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KR100289512B1 - 베타-락탐화합물의제조방법및그의중간체 - Google Patents

베타-락탐화합물의제조방법및그의중간체 Download PDF

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KR100289512B1
KR100289512B1 KR1019940002353A KR19940002353A KR100289512B1 KR 100289512 B1 KR100289512 B1 KR 100289512B1 KR 1019940002353 A KR1019940002353 A KR 1019940002353A KR 19940002353 A KR19940002353 A KR 19940002353A KR 100289512 B1 KR100289512 B1 KR 100289512B1
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시오노 요시히코
시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 아제티디논 유도체를 고리화 반응시킴을 포함하는 하기 일반식(Ⅰ)의 β-락탐 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
상기식에서, R1은 수소, 임의로 치환되는 알킬, 또는 임의로 치환되는 아미노이고, R2는 카복시 보호기이며, R3은 임의로 치환되는 아릴이고, X는 -O- 또는 -S-가 임의로 사이에 삽입되고/되거나 임의로 치환되는 알킬렌이다.

Description

[발명의 명칭]
베타-락탐 화합물의 제조방법 및 그의 중간체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 β-락탐 항생물질을 제조하는데 유용한 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 β-락탐 항생물질을 제조하는데 유용한 중간체인 카바페남 유도체의 제조방법 및 그 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 신규의 유용한 아제티디논 유도체를 고리화반응시킴을 특징으로 하는 β-락탐 항생물질의 제조방법 및 그러한 아제티디논 유도체에 관한 것이다.
현재 β-락탐 항생물질을 감염증의 치료에 임상적으로 사용되고 있다. 이러한 β-락탐 항생물질을 비교적 새로운 항생물질에 속하는 카바페남 핵 또는 카바페넴 핵을 갖는 항생물질을 포함하는 부류로 분류될 수 있다.
이 카바페남 또는 카바페넴 항생물질을 제조하는 방법에는 아제티디논 유도체로부터 카바페남 핵을 갖는 유도체의 제조방법이 포함될 수 있다. 이러한 방법으로서 유럽 특허출원 0037080 A1에는 하기 반응식으로 나타내는 방법이 기재되어 있다.
이 방법은 디아조 화합물을 50 내지 100℃에서 가열하는 것 및 바람직하게는 촉매 CuSO4, Pd(OAc)2또는 Rh2(OAc)4(이때, OAc는 "아세테이트"를 나타낸다)등의 존재하에 가열하는 것을 포함하는 고리화반응이다. 이 방법은 현재 일단 공업적으로 대규모로 사용되고 있다.
그러나 상기의 방법은, 사용하는 아지드 시약 및 디아조 화합물이 가열시 폭발성이 높은 결점을 갖고 있다. 한편, 디아조 화합물을 다량 처리하는 것은 매우 위험하므로 상기의 방법은 카바페넴 항생물질 제조를 위한 공업적 제법으로서는 만족스런 방법이 아니다.
그로 인해, 본 발명자들은 예의 연구를 실시하여 상기의 아지드 시약 및 디아조 화합물을 사용하지 않고 안전하고 편리하게 카바페넴 항생물질응 제조하는 방법을 찾아 내었다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 아제티디논 유도체를 고리화반응시킴을 포함하는 하기 일반식(Ⅰ)의 β-락탐 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
상기 식들에서, R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노이고, R2는 카복시 보호기이며, R3은 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고, X는 -O- 또는 -S-가 사이에 삽입되거나 삽입되지 않고/않거나 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌이다.
상기 식들중에서, R1의 정의에서 알킬이라는 것은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6알킬기, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬기를 의미한다. 각 알킬의 치환기의 예로서는 할로겐, 및 하이드록시 보호기에 의해 치환될 수 있는 하이드록시 등을 들 수 있다. 하이드록시의 보호기로는, 예를들면, C1-C4알콕시카보닐 (예를들면, t-부틸옥시카보닐) 등의 (저급알콕시)카보닐; 할로겐화(C1-C3)알콕시카보닐(예를들면, 2-요오드 에틸옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐) 등의 할로겐화 (저급알콕시)카보닐; 벤젠고리에 치환기를 가질 수 있는 페닐(C1-C4)알콕시카보닐(예를들면, 벤질옥시카보닐, o-니트로벤질옥시카보닐; p-니트로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐) 등의 아릴(저급알콕시)카보닐; 트리(C1-C4)알킬실릴 (예를들면, 트리메틸실릴; t-부틸디메틸실릴) 등의 트리(저급알킬)실릴; C1-C4알콕시메틸 (예를들면, 메톡시메틸), C1-C4알콕시 (C1-C4)알콜시메틸 (예를들면, 2-메톡시에톡시메틸), C1-C4알킬티오메틸 (예를들면, 메틸티오메틸) 등의 치환된 메틸; 테트라하이드로피라닐 등의 통상의 기를 들 수 있다. R1은 하이드록시에틸이 바람직하다.
R1에서 아미노기의 치환기는, 분자내의 다른 잔기에 부적합한 변화를 일으키지 않으면서 제거될 수 있으며 페니실린 및 세팔로스포린의 화학분야에서 사용되어 온 탄소수 1 내지 20의 아미노 보호기가 바람직하다. 대표적인 치환기의 예는 탄소수 1 내지 8의 알킬 (t-부틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 트리클로로에틸, 테트라하이드로피라닐 등), 탄소수 7 내지 20의 아르알킬(벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 메톡시벤질, 니트로벤질, 메틸벤질 등), 탄소수 6 내지 12의 아릴티오 (니트로페닐티오 등), 탄소수 1 내지 8의 알킬리덴, 탄소수 7 내지 14의 아르알킬리덴(벤질리덴 또는 치한된 벤질리덴), 아실[탄소수 1 내지 8의 알카노일 (포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 등), 탄소수 7 내지 15의 아르알카노일(페닐아세틸, 페닐글리실, 페닐글리코실, 페닐마로닐, 티아졸릴아세틸, 아미노티아졸릴-α하이드록시이미노아세틸 등), 탄소수 7 내지 15의 아로일(벤조일, 니트로벤조일 등), 탄소수 2 내지 12의 알콕시카보닐 (여기서 알킬 잔기는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필에틸, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소부틸, 트리클로로에틸, 피리딜메틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이다), 탄소수 8 내지 15의 아르알콕시카보닐(여기서 아르알킬 잔기는 벤질, 디페닐메틸, 니트로벤질 등이다), 탄소수 3 내지 10의 이염기산 아실(숙시닐, 프타로일 등), 할로설포닐, 탄소수 0 내지 10의 인산염 아실 (디알콕시포스포릴, 디클로로포스포릴 등), 등], 탄소수 3 내지 15의 트리알킬실릴, 탄소수 3 내지 15의 트리알킬스타닐 등이며, 이들은 한층 더 치환될 수도 있다.
상기 식들에서, R2에서 카복시 보호기란 용어는, 예를들면 C1-C4알킬(예를들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸) 등의 저급알킬; 할로겐화 C1-C3알킬(예를들면, 2-요오도에틸, 2,2,2-트리클로로에틸) 등의 할로겐화 저급알킬; C1-C4알콕시메틸(예를들면, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸) 등의 저급알콕시메틸; C1-C5알카노일옥시메틸 (예를들면, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸) 등의 저급지방족 아실옥시메틸; 1-(C1-C4알콕시카보닐옥시)에틸 (예를들면, 1-메톡시카보닐옥시에틸, 1-에톡시카보닐옥시에틸) 등의 저급알콕시카보닐옥시에틸; C1-C4알킬 또는 페닐에 의해 치환될 수 있는 C3-C10알케닐(예를들면, 알릴, 2-메틸알릴, 3-메틸알릴, 3-페닐알릴) 등의 치환될 수 있는 저급알케닐; 벤질고리가 C1-C4알콕시, 니트로, 할로겐 등에 의해 치환될 수 있는 페닐(C1-C4)알킬 (예를들면, 벤질, p-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-클로로벤질) 등의 치환될 수 있는 모노아릴(저급)알킬; C1-C4알콕시 등에 의해 치환될 수 있는 디페닐(C1-C4)알킬 (예를들면, 디페닐메틸, 디-p-아니실메틸) 등의 치환될 수 있는 디아릴(저급)알킬; 할로겐, 니트로, C1-C4알콕시 등에 의해 치환될 수 있는 페닐 (예를들면, 페닐, p-클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, p-니트로페닐, o-니트로페닐, p-메톡시페닐) 등의 아릴; C1-C4알킬에 의해 치환될 수 있는 피리딜 또는 피리미딜 (예를들면, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 2-(4,6-디메틸)피리미딜) 등의 헤테로아릴; 프탈리딜 등의, 카복시기를 보호하는 통상의 기를 의미한다.
상기 식들에서, R3에서 아릴이란 용어는 페닐, 나프틸을 들 수 있고, 이들은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로 등으로 치환될 수 있다. 그 중에서도 페닐이 특히 바람직하다.
X의 정의에 있어서, 알킬렌이란 바람직하게는 C1-C5알킬렌, 보다 바람직하게는 C1-C3알킬렌을 포함하며, 예를들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 펜틸렌을 들 수 있다. 상기 알킬렌에는 -O- 또는 -S-가 사이에 삽입되고/되거나 치환기 (예를들면, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 아릴, 저급알케닐 등)로 치환될 수 있다. 상기 알킬렌에는 -OCH2-, -SCH2-, -O(CH2)2-, -S(CH2)2- 또는 하기 일반식의 군이 포함된다.
상기 알킬렌중 바람직한 것은 일반식 CnH2n+1CH= (여기서, n은 0 이상의 정수, 바람직하게는 0부터 5까지의 정수이다)로 표현되는 알킬리덴기이다, 알킬리덴으로는 에틸렌 (CH3CH=), 프로필리덴(CH3CH2CH=), 이소프로필리덴((CH3)2C=)등이 예시된다. 에틸리덴이 바람직한 알킬리덴이다.
본 발명의 방법은 아제티디논 유도체에서 β-락탐 화합물을 합성함을 포함하는 단계를 포함한다. 이 방법은 반응에 악영향을 미치지 않는 용매, 바람직하게는 비양자성 용매내에서 실시된다. 비양자성 용매로서는 메틸렌 클로라이드, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 등이 바람직하다.
반응은 온도 -20 내지 100℃, 바람직하게는 -10 내지 50℃, 가장바람직하게는 영하 내지 실온에서 수십분 내지 수십시간내에 실질적으로 종료된다.
본 반응은 바람직하게는 촉매의 존재하에서 실시한다. 촉매로서는 화합물 (Ⅱ)의 고리화반응에 영향을 미칠 수 있는 것으로, 전이 금속 촉매, 특히 로듐염이 바람직하다. 로듐염으로서는 카복실산과의 염이 포함되며, 구체적으로는 아세테이트(Rh2(OAc)4), 트리플루오로아세테이트 (Rh2(CF3CO2)4), 피발레이트(Rh2((CH3)3CCO2)4), 옥타네이트(Rh2(C7H15COO)4)를 들 수 있다. 촉매량은 사용할 촉매의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 바람직하게는 아제티디논 유도체 1몰당 0.001 내지 0.1몰이다.
본 발명은 다른 태양으로서 하기 일반식(Ⅱ)의 신규한 아제티디논 유도체를 제공한다:
상기 식에서, R1, R2, R3및 X는 각각 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 아제티디논 유도체는 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식 R3-I(Q)2(여기서, R3및 Q는 하기 정의한 바와 같다)의 화합물을 반응시켜 제조된다:
상기 식에서, R1, R2, R3및 X는 각각 상기 정의한 바와 같고, Q는 산의 음이온 부분에서 유도된 치환기이다.
일반식 R3-I(Q)2에 있어서, Q는 유기산 및 무기산을 비롯한 산의 음이온 부분에서 유도된 치환기이며, 유기산으로서는 카복실산 및 설폰산 등이 포함된다. 무기산으로서는 HF, HCl, HBr과 같은 할로겐화 수소산이 포함된다. R3-I(Q)2의 바람직한 화합물로는 PhI(OCOCH3)2, PhI(OCOCF3)2, PhIF2(이때, Ph는 "페닐"을 나타낸다)를 들 수 있다. 반응은 용매중에서 염기의 존재하에 실시된다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것으로서, 메탄올 등의 알콜계 용매가 바람직하다. 염기로서는 유기염기(3급 아민, 방향족 염기 등), 무기염기(알칼리금속, 알칼리토금속등의 산화물, 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)가 사용 가능하다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 β-락탐 항생물질 분야에서 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 또한 바보그리스(Varvoglis A.)의 문헌[Synthesis.709 (1984)] 및 모리아티(Moriarty R.H.), 발리드(Valid R.K.)의 문헌[Synthesis,431(1990)]의 방법에 따라 R3-I(Q)2대신에 (PhIO)n,PhI(OH)OTs 등을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명은 더욱더 하기 일반식(Ⅱ)의 아제티디논 유도체를 경유하는 하기 일반식(Ⅰ)의 β-락탐 화합물의 제조방법 및 구체적으로는 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식 R3-I(Q)2(이때, R3및 Q는 하기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 아제티디논 유도체를 제조한 후, 수득한 일반식(Ⅱ)의 화합물을 고리화시킴을 포함하는 하기 일반식(Ⅰ)의 β-락탐 화합물이 제조방법을 제공하는 것이다:
상기 식들에서, R1, R2, R3, X 및 Q는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 방법에 의해서 수득되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 예를들면 일본 특허출원 제 92-221767 호에 기재되어 있는 하기 일반식의 화합물을 제조하기 위한 출발원료로서 사용할 수 있다:
예를들면, 일반식(Ⅰ)이 화합물을 포스페이트와 반응시킴으로써 에스테르화시켜 활성화된 화합물을 수득하고, 이를 티올 화합물과 반응시켜 2-티오카바페넴 화합물로 전환시키거나 또는 염소화하여 3-클로로카바세펨 화합물로 전환시킬 수 있다.
[실시예]
이하에서 실시예 및 참고예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 이것들로 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1]
디페닐메틸(1R,5R,6S)=6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카복실레이트 (화합물 3)
Ⅰ.(3S,4R)-3-[(R)-1-하이드록시에틸]-4-[(R)-3-디페닐메톡시카보닐-1-메틸-2-옥소-3-페닐요오도니오프로필]-아제티딘-2-온 (화합물 2)
(A 방법) 요오도벤젠 디아세테이트(1.68g, 5.22밀리몰)를 메탄올(20ml)에 용해시키고 이것에 나트륨 메틸레이트 1.26N 용액(8.28ml, 10.4밀리몰)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반한다. 이어서, 화합물 1, 즉 (3S,4R)-3-[(R)-1-하이드록시에틸]-4-[(R)-3-디페닐메톡시카보닐-1-메틸-2-옥소프로필]-아제티딘-2-온 (2.00g, 5.06밀리몰)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물에 에틸 아세테이트(30ml)를 가하고 침전된 아세트산나트륨을 여거시킨다. 여액을 농축하고 잔류물에 에틸 아세테이트(10ml)와 헥산(40ml)을 가하여 결정화한 후, 생성된 결정을 여과시켜 담황색의 결정으로서 화합물 2(2.70g, 89%)를 수득한다.
(B 방법) 요오도벤젠 디아세테이트(420mg, 1.30밀리몰)를 메탄올(5ml)에 용해시키고 이것에 탄산칼륨(180mg, 1.30밀리몰)을 가하여 실온에서 10분간 교반한다. 다음에 화합물 1(500mg, 1.27밀리몰)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물에 에틸 아세테이트(8ml)를 가한 후, 침전된 아세트산칼륨을 여거시킨다. 여액을 농축하고 잔류물에 에틸 아세테이트(4ml)와 헥산(20ml)을 가하여 결정화한 후, 생성된 결정을 여과시켜 담황색의 결정으로서 화합물 2 (702mg, 93%)를 수득한다.
화합물 2 : 융점 ; 109 내지 111℃ ;
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.66 (2H, d, J=8.2Hz), 7.53 (1H, t, J=8.2Hz), 7.4-7.2 (12H,m), 6.86 (1H,s), 6.05 (1H, brs), 4.14-3.88 (2H, m), 3.77 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.3Hz), 2.69 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.8Hz), 1.26 (3H, d, J=6.4Hz), 1.20 (3H, d, J=6.8Hz); IR (CHCl3) cm-1: 3400 (br), 1752, 1655, 1560, 1545, 1538, 1380, 1370, 1340.
Ⅱ. 표제 화합물 3
상기 단계 Ⅰ에서 수득한 화합물 2(200mg, 0.335밀리몰)를 디클로로메탄(6ml)에 현탁시켜 제조한 현탁액에 아세트산 로듐(1.5mg, 0.0034밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 희석액을 물로 1회, 염수로 1회 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피(톨루엔:에틸 아세테이트:아세트산=250:250:1로 용출)에 의해 정제하여 무색의 발포체로서 화합물 3(113mg, 86%)을 수득한다.
화합물 3 :
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.4-7.2 (10H, m), 6.87 (1H, s), 4.76 (1H, s), 4.29 (1H, 사중선, J=6.5Hz), 4.22 (1H, dd, J=2.3Hz, 7.9Hz), 3.24 (1H, dd, J=2.3Hz, 7.0Hz), 2.77 (1H, 사중선, J=7.7Hz), 1.37 (3H, d, J=6.2Hz), 1.20 (3H, d, J=7.8Hz); IR (CHCl3) cm-1: 3600, 3500 (br), 1765, 1750 (쇼울더), 1495, 1455, 1380, 1360, 1295.
[실시예 2]
p-니트로벤질 (1R,5R,6S)-6-[(R)-1-3급-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시-1-카바-2-페넴-3-카복실레이트 (화합물 6)
Ⅰ.(3S,4R)-3-[(R)-1-3급-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(R)-1-메틸]-4-[(R)-1-메틸-3-p-니트로벤질옥시카보닐-2-옥소-3-페닐요오도니오프로필]-아제티딘-2-온 (화합물 5)
화합물4, 즉 (3S,4R)-3-[(R)-1-3급-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(R)-1-메틸-3-p-니트로벤질옥시카보닐-2-옥소프로필]-아제티딘-2-온(500mg, 1.04밀리몰)을 메탄올(1ml)에 용해시키고 -5℃ 이하로 냉각한다. 이 냉각된 용액에, 메탄올(1ml)에 용해시킨 수산화칼륨(136mg, 2.08밀리몰) 용액 및 메탄옥(2ml)에 용해시킨 요오도벤젠 디아세테이트(337mg, 1.05밀리몰) 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 40분간 교반한다. 반응 혼합물에 얼음물을 넣고 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 담황색의 결정으로서 화합물 5(606mg, 86%)을 수득한다.
화합물 5 :1H-NMR(CDCl3)δ: 8.18-8.14 (2H, m), 7.7-7.3 (7H, m), 6.10 (1H, brs), 5.17 (2H, s), 4.36-4.22 (1H, m), 4.22-4.08 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J=2.1Hz, 4.1Hz), 3.04-2.97 (1H, m), 1.17 (3H, d, J=6.8Hz), 1.14 (3H, d, J=6.2Hz), 0.84 (9H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s).
Ⅱ. 표제 화합물 6
상기에서 수득한 화합물 5(120mg, 0.176밀리몰)를 디클로로메탄(1ml)에 용해시켜 제조한 용액에 아세트산 로듐 8mg (0.018밀리몰)을 가하여 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축하다. p-니트로벤질 (1R,5R,6S)-6-[(R)-1-3급-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카바-2-페넴-3-카복실레이트를 함유하는 잔류물을 아세토니트릴(2ml)에 용해시키고, 얼음-냉각하에 디페닐 클로로포스페이트(44μ1,0.212밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(37μ1,0.212밀리몰)을 가하여, 생성된 혼합물을 50분간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 묽은 염산, 5% 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 각 1회씩 세척한다. 다음으로, 유기상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피 (용출액으로 톨루엔:에틸아세테이트=10:1)로 정제하여 무색의 발포체로서 화합물 6(50mg, 40%)을 수득한다.
화합물 6 : :1H-NMR(CDCl3)δ: 8.2-8.1 (2H, m), 7.6-7.15 (12H, m), 5.22, 5.23 (2H, ABq, J=13.6Hz), 4.32-4.15 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J=3.0Hz, 7.6Hz), 3.54-3.34 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J=3.0Hz, 5.7Hz), 1.23 (3H, d, J=6Hz), 1.20 (3H, d, J=6Hz), 0.86 (9H, s), 0.07 (3H, s), 0.06 (3H, s).
[실시예 3]
p-니트로벤질 (1R,5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-옥소-1-카바페남-3-카복실레이트 (화합물 13)
Ⅰ.(3S,4R)-3-[(R)-1-하이드록시에틸]-4-[(R)-1-메틸-3-p-니트로벤질옥시카보닐-2-옥소-3-페닐요오도니오프로필]-아제티딘-2-온 (화하물 12)
요오드벤젠 디아세테이트(456mg)를 메탄올(5ml)에 용해시켜 제조한 용액에 탄산칼륨(196mg, 1.42밀리몰)을 가하여 실온에서 20분간 교반한다. -78℃까지 냉각하고 화합물 11, 즉 (3S,4R)-3-[(R)-1-하이드록시에틸]-4-[(R)-1-메틸-3-p-니트로벤질옥시카보닐-2-옥소프로필]-아제티딘-2-온(500mg)을 가하여 상기 온도에서 30분간 교반한다. 반응혼합물을 농축하고 잔류물에 에틸 아세테이트(8ml)를 가한 후, 불용성아세트산 칼륨을 여거시킨다. 여액을 농축하고 잔류물에 에틸 아세테이트(5ml)와 헥산(15ml)을 가하여 결정화하고 여과시켜 결정을 수득한다. 수득된 결정을 물로 씻고 건조시켜 백색의 결정으로서 화합물 12(676mg, 87%)를 수득한다.
화합물 12 : 융점 : 88 내지 89℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.17 (2H, d, J=8.5Hz), 7.74 (2H, d, J=8.5Hz), 7.58 (1H, t, J=8Hz), 7.43-7.35 (4H, m), 6.15 (1H, brs), 5.20 (2H, s), 4.2-3.85 (2H, m), 3.81 (1H, dd, J=1.9Hz, 8.5Hz), 3.74 (1H, s), 2.72 (1H, brd, J=8Hz), 1.28 (3H, d, J=6.8Hz), 1.24 (3H, d, J=7.4Hz).
IR (CHCl3)cm-1: 3400 (br), 1750, 1655, 1520, 1380, 1370, 1340.
Ⅱ. 표제 화합물 13
상기 수득된 화합물 12(200mg, 0.353밀리몰)를 디클로로메탄(6ml)에 용해시켜 제조한 용액에 아세트산 로듐(1.6mg, 0.0036밀리몰)을 가하여 실온에서 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 1회 그리고 염수로 1회 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(톨루엔:에틸 아세테이트:아세트산=250:250:1로 용출)로 정제하여 무색의 발포체로서 화합물 13(107mg, 84%)을 수득하는데, 크로마토그래피에 의해 화합물 13은 1-α 이성체 5%를 함유하였다.
화합물 13:
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.24 (2H, d, J=8.6Hz), 7.54 (2H, d, J=8.6Hz), 5.34 and 5.27 (2H, ABq, J=13.3Hz), 4.75 (1H, s), 4.34 (1H, 사중선, J=6.5Hz), 4.25 (1H, dd, J=2.2Hz, 7.8Hz), 3.28 (1H, dd, J=2.2Hz, 6.5Hz), 2.84 (1H, 사중선, J=7.8Hz), 1.39 (3H, d, J=6.5Hz), 1.23 (3H, d, J=7.8Hz).
IR (CHCl3) cm-1: 3590, 3500 (br), 1760, 1605, 1523, 1455, 1375, 1345.

Claims (6)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 아제티디논 유도체를 비양성자성 용매중에서 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 고리화반응시킴을 포함하는 하기 일반식(Ⅰ)의 β-락탐 화합물의 제조방법:
    상기식에서, R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노이고, R2는 카복시 보호기이며, R3은 치환되지 않은 페닐이고, X는 저급알킬로 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 전이 금속 촉매의 존재하에서 고리화반응을 수행하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식 R3-I(Q)2(여기서, R3및 Q는 하기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 아제티디논 유도체를 제조하는 방법.
    상기식에서, R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노이고, R2는 카복시 보호기이며, R3은 치환되지 않은 페닐이고, X는 저급알킬로 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌이고, Q는 산의 음이온 부분에서 유도된 치환기이다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, Q가 아세틸옥시인 방법.
  5. 하기 일반식(Ⅱ)의 아제티디논 유도체 화합물:
    상기식에서, R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노이고, R2는 카복시 보호기이며, R3은 치환되지 않은 페닐이고, X는 저급알킬로 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌이다.
  6. 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식 R3-I(Q)2(여기서, R3및 Q는 하기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시킴을 포함하는 제 5 항의 아제티디논 유도체의 제조방법:
    상기식에서, R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노이고, R2는 카복시 보호기이며, R3은 치환되지 않은 페닐이고, X는 저급알킬로 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌이고, Q는 산의 음이온 부분으로부터 유도된 치환기이다.
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