.
-NRIIRIII은 -NHCH2CH2NH2또는 통상적으로 -NH(CH2)2-4NHIVRV인 화합물 I는 디아민 H2N(CH2)2-4NRIVRV을 설폰(화합물 C, 서열확인번호 31 내지 45)과 반응시키는 방법에 의해 설폰으로 부터 제조될 수 있다.
이 반응은 이전에 명명된 비양자성 용매 및 주위 온도에서 수행된다. 대략 10배 몰 과량의 아민 화합물을 사용한다. 반응은 1 내지 수시간에 걸쳐 수행될 수 있다.
반응을 수행할 때, 적합한 아민을 무수 비양자성 용매중 설폰의 용액에 가하고 반응 혼합물을 주위 온도에 교반하여 "C-5-오른"에 치환체가 -NRIIRIII인 화합물 I(서열 확인 번호 1 내지 15)를 수득한다. 그런 다음, 목적 화합물을 수성 트리플루오로아세트산으로 희석시켜 회수한 다음 크로마토그래피 한다. 5% 단계 구배로 10 내지 25% 아세토니트릴/물(0.1% TFA)을 사용하여 용출하는 역상(C18) 섬광 컬럼 크로마토그래피가 적합하다. 적당한 분획을 동결건조시켜 트리플루오로아세테이트염으로서 생성물을 회수한다.
트리플루오로아세테이트 염을 수중 용해시키고 Bio-Rad AG 2-X8(Cℓ-)폴리프로프 컬럼에 통과시켜 하이드로클로라이드 염으로서 생성물을 회수함으로써 전환될 수 있다.
일반식(I)중 R1이 수소일 경우, 즉 화합물 I'(서열 확인 번호 1 내지 3, 15)일 경우, 질소를 반응에 의해 헤미아미날 위치로 직접 도입시켜 아지드를 형성한 다음, 알킬화 되거나 아실화될 수 있는 아민으로 환원시켜 최종 생성물을 수득할 수 있다. 반응은 하기 유동 도식에 의해 알수 있다.
몇가지의 천연 생성물 사이클로헥사펩타이드중 R1은 수소이지만, R1는 더욱 통상적으로 하이드록실이다. 그러므로, 많은 화합물에 대해 유동 도식중 화합물 A'는 R1이 OH인 상응하는 화합물로 부터 제1 단계로서 제조된다.
환원된 화합물의 제조는 실온에서 LiClO4-디에틸에테르중 적합한 하이드록시 화합물을 교반하고, 트리플루오로아세트산을 가한 다음 트리에틸실란을 가하고 이 혼합물을 4 내지 10시간 동안 또는 출발 하이드록시 화합물이 분석용 HPLC에 의해 더 이상 검출될 수 없을 때까지 신속 교반하에 수행될 수 있다. 그런 다음, 반응 혼합물을 증류수에 가하여 침전물로서 환원된 생성물을 수득한 다음, 통상적인 방법에 의해 회수한다. 이렇게 환원된 생성물을 정제하거나 정제하지 않고서 아지드 제조에 사용할 수 있다.
R1이 H인 생성물은 변형된 사이클로헥사펩타이드를 NH3의 예비 형성된 용액에 가하여 수득할 수 있다. 나트륨 아지드 및 트리플루오로아세트산으로 부터 NH3를 제조할 수 있다. 반응을 실온에서 발생시켜 통상적인 방법에 의해 회수되고 HPLC에 의해 정제되는 아지드 생성물을 수득한다.
정제된 아지드 화합물을 상술한 것과 유사한 방식으로 팔라듐/탄소로 수소화시킴에 의해 아민 화합물로 환원시킬 수 있다.
상술한 바와 같이 제조되고 기술된 1급 아미노 그룹 -NH2를 갖는 아민을 통상적인 방법에 의해 알킬화시켜 치환된 아미노 그룹을 수득할 수 있다. 간단하게는, 이 알킬화는 일치환된 아민(화합물 I, NRIIRIII=NHRII, 여기서 RII는 C1-C4알킬,C3-C4알케닐, (CH2)2-4OH 및(CH2)2-4NHIVRV이다)을 수득하기 위해 염기의 존재하에 비양자성 용매에서 적당하게 치환된 알킬 할라이드를 아민(화합물 I, NRIIRIII=NH2: 서열확인번호 1 내지 15)과 반응시켜서 수행할 수 있다. 이후 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있다.
상술한 바대로 제조되고 1급 아미노 그룹 -NH2을 갖는 아민을 통상적인 방법에 의해 아실화시켜 아실화된 아미노 그룹을 수득할 수 있다. 아실 그룹은 CO(CH2)1-4NH2이다. 이것은 1급 아미노 그룹이기 때문에 아실화 산의 아미노 그룹은 아실화 반응이 수행되기 전에 벤질옥시카보닐 그룹으로 보호된다. 펜타플루오로페닐 에스테르와 같은 활성화된 에스테르를 사용하는 것이 바람직하다. 아실화 반응을 주위 온도에서 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 비양자성 용매에서 1 내지 수시간 동안 수행하여 아실화 생성물을 수득한다. 생성물은 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고 HPLC로 정제하여 회수할 수 있다. 보호 그룹은 통상적인 수소화 분해에 의해 제조될 수 있다(화합물 I, -NRIIRIII=-NHCO(CH2)1-4NH2).
헤미아미날 위치에서 아미노 그룹이 전체적으로 치환된, 즉 RII또는 RIII가 수소가 아닌 아민 화합물은 바람직하게는 설폰(화합물 B, 서열확인번호 31 내지45)을 적합하게 치환된 아민 RIIRIIINH와 반응시켜 제조한다.
이 반응은 아민을 설폰의 교반된 용액에 반응이 발생하기에 충분한 시간 동안 가하여 수행될 수 있다. 생성물을 제조용 HPLC에 의해 정제하고 적합한 성분을 동결 건조시켜 회수할 수 있다.
본 발명은 또한 산 부가 염을 포함한다. 통상적인 분리 공정중 화합물은 산부가 염으로서 수득된다. 통상적으로, 이것은 트리플루오로아세트산 염이다. 이렇게 수득된 염은 물에 용해시켜 목적한 음이온을 함유하는 음이온 교환 컬럼에 통과 시킬 수 있다. 목적 염을 함유한 용출액을 농축시켜 고체 생성물로서 염을 회수한다.
본 발명의 화합물은 많은 진균 및 특히 칸디다(Candida) 종에 대해 활성이다. 항진균성은 효모 질소 염기(DIFCO) 배지 에서 1% 덱스트로즈(YNBD)에서 수행되는 미생물 육즙 희석 분석으로 특정 칸디다 유기체에 대해 최소 진균 농도(MFC) 측정으로 설명될 수 있다.
대표적인 분석에서, 화합물을 5mg/㎖의 개시 농도로 100% 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시킨다. 일단 용해되면, 약물 스톡을 물로 희석하여 512㎍/㎖의 농도가 되게하여 최종 DMSO 농도를 약 10%로 한다. 그런 다음, 용액을 다중통로 피펫을 통해 96-웰 평판(각 웰은 0.075㎖의 YNBD를 함유)의 제1 컬럼으로분산시켜 약물 농도가 256㎍/㎖로 되게 한다. 제 1 컬럼중의 화합물은 256㎍/㎖ 내지 0.12㎍/㎖ 범위의 최종 약물 농도를 산출하는 줄을 가로질러 2-배로 희석한다.
시험될 유기체를 4시간 육즙 배양하고 60nm에서 분광 광도계를 사용하여 조정하여 0.5McFarland 표준과 동일하게 만든다. 이 현탁액을 YNBD중 1:100로 희석하여 1 내지 5 × 104콜로니 형성 단위(CFC)/㎖의 세포 농도를 산출한다. 이 현탁액 분취량(0.075㎖)를 미세역가 평판의 각 웰로 접종하여 5 내지 25 × 103CFU/㎖의 최종 세포 접종으로 128㎍/㎖ 내지 0.06㎍/㎖ 범위의 최종 약물 농도를 만든다. 각 분석은 약물-없는 조절 웰에 대해 한 줄 및 세포-없는 조절 웰에 대해 한 줄을 포함한다.
24시간 배양한 후, 미세역가 평판을 진탕기상에서 약하게 진탕시켜 세포를 재현탁시킨다. MIC-2000 접종기를 사용하여 1.5㎕ 샘플을 96-1웰 미세역가 평판의 각 웰로부터 Sabouraud 덱스트로즈 아가(SDA)을 함유하는 단일 저장기 접종 평판으로 이동시킨다. 접종된 SDA 평판을 35℃에서 24시간 동안 배양한다. 결과는 하기와같다.
이 화합물은 시험관내 분석과 동일 화합물로 입증될 수 있는 진균에 대해 생체내 효능을 나타낸다.
칸디다 알비칸스(Candida albicans) MY 1055의 밤새 SDA 배양물로 부터의 성장물을 멸균 식염수에 현탁시키고 세포 농도를 헤마사이토미터 계수에 의해 측정하고 세포 현탁액을 3.7 × 105세포/㎖로 조정한다. 이 현탁액 0.2㎕를 마우스의 꼬리 정맥에서 정맥내로 투여하여 최종 접종이 7.5 × 104세포/마우스가 되게한다.
그런 다음, 다양한 농도의 화합물 I의 수용액을 복강내(I.P.)로 하루 2회 연속 4일 동안 18 내지 20g의 암컷 DBA/2 마우스에 투여하여 수행하며, 이 암컷 마우스는 상술한 방식으로 이미 칸디다 알비칸스에 감염되어 있다. 증류수를 대조용으로서 칸디다 알비칸스 챌린지된 마우스에 투여한다. 7일 후, 마우스를 이산화탄소 가스로 죽여서 한쌍의 신장을 무균적으로 제거하여 5㎕의 멸균 염수를 함유하는 멸균 폴리에틸렌 백에 넣는다. 이 신장을 백에서 균질화시키고, 멸균 염수로 희석하여 분취액을 SDA 평판의 표면상에서 분포시킨다. 평판을 35℃에서 48시간 동안 배양시키고 효모 클로니를 신장 1g당 콜로니 형성 단위(CFU)를 측정하기 위해 열거한다. 화합물(1),(2),(3) 및 (4)는 99% 이상 환원율의 회수성 칸디다 CFU를 서열 4일 동안 하루 2회 0.09 및 0.375mg/kg I.P.로 수득한다.
본 발명의 화합물은 또한 면역-절충된 환자에서 뉴모사이스티스 카리(Pneumocystis carini) 감염을 억제하거나 약화시키는데 유용하다. 치료적 또는 항감염 목적을 위해 본발명의 화합물의 효능은 면역억제된 래트에 대한 연구로 입증될 수 있다.
대표적 연구에서, 화합물 I-6-1(R1=OH: R2=H: R3=CH2CH2NH2; RI=DMTD; RII=H; RIII=CH2CH2NH2)의 효능이 입증된다. 스프라그-다우레이(Sprague-Dawley) 래트(체중 대략 250g)을 식수(2.0mg/L)중 덱사손으로 면역 억제시켜 7주일 동안 저 단백 식이로 유지시켜 잠복성 감염으로부터 뉴모사이스티스 폐렴의 발육을 유도한다. 약물 치료하기 전에, 2마리 래트를 참수시켜 뉴모사이스티스 카리니이 폐렴(PCP)의 존재를 확인하고; 2마리 래트가 감염되었다는 것을 알았다. 5마리 래트(체중 대략 150g)을 0.25㎖의 비히클(증류수)중 화합물 I-6-1을 4일 동안 피하로(sc) 하루 2번 주입한다. 비히클 조절을 또한 수행한다. 모든 동물에게 계속하여 덱사손을 식수중에 공급하고 치료 기간 동안 저단백 식이를 하게 한다. 치료가 완결되었을때, 모든 동물을 참수시키고, 폐를 제거하고 가공처리하여 염색된 슬라이드의 현미경 분석에 의해 질병의 정도를 측정한다. 이 연구의 결과는 0.075mg/kg으로 투여할 경우 5마리 래트에서 뉴모사이스티스 카리니이 포낭을 90% 이상으로 감소시키며 모든 래트는 생존하는 것으로 나타났다.
뚜렷한 특성은 이 화합물을 통상적인 약제학적 합성법에 따라서 약제학적으로 허용가능한 담체와 신규한 약제학적 조성물로 제형화시킬 경우 가장 효과적으로 이용된다.
신규한 조성물은 활성 화합물을 치료적 항진균 또는 항 뉴모사이스티스 양 이상으로 함유한다. 통상적으로, 본 조성물은 1중량% 이상의 화합물 I을 함유한다.사용하기전에 희석하기에 적합한 농축 조성물은 90중량% 이상을 함유할 수 있다. 본 조성물은 경구, 국소, 비경구(복강내, 피하, 근육내 및 정맥내 포함), 비강 및 좌제 투여 또는 주입용으로 적합한 조성물이다. 본 발명은 화합물 I과 목적한 매질에 적합한 성분과 혼합하여 예비 포장될 수 있다.
경구 투여용으로 제형화된 조성물은 액체 조성물 또는 고체 조성물일 수 있다. 액체 제제에 대해, 치료제는 물, 글리콜, 오일, 알콜등과 같은 액체 담체로 제형화시키고, 캡슐 및 정제와 같은 고체 제제는 전분, 당, 카올린, 에틸 셀룰로즈, 칼슘 및 나트륨 카보네이트, 인산칼슘, 카올린, 탈크, 락토즈와 같은 고체 담체, 통상적으로 칼슘 스테아레이트와 같은 활탁제, 결합제, 붕해제등과 함께 제형화될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여형태를 나타낸다. 이것은 특히 용이한 투여 및 균일한 투여량으로 단위 투여 형태(이후 정의됨)으로 본 조성물을 제형화시키는 것이 유리하다. 단위 투여 형태의 조성물은 본 발명의 양태를 포함한다.
본 조성물은 주사용으로 제형화시킬 수 있고 유중 현탁제, 용제 또는 유제, 또는 수중 0.85% 염화나트륨 또는 5% 덱스트로즈와 같은 수성 비히클과 같은 형태로 취해질 수 있고 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 완충제 외에도 염수 또는 글루코즈와 같은 첨가제를 가하여 용액을 등장성으로 만들 수 있다. 화합물을 또한 침지 정맥내 투여용 알콜/프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜에서 용해시킬 수 있다. 이들 조성물은 또한 앰플 또는 다용량 용기에서 단위 투여 형태, 바람직하게는 보존제가 가해진 단위 투여 형태로 존재할수 있다. 또한, 활성 성분은 투여하기 전에 적합한 비히클로 재구성되기 위한 분말 형태일 수 있다.
명세서 및 청구범위애서 사용되는 용어 "단위 투여 형태"는 물리적으로 확실한 단위이고 각 단위가 약제학적 담체와 관련하여 목적하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 성분의 예정된 양을 함유하는 것을 칭한다. 이러한 단위 투여 형태의 예는 정제, 캡슐, 환제, 분말 팩켓(packets), 웨이퍼(wafers), 앰플 또는 다용량 용기 등에 측정된 단위가 있다. 본 발명의 단위 투여량은 통상적으로 하나의 화합물 100 내지 200㎍을 함유한다.
본 화합물을 항진균용으로 사용할 경우, 어떠한 투여 방법도 사용될 수 있다. 진균 감염을 치료하기 위해, 경구 또는 정맥내 투여가 통상적으로 사용된다.
본 화합물을 뉴모사이스티스 감염을 억제하기 위해 사용하는 경우 폐 및 기관지를 직접 치료하는 것이 바람직하다. 이러한 이유 때문에 분무 방법이 바람직하다. 분무에 의해 투여하기 위해, 본 발명의 화합물은 통상적으로 가압 팩 또는 네뷸리저로 부터 에어로졸 분무의 형태로 전달한다. 분무용으로 바람직한 전달계는 계량된 투여량 분무(MDI) 에어로졸이며, 이는 플루오로카본 또는 하이드로카본과 같은 적합한 추진제중 화합물 I의 현탁액 또는 용액으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제, 국소용 조성물, 가스 주입용 산제, 좌제등으로서 사용될 수 있지만, 물 및 수성 매질중 본 발명의 화합물의 용해성은 주입용 제형 및 또한 에어로졸 분무용으로 적합한 액체 조성물로 사용하기 적합하게 만들 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 설명하지만 이로써 본 발명이 제한되지는 않는다.
실시예 1 내지 3은 기술한 제1 방법, 즉 설폰을 통해 진행시키는 생성물의 제법을 설명한다. 이 방법은 어떠한 본 화합물의 제조에도 사용될 수 있지만 R1이 OH인 생성물의 유용한 수율을 수득하기 위해 사용해야만 한다.
실시예 4는 산소를 질소로 헤미아미날 위치 "5-오른" 으로 직접 치환시키는 생성물의 제법을 설명한다. 이 방법은 R1이 H이고 RII및 RIII가 H일 경우 바람직하다.
실시예 3은 출발 물질로서, R3가 CH2CONH2인 천연 생성물 상태로부터 R3를 이미 CH2CH2NH2로 환원시킨 화합물을 사용하는 것을 설명한다. R3가 -CH2CN인 화합물에 대해서도 유사하게 이미 부분적으로 변형된 화합물을 사용할 수 있다.
실시예 9 및 10은 헤미아미날 산소를 질소로 전환시킨 다음 CH2CN 또는 CH2CH2NH2로 전환시키는 것을 설명한다.
실시예 1
파트 A. 중간체 1-[4-하이드록시-5-(에피)-아미노에틸티오-N2-(10,12-디메틸-1-옥소테트라데실)오르니틴]-5-(3-하이드록시글루타민)-6-(3-하이드록시프롤린)에키노칸딘 B(서열확인번호 34)의 제조
무수 DMF 4O㎖중 뉴모칸딘 Bo(서열확인번호 19) 500mg(0.47mmol), 2-아미노-에탄티올 하이드로클로라이드 5.34g(47mmol) 및(1S)-(+)-10-캄포르설폰산 109mg(0.47mmol)의 용액을 25 ℃에서 6일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 40㎖로 희석하고 10% 아세토니트릴/물로 충전된 "LICHROPREP" RP 18(40-63㎛, 15.0g)상에서 섬광 크로마토그래피한다. 컬럼을 10 내지 40% 아세토니트릴/물로 용출시키고각각 10% 구배 경사로 2개의 12㎖ 분획을 수집한다. 2개의 40% 아세토니트릴/물 분획으로부터 물질 185mg을 수득하고 이를, 40-45% 아세토 니트릴/물(0.1%, TFA)로 용출시키면서 예비 HPLC "ZORBAX"C8(21.2 × 250mm)로 정제하여 백색 무정형 고체로서 1-[4-하이드록시-5-(에피)-아미노 에틸티오-N2-(10,12-디메틸-1-옥소테트라데실)-오르니틴]- 5-(3-하이드록시글루타민)-6-(3-하이드록시프로린)-에키노칸딘 B 트리플루오로아세테이트 128mg을 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 1.34(d. J=6.3Hz, 3H), 2.89(m, 2H), 4.72(d. J=4.9Hz, 1H) FAB-MS(Li), m/e 1131(MH+Li)+
파트 B. 중간체 설폰(서열확인번호34)의 제조
1:1 아세토니트릴/물 15㎖중의 파트 A에서 수득된 티오 화합물(444mg, 0.358mmol)의 교반 용액에 "OXONE"(과황산 수소칼륨 1.06mmol 에 상응하는 324mg)을 가한다. 약 45분 후, 용액을 동 용적의 물로 희석하고 2% 단계 경사 구배로 35 내지 43%, 아세토니트릴/물((0.1% TFA)로 용출시키면서 역상(C18) 섬광 크로마토그래피 컬럼을 사용하여 급속히 크로마토그래피 한다. 분획 함유 생성물을 동결건조시켜 에피-설폰 357mg(86% 수율)을 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 3.48(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.91(dd, 1H), 4.00(m, 1H), 5.17(dd, 1H), 6.76(d, 2H), 7.16(d, 2H)
파트 C. 일반식(1)의 생성물 : 화합물 I-4(서열확인번호 4)의 제조
무수 DMF 20㎖ 중의(파트 B에서 기술된 바와 같이 제조된) 에피-설폰 1.2g(0.945mmol)의 교반 용액에 에틸렌디아민(568mg, 9.45mmol)을 가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 HPLC 분석(RP- C18. 40% CH3CN/H2O(0.1% TFA)하면 37:63의 비료 2개의 극성 생성물로 완전한 전환이 이루어지는 것으로 나타났다. 역상(C18) 5% 단계 경사 구배로 10 내지 40% 아세토니트릴/물(0.1% TFA)로 용출시켜 역상(C18) 섬광 컬럼 크로마토그래피한 다음 적절한 분획을 동결건조시켜 표준 생성물 200mg (수율 21%)을(비스)-트리 플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 1.14(d, J=6.2Hz, 3H), 2.72(dd. J=15.4 및 3.8Hz, 1H), 4.10(m, H), 5.04(dd, J=8.7 및 3.2Hz, 1H), 5.09(dd, J=8.5 및 4.2Hz, 1H), 5.18(br s, 1H), 6.74(d, J=8.6Hz, 2H), 7.12(d, J=8.6H2, 2H), 7.47(d, J=8.6Hz, 1H), 7.71(d, J=10.0Hz, 1H), 8.11(d, J=8.7Hz, 1H), 8.71(d. J=8.7Hz, 1H), FAB-MS(Li), m/z 1113.5(MLi)+
상기로부터의 (비스)-트리플루오로아세테이트 염을 H2O에 용해시키고 용액을 추가의 물로 세척하면서 Bio-Rad AG 2-X8(Cℓ-) 폴리프렙 컬럼에 통과시킨다. 생성물-함유 용출액을 동결건조시켜 상기 화합물을(비스)-하이드로클로라이드 염으로서 수득한다.
주 생성물 함유 분획을 동결건조시켜 에피-생성물을 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 3.02(m, 1H), 3.14(m, 3H), 4.16(m, 1H), 5.10(dd, 1H), 6.76(d, 2H), 7.14(d, 2H), FAB-MS(Li), m/z 1113.9(MLi)+
실시예 2
파트 A. 중간체 설폰(서열확인번호 36)의 제조
출발 화합물인 화합물 A-6 RI=DMTD(서열확인번호 21)를 출발물질 제조함에서의 화합물에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
이어서 화합물 A-6을 실시예 1의 파트 A에 기술된 유사한 방법으로 에피-티오 화합물 화합물 B-6(서열확인번호 36)으로 전환시킨다.
1:1 아세토니트릴/물 14㎖중 화합물 B-6 285mg(0.241/mmol)의 교반 용액에 "OXONE"[과황산수소 칼륨 0.530mmol에 상응하는(62mg)]에 가한다. 45분후, 용액을동 용적의 물로 희석하고 크로마토그래피한다. 30 내지 45% 아세토니트릴/ 물(0.1% 트리플루오로아세트산)로 5% 단계 경사구배로 용출 시키면서 역상(C18) 섬광 컬럼 크로마토그래피한 다음, 생성물 함유 분획을 동결건조시켜 에피-설폰(화합물 C-6 서열확인 번호 36) 212mg(수율=84%)을 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 3.08(M, 2H), 3.46(t, J=6.6Hz, 2H), 3.68(m), 5.05(M), 6.77(d, J=8.5Hz, 2H), 7.15(d, J=8.5Hz, 2H) FAB-MS(Li), m/z 1039.9
파트 B. 일반식(2)의 생성물의 제조(화합물 1-6; RII=H: RIII=2-아미노에틸): 서열확인번호 6
무수 N,N-디메틸포름아미드 10㎖중의 화합물 C-6(파트 A에 기술된 바와 같이 제조됨, 418mg, 0.305mmol)의 교반된 용액에 에틸렌디아민(183mg, 3.05mmol)을 가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 HPLC 분석(RP-C18, 35% CH3CN/H2O(0.1% CF3COOH))하면 36:64의 비로 2개의 극성 생성물로 완전히 전환되는 것으로 나타난다. 반응 혼합물을 수성 트리플루 오로아세트산(190㎖, H2O, 0.4㎖ CF3COOH)로 희석하고 크로마토그래피한다. 5% 단계 경사구배로 10 내지 25% 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산)로 용출시키면서 역상(C18) 섬광 크로마토그래피한 다음, 적절한 분획을 동결건조시켜 생성물 111mg을(트리스)트리플루오로아세 테이트 염으로 수득한다.
수율 = 25%
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.17(d. J=6.2Hz), 2.44(dd, J=7.0 및 13.2Hz, 1H), 2.7-3.0(m, 4H), 3.06(t, J=7.0Hz, 2H), 3.82(m, 3H), 3.97(dd. J=11.2 및 3.2Hz, 1H), 4.03(m, 2H), 4.70(d, J=2.3Hz, 1H), 5.00(d. J=3.3Hz, 1H), 6.75Hz(d, J=8.6Hz, 2H), 7.11(d, J=8.6Hz, 2H) FAB-MS(Li). m/z 1099.9(MLi)+, 1033.9
상기로부터의(트리스)-트리플루오로아세테이트 염을 H2O에 용해시키고 용액을 추가의 물로 세척하면서 Bio-Rad AG 2-XS(Cl-)에 통과시킨다. 생성물 함유 용출액을 동결건조시켜 상기 화합물 93mg을 (트리스)하이드로클로라이드로서 수득한다.
실시예 3
파트 A: 아지드(서열확인번호 49)의 제조
무수 디메틸포름아미드 10㎖중의 에피-설폰(실시예 1, 파트 B) 297mg (0.257mmol)의 교반 용액에 리튬 아지드(126mg, 257mmol)를 가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 HPLC분석(RP-18, 40% CH3CN/H2O(0.1% CF3COOH)하면 실질적으로 한층 적은 극성의 단일 생성물로 완전히 전환되는 것으로 나타난다. 5% 단계 경사구배로 30 내지 65% 아세토니트릴/물로 용출하면서 역상(C18) 섬광 컬럼 크로마토그래피한 다음 생성물 함유 분획을 동결건조시켜 조 아지드를 수득한다. 예비 HPLC하여(5% 단계 경사구매로 C18, 40 내지 45% CH3CN/H2O(0.1%, CF3COOH)) 아지도 화합물인 화합물 D-4(서열확인번호 49)를 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.14(d, J=6.1Hz, 3H), 2.50(dd, J=15.6 및 9.9Hz, 1H), 2.84(dd, J=15.6 및 3.3Hz, 1H), 3.95(dd, J=11.2 및 3.1Hz, 1H), 4.05(m, 2H), 4.56(m, 3H), 4.98(dd, J=8.5 및 3.5Hz, 1H), 5.10(dd, J=8.3 및 4.2Hz, 1H), 5.26(dd, J=8.5 및 2.2Hz, 1H), 6.74(d, J=8.6Hz, 2H), 7.12(d, J=8.6Hz, 2H), 7.44(d. J=8.3Hz, 1H), 7.76(d, J=9.9Hz, 1H), 8.26(d, J=8.1Hz, 1H), 8.83(d, J=8.7Hz, 1H). 9.00(d, J=8.5Hz, 1H) FAB-MS(Li), m/z 1096.9(MH+Li)+IR(뉴졸멀.cm-1)2110
파트 B. 아민(서열확인번호 4)의 제조
빙초산(10㎖)중의 파트 A에서 제조된 아지도 화합물 D-4(137mg, 0.126mmol)와 10% Pd/c(137mg)의 혼합물을 기구(balloon)압하에 14시간 동안 수소화시킨다.촉매를 여과 제거하고 여액을 동결건조시켜 조 아민을 수득한다. 예비 HPLC 3% 단계 경사구배로 C18, 35 내지 41% CH3CN/H2O(0.1% CF3COOH))로 정제한 다음, 적절한 분획을 동결건조시켜 아자 화합물인 화합물 I-1, RII, RIII=H(서열확인번호 1)을 트리플루오로아세테이트 염(수율 48%)으로서 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.13(d, J=6.1Hz, 3H), 2.49(dd, J=15.6 및 9.8Hz, 1H), 2.81(dd, J=15.6 및 3.4Hz, 1H), 3.97(dd, J=11.1 및 3.1Hz, 1H), 4.03(m, 1H), 4.11(m, 1H), 4.47(dd, J=11.7 및 5.5Hz, 1H), 4.57(m, 2H), 5.00(m, 1H), 5.10(m, 1H), 5.14(d, J=2.2Hz, 1H), 6.74(d, J=8.6H2, 2H), 7.12(d, J=8.6Hz, 2H), 7.42(d. J=8.3Hz, 1H), 8.89(d, J=8.8Hz, 1H) FAB-MS(Li), m/z 1071.0(MLi)+
트리플루오로아세테이트를 H2O에 용해시키고 용액을 추가의 물로 희석하면서 Bio-Rad AG2-X8(Cℓ-) 폴리프렙 컬럼에 통과시킨다. 생성물 함유 용출액을 동결건조시켜 화합물 I-4, RII, RIII=H(서열확인번호 1) 66mg을 하이드로클로라이드로서 수득한다.
다음 실험에서, 용매 A는 95% 물/5% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 95% 아세토니트릴/5% 물/0.1% 트리플루오로아세트산이다. 표현 "진공하" 또는 "회전 증발"이 사용될 경우는 회전 증발기 상에서의 용매의 제거를의미한다.
실시예 4
A. 중간체 아지드 화합물 D-1(서열확인번호 46)의 제조
뉴모칸딘 Bo(화합물 A-4: 서열확인번호 19)(5.OOg, 4.69mmol)를 실온에서 2M LiClO4-디에틸 에테르에 용해시킨다. 트리플루오로아세트산(2.5㎖)을 교반 용액에 가한 다음 트리에틸실란(5.00㎖)을 가한다. 불균질 용액을 6시간 동안 급속히 교반한 후 분석 HPLC(C 18 "ZORBAX", 45%용매 A/55% 용매 B/0.1% TFA, 1.5㎖/분)하면 출발 뉴모칸딘 Bo를 거의 또는 전혀 검출할 수 없다. 혼합물을 증류수 200㎖에 붓고 여과한 다음 공기 건조 시킨다. 습윤 고체를 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 여과한 다음, 공기 건조시켜 조 모노환원된 뉴모칸딘 Bo(화합물 A-1; 서열확인번호 16) 5.6g을 수득한다.
상기로부터 수득된 조 분리물을 고체로서 트리플루오로아세트산 100㎖에 NaN3(3.06g, 47.0mmol)을 용해시켜 미리 제조한 HN3용액에 냉각하에 가한다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 증류수 350㎖에 가하고 15분 동안 교반한다. 침전물을 여과하고 메탄올에 용해시킨 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 잔류수를 100% 에탄올로 공비증류하여 제거한다. 최종 고체를 고진공하에 노출시켜 휘발 물질을 제거한다. 혼합물을 70% A/30% B 내지 50% A/50% B로부터 단계 경사구배 용출액을 사용하여 예비 HPLC(C18 "DELTAPAK", 60㎖/분, 48㎖ 분획)에 의해 2개의 동일한 배취에서 정제한다. 적절한 분획(λ = 220 및 277nm에서 UV 탐지에 의해 측정한)을 합한다. 불순물 분획을 합하고 상기에서 기술한 방법으로 재가공처리 한다. 이 방법으로 아지드 D-1(서열확인번호 46)를 총 1.78g(35% 수율) 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.02(d, 2H), 6.69(d, 2H), 5.30(d, 1H), 5.11(d, 1H), 4.98(d, 1H), 2.74(dd, 1H), 1.13(d, 3H), FAB-MS(Li), m/z 1081(MH+Li)+.
B. 일반식(4)의 아민 화합물 I-1(RII, RIII=H(서열확인번호 1))의 제조
상기에서 제조한 정제된 아지드 화합물 D-1(1.50g)을 메탄올 40㎖에 용해시킨다. 33% 수성 아세트산(15㎖)를 가한 다음 10% Pd-C 0.20g을 가하고, 반응 용기를 N2로 플러슁한다. 플라스크내의 대기를 H2로 대체시키고 혼합물을 H2하에 3시간 동안 급속히 교반한다. 현탁액을 0.2㎛ 프릿으로 여과하고 투명용액을 진공하에 건고 농축시킨다. 잔사를 증류수 약 20㎖에 용해시키고, 동결시키고 건조시켜 목적하는 아민 화합물(서열확인번호 1) 1.47g(95%)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.02(d, 2H), 6.69(d, 2H), 5.09(d, 1H), 5.01(d, 1H), 2.77(dd, 1H), 1.15(d, 3H), FAB-MS(Li), m/z 1055(MH+Li)+
실시예 5
A. 중간체 벤질옥시카보닐 화합물(서열확인번호 1)의 제조
실시예 4로부터의 일반식(4)의 아민(200mg, 0.18mmol) 및 펜타플루오로페닐 N-벤질옥시카보닐-3-아미노프로파노에이트를 디메틸포름아미드 1㎖에 용해시킨다. 디이소프로필 에틸아민(0.035㎖, 0.198mmol)을 가하고 혼합물을 주위온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 메탄올 2㎖로 희석하고 예비 HPLC(C18"DELTAPAK", 단계 경사 구배 : 70% A/30% B 내지 48% A/52% B, 분획 48㎖)로 정제한다. UV 흡광도(220, 277nm)로 측정한 적절한 분획을 합하고, 동결시키고 건조시켜 목적하는 중간체 100mg(44%)을 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3OD), δ 7.32(m, 5H), 7.01(d, 2H), 6.69(d, 2H), 5.64(bd, 1H), 1.18(d, 3H, FAB-MS(Li), m/z 1259(MLi)+
B. 일반식(5)의 3-아미노프로파노일 화합물; 화합물 I-1 RII=H; RIII=CO(CH2)2NH2(서열확인번호 1)의 제조
파트 A로부터의 벤질옥시카보닐 화합물(94mg, 0.075mmol)을 메탄올 3㎖, 물 1㎖ 및 아세트산 0.2㎖의 혼합물에 용해시킨다. 10% Pd-C(48mg)을 가하고 용기를 N2가스로 플러슁한다. 이어서, 용기를 H2로 플러슁하고 혼합물을 H21기압하에 2시간 동안 격렬히 교반시킨다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 고체를 수득한다. 고체를 50% 수성 아세토니트릴 약 4㎖에 용해시키고, 동결시키고 건조시켜 일반식(5)의 목적 화합물 80mg(91%)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.01(d, 2H), 6.69(d, 2H), 6.67(d, 1H), 5.01(d, 1H), 4.99(d, 1H), 3.12(m, 2H), 1.91(s, 3H), 1.17(d, 3H), FAB-MS(Li), m/z 1125(MLi)+
실시예 6
일반식(6)의 N-메틸아미노 화합물; 화합물 I-1(RII=H; RIII=CH3)(서열확인번호 1)의 제조
실시예 5로부터의 일반식(5)의 아민(45.6mg, 0.135mmol)를 무수 디메틸포름아미드 0.5㎖에 용해시킨다. 요오도메탄(0.021㎖, 0.338mmol)을 가한 다음, 디이소프로필에틸아민(0.0824㎖, 0.473mmol)을 가한다. 주위온도에서 24시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공하 제거하고 조 생성물을 질량 분광분석으로 분석한다.
FAB-MS(Li), m/z 1068(MLi)+
실시예 7
A. 중간체 니트릴(N-시아노메틸)화합물 I-1; RII=H; RIII=CH2CN(서열확인번호 1)의 제조
실시예 4에 기술된 바와 같이 제조한 아민 화합물(500mg, 0.451mmol)을 무수 디메틸포름아미드 3㎖에 용해시킨다. 황산 마그네슘-중탄산나트륨(0.063㎖, 0.902mmol)의 작은 플러그에 통과시켜 미리 정제된 브로모아세토니트릴을 가한 다음 디이소프로필 에틸아민(0.157㎖, 0.902mmol)을 가한다. 투명한 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한 다음, 소용적의 물로 희석한다. 용액을 예비 HPLC(C18 "DELTAPAK", 단계 경사구배 : 70% A/30% B 내지 47% A/53% B. 48㎖ 분획)으로 정제한다. 220 및 277nm의 UV 흡광도에서 측정한 적절한 분획을 합하고, 동결시키고 건조시켜 목적하는 중간체 시아노메틸 화합물 338mg(62%)을 수불용성 고체로서 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.01(d, 2H), 6.69(d, 2H), 5.12(dd, 1H), 5.01(dd, 1H), 3.80(s, 2H), 2.76(dd, 1H), 1.15(d, 3H), FAB-MS(Li), m/z 1094(MH+Li)+
B. 일반식(7)의 N-아미노에틸 화합물; 화합물 I-1; RII=H; RIII=(CH2)2NH2(서열확인번호 1)의 제조
상기에서 제조한 니트릴(시아노메틸) 화합물(300mg, 0.249mmol)을 메탄올 5.0㎖에 용해시킨다. 이어서, 염화니켈(II) 육수화물(237mg, 0.997mmol)을 가한다. 수소화붕소나트륨(189mg, 4.99mmol)을 3개의 분획으로 용액에 가한다. 흑색 침전물이 즉시 형성되며 혼합물을 주위온도에서 15분 동안 교반한다. 불균질 혼합물을 물 약 20 내지 40㎖로 희석하고 2N HCl 약 10 내지 15㎖를 가한다. 흑색 침전물이 용해되고 청록색 용액이 남을때까지 45분 동안 계속 교반한다. 예비 HPLC(C18 "DELTAPAK", 단계 경사 구배 : 70% A/30% B 내지 55% A/45% B, 48㎖ 분획)으로 정제한다. 220 및 277nm의 UV 흡광도를 측정한 적절한 분획을 합하고 동결시키고 건조시켜 목적 생성물 180mg(55%)을 수득한다. 물질을 물 30㎖에 용해시키고 이온교환 컬럼(Cl-형)애 통과시키고 정제수로 세정한다. 용액을 동결시키고 건조시켜 일반식(7)의 목적하는 아미노에틸 화합물(서열확인번호 1) 149mg(회수율 94%)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.01(d, 2H), 6.69(d, 2H), 5.11(dd, 1H). 5.07(dd, 1H), 1.14(d, 3H), FAB-MS(Li), m/z 1098(MH+Li)+
실시예 8
A. 중간체 아지드 화합물(서열확인번호 47)의 제조
뉴모칸딘 Bo니트릴(서열확인번호 20)(2.00g, 1.91mmol)을 2M LiClO4-디에틸 에테르 24㎖에 용해시킨다. 트리에틸실란(2.00㎖)을 가한 다음 트리플루오로아세트산(1.00㎖)을 가하여 혼합물을 주위온도에서 신속하게 6시간 동반 교반시킨다. 혼합물을 물 300㎖에 붓고, 15분 동안 교반하고 여과한다. 필터 케이크를 최소량의 메탄올에 용해시키고 용매를 진공에서 제거한다. 잔류하는 물을 100% 에탄올과 공비시키고 잔사에 고진공을 밤새 적용시켜 휘발물을 제거하여 벤질 탄소에서 일-환원된 생성물(서열확인번호 17)을 수득한다.
상기 수득된 조악한 고체와 나트륨 아지드(1.26g, 19.4mmol)를 교반 막대와 냉각욕이 장치된 둥근 바닥 플라스크에 넣는다. 트리플루오로아세트산(50㎖)을 천천히 가하고, 냉각욕을 제거하고 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이것을 물 300㎖에 붓고 여과한다. 이 고체를 메탄올에 용해시키고, 회전 증발시키고 고진공하에 펌핑하여 휘발물을 제거한다. 조악한 물질을 예비 HPLC(C18 "DELTAPAK", 단계 구배: 55% A/45% B 내지 45% A/55% B, 56㎖ 분획)에 의해 정제한다. 220 및 277nm에서 UV 흡광도에 의해 측정된 적합한 분획을 푸울링시키고, 냉동시키고 동결건조시켜 목적한 중간체 아지드(서열확인번호 47) 0.59g(29%)를 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3OD), δ 7.00(d, 2H), 6.69(d, 2H), 5.34(d, 1H), 5.07(d, 1H), 5.00(m, 1H), 2.88(dd, 1H), 1.17(d, 3H), FAB-MS(Li), m/z 1036(M-N2+Li)+
B. 일반식(8)의 화합물(서열확인번호 48)의 제조
파트 A로부터 정제된 아지드(0.15g, 0.142mmol)을 4㎖ 메탄올, 1㎖ 물 및 0.5㎖ 아세트산의 혼합물에 용해시킨다. 10% Pd-C(50mg)을 용액에 가한다. 반응 플라스크를 N2로, 그 다음은 H2로 플러싱한다. 혼합물을 H21기압하에서 주위온도에서 5시간 동안 신속하게 교반한다. 그런 다음, 0.2㎛ 프리트를 통해 여과시키고 진공하에서 휘발물을 제거하여 일반식(8)의 화합물 I-2; RII, RIII=H; RI=DMTD(서열확인번호 2)의 목적 화합물 0.124g(80%)를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.00(d, 2H), 6.69(d, 2H), 5.04(d, 1H), 5.01(m, 1H), 2.79(dd, 1H), 1.18(d, 3H) FAB-MS(Li), m/z 1037(MH+Li)+
실시예 9
일반식(9)의 아민 화합물(서열확인번호 3)의 제조
실시예 8. 파트 A로부티 정제된 아지드-니트릴(44mg, 0.0416mmol)을 메탄올 1.5㎖에 용해시킨 다음 C0Cl2· 6H2O(59mg, 0.25mmol)에 용해시킨다. 그런 다음, NaBH4(8 × 12mg, 2.50mmol)을 조심해서 조금씩 가한다. 흑색, 불균질 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응물을 2N HCl 약 1.5㎖ 및 충분한 아세트산을 가함에 의해 급냉시켜 침전을 용해시킨다. 엷은 용액을 물 3㎖로 희석하고 예비 HPLC(C18 "ZORBAX", 단계 구배; 70% A/30% B 내지 60% A/40% B, 15㎖/분, 15㎖ 분획)에 의해 정제한다. 210 및 277nm에 UV 흡광도에 의해 측정된 적합한 분획을 푸울링시키고, 냉동시키고 동결건조시켜 일반식(9)의 목적 화합물 38mg(72%)를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 6.99(d, 2H), 6.70(d, 2H), 5.11(d, 1H), 5.0(m. 1H), 3.05(m, 2H), 1.17(d, 3H), FAB-MS(Li), m/z 1041(MH+Li)+
실시예 10
A. 중간체 비스-니트릴 화합물의 제조
(화합물 I-2: RII=H; RIII=CH2CN; RI=DMTD)
(서열확인번호 2)
실시예 8. 파트 B의 니트릴-아민 화합물(500mg, 0.459 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 3㎖에 용해시킨다. 황산 마그네슘-중탄산나트륨의 작은 프러그를 통해통과시킴에 의해 정제된 브로모아세토니트릴(0.064㎖, 0.917mmol)을 가한 다음 디이소프로필에틸아민(0.155㎖, 0.917mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 주위온도에서 18시간 동안 교반한다. 이를 물로 희석하고 예비 HPLC(C18 "DELTAPAK", 60㎖/분, 단계 구배: 70% A/30% B 내지 50% A/50% B, 48㎖ 분획)에 의해 정제한다. 220 내지 277nm에 UV 흡광도에 의해 측정된 적합한 분획을 푸울링시키고, 냉동시키고 동결건조시켜 목적 화합물 I-2, RII=H; RIII=CH2CN 198mg(36%)를 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3OD), δ 7.00(d, 2H), 6.69(d, 2H), 5.08(dd, 1H), 5.01(dd, 1H), 3.73(s, 2H), 2.79(dd, 1H), 1.18(d, 3H), FAB-MS(Li), m/z 1076(MH+Li)+
B. 일반식(10)의 화합물(서열확인번호 3)의 제조
파트 A로부터의 비스-니트릴(184mg, 0.155mmol)을 메탄올 3㎖에 용해시킨다. NiCl2· 6H2O(148mg, 0.621mmol)을 메탄올에 용해시키고 NaBH4(117mg, 3.1mmol)을 3분율로 가한다. 5분후, CoCl2-6H2O(148mg, 0.621mmol)을 가하고 약 1분간 교반한다. 추가로 NaBH4117mg을 가하고 15분 동안 교반을 계속한다. 추가의 NaBH460mg을 가하여 반응을 완결시킨다. 혼합물을 물로 희석시키고, 2N HCl로 산성화시켜 흑색 침전물이 용해될때까지 교반한다. 동결건조시킨 후 예비 HPLC(C18 "ZORBAX", 15㎖/분, 단계 구배 : 70% A/30% B 내지 55% A/45% B, 22.5㎖ 분획, 220, 277nm)에 의해정제하여 고체를 수득한다. 이 고체를 물에 용해시키고 이온 교환 컬럼(Cl-형태)을 통과시키고, 냉동 및 동결건조시켜 일반식(10)의 목적 화합물 81.1mg(44%)(화합물 I-3, 서열확인번호 3)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.00(d, 2H), 6.70(d, 2H), 3-3.3(m, 6H), 1.18(d, 3H), FAB-MS(Li), m/z 1084(MH+Li)+
실시예 11 내지 14
실시예 4에 기술된 것과 유사한 방식으로 수행되는 작동에서, 이후에 출발물질 제조에 대해 기술된 바와 같이 수득된 적합한 사이클로펩타이드 천연 생성물 또는 변형된 천연 생성물을 따로 수행하여 LiClO4-디에틸 에테르에 용해시키고 교반하면서 트리플루오로아세트산 및 트리에틸실란을 5 내지 10시간 동안 가한다. 그런다음, 이 혼합물을 물에 붓고, 여과하여 고체를 디에틸 에테르와 함께 교반한 다음, 여과하여 공기 건조시켜 R1이 H로 환원된 사이클로펩타이드를 수득한다.
일환원된 화합물을 실온에서 30분 동안 냉각 및 교반 하면서 HN3의 예비형성된 용액(NaN3및 트리플루오로아세트산)에 가한 다음 물에 붓고 상술한 바와 유사한 방식으로 수득되는 아지드 생성물을 수득한다.
촉매로서 Pd/C를 사용하여 상술한 바와 같이 아지드를 수소화시키고 생성물을 촉매를 제거시킨 후 여액으로부터 회수한다.
이러한 방식으로 수득된 생성물은 하기와 같다:
실시예 15 내지 17
실시예 7에 기술된 것과 유사한 방식으로 수행되는 조작에서, 실시예 11, 13 및 14의 화합물을 디메틸포름아미드에 용해시키고 여기에 브로모아세토니트릴, 그런 다음 디이소프로필 에틸아민을 가한 다음 정제하여 혼합물을 12 내지 18시간 동안 교반하여 니트릴(N-시아노메틸) 화합물을 생성한다. 후자를 예비 HPLC에 의해 정제한다.
니트릴을 메탄올에 용해시키고 염화니켈(II) 및 수소화 붕소나트륨을 사용하여 화학적으로 환원시켜 하기와 같은 아미노 에틸 치환된 화합물을 수득한다.
실시예 18 내지 21
실시예 1, 2 및 3에 기술된 것과 유사한 방식으로 수행되는 조작으로 하기와같은 치환제를 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 22 내지 25
실시예 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 수행되는 조작으로 하기와 같은 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 26
상기 화합물은 실시예 2, 파트 B에 기술한 것과 유사한 방식으로 제조되며, 디메틸아민을 에틸렌디아민으로 대체하여 분자량 1334.43의 화합물을 수득한다.
실시예 27
분자량이 1374인 화합물을 수득하기 위해 피페리딘을 디메틸아민으로 대체하여 실시예 26과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다.
실시예 28
일반식(2)의 화합물[화합물 I-6, RII=H; RIII=2-아미노 에틸, 서열확인번호 6] 500mg을 각각 함유하는 1000개 압축 정제를 하기 제형으로부터 제조한다.
화합물 그람
실시예 2의 화합물 500
전분 750
이염기성 인산칼슘, 수화 5000
칼슘 스테아레이트 2.5
미세하게 분말화된 성분을 잘 혼합하여 10% 전분 페이스트로 과립화한다. 과립을 건조시켜 정제로 압축한다.
실시예 29
동일 화합물 500mg을 각각 함유하는 1000개의 경질 젤라틴 캡슐을 하기 제제로부터 제조한다.
화합물 그람
실시예 2의 화합물 500
전분 250
락토오즈 750
탈크 250
칼슘 스테아레이트 10
성분의 균질 혼합물을 혼합하여 제조하고 2조각의 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 30
하기 제제를 함유하는 에어로졸 조성물을 제조할 수 있다.
실시예 31
하기 제형을 갖는 주입용 용액 250㎕를 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다:
덱스트로즈 12.5g
물 250㎖
실시예 4의 화합물 400mg
상기 성분을 혼합시킨 후 사용하기 위해 멸균시킨다.
출발물질의 제조 :
RI이 DMTD인 A-4를 미합중국 특허 제5,021,341호(1991, 6. 4.)에 기술된 탄소의 주요 공급원으로서 만니톨을 갖는 영양 배지에서 자레리온 아르보리콜라(Zalerion arboricola) ATCC 206868을 배양하여 생성할 수 있다.
RI이 DMTD인 A-7을 미합중국 특허 제4,931,352호(1990. 6. 5.)에 기술된 영양 배지에서 자레리온 아르보리콜라(Zalerion arboricola) ATCC 20868을 배양하여 생성할 수 있다.
RI이 리놀레일인 A-10를 미합중국 특허 제4,288,549호(1991. 9. 8.)에 기술된 영양 배지에서 아스퍼질러스 니둘란스(Aspergillus nidulans) NRRL 11440을 배양하여 생성할 수 있다.
RI이 11-메틸트리데실인 A-11을 미합중국 특허 문헌(참조: J. AntibioticsXL(제3호) p28(1987))에 기술된 영양 배지에서 아스퍼질러스 시도위(Aspergillus sydowi)을 배양하여 생성할 수 있다.
A-12는 공계류 미합중국 특허원 제07/630,457호(1990. 12. 19.)(Atty Docket No. 18268)에 기술된 영양 배지에서 자레리온 아르보리콜라 ATCC 20958을 배양시켜 제조할 수 있다.
R1이 H인 화합물은 실시예 4. 파트 A에 기술된 바와 같이 생성될 수 있다.
A-2, A-5 및 A-8과 같은 R3가 CH2CN인 화합물을 상응하는 위치에서 카복스아미드 그룹을 갖는 화합물을 비양자성 용매에서 과량의 염화시안산과 반응시켜 생성될 수 있다. 본 반응에서 분자체를 사용할 수 있다. 반응이 완결된 후, 필요한 경우 분자체를 제거하고 여액을 농축시켜 공계류 미합중국 특허원 제936,434호 (1992. 9. 3.)에 충분히 기술된 니트릴 화합물을 수득한다.
A-3, A-6 및 A-9와 같은 R3가 CH2CH2NH2인 화합물은 니트릴의 화학적 또는 촉매적 환원에 의해 생성될 수 있다. 이는 통상적으로 공계류 미합중국 특허원 제 936,558호(1992. 9. 3.)에 충분히 기술된 염화코발트와 물 과량의 수소화붕소나트륨을 사용하여 수행한다.
RI이 천연 생성물과 상이한 그룹인 출발물질은 영양 배지중 천연 생성물을 실질적 탈아실화가 생길때까지 문헌[참조: Experentia 34, 1670(1978) 또는 U.S. 4,293,482]에 기술된 슈도몬다세아에(Pseudomondaceae) 또는 악티노플라나세아에(Actinoplanaceae)과의 미생물을 배양시켜 수득된 탈아실화 효소로 가하여 천연 생성물의 친유성 그룹을 탈아실화시키며 탈아실화된 사이클로펩타이드를 회수한 다음 적합한 활성 에스테르 RICOX와 함께 혼합하여 탈아실화된 사이클로 펩타이드를 아실화시켜 목적한 아실 그룹을 갖는 화합물 A를 수득한다.
서열 기술
(1) 일반 정보
(i) 출원인 : 발코 베크, 제임스 엠.
블랙, 레지나 엠.
보우필드, 프란스 에일린
(ii) 발명의 명칭 : 아자 사이클로펩타이드 화합물
(iii) 서열수 : 60
(iv) 통신 주소 :
(A) 수신인 : 엘리오트 콜센
(B) 주소 : 이스트 린콜른 애브뉴 126 피오, 박스 2000
(C) 도시 : 라웨이
(D) 주 : 뉴저지
(E) 나라 : 미합중국
(F) 우편번호 : 07065
(v) 컴퓨터 판독형
(A) 매질형 : 플로피 디스크
(B) 컴퓨터 +: 매킨토시 센트리스 650
(C) 작동 시스템 : 7.1
(D) 소프트웨어 : 마이크로소프트 워드 5.1a
(vi) 현재 출원 날짜:
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(vii) 선행 특허원 데이타 : 없음
(A) 특허원 번호:
(B) 출원일 :
(viii) 대리인/대행사 정보 :
(A) 명칭 : 엘리오트 콜센
(B) 등록번호 : 32,705
(C) 참조문헌/도켓 번호 : 18955P
(ix) 통신 정보
(A) 전화 : 908-594-5493
(B) 전신 : 908-594-4720
(C) 텔렉스 :
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Claims (14)
- 일반식(I)의 화합물 및 이의 산 부가 염.상기식에서,R1은 H 또는 OH이고,R2는 H, CH3또는 OH이며,R3는 H, CH3, CH2CN, CH2CH2NH2또는 CH2CONH2이고RI은 C9-C21알킬, C9-C21알케닐, C1-C10알콕시페닐 또는 C1-C10알콕시나프틸이며,RII는 H, C1-C4알킬, C3-C4알케닐, (CH2)2-4OH, (CH2)2-4NRIVRV, CO(CH2)1-4NH2이고,RIII는 H, C1-C4알킬, C3-C4알케닐, (CH2)2-4OH, (CH2)2-4NRIVRV이거나,RII와 RIII는 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2O(CH2)2- 또는 -(CH2)2-NH-(CH2)2-이며,RIV는 H 또는 C1-C4알킬이고,RV는 H 또는 C1-C4알킬이다.
- 제1항에 있어서, R1은 OH이고, R2는 H이며, R3는 CH2CONH2이고, RI은 9,11-디메틸트리데실이며, RII는 H이고 RIII는 -CH2CH2NH2인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 OH이고, R2는 H이며, R3는 CH2CH2NH2이고, RI은 9,11-디메틸트리데실이며, RII는 H이고 RIII는 -CH2CH2NH2인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 OH이고, R2는 H이며, R3는 CH2CONH2이고, RI은 9,11-디메틸트리데실이며, RII및 RIII는 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 H이고, R2는 H이며, R3는 CH2CONH2이고, RI은 9,11-디메틸트리데실이며, RII및 RIII는 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 H이고, R2는 H이며, R3는 CH2CONH2이고, RI은 9,11-디메틸트리데실이며, RII는 H이고 R3는 COCH2CH2NH2인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 H이고, R2는 H이며, R3는 CH2CONH2이고, RI은 9,11-디메틸트리데실이며, RII는 H이고 RIII는 -CH2CH2NH2인 화합물.
- 제1항에 있어서 R1은 H이고, R2는 H이며, R3는 CH2CH2NH2이고, RI은 9,11-디메틸트리데실이며, RII와 RIII는 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 H이고, R2는 H이며, R3는 CH2CH2NH2이고, RI는 9.11-디메틸트리데실이며, RII는 H이고 RIII는 CH2CH2NH2인 화합물.
- 제1항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 항 미생물성 조성물.
- 제2항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 항 미생물성 조성물.
- 하기 구조식을 갖는 화합물.
- 제1항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 진균 감염 억제용 약제학적 조성물.
- 제1항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 면역-절충된 환자에서의 뉴모사이스티스(pneumocystis) 폐렴 억제용 약제학적 조성물.
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