KR100320140B1

KR100320140B1 - 5-니트로이미다졸유도체의마이크로그래뉼

Info

Publication number: KR100320140B1
Application number: KR1019960703797A
Authority: KR
Inventors: 레디끄 제라르드; 데브헤게 빠뜨휘스
Original assignee: 제라르드 레뒤끄; 라보하또와훼 데 쁘호뒤뜨 에띠끄 에띠빠흠
Priority date: 1994-01-14
Filing date: 1995-01-12
Publication date: 2002-07-02
Anticipated expiration: 2015-01-12
Also published as: CN1138826A; PL315530A1; PL178424B1; NZ279238A; CZ286080B6; CN1088357C; AU1580395A; DE69513632T2; DK0739201T3; OA10583A; RU2152212C1; DE69513632D1; JPH09507499A; ATE187068T1; UA28031C2; MX9602772A; ES2139883T3; PT739201E; MA23429A1; SK91496A3

Abstract

본 발명은 5-니트로이미다졸 유도체의 마이크로그래뉼, 즉 위저항성 마이크로그래뉼과 장기 방출성 마이크로그래뉼로 구성되는 5-니트로이미다졸 유도체의 생약 제제, 이를 함유하는 약제 조성물 및 상기 생약 제제의 제조시에 중간체로서 사용되는 마이크로그래뉼에 관한 것이다.

Description

5-니트로이미다졸 유도체의 마이크로그래뉼

본 발명은 전체 위장관의 기생충증(parasitoses) 및 감염증의 치료에 유효한 5-니트로이미다졸 유도체의 신규한 제제(galenic form)에 관한 것으로, 특히 장관(intestinal tract)의 하부, 특히 S상 결장 및 직장(sigmoid colon and rectum)에서 저항적 형태(resistant forms)를 나타내는 기생충증 및 감염증 치료용으로 제조된 신규한 제제에 관한 것이다.

아메바증(amoebiasis), 장외의 부위에 합병증을 유발할 수 있는 결장 기생충증과 같은 장의 기생충증은 장의 하부위(下部位)에서 이들 상태 전달의 원인이 되는 저항적 형태로 나타난다.

아메바증의 경우에, 이들은 엔타모에박테르 히스톨리티카 낭포(Entamoebacter histoolytica cysts)이다. 감염된 대상체의 소화관 하부에 존재하는 이들 낭포들은 배설물과 함께 배설된다. 개인 위생 및 집단의 위생이 결여되면, 이들 기생충들의 보균자인 개인이 재감염되는 것은 물론, 이 질병이 전염된다.

엔타모에박테르 히스톨리티카는 또한, 더욱 불안정한 형태, 엔타모에박테르 히스톨리티카 미누타(minuta)로 존재하는데, 이는 병변을 일으키지는 않으나, 병원체 형태, 즉 엔타모에박테르 히스톨리티카 히스톨리티카로 저환된 후, 낭포의 형태로 장의 점막에 침투되어 장의 상하부위에 질병을 전염시킬 수 있다. 이러한 형태는 또한, 간, 심지어는 폐 또는 뇌로 확산되는 가장 널리 만연되는 아메바증의 합병증의 원인이 된다.

투어리스타(tourista)의 치료용으로 사용되는 약제로 기생충증 및 장관의 감염을 신속하게 치료할 수 있다. 그러나, 이러한 치료는 체계적으로 적용될 수 없는 것으로, 이들 질병을 전염시키는 원인이 되는 위생 문제를 고려하지 않고 있다.

마찬가지로, 아졸 함유 유도체, 특히 5-니트로이미다졸 유도체(예: 메트로니다졸, 세크니다졸 등)을 사용하는 통상적인 저렴한 아메바증 치료방법이 있다. 그러나, 이들 치료방법은 미누타 및 히스톨리티카 형태에 대한 장의 상부 조건에 대해서는 효과적이나, 낭포 치료에 대해서는 그다지 효과적이지 못하다. 또한, 과다량으로 투약되는 5-니트로이미다졸 유도체는 소화관의 상부에 흡수되어, 좋지 않은 부작용(입안에서의 금속 특유의 맛), 심지어는 독성 작용의 원인이 될 수 있다.

장의 하부위에서 저항적 형태를 발생하는 다른 형태에 대해서는 5-니트로이미다졸 유도체로 치료할 수 있으나, 상술한 바와 유사한 단점이 있다. 예를 들면, 헬리코박테르 필로리(Helicobacter pilori), 즉, 위염, 위궤양 및 십이지장궤양의 발병에 관련된 위 및 소화관의 하부위에 존재하는 박테리움(bacterium)에 의한 감염을 들 수 있는데, 헬리코박테르에 의한 자극에 의해 위산분비과다를 일으켜서 위막 및 십이지장막의 궤양화를 유도한다. 이는 또한 소화관의 암의 발생에 관여한다.

전체 위장관의 기생충증 및 감염증의 중요성이 증대되자, 위생 결핍에 관련된 상태의 전달 문제를 고려한 저렴한 치료방법, 즉 장의 하부위에 존재하는 저항적 형태를 효과적으로 치료할 수 있는 방법을 발견하는 것이 중요시되었다.

상술한 문제점을 해결하기 위해, 본 발명은 5-니트로이미다졸 유도체의 신규 제제를 제공한다.

본 발명에 의한 제제는 위저항성 마이크로그래뉼 및 지속 방출성(prolonged-release) 마이크로그래뉼로 이루어진 5-니트로이미다졸 유도체의 마이크로 그래뉼의 혼합물로 구성되어 있다.

위저항성 마이크로그래뉼은 실질적으로 위장관의 상부위에서 본 발명의 제제의 효능을 부여하기 위해 사용되는데 반해, 지속 방출성 마이크로그래뉼은 실질적으로 하부위에서의 효능을 유도하기 위해 사용된다.

각종 마이크로그래뉼의 비율은 장관의 상하부위에서 본 발명의 제제의 작용을 촉진시키거나, 또는 장관의 전체 길이에 대해 일정한 작용을 부여하는 원하는 효능을 얻는데 적당해야 할 것이다. 또한, 마이크로그래뉼을 제조하는데 사용되는 부형제에 따라 다를 것이다.

위저항성 마이크로그래뉼/지속방출성 마이크로그래뉼의 중량비는 6/4 - 1/9, 바람직하게는 4/6 - 1/9 이다. 장의 하부위의 상태에 대해, 고효능을 가지는 본 발명의 제제를 얻기 위해, 바람직하게는 위저항성 마이크로그래뉼/지속방출성 마이크로그래뉼의 중량비가 25/75 - 15/85 이다.

고 효능의, 본 발명의 제제를 얻기 위해서는, 혼합된 마이크로그래뉼이 하기의 용해 패턴에 일치하여야 한다.

[위저항성 마이크로그래뉼}

0.1N HCl 중에 2시간 < 15%

pH 6에서 1시간 > 75%

[지속방출성 마이크로그래뉼]

0.1N HCl 중에 2시간 < 15%

6.8 ≤ pH ≤ 7.5 에서 1시간 < 50%

6.8 ≤ pH ≤ 7.5 에서 4시간 40-90%

6.8 ≤ pH ≤ 7.5 에서 6시간 > 70%

상기 퍼센트는 용해되기 전의 총중량에 대한 용해된 활성 성분의 중량으로 나타낸 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 제제에 유용한 마이크로그래뉼은 활성 성분인 5-니트로이미다졸 유도체 및 결합제의 혼합물로 이루어진 활성층으로 피복된 중성 입상 담체(neutral granular carrier)를 포함한다.

중성 담체는 바람직하게는 전분 입자 및, 전분과 수크로스의 혼합물 입자로서, 그 입자들의 평균직경이 400-800μ(micron)인 것으로 이루어져 있다.

5-니트로이미다졸 유도체는 바람직하게는 메트로니다졸, 세크니다졸, 티니다졸 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

본 발명에 사용되는 결합제로는 마이크로그래뉼 제조시에 사용되는 공지의 통상적인 시약으로서, 바람직하게는

여러 가지 분자량의 폴리비닐피롤리돈 [바람직하게는 K30 및 K17콜리돈(Kollidon) 그레이드(BASF 사 제조); 상기 그레이드는 생성물의 분자량과 점성도의 함수인 상수 K의 값에 해당하며, 상수 K는 폴리비닐피롤리돈에 관한한, 현행 용법에 있어서 각종 공식 모노그래프의 설명서의 서브젝트이다];

여러가지 분자량의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 [바람직하게는 그레이드 615 이고, HPMC 그레이드는 메톡시 및 히드록시 프로폭시기로 치환된 생성물의 치환 레벨에 관한 함수이며, 점도를 반영한다. 각종 그레이드는 생성물의 공식 모노그래프, 특히 USP XXII 에 기재되어 있다];

여러가지 분자량의 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리(메트)아크릴산 에스테르 [상품명 : "EUDRAGIT하에 ROHM GmbH 에 의해 시판];

및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

물론 본 발명은 단순히 활성 성분 및 결합제로만 이루어진 코어로 된 마이크로그래뉼에도 적용된다.

위저항성 및 지속방출성 마이크로그래뉼은 각각 활성층을 피복하는 외층이 다르다. 위저항성 마이크로그래뉼은 위저항성 외층을 가지는 반면에, 지속방출성 마이크로그래뉼은 지속방출성 외층을 갖는다.

위저항성 마이크로그래뉼은 위저항성 마이크로그래뉼의 제조기술에서 사용되는 통상적인 부형제(excipient)를 포함하여 이루어진다. 이것은 pH 5.0 미만에 대한 피복층이 저항성을 보유하도록 하는 부형제로 구성되고, 바람직하게는 폴리(메트)아크릴산 에스테르(상품명 "EUDRAGITL 100-55", "EUDRAGITL 100","EUDRAGITL 30D-55"하에 ROHM GmbH에 의해 시판), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(상품명 "HP 50" 및 "HP 55" 하에 SHIH ETSU Chemical Co., Ltd. 에 의해 시판) 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

지속방출성 외층은 그 일부분으로서 지속방출성 마이크로그래뉼이 작용하는 매질의 pH에 비의존적인, 지속방출성 마이크로그래뉼의 제조기술에 사용되는 통상적인 부형제를 포함하여 이루어지며, 바람직하게는 폴리(메트)아크릴산 에스테르(상품명 "EUDRAGITRS 100", "EUDRAGITRS 30D)" 하에 ROHM GmbH에 의해 시판), 에틸 셀룰로스(상품명 "AQUACOAT" 하에 FM C Corporation (필라델피아 소재)에 의해 시판) 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 이러한 경우에는 장에 있어서는 마이크로그래뉼의 주행시간(transit time)으로서 활성성분의 방출시간을 결정할 것이다.

지속방출성 외층은 또한 마이크로그래뉼이 주행하는 매질의 pH에 의존하는 부형제, 특히 pH 의존성 폴리(메트)아크릴산 에스테르(상품명 "EUDRAGITS"하에 ROHM GmbH에 의해 시판)을 포함할 수 있다. 이러한 경우에는, 더 이상 활성성분의 방출시간을 결정하는 것은 마이크로그래뉼의 주행시간(transit time)이 아니라, 이들이 주행(통과)하는 매질의 pH이다. 따라서, 활성성분이 장의 하부위에서 방출하는 것을 보장하기 위해서는 EUDRAGITS 같은, 7 이상의 pH 에서 용해하는 부형제가 선택될 것이다. 물론, 원하는 효능에 따라, 지속방출성 마이크로그래뉼은 또한 여러가지 pH 값에서 활성성분을 방출시키도록 pH의존성 방출성 마이크로그래뉼의혼합물, 또는 주행시간과 pH 함수로서 방출을 조절하는 pH 의존성 또는 pH 비의존성 마이크로그래뉼의 혼합물로 이루어질 수 있다.

위저항성 외층 및 지속방출성 외층은 윤활특성에 의해 피복을 촉진시키는 탈크(talc) 또는 실리카 또는 스테아르산 유도체와 같은 통상적인 보조제, 및/또는 양호한 피막형성을 촉진시키는 하나 이상의 가소제, 특히 시트르산 에스테르(예:트리에틸 시트레이트)와 같은 (폴리)카복실산 에스테르, 디부틸 세바케이트 및 이들의 혼합물로 구성될 수 있다.

장내에서의 주행속도에 대한 마이크로그래뉼의 크기의 중요성을 고려하면, 본 발명의 제제에 유용한 마이크로그래뉼의 평균 직경은 바람직하게는 0.4-1.5mm, 더욱 바람직하게는 0.8-1.1mm이다.

본 발명의 제제에 유용한 마이크로그래뉼은 바람직하게는 하기의 절차에 따라 제조된다.

-중성코어를 활성층으로 피복하고,

-마이크로그래뉼에 따라 위저항성 층 또는 지속방출성 층으로 활성층을 피복하며,

-스크리닝하여,

-건조시킨다.

그 다음, 마이크로그래뉼을 원하는 비율로 혼합하여, 투약하기에 적당한 형태, 특히 정제, 급속 붕해성(rapidly-disintegrating), 젤라틴 캡슐의 형태 또는 향낭으로 포장한다.

본 발명은, 그러므로, 상술한 형태로 이루어진 약제 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 본 발명의 제제의 제조시에 수득되는 중간 생성물로서의 상술한 위-방어성(gastro-protected) 및 지속방출성 마이크로그래뉼에 관한 것이다.

물론, 위저항성 및 지속방출성 마이크로그래뉼을 제조하여 분리포장할 수 있기 때문에, 본 발명은 또한 위장관의 기생충중 및 감염증, 특히 아메바증 및 헬리코박테르 필로리의 존재와 관련된 감염증의 치료시에 동시에 혼합하여 사용하거나, 별도로 또는 일정한 시간간격을 두고 사용되는 상술한 위-방어성 5-니트로이미다졸 유도체의 마이크로그래뉼과 지속방출성 5-니트로이미다졸 유도체의 마이크로그래뉼로 이루어진 혼합 생성물에 관한 것이다.

본 발명의 신규 제제의 다른 특성은 하기의 실시예에 나타날 것이다.

실시예 1 : 메트로니다졸 마이크로그래뉼의 2/8 혼합물.

하기의 혼합물을 제조하였다.

상기 퍼센트는 마이크로그래뉼의 총중량에 대한 중량으로 나타낸 것이다.

활성성분 :

-중성코어 : 수크로스(약 75%)와 옥수수 전분(약 25%)으로 이루어짐

-PVP : 폴리비닐피롤리돈 K30

-HP 50 : 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, pH 5.0부터 용해

-에틸 셀룰로스 N7 : 그레이드 N7이 생성물의 점성도를 나타내는 에틸 셀룰로스

마이크로 그래뉼을 후술하는 방법에 따라 제조하였다.

실시예 2 : 메트로니다졸 마이크로그래뉼 3/7 혼합물

하기의 혼합물을 동일한 방법에 따라 제조하였다:

활성성분 :

-중성 코어 : 수크로스(약 70%) 및 옥수수 전분 (약25%)으로 이루어짐.

-PVP : 폴리비닐피롤리돈 K30

-EUDRAGIT L 30D-55 : C형 메타크릴산 공중합체의 수분산물을 pH 5.5에서 용해

-탈크

-EUDRAGIT S : B형 메타크릴산 공중합체, pH 7.0 에서 용해.

실시예 3 : 메트로니다졸 마이크로그래뉼의 25/75 혼합물

하기의 혼합물을 동일한 방법에 따라 제조하였다.

활성성분 :

-중성코어 : 수크로스(약70%) 및 옥수수 전분(약 25%)으로 이루어짐.

-EUDRAGITE 100 : 본 발명에서 결합제로서 사용된 메타크릴산 공중합체

-EUDRAGITL30D-55

-EUDRAGITRS 30D : B형 메타크릴산 공중합체의 수분산물, 지속 방출형태로 용해.

실시예 4 : 배치(batch) XM 285에 상응하는 혼합물

하기의 혼합물을 동일한 방법에 따라 제조하였다.

배치 XM 285의 조성

실시예 5 : 세크니다졸 제제

하기의 혼합물을 동일한 방법에 따라 제조하였다.

용해 패턴

실시예 1 및 4의 제제에 대한 용해시험을 0.1N HCl 용액 및 pH 6.8에서 행하였다. 그 결과를 하기 표에 나타낸다. 퍼센트는 용해하기 전의 마이크로그래뉼의 총중량에 대한 용해된 마이크로그래뉼의 중량으로 나타낸 것이다.

임상 시험

결장 내에 낭포 형상을 나타내는 아메바 증에 걸린 15-75 세의 남녀 환자 60명을 대상으로 하여 본 발명의 제제의 효능에 대한 임상 연구를 행하였다.

이 연구는 엄격한 "무작위화". 이중 위약(double placebo) 및 이중 맹검법(double blind methodology)에 따라, 실시예 1의 제제를, 상품명 "플라길(Flagyl)"하에 시판되는 메트로니다졸과 비교하였다.

투여량은 10일간 1.5g/일(메트로니다졸 250mg 용량을 함유하는 젤라틴 캡슐 2개가 3일 용량임)였다.

상기 연구의 결과, 치료율이 플라길은 14%인데 반해, 본 발명의 제제는 85%를 나타내었다.

메트로니다졸 마이크로그래뉼(배치XM 415/2)의 제조방법

단계 1 : 결합 용액(binding solution)의 제조 : 알콜 내 20% PVP의 알콜성 용액

-스텐레스 스틸 믹서 내에서 용액 제조,

-95% 에틸 알콜을 믹서에 주입,

-교반 후 소량의 PVP 혼입,

-완전 용해에 이를 때까지 계속 교반.

단계 2: 도포(application)

-회전 터빈에 중성 담체 입자를 투입.

-결합 용액의 분무와 번갈아가면서 활성성분을 중성 마이크로그래뉼에 살수하여 도포,

-마이크로그래뉼 매스(mass)를 스크리닝,

(사용가능한 스크린 : 메쉬 오프닝 0.50; 0.71; 0.99; 1.12; 1.25mm),

-회전 터빈 내부로 열풍을 송풍하여 마이크로그래뉼을 건조.

단계 3 : 매스를 두 부분으로 분리

-마이크로그래뉼 매스를 각각 75% 및 25% 를 포함하는 부분 A 및 B로 분할.

-각 부분을 상이한 터빈에 주입.

단계 4 : 프리마운팅 용액의 제조 : 10% 에틸셀룰로스 N7의 알콜성 용액

-스텐레스 스틸 믹서 내에서 용액 제조,

-95% 에틸 알콜을 믹서에 주입,

-교반하고 소량의 에틸 셀룰로스를 혼입,

-완전 용해에 이를 때까지 계속 교반.

단계 5 : 부분 A 의 프리마운팅

-분무에 의해 프리마운팅 용액을 마이크로그래뉼에 도포,

-탈크를 동시에 살수,

-마이크로그래뉼 매스를 스크리닝

(사용가능한 스크린 : 메쉬 오프닝 0.50; 0.71; 0.99; 1.12; 1.25mm),

단계 6 : 도포 용액의 제조 : 7.5% HP 50의 아세토알콜성 용액(20/80)

-스텐레스 스틸 믹서 내에서 용액 제조,

-95% 에틸 알콜, 이어서 아세톤을 믹서에 투입,

-교반하고 소량의 HP-50을 혼입,

-완전 용해에 이를 때까지 계속 교반.

단계 7 : A 부분 및 B 부분의 도포 : A 부분 및 B 부분에 대해 시간 간격을 두고 도포

-분무에 의해 도포 용액을 마이크로그래뉼에 도포,

-마이크로그래뉼 매스를 스크리닝,

(사용가능한 스크린 : 메쉬 오프닝 0.50; 0.71, 0.99; 1.12; 1.25 mm)

단계 8 : 윤활 - 두 부분들의 혼합

-회전 터빈 내에 두 부분 A 및 B, 및 윤활 탈크를 주입,

-매스를 혼합

-터빈 조작 정지.

본 발명의 신규 제제는 소화기관의 외과술 등과 같은 고도의 위험성이 있는외과 수술시에 혐기성 미생물에 의한 간염을 예방치료하는데 유용한 것으로 나타난다.

Claims

위저항성 마이크로그래뉼과 지속방출성 마이크로그래뉼로 구성된, 5-니트로이미다졸 유도체 마이크로그래뉼의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 5-니트로이미다졸 유도체의 경구용 제제.
제1항에 있어서, 상기 위저항성 마이크로그래뉼/지속방출성 마이크로그래뉼의 중량비는 6/4 - 1/9인 것을 특징으로 하는 5-니트로이미다졸 유도체의 경구용 제제.
제2항에 있어서, 상기 위저항성 마이크로그래뉼/지속방출성 마이크로그래뉼의 중량비는 25/75 - 15/85 인 것을 특징으로 하는 5-니트로이미다졸 유도체의 경구용 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로그래뉼 혼합물은 하기의 용해 패턴에 상응하는 것을 특징으로 하는 5-니트로이미다졸 유도체의 경구용 제제.

-위 저항성 마이크로그래뉼:

0.1N HCl 중에 2시간 < 15% pH 6.0 에서 1 시간 > 75%

-지속방출성 마이크로그래뉼

0.1 N HCl 중에서 2시간 <15% 6.8≤pH≤7.5 에서 1시간 < 50%

6.8≤pH≤7.5 에서 4시간 40% - 90% 6.8≤pH≤7.5 에서 6시간 > 70%

(상기 퍼센트는 용해되기 전 총중량에 대한 용해된 마이크로그래뉼의 중량으로 나타낸 것이다)
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 위저항성 마이크로그래뉼은 5-니트로이미다졸 유도체와 결합제의 혼합물로 이루어진 활성층으로 피복된 중성 입상 담체, 및 위저항성 외층으로 구성되는 것을 특징으로 하는 5-니트로이미다졸 유도체의 경구용 제제.
제5항에 있어서, 상기 위저항성 외층은 pH 4.5-5.5에 대해 피복층이 저항성을 보유하도록 하는 부형제를 포함하고, 추가로 탈크 및/또는 하나 이상의 가소제를 포함하거나 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 5-니트로이미다졸 유도체의 경구용 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지속방출성 마이크로그래뉼은 5-니트로이미다졸 유도체와 결합제의 혼합물로 이루어진 활성층으로 피복된 중성 입상 담체, 및 지속방출성 외층으로 구성되는 것을 특징으로 하는 5-니트로이미다졸 유도체의 경구용 제제.
제7항에 있어서, 상기 지속방출성 외층은 지속방출성 마이크로그래뉼이 작용하는 매질의 pH에 비의존적인 부형제를 포함하고, 추가로 탈크 및/또는 하나 이상의 가소제를 포함하거나 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 5-니트로이미다졸 유도체의 경구용 제제.
제8항에 있어서, 상기 지속방출성 외층은 pH 7 이상에서 용해성인 하나 이상의 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 5-니트로이미다졸 유도체의 경구용 제제.
제5항에 있어서, 상기 중성 담체는 입자의 평균 직경이 400-800μ인, 전분 입자 또는 전분과 수크로스 혼합물 입자로 이루어진 것을 특징으로 하는 5-니트로이미다졸 유도체의 경구용 제제.
제1항 내지 제3항, 제6항, 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 위저항성 및 지속방출성 마이크로그래뉼의 평균 직경은 0.4-1.5mm인 것을 특징으로 하는 5-니트로이미다졸 유도체의 경구용 제제.
제1항 내지 제3항, 제6항, 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5-니트로이미다졸 유도체는 메트로니다졸, 세크니다졸, 티니다졸 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 5-니트로이미다졸 유도체의 경구용 제제.
제1항 내지 제3항, 제6항, 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항 기재의 경구용 제제로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 위장관의 기생충증 및 감염증의 치료를 위한 약제학적 조성물.
위장관의 기생충증 및 감염증의 치료시에, 동시에 혼합하여 사용하거나, 분리사용되거나 또는 일정한 시간간격을 두고 사용되는 위-방어성(gastro-protective) 5-니트로 이미다졸 유도체의 마이크로그래뉼과 지속방출성 5-니트로이미다졸 유도체의 마이크로그래뉼로 이루어진 것을 특징으로 하는 경구용 혼합제제.
제6항에 있어서, 상기 부형제는 폴리(메트)아크릴산 에스테르, 히드록시 프로필 메틸셀룰로스 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
제8항에 있어서, 상기 부형제는 폴리(메트)아크릴산 어스테르, 에틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
제9항에 있어서, 상기 부형제는 폴리(메타)아크릴산 에스테르인 것을 특징으로 하는 경구용 제제,
제5항에 있어서, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리(메트)아크릴산 에스테르 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
제11항에 있어서, 상기 위저항성 및 지속방출성 마이크로그래뉼들은 약 0.8 내지 1.1mm의 평균입자 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
제13항에 있어서, 상기 제제는 정제, 또는 급속-붕해성(rapidly-disintegrating) 정제 또는 젤라틴 캡슐인 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
제13항에 있어서, 아메바증 및 헬리코박테르 필로리(Helicobacter pilori) 감염증의 치료를 위한 약제학적 조성물.
제14항에 있어서, 아메바증 및 헬리코박테르 필로리 감염증 치료를 위한 경구용 혼합 제제.
제4항 기재의 경구용 제제로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 위장관의 기생충증 및 감염증의 치료를 위한 약제학적 조성물.
제5항 기재의 경구용 제제로 이루어지는 것온 특징으로 하는, 위장관의 기생충증 및 감염증의 치료를 위한 약제학적 조성물.
제7항 기재의 경구용 제제로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 위장관의 기생충증 및 감염증의 치료를 위한 약제학적 조성물.
제11항 기재의 경구용 제제로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 위장관의 기생중증 및 감염증의 치료를 위한 약제학적 조성물.
제12항 기재의 경구용 제제로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 위장관의 기생충증 및 감염증의 치료를 위한 약제학적 조성물.