KR100301335B1 - 알파-아릴-감마-부티로락톤의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반식(Ⅱ)의 말로네이트의 음이온을 일반식(Ⅲ)의 에틸렌 화합물(Y-CH2-CH2OZ)과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 가수분해시켜 일반식(Ⅰ)의 락톤을 수득함을 포함하여, 일반식(Ⅰ)의 락톤을 제조하는 방법에 관한 것이다. 락톤은 5-HT1A결합제를 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.
상기식에서,
R은 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, 임의로 치환된 모노사이클릭헤테로아릴 라디칼 또는 비사이클릭 헤테로아릴 라디칼이다.
Description
[발명의 명칭]
알파-아릴-감마-부티로락톤의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 락톤, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 일반식(Ⅰ)의 락톤의 제조방법에 관한 것이다.
(Ⅰ)
상기식에서.
R은 임의로 치환된 페닐 그룹이거나 헤테로 원자 또는 원자들로서 하나 이상의 황 원자, 산소 원자 또는 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 라디칼 또는 비사이클릭 헤테로아릴 라디칼이며, 페닐 그룹 또는 헤테로 아릴 라디칼의 치환기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐할로(저급)알킬, 아미노, (저급)알킬아미노 및 디(저급)알킬아미노로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본 명세서에 사용하는 "저급"이란 용어는 언급된 라디칼의 탄소수가 1 내지 6임을 의미한다. 바람직하게는 이러한 라디칼의 탄소수는 1 내지 4이다. "저급알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급-부틸이다. 저급 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시이다. 할로(저급)알킬의 예는 트리 플투오로메틸이다.
바람직하게는, 헤테로아릴 라디칼은 5 내지 11개의 환 원자를 함유한다 모노나이클릭 라디칼은, 예를 들면, 3 내지 7개의 환 원자를 함유할 수 있으며, 비사이클릭 라디칼은 9 내지 11개의 환 원자를 함유할 수 있다. 바람직하게는 헤테로 환은 헤테로 원자로서 하나 이상의 질소원자를 함유한다.
헤테로아릴의 예는 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐 및 푸릴 이다.
일반식(Ⅰ)의 락톤은 약리학적으로 활성인 화합물(예: EP-A 제0395312호, EP-A 제0481742호 및 EP-A 제0481744호에 기재되어 있는 5-HT1A결합제)을 제조하는데 있어서 중간체로서 유용하다. 특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 락톤은 R이 페닐인 화합물이다. 이는 다음 일반식(A)의 α-페닐-γ-부티로락톤이다.
(A)
이는 EP-A 제0481744호에 기재되고 청구된 화합물을 제조하는 데 중간체로서 사용될 수 있다. EP-A 제0481744호의 화합물은 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1-[4[1-[4-(2-메톡시페닐)-피페라지닐]]-2-페닐부티릴]-1H-아제핀의 라세미 형태 및 에난티오머 형태이다. 이 화합물은 5-HT1A결합제이다. 이들은 예를 들면, 불안 제거제로서 사용될 수 있다. α-페닐-γ-부티로락톤으로부터의 화합물의 제조는 아래 반응식에서 설명한다. 개별적인 단계에 사용되는 시약 및 용매는 단지 예시 목적으로 제공되며 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 기타 시약 및 용매로 대체될 수있다.
[반응식]
일반식(Ⅰ)의 기타 화합물은 EP-A 제0395312호 및 제0481742호의 화합물을 제조하는데 유사한 방법으로 사용될 수 있다.
참고 문헌(예: Aboul-Enein et al. Indian J. Chem., 1980. 19B. 1083 및 Nilsson et al, J. Med. Chem., 1992, 35, 288)에는 염기성 조건하에 에틸렌 디할라이드틀 디에틸 페닐 말로네이트와 반응시킨 다음, 일반식
(여기서, X는 할로이다)의 중간체 할로 화합물을 가수분해시킴으로써 α-페닐-γ-부티로락톤을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
문헌에 기재된 방법은 (아마도 β-제거반응 및/또는 이량체 형성으로 인해) 락톤의 수율이 불량하고/하거나 과량의 에틸렌 디할라이드가 요구되고/되거나 후속적인 할라이드/NaH의 첨가를 필요로 하기 때문에 락톤을 대량으로 제조하는 데 적합하지 않다. 이러한 단점은 본 발명의 방법으로 극복(또는 상당히 감소)된다.
락톤을 제조하기 위한 문헌[참조: Cave et al in Eur. J. Med. Chem., 1986,21. 487-492]에 기재되어 있는 방법은 중간체인 2-카베톡시-2-페닐-γ-부티로락톤이 분리되는 것을 제외하고는, 위에서 언급한 참고 문헌과 유사하다.
본 발명에 따라, 일반식(Ⅱ)의 락톤은 다음 일반식(Ⅱ)의 말로네이트의 음이 온을 다음 일반식(Ⅲ)의 에틸렌 화합물과 반응시켜 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 가수분해시켜 일반식(Ⅰ)의 락톤을 수득함을 포함하는 방법으로 제조된다.
상기식에서,
R은 위에서 정의한 바와 같고,
R1및 R2는 각각 저급 알킬이며,
Y는 할로겐, p-톨루엔설포닐옥시 또는 메탄설포닐옥시와 같은 이탈 그룹(leaving group)이고,
Z는 수성의 산성 또는 염기성 조건하에서 제거할 수 있지만 말로네이트 음이온의 존재하에 안정한 보호그룹이다.
바람직하게는, R1및 R2는 둘다 에틸이다.
일반식(Ⅱ)의 말로네이트 음이온은 말로네이트를 강염기(예: 알칼리 금속 알 콕사이드 또는 금속 하이드라이드)와 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직하게는, 강염기는 칼륨 t-부톡사이드이다.
일반식(Ⅲ)의 에틸렌 화합물에 있어서, Y는 바람직하게는 할로, 특히 클로로 또는 브로모이다. Y가 클로로인 경우, 반응은 촉매량(예: 0.1당량)의 요오드화나트륨의 존재하에서 수행할 수 있다. 보호 그룹 Z의 예는 테트라하이드로피란-2-일, 벤조일 및 저급 알카노일이다. "저급 알카노일"은 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4의 알카노일 그룹을 의미한다. 바람직한 저급 알카노일 그룹은 아세틸이다.
말로네이트 음이온과 에틸렌 화합물(Ⅲ)과의 반응은 DMSO, 설폴란, THF 또는 바람직하게는 DMF와 같은 불활성 용매 속에서 수행될 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 산성 또는 염기성 조건하에서 가수분해시킬 수 있다.여기서, Z가 테트라하이드로피란-2-일인 경우, 가수분해는 바람직하게는 염기성 조건하에서(예: 바람직하게는 MeOH와 같은 알콜의 존재하에서 수산화칼륨을 사용함) 수행하여 중간체로 보호된 이산(diacid)을 수득한 다음, 산으로 가수분해시켜 락톤을 수득할 수 있다. Z가 저급 알카노일인 경우, 가수분해는 바람직하게는 산성 조건하에서, 예를 들면, 염산을 사용하여 수행한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
디에틸 α-페닐-α-(2-테트라하이드로피라닐옥시에틸)말로네이트
DMF(800㎖) 중의 칼륨 t-부톡사이드(112g, lM)을 DMF(200㎖) 중의 디에틸 페닐말로네이트(236g, lM)로 처리한 다음, DMF(200㎖) 중의 1-브로모-2-테트라하이드로피라닐옥시-에탄(209g, lM)으로 처리한다. 반응물을 70℃로 가열한다. 5시간후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(2,5ℓ)에 이어 2N HCI(500㎖)로 급랭시킨 다음, IPE(1 ℓ에 이어 500㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하고 건조, 증발시켜 표제 화합물(351g, 96%)을 수득한다. Glc 93%+7% 변화되지 않은 디에틸 페닐 말로네이트
[실시예 2]
디에틸 α-페닐-α-(2-아세톡시에틸)말로네이트
(a) DMF(2 ℓ) 중의 칼륨 t-부톡사이드(448g, 4M)의 용액을 실온의 질소하에서 디에틸 페닐말로네이트(945g, 4M)로 적가 처리한다. 1-아세톡시-2-브로모에탄(668g, 4M)을 첨가한다. 45분 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(5ℓ)로 희석시킨 다음 IPE(2 ℓ, 500㎖)로 추출한다. 추출물을 세척하고 건조, 증발시켜 표제화합물(1300g)을 수득한다. 비점 130°/0.05㎜.
(b) 1-아세톡시-2-브로모에탄 대신 1-아세톡시-2-클로로에탄을 사용하여 유사한 과정으로 수행한다
[실시예 3]
α-페닐-γ-부티로락톤
(a) 실시예 1의 생성물(350g, 0.95M), 메탄올(500㎖), 25% KOH(600㎖)를 시간 동안 환류 가열한다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고 진한 HCl(250㎖, 약 3M)을 적가한다. 반응물을 밤새 교반하고, 메탄올을 진공하에 제거한 다음, 메틸 3급 부틸 에테르(1ℓ, 200㎖)로 추출한다. 유기 상을 수성 NaOH와 염수로 세척하고, 건조, 증발시켜 표제 화합물(146g)을 수득한다. 증류하여 비점이 110 내지 120°/0.2㎜인 생성물(135g)을 수득한다.
(b) 실시예 2의 생성물(837g, 2.6M), 메틴올(1.5ℓ) 및 40% 수성 NaOH(1ℓ, 10M)를 2시간 동안 환류 가열한다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고 진한 HCl(1ℓ)로 산성화시킨다. 반응물을 실온에서 밤새 정치시킨 다음, 메틸 t-부틸에테르(1ℓ, 500㎖)로 추출한다. 추출물을 수성 Na2CO3로 세척하고, 건조, 증발시켜 표제 화합물(376g, 89%)을 수득한다.
(c) 실시예 2(a)의 생성물(1.3kg), 진한 HCl(1ℓ) 및 물(1ℓ)을 5시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 메틸 t-부틸 에테르(2ℓ, 1ℓ)로 추출한다. 유기 추출물을 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조, 증발시켜 표제 화합물(560g)을 수득한다. 비점: 105°/0.05㎜
[실시예 4]
4-브르모-2-페닐부티르산
48% HBr/아세트산(100㎖) 중의 실시예 3의생성물(14.5g, 90mM)을 실온에서 밤새 정치시킨다. 반응물을 물(500㎖)에 붓고 IPE로 2회 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조, 증발시켜 결정성 생성물(22g)을 수득한다. 융점(사이클로헥산)
[실시예 5]
메틸 4-브로모-2-페닐부티레이트
메탄올(100㎖) 중의 실시예 4의 생성물(22g)을 약 5℃에서 SOCl2(7.3㎖, 0.1M)로 적가 처리한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 용매를 증발 제거시킨 다음, 잔사를 물과 IPE에 분배한다. 유기 상을 건조, 증발시켜 오일로서 표제화합물(23g)을 수득한다. 비점: 85°/0.1㎜.
[실시예 6]
메틸 4-[1-[4(2-메톡시페닐)피페라지닐]-2-페닐부타노에이트
DMF(30㎖) 중의 실시예 5의 생성물(18.0g, 70mM)을 실온에서 DMF(150㎖) 중의 1-(2-메톡시페닐)-피레라진(13.5g, 70mM)과 iPr2NEt(12.3g, 70mM)에 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 정치시키고, 물로 희석시킨 다음, IPE로 2회 추출한다. 유기상을 수성 HCl로 2회 추출하고 수성 산 상(phase)을 염기성화시킨 다음, IPE로 추출한다. 유기 상을 추출한 다음, 건조, 증발시켜 표제 화합물(22g)을 수득한다.
[실시예 7]
메틸 4-[1-(4-2-메톡시페닐)피페라지닐)]-2-페닐부타노에이트
실시예 6으로부터의 에스테르(74g, 0.2M), KOH(16.8g) 및 메탄올(400㎖)의 혼합물을 5시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시키고 물(400㎖)로 희석시킨 다음, 아세트산(18㎖)으로 처리한다. 생성된 결정성 생성물을 여과하여 제거하고 물로 세척한 다음, 메탄올로 재결정화시켜 표제 화합물(64g)을 수득한다.
[실시예 8]
2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1-[4-[1-[4-(2-메톡시)페닐]피페라지닐-2-페닐]부티릴-1H-아제핀
실시예 7로부터의 산(35.5g, 0.1M), 헥사메틸렌이민(9.92g, 0.1M), DCC(20.6g, 0.1M) 및 디클로로메탄의 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 여과한 다음, 여액을 증발시켜 결정성 고체를 수득하고, 이를 사이클로헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물(40g)을 수득한다.
실시예 8의 생성물을 GB 제2248836호에 기술된 바와 같이 용해시켜 융점이 181 내지 184℃인 (-)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1-[4-[1-[-(2-메톡시)페닐]피페라지닐-2-페닐]부티리-1H-아제핀 하이드로클로라이드를 수득한다. C[α]26 D= -36°(MeOH 중의 1%).
Claims (3)
- 일반식(Ⅱ)의 말로네이트의 음이온을 일반식(Ⅲ)의 에틸렌 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 가수분해시켜 일반식(Ⅰ)의 락톤을 수득함을 포함하는, 일반식(Ⅰ)의 락톤의 제조방법.상기식에서,R은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹이거나, 헤테로 원자 또는 원자들로서 하나 이상의 황 원자, 산소 원자 또는 질소 원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 헤테로아릴 라디칼 또는 비사이클릭 헤테로아릴 라디칼이며, 페닐 그룹 또는 헤테로아릴 라디칼의 치환기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 할로겐할로(C1-6)알킬, 아미노, (C1-6)알킬아미노 및 디((C1-6알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R1및 R2는 각각 C1-6알킬이며,Y는 할로겐, p-톨로엔설포닐옥시 또는 메탄설포닐옥시이고,Z는 테트라하이드로피란-2-일, 벤조일 또는 C2-6알카노일이다.
- 제1항에 있어서, R이 페닐인 방법.
- 제1항에 있어서, R이 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐 및 푸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼인 방법.
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