KR100268968B1

KR100268968B1 - 포도당 농도 측정 장치

Info

Publication number: KR100268968B1
Application number: KR1019980010050A
Authority: KR
Inventors: 가추히코 마루오; 마사미 오카
Original assignee: 이마이 기요스케; 마츠시다 덴코 가부시키가이샤
Priority date: 1997-03-25
Filing date: 1998-03-24
Publication date: 2000-12-01
Anticipated expiration: 2018-03-24
Also published as: EP0869348A2; US5957841A; EP0869348A3; CN1201905A; DE69830629D1; DE69830629T2; JP4936203B2; EP0869348B1; KR19980080572A; TW352335B; CN1112582C; JP2010066280A

Abstract

타깃(target)과 같은 생체 조직(living tissue)내의 포도당 농도가 한기와 같이 측정된다. 근-적외부 방사선(near-infrared radiation)은 생체 조직상에 투영되고, 생체 조직으로부터 방출된 결과 방사선(resulting radiation)이 수용된다. 결과 방사선의 스펙트럼 분석은 포도당 분자로부터 유도된 OH군의 흡수 최대치를 갖는 파장 영역 예를 들어, 1550nm 내지 1650nm로부터의 제1 흡수 신호, 생체 조직내의 NH의 흡수 최대치를 갖는 파장 영역 예를 들어, 1480nm 내지 1550nm로부터의 제2 흡수 신호, 및 생체 조직내의 CH군의 흡수 최대치를 갖는 파장 영역 예를 들어, 1650nm 내지 1880nm로부터의 제3 흡수 신호를 탐지하기 위해 실행된다. 포도당 농도는 스펙트럼 분석의 다변량 분석 결과에 의해 측정된다. 제1, 제2 및 제3 흡수 신호는 해석 변수(explanatory variables)로서 사용되고, 포도당 농도는 기준 변수(criterion variable)이다. 상기로부터 향상된 정확도(accuracy)로 생체 조직의 포도당 농도를 예상할 수 있다.

Description

포도당 농도 측정 장치

본 발명은 근-적외부 분광기를 사용하여 타깃내의 포도당 농도를 측정하는 장치에 관한 것으로, 특히, 가정에서 건강체크에 사용될 수 있는 생체 조직의 체액중의 포도당 농도의 비침입성 측정 장치 또는 생활중에서 당뇨병 예방을 위한 포도 당 농도 측정 장치에 관한 것이다.

근-적외부 분광기는 일종의 비파괴 검사이기 때문에 농업, 식품 산업, 및 석유화학과 같은 다양한 기술분야에 폭넓게 사용되고, 검사받기 위해 샘플(sample)을 준비하는 특별한 조작이 필요하지 않다. 근-적외부 방사선은 저 에너지 전자기파이기 때문에, 샘플의 방사선 손상의 발생을 피하는 것이 가능하다. 근-적외부 방사선은 중간-적외부 방사선과 비교해 보면, 물에 잘 흡수되지 않기 때문에 수용액 상태에서 샘플을 검사하는 것이 가능하다. 또한, 생체내 근-적외부 방사선의 고 투과도의 이점이 있다.

반대로, 근-적외부 방사선의 파장 영역내 흡수 스펙트럼의 강도(intensity)는 중간-적외부 방사선의 파장 영역내 흡수 스펙트럼 강도의 약 1/100정도로 매우 약하다. 또한, 근-적외부 방사선을 사용해 생체로부터 탐지된 흡수 스펙트럼의 지시를 명백하게 하는 것은 어려운 문제점이 있다. 상기 문제점들은 근-적외부·분광기를 사용함으로써 포도당 농도의 정확한 양자 분석을 방해한다.

미국 특허 제4,655,225호에는 생체 조직내 포도당 농도의 비침입성 결정용 분광 측광 방법이 공지되어 있다. 방향 광학 광원으로부터 제공된 광(light)은 선택된 생체부위상에 조사되고, 그후 생체부위로부터 방출된 결과 방사선이 수집된다. 수집된 방사선은 1575nm, 1756nm, 2100nm, 및 2270± 15nm인 포도당 흡수 스펙트럼의 전형적인 파장을 갖는 하나 이상의 밴드, 그리고 1000nm에서 2700nm까지의범위인 배경 조직 흡수 스펙트럼의 전형적인 참조 파장(reference wavelength)을 갖는 하나 이상의 밴드를 포함한다. 포도당의 흡수는 참조 파장에서는 없거나 사소하다. 수집된 방사선이 전기 신호로 전환된 후, 생체 조직의 포도당 농도는 전기 신호에 따른 전기 컴퓨터에 의해 계산된다.

또한, 미국 특허 제5,070,874호에는 생체 조직의 포도당 농도의 비침입성 측정 방법이 공지되어 있다. 약 1660nm인 제한된 범위의 파장을 통한 근-적외부 방사선은 생체 조직의 생체 부위상에서 투영되고, 그후 생체 부위로부터 방출된 결과 방사선이 감지된다. 파장의 기능인 결과 방사선의 크기에 대한 식이 유도된다. 예를 들어, 1640i1m과 1670nm 사이인, 매우 좁은 범위내의 약 1660nm에서의 제2 유도식이 전개된다. 생체 조직의 포도당 농도는 상기 유도식의 최대 민는 최소절에서 결과 방사선의 강토로부터 결정된다.

또한, 근-적외부 분광기를 사용함으로써 생체 조직내의 포도당 농도를 측정 할 때, 포도당을 제외한 생체 조직내의 물 및 요소들의 흡수 스펙트럼은 포도당의 흡수 스펙트럼과 중첩하는 경향이 있다. 제12도 및 제13도는 제1 및 제2 하모닉 톤으로 각각 탐지되는 물, 포도당(분말), 알부민(분말), 및 콜레스테롤(분말)의 흡수 스펙트럼을 도시한다. 예를 들어, 물, 포도당 및 알부민을 포함하는 타깃치 흡수 스펙트럼이 탐지될 때, 물 및 알부민의 흡수 스펙트럼은 제12도로부터 이해되듯이 약 1580nm 근처에서 포도당의 흡수 스펙트럼의 넓은 돌출부와 중첩한다. 포도탕·농도의 분량 분석의 정확도를 향상시키기 위해, 포도당의 흡수 스펙트럼내의 방해 요소의 영향을 고려하는 것이 중요하다.

따라서, 종래 기술의 포도당 농도의 측정 방법을 더욱 향상시킬수 있는 가능성이 있다.

본 발명의 주요 목적은 근-적외부 분광기를 사용함으로써 향상된 정확도를 갖는 타깃내의 포도당 농도를 측정하는 장치를 제공하는 것이다. 즉, 근-적외부 방사선은 타깃상에 투영되고, 타깃으로부터 방출된 결과 방사선이 수용된다. 결과 방사선의 스펙트럼 분석은 포도당 분자로부터 유도된 OH군의 흡수 최대치를 갖는 제1 파장 영역으로부터의 하나 이상의 제1 흡수 신호, 타깃내의 NH군의 흡수 최대치를 갖는 제2 파장 영역으로부터의 하나 이상의 제2 흡수 신호, 및 타깃내의 CH군의 흡수 최대치를 갖는 제3 파장 영역으로부터의 하나 이상의 제3 흡수 신호를 탐지하기 위해 실행된다. 포도당 농도는 스펙트럼 분석 결과의 다변량 분석에 의해 측정된다. 제1, 제2 및 제3 흡수 신호는 해석 변수로서 사용되고, 포도당 농도는 기준 변수이다.

스펙트럼 분석이 제1 하모닉 톤 영역을 넘어서 실행될 때, 제1 파장 영역이 1550nm과 1650nm사이의 범위이고, 제2 파장 영역이 1480nm과 1550nm사이의 범위이고, 제3 파장 영역이 1650nm 1880nm사이의 범위에서 스펙트럼 분석이 실행된다.

스펙트럼 분석이 제2 하모닉 톤 영역을 넘어서 실행될 때, 제1 파장 영역이 1050nm과 1130nm사이의 범위이고, 제2 파장 영역이 1000nm과 1050nm사이의 범위이고, 제3 파장 영역이 1130nm과 1300nm사이의 범위에서 스펙트럼 분석이 실행된다.

또한 양호하게는, 제1 파장 영역은 160종 40nm의 범위내이고, 제2 파장 영역은 1530± 20nm의 범위내이고, 제3 파장 영역은 1685± 20nm, 1715± 20nm, 및 1740± 20계의 군으로부터 선택된 범위내이다.

본 발명의 양호한 실시예에서, 제1 흡수 신호는 제1 파장 영역내의 제1파장에서의 흡수도이고, 제2 흡수 신호는 제2 파장 영역내의 제2 파장에서의 흡수도이고, 제3 흡수 신호는 제3 파장 영역내의 제3 파장에서의 흡수도이다. 제1, 제2, 및 제3 파장은 하기와 같이 결정된다. 알부민, 포도당, 및 물을 포함하는 시스템내에서 여러 농도를 갖는 복수의 테스트 샘플이 준비되고, 테스트 샘플의 흡수 스펙트럼이 측정된다 선택적으로, 포도당 내성 페스트가 생체 조직에 적용되고, 포도당 내성 측정동안 생체 조직의 흡수 스펙트럼이 측정된다. 측정된 흡수 스펙트럼의 다변량 분석은 파장과 회귀 계수 사이의 관계를 표시하는 프로파일을 취득하기 위해 실행된다. 상기 프로파일로부터, 제1 파장 영역내의 회귀 계수치 최대치에 실질적으로 대응하는 파장이 제1 파장으로서 선택된다. 제2 파장 영역내의 회귀 계수의 최대치에 실질적으로 대응하는 파장이 제2 파장으로서 선택된다.

제3 파장 영역내의 회귀 계수의 최대치에 실질적으로 대응하는 파장이 제3 파장으로서 선택된다.

본 발명의 더욱 양호한 실시예에서, 타깃상에 투영되는 근-적외부 방사선은 본질적으로 제1 파장 영역내에 중간-폭과 중심 파장을 갖는 제1 근-적외부 방사선, 제2 파장 영역내에 중간-폭과 중심 파장을 갖는 제2 근-적외부 방사선, 및 제3 파장 영역내에 중간-폭과 중심 파장을 갖는 제3 근-적외부 방사선으로 구성된다. 예를 들어, 제1 근-적외부 방사선의 중간-폭과 중심 파장은 하기와 같이 결정될 수 있다. 알부민, 포도당, 및 물을 포함하는 시스템내에서 여러 농도를 갖는 복수의 테스트 샘플이 준비되고, 상기 테스트 샘플의 흡수 스펙트럼이 측정된다.

선택적으로, 포도당 내성 테스트는 생체 조직에 적용되고, 생체 조직의 흡수 스펙트럼이 포도당 내성 테스트동안 측정된다. 측정된 흡수 스펙트럼의 다변량 분석은 파장과 회귀 계수 사이의 관계를 표시하는 프로파일을 획득하기 위해 실행된다. 상기 프로파일로부터, 제1 파장 영역내의 회귀 계수의 최대치에 실질적으로 대응하는 파장은 제1 근-적외부 방사선의 중심 파장으로서 선택되고, 제1 파장 영역내의 최대치의 70% 또는 그 이상에 실질적으로 대응하는 파장 영역은 제1 근-적외부 방사선의 중간-폭으로서 선택된다. 특히, 제1 근-적외부 방사선의 중심 파장이 1560nm에서 1640nm의 범위내에서 결정되고, 그것의 중간-폭이 60nm 또는 그 이하인 것이 양호하다.

상기 및 다른 목적과 이점은 첨부된 도면을 참조로 본 발명의 양호한 실시예의 하기 설명으로부터 명백해질 것이다.

제1도는 본 발명의 제1 실시예의 파장과 회귀 계수(regression coefficient) 사이의 관계를 도시한 프로파일.

제2도는 본 발명의 제2 실시예의 파장과 회귀 계수 사이의 관계를 도시한 프로파일.

제3도는 본 발명의 제3 실시예의 파장과 회귀 계수 사이의 관계를 도시한 프로파일.

제4도는 본 발명의 제4 실시예에 사용된 생체 조직의 체액중의 포도당·농도의 비침입성 측정(non-invasive determination) 장치의 개요도.

제5도는 제4 실시예에 사용된 광학 섬유 다발의 단면도.

제6도는 제4 실시예에서 탐지된 흡수 스펙트럼을 도시한 그래프.

제7도는 제4 실시예의 파장과 회귀 계수 사이의 관계를 도시한 프로파일.

제8도는 제4 실시예에서 획득된 포도당 농도의 캘리브레이션 라인 (calibration line)을 도시한 그래프.

제9도는 본 발명의 제5 실시예에 사용된 생체 조직의 체액중의 포도당 농도의 비침입성 측정 장치의 개요도.

제10도는 제5 실시예에 사용된 광학 섬유 다발의 단면도.

제11도는 제3도의 부분확대 프로파일.

제12도는 제1 하모닉 톤(harmonic tone) 영역을 통해 탐지된 포도당, 알부민(albumin), 콜레스테롤(cholesterol), 및 물의 흡수 스펙트럼을 도시한 그래프.

제13도는 제2 하모닉 톤 영역을 통해 탐지된 포도당, 알부민, 콜레스테롤, 및 물의 흡수 스펙트럼을 도시한 그래프.

* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명

1 : 할로겐 램프 1A : 광-방출 다이오드

2 : 반사 거울 2A : 분광기

3,3A : 렌즈 4,4A : 광학 섬유 다발

5 : 평판형 회절 격자 유니트 5A : 사진 다이오드

6 : 어레이형 사진 다이오드 6A : 모터

7 : A/D 컨버터 8 : 조작 유니트

9 : 생체부위 10,10A : 제1광학 섬유

20,20A : 제2광학 섬유 20a,20b : 수용 단부

30A : 디스크 31A : 제1간섭 필터

32A : 제2간섭 필터 33A : 제3간섭 필터

60 : 슬릿

[제1 실시예]

본 발명의 제1 실시예는 근-적외부 분광기를 사용함으로써 소의 혈청 샘플내의 포도당 농도를 결정하는 방법을 제공한다.

우선, 포도당 및 알부민의 여러 농도를 갖는 복수인 소의 혈청 샘플이 준비 된다. 알부민은 체액중의 매우 일반적인 단백질 성분이고, 포도당 농도를 결정하는 스펙트럼 분석의 방해 요소로써 작용할 것이다. 이는 알부민이 소의 혈청 샘플내에 포함되어 있기 때문이다. 5ml의 포도당 수용액과 15ml의 알부민 수용액은 각각의 소의 혈청 샘플을 획득하기 위해 80ml의 소의 혈청과 혼합된다. 소의 혈청 샘플내의 포도당 농도는 30mg/dl, 93mg/dl, 155mg/dl, 280mg/dl, 530mg/dl, 및 1030mg/dl이다. 소의 혈청 샘플내의 알부민 농도는 2.24g/dl, 2.84g/dl, 3.44g/dl, 4.64g/dl, 및 5.84g/dl이다. 그러므로, 포도당 및 알부민의 30(5×6)종류의 여러 농도를 갖는 소의 혈청 샘플을 준비하는 것이 가능하다. 상기 실시예에서, 여러 소의 혈청 샘플중 30으로부터 광학적으로 선택된 소의 혈청 샘플 15종류가 사용된다. 따라서, 포도당, 알부민 및 물의 농도가 상기 소의 혈청 샘플내에서 변형되기 때문에, 물과 포도당 사이의 관계를 단순히 고려해 포도당 농도를 정확히 결정하는 것은 어렵다. 포도당 농도를 정확히 결정하기 위해 알부민 방해요소의 영향이 또한 고려되어야만 한다.

소의 혈청 샘플의 각각의 스펙트럼 측정은 산술 평균(128), 해상도(16), 탐지기 DTGS KBr, 및 백색 광원의 조건하에서 MAGNA850(“NICOLET”에 의해 제조됨)을 사용함으로써 실행된다. 스펙트럼 데이터를 획득하기 위해 FT-IR내의 메모리 내에 저장된 참조 신호를 사용함으로써 측정된 흡수 신호가 흡수도로 전환된 후에, 스펙트럼 데이터의 PLS(부분 최소 제곱(Partial Least Squares)) 회귀 분석은 다변량 분석 소프트웨어를 사용함으로써 제1 하모닉 톤의 하모닉이 관측되는 1250nm과 1850nm 사이에서 실행된다. PLS 회귀 분석에서, 포도당 농도는 기준 변수이고, 흡수도는 해석 변수이다. 제1도는 복수의 주요 요소에 대해 분석함으로써 획득딕는 파장과 회귀 계수 사이의 관계를 도시한 프로파일이다. 일곱 번째 주요 요소(n=7)의 사용에 의한 PLS 회귀 분석의 결과는 캘리브레이션 라인의 표본(preparation)에서 상관 계수가 0.996이고, 표준 에러(SEP)가 28.1g/dl이고, 캘리브레이션 라인의 실증(validation)에서의 상관 계수는 0.992mg/dl이고, 표준 에러(SEP)는 38.1mg/dl인 것을 도시한다. PLS 회귀 분석 대신에, 주요 요소 분석을 사용할수 있다.

상기 방법에 의해 결정되는 포도당 농도의 캘리브레이션 라인에 대한 배수 회귀 방정식이 하기에 설명된다. 배수 회귀 방정식은 다음 방정식으로 표현되고:

Y = a1×1 + a2×2 + a3×3 + a0

여기서, xl, x2 및 x3는 해석 변수이고, Y는 기준 변수이고, al,a2 및 a3은 회귀 계수이고, a0는 상수이다. 기준 변수는 포도당 농도이다. 해석 변수 xl 내지 x3은 제1도의 프로파일로부터 계산된다. 즉, 1590nm에서의 흡수도는 해석 변수(xl)로서 사용된다. 제1 파장 영역(1550∼1650nm)내에서 관찰된 양의 최대치의 파장에 실질적으로 대응하는 약 1590nm의 파장은 제1도의 프로파일(n=7)에 도시된 것과 같은, 포도당 분자의 OH군으로부터 유도된 흡수 최대치를 갖는다. 약 1525nm에서의흡수도는 해석 변수(x2)로서 사용된다. 제2 파장 영역(1480∼1550nm)내에서 관찰된 음의 최대치 근처에서의 파장에 대응하는 1525nm의 파장은 소의 혈청 샘플내의 NH군으로부터 유도된 흡수 최대치를 갖는다. 약 1690nm에서의 흡수도는 해석 변수(x3)로서 사용된다. 제3 파장 영역(1650∼1850nm)내에서 관찰된 음의 최대치 근처에서의 파장에 대응하는 1690nm의 파장은 소의 혈청 샘플내의 CH군으로부터 유도된 흡수 최대치를 갖는다.

다변량 분석은 회귀 계수(a1-a3)와 상수(a0)를 결정하기 위한 기준 변수와상기 해석 변수를 사용함으로써 실행되고 캘리브레이션 라인을 완성한다. 다변량 분석의 결과는 캘리브레이션 라인의 표본에서의 상관 계수가 0.983이고, 표준 에러 (SEP)가 57.0mg/dl이고, 캘리브레이션 라인의 실증에서의 상관 계수가 0.981이고, 표준 에러(SEP)가 60.1mg/dl인 것을 도시한다.

[제2 실시예]

본 발명의 제2 실시예는 근-적외부 분광기를 사용함으로써 소의 혈청 샘플 내의 포도당 농도를 결정하는 방법을 제공한다.

우선, 포도당 및 알부민의 여러 농도를 갖는 복수인 소의 혈청 샘플이 준비된다. 5ml의 포도당 수용액과 15m1의 알부민 수용액은 각각의 소의 혈청 샘플을 획득하기 위해 80m1의 소의 혈청과 혼합된다. 소의 혈청 샘플내의 포도당 농도는 35mg/dl, 136mg/dl, 220mg/dl,dl, 및 750mg/61이다. 소의 혈청 샘플내의 알부민 농도는 2.6g/dl,3.Og/dl,3.3g/dl,4.Og/dl, 및 5.4g/dl이다. 그러므로, 포도당 및 알부민의 25(5× 5)종류의 여러 농도를 갖는 소의 혈청 샘플을 준비하는 것이 가능하다. 상기 실시예에서, 여러 소의 혈청 샘플 25종류로부터 광학적으로 선택된 소의 혈청 샘플 13종류가 사용된다.

상기 소의 혈청 샘플의 각각의 스펙트럼 측정은 액화 질소로 냉각되는 탐지기를 제외하고는 제1 실시예에서와 동일한 방법으로 실행된다. 스펙트럼 데이터를 획득하기 위해 FT-IR내의 메모리내에 저장된 참조 신호를 사용함으로써 측정된 흡수 신호가 흡수도로 전환된 후에, 스펙트럼 데이터의 PLS 회귀 분석은 다변량 분석 소프트웨어를 사용함으로써 제2 하모닉 톤의 하모닉이 관측되는 900순과 1350nm사이에서 실행된다. PLS 회귀 분석은 17 점에 의한 이동 평균 방법에 의해 흡수 스펙트럼이 부드럽게 실행된다. PLS 회귀 분석에서, 포도당 농도는 기준 변수이고, 흡수도는 해석 변수이다. 제2도는 복수의 주요 요소에 대해 분석함으로써 획득되는 파장과 회귀 계수 사이의 관계를 도시한 프로파일이다. 일곱 번째 주요 요소,(n=7)의 사용에 의한 PLS 회귀 분석의 결과는 캘리브레이션 라인의 표본에서 상관 계수 가 0.981이고, 표준 에러(SEP)가 53.1mg/dl이고, 캘리브레이션 라인의 실증에서의 상관 계수는 0.959이고, 표준 에러(SEP)는 77.2mg/dl인 것을 도시한다.

상기 실시예에서, 포도당 농도의 결정은 제2도에 도시된 것처럼, 알부민 분자의 NH군으로부터 유도된 음의 최대치를 갖는 1020nm 근처에서의 흡수도, 포도당 분자의 OH군으로부터 유도된 양의 최대치를 갖는 1070nm 근처에서의 흡수도, 및 알부민 분자의 CH군으로부터 유도된 음의 최대치를 갖는 1150nm 근처에서의 흡수도를 사용함으로써 실행된다.

[제3 실시예]

본 발명의 제3 실시예는 근-적외부 분광기를 사용함으로써 소의 혈청 샘플내의 포도당 농도를 결정하는 방법을 제공한다.

우선, 포도당, 알부민, 콜레스테롤, 중성 지방, 및 물의 여러 농도를 갖는 복수인 소의 혈청 샘플이 준비된다. 소의 혈청 샘플내의 포도당 농도는 35mg/dl, 85mg/dl, 140mg/dl, 220mg/dl, 270mg/dl, 415mg/dl, 510mg/dl, 800mg/dl, 985mg/dl, 및 1500mg/dl이다. 소의 혈청 샘플내의 알부민 농도는 2.2g/dl, 2.3g/dl, 2.4g/dl, 2.5g/dl, 2.8g/dl, 3.4g/dl, 4.5g/dl, 및 5.4g/dl이다. 소의 혈청 샘플내의 콜레스테를 농도는 55mg/dl, 63mg/dl, 70mg/, 75mg/dl, 83mg/dl, 10mg/dl, 135mg/dl, 205mg/dl, 및 350mg/dl이다. 소의 혈청 샘플내의 중성 지방 농도는 10mg/dl, 15mg/dl, 20mg/dl, 70mg/dl, 133mg/dl, 250mg/dl, 및 480mg/dl이다. 상기 실시예에서, 상기 농도의 다수의 조합으로부터 광학적으로 선택된 소의 혈청 샘플 45가 사용된다.

소의 혈청 샘플의 각각의 스펙트럼 측정은 제1 실시예에서와 동일한 방법으로 실행된다. 측정된 흡수 신호가 스펙트럼 데이터를 획득하기 위해 흡수도로 전환 된 후에, 스펙트럼 데이터의 PLS 회귀 분석은 다변량 분석 소프트웨어를 사용함으로써 제1 하모닉 톤의 하모닉이 관측되는 1480nm과 1850nm 사이에서 실행된다.

PLS 회귀 분석에서, 포도당 농도는 기준 변수이고, 흡수도는 해석 변수이다. 제3도는 복수의 주요 요소에 대해 분석함으로써 획득되는 파장과 회귀 계수 사이의 관계를 도시한 프로파일이다. 일곱 번째 주요 요소(n=7)의 사용에 의한 PLS 회귀 분석의 결과는 캘리브레이션 라인의 표본에서 상관 계수가 0.992이고, 표준 에러(SEP)가 48.7mg/dl이고, 캘리브레이션 라인의 실증에서의 상관 계수는 0.991이고, 표준 에러(SEP)는 51.1mg/dl인 것을 도시한다. PLS 회귀 분석 대신에, 주요 요소 분석을 사용할 수 있다.

Y=a1x1+a2×2+a3×3+a4×4+a5×5+a6×6+a7×7+a0

여기서, xl,x2,x3,x4,x5,x6 및 x7은 해석 변수이고, Y는 기준 변수이고, al,a2,a3,a4,a5,a6 및 a7은 회귀 계수이고, a0은 상수이다. 기준 변수는 포도당 농도이다. 해석 변수 xl 내지 x7은 제3도의 프로파일로부터 계산된다. 즉, 1580nm에서의 흡수되는 해석 변수(xl)로서 사용된다. 제1 파장 영역(1550-1650nm)내에서 관찰된 양의 최대치의 파장에 실질적으로 대응하는 약 1580nm의 파장은 제3도의 프로 파일(n=7)에 도시된 것과 같은, 포도당 분자의 OH군으로부터 유도된 흡수 최대치를 갖는다. 약 1520nm에서의 흡수도는 해석 변수(x2)로서 사용된다. 제2 파장 영역 (1480∼1550nm)내에서 관찰된 음의 최대치 근처에서의 파장에 실질적으로 대응하는 1520nm의 파장은 소의 혈청 샘플내의 측군으로부터 유도된 흡수 최대치를 갖는다. 약 1685nm, 1715nm, 및 1740nm에서의 흡수도는 각각 해석 변수(x3,x4,x5)로서 사용 된다. 제3 파장 영역(1650-1880nm)내에서 관찰된 양 및 음의 최대치에 실질적으로 대응하는 상기 파장들은 소의 혈청 샘플내의 각군으로부터 유도된 흡수 최대치를 갖는다. 약 1540nm에서의 흡수도는 해석 변수(x6)로서 사용된다. 1540nm의 파장은 제1 및 제2 파장 영역 사이의 경계 근처에서, 제3도의 프로파일의 교점의 파장에 실질적으로 대응한다. 약 1645nm에서의 흡수도는 해석 변수(x7)로서 사용된다. 다변량 파장은 제2 및 제3 파장 영역 사이의 경계 근처에서, 제3도의 프론파일의 교점의 파장에 실질적으로 대응한다.

다변량 분석은 회귀 계수(al-a7)와 상수(a0)를 결정하기 위한 기준 변수와 상기 해석 변수를 사용함으로써 실행되고 캘리브레이션 라인을 완성한다. 다변량 분석의 결과는 캘리브레이션 라인의 표본에서의 상관 계수가 0.989이고, 표준 에러 (SEP)가 55.6mg/dl이고, 캘리브레이션 라인의 실증에서의 상관 계수가 0.988이고, 표준 에러(SEP)가 57.8mg/dl인 것을 도시한다.

다변량 분석 이전에, 흡수도로부터 제3도의 프로파일의 교점에 실질적으로 대응하는 파장의 값을 감하는 사전처리를 실행하는 것이 양호하다. 선택적으로, 교점근처에서의 파장 간에 의한 흡수도를 나누는 사전 처리를 실행하는 것이 양호하다.

[제4 실시예]

생체 조직의 체액중의 포도당 농도의 비침입성 결정 장치의 개요도가 제4도에 도시된다. 상기 장치는 광원인 할로겐 램프(1:halogen lamp), 할로겐 램프로부터 생체 조직의 생체부위(9)에 제공된 근-적외부 방사선을 도입시키는 제1 광학 섬유(10), 생체부위로부터 방출된 결과 방사선을 수용하는 제2 광학 섬유(20), 제1 및 제2 광학 섬유로 형성된 광학 섬유 다발(4:optical fiber bundle), 결과 방사선의 분광기인 평판형 회절 격자 유니트(5:flat-field type diffraction grating unit), 흡수 신호의 탐지기인 어레이형 사진 다이오드(6:array-type poleo diode), 및 어레이형 사진 다이오드의 출력에 따라 생체 조직의 포도당 농도를 측정하는 마이크로컴퓨터를 포함하는 조작 유니트(8)를 포함한다. 조작 유니트(8)내에서, 흡수신호가 흡수도로 전환된 후, 생체 조직의 포도당 농도가 소정의 캘리브레이션 라인의 사용에 의해 계산된다. 제4도에서, 수자 2는 반사 거울을 지시한다. 수자 3은 할로겐 램프(1)와 제1 광학 섬유(10) 사이에 배치된 렌즈 시스템을 지시한다. 수자 60은 회절 격자 유니트(5)와 제2 광학 섬유(20) 사이에 배치른 슬릿을 지시한다. 수자 7은 A/D 컨버터를 지시한다.

광학 섬유 다발(4)은 복수의 소-다발로 형성되고, 그 안의 각각의 제1-광학섬유(10)의 투영 단부는 제5도에 점선으로 도시된 것처럼, 육각형 패턴의 중심에서 다발의 단부 표면상에 배치되고, 제2 광학 섬유(20)의 여섯 개의 수용 단부는 육각형 패턴의 코너에 배치된다. 각각의 소-다발의 수용 단부(20a)는 X축 방향에서 인접 소-다발과 공유한다. 각각의 소-다발의 두 개의 수용 단부(20b)는 Y축 방향에서 인접 소-다발과 공유한다.

각각의 소-다발에서, 제1 광학 섬유(10)의 투영 단부의 중심과 제2 광학 섬유(20)의 인접 수용 단부 사이의 거리(L)는 0.5mm이다. 0.1mm와 2mm 사이의 범위에서 거리(L)를 결정하는 것이 양호하고, 더욱 양호하게는 0.2mm와 1mm 사이에서 거리를 결정한다. 상기 광학 섬유 다발(4)은 생체 조직의 표피의 진피(dermis,)층으로부터 선택적으로 적출한 스펙트럼 정보로 설계된다. 상기 실시예에서, 제1 및 제2 섬유 다발(10,20)의 각각의 지름은 20㎛이다. 다발(4)의 단부 표면은 일반적으로 생체 조직의 표피 표면에 압착된다. 요구 압력에 의해 표피 표면에 다발(4)을 압축하기 위해 압력 게이지와 고정구(fixture)를 사용하는 것이 양호하다.

본 발명의 제4 실시예는 제4도의 장치를 사용함으로써 사람의 혈중 포도당 농도를 측정하는 방법을 제공한다. 하기에 설명된 방법에 따라, 실험이 30세의 건강한 남성에게 실행된다. 사람은 30분동안 휴식 상태로 유지되고, 그 후 녹말의 부분 가수 분해물의 약물이 투여된다. 약물의 양은 약 75g의 포도당에 대응한다. 사람의 혈중 포도당 농도의 침입성 측정은 단순화한 혈당 측정용 블러드-테이킹형 (blood-taking type) 장치를 사용함으로써 사람이 휴식 상태를 유지하기 시작한 때 부터 90분간 매 10분 간격으로 실행된다. 사람의 피는 손가락 끝에서 취해진다. 사람의 흡수 스펙트럼의 간접 검사 측정은 포도당 농도의 각각의 침입성 측정으로부터 5분 간격으로 제4도의 장치를 사용하여 4회 반복된다. 사람의 측정된 흡수 스펙트럼의 프로파일은 제6도에 도시된다. 상기 실시예에서, 침입성과 비침입성 측정 사이의 5분의 시간 지연이 손가락 끝의 피에서의 포도당 농도와 팔뚝의 피부 표면 근처에서의 포도당 농도 사이의 일치를 위해 필요한 시간 차이를 고려해 적용된다. 사람의 혈중 포도당 농도는 침입성 측정동안 89와 134mg/dℓ사이의 범위에서 변화된다.

PLS 회귀 분석은 1350nm에서 1850nm의 파장 범위에서 실행되고, PLS 회귀 분석에서, 포도당 농도는 기준 변수이고, 흡수도는 해석 변수이다. 제7도는 일곱번째 주요 요소(n=7)에 대해 분석함으로써 획득되는 파장과 회귀 계수 사이의 관계를 도시한 프로파일이다. PLS 회귀 분석의 결과는 캘리브레이션 라인의 표본에서 상관 계수가 0.993이고, 표준 에러(SEP)가 1 gmg/dl이고, 캘리브레이션 라인의 실증에서의 상관 계수는 0.988이고, 표준 에러(SEP)는 2.6mg/dl인 것을 도시한다.

상기 방법에 의해 결정되는 체액중의 포도당 농도의 캘리브레이션 라인에 개한 배수 회귀 방정식이 하기에 설명된다. 배수 회귀 방정식은 다음 방정식으로 표현되고:

Y = a1x1 + a2×2 + a3×3 + a0

여기서, xl,x2 및 x3은 해석 변수이고, Y는 기준 변수이고, at,a2 및 a3은 회귀 계수이고, a0은 상수이다. 기준 변수는 포도당 농도이다. 해석 변수 x1 내지 x3은 제7도의 프로파일로부터 계산된다. 즉, 1640nm에서의 흉수도는 해석 변수(xl)로서 사용된다. 제1 파장 영멱(160± 40nm)내에서 관찰된 양의 최대치의 파장에 실질적으로 대응하는 약 1640nm의 파장은 제7도의 프로파일에 도시된 것과 같은, 포도당 분자의 OH군으로부터 유도된 흡수 최대치를 갖는다. 약 1550nm에서의 흡수도는 해석 변수(x2)로서 사용된다. 제2 파장 영역(1530± 20nm)내에서 관찰된 음의 최대치의 파장에 실질적으로 대응하는 1550nm의 파장은 생체 조직내의 NH군으로부터 유도된 흡수 최대치를 갖는다 약 1690nm에서의 흡수도는 해석 변수(x3)로서 사용된다. 제3 파장 영역(1685± 20nm)내에서 관찰된 음의 최대치의 파장에 대응하는 1690nm의 파장은 생체조직내의 CH군으로부터 유도된 흡수 최대치를 갖는다. 필요에 따라, 생체 조직의 체온을 부가의 해석 변수로 사용하는 것이 양호하다.

다변량 분석은 회귀 계수(a1-a3)와 상수(a0)를 결정하기 위한 기준 변수와 상기 해석 변수를 사용함으로써 실행되고 캘리브레이션 라인을 완성한다. 다변량 분석의 결과는 캘리브레이션 라인의 표본에서의 상관 계수가 0.957이고, 표준 에러(SEP)가 4,8mg/dl이고, 캘리브레이션 라인의 실증에서의 상관 계수가 0.949이고, 표준 에러(SEP)가 5.3mg/dl인 것을 도시한다. 제8도는 다변량 분석에 의해 획득된 캘리브레이션 라인을 도시한다. 제8도에서, 측정된 흡수 스펙트럼으로부터 예상된 포도당 농도 값이 또한 좌표로 나타난다.

[제5 실시예]

생체 조직의 체액중의 포도당 농도의 비침입성 결정 장치의 개요도가 제9도에 도시된다. 상기 장치는 근-적외부 방사선원으로서의 광-방출 다이오드(1A), 근-적외부 방사선의 분광기(2A), 근-적외부 방사선을 수집하기 위한 렌즈(3A), 생체 조직의 생체부위에 수집된 광을 도입시키는 제1 광학 섬유(10A), 생체부위로부터 방출된 결과 방사선을 수용하기 위한 제2 광학 섬유(20A), 제1 및 제2 광학 섬유로 형성된 광학 섬유 다발(4A), 결과 방사선 탐지기로서의 사진 다이오드(5A), 및 사진 다이오드의 출력으로부터 포도당 농도를 계산하기 위한 (도시되지 않은)조작유니트를 포함한다. 섬유 다발(4A)의 단부 표면상에 배열된 제1 광학 섬유(17A)의 투영 단부와 제2 광학 섬유(20A)의 수용 단부의 패턴이 제10도에 도시된다. 제1 및 제2 광학 섬유(10A,20A) 각각은 50mm의 직경을 갖는다. 제1 광학 섬유(10A)의 투영 단부의 중심과 제2 광학 섬유(20A)의 인접 수용 단부 사이의 거리는 500㎛이다.

광-방출 다이오드(1A)로서, 제1 및 제2 하모닉 톤 영역내에 사용할수 있는 InP 시스템의 광-방출 다이오드, 제3 하모닉 톤 영역에 사용할수 있는 GaAs 시스템 또는 GaAlAs 시스템의 광-방출 다이오드가 있다. 상기 실시예에서, 1600nm의 중심 파장과 160nm의 중간-폭을 갖는 InP 시스템의 광-방출 다이오드가 사용된다. 분광기(2A)는 디스크(30A)로 형성되고, 제1, 제2 및 제3 간섭 필터(31A,32A,33A)의 세트는 디스크의 중심 둘레로 배치된다. 디스크(30A)는 제1 내지 제3 간섭 필터로부터 필요한 하나를 선택하기 위해 모터(6A)에 의해 회전될 수 있다. 제1 간섭 필터(31A)는 1585nm의 중심 파장과 60nm의 중간-폭을 갖는 제1 근-적외부 방사선을 제공하기 위해 사용된다. 제2 간섭 필터(32A)는 1530nm 중심 파장과 10nm의 중간-폭을 갖는 제2 근-적외부 방사선을 제공하기 위해 사용된다. 제3 간섭 필터(33A)는 1680사의 중심 파장과 10nm의 중간-폭을 갖는 제3 근-적외부 방사선을 제공하기 위해 사용된다.

제1 근-적외부 방사선의 중간-폭의 중심 파장은 제4 실시예에서 획득된 제3도의 부분 확대 도면인 제11도의 프로파일에 따라 결정된다 즉, 1580nm의 중심 파장은 포도당 분자의 OH군으로부터 유도된 흡수 최대치를 갖는 1550nm과 1650nm 사이인 제1 파장 영역내에서 관찰되는 회귀 계수의 최대값에 실질적으로 대응하는 파장이다. 60nm의 중간-폭은 제1 파장 영역내의 회귀 계수의 최대값의 70nm 또는 그 이상을 갖는 파장 영역에 실질적으로 대응한다. 중심 파장과 중간-폭이 상기에 설명된 방법에 의해 결정될 때, 포도당 농도의 예상 정확도를 떨어뜨리지 않고 포도당 농도를 측정하는 조작을 단순화하는 이점이 있다.

상기에 설명된 방법 대신에, 생체 조직에 포도당 내성 테스트를 적용하고, 포도당 내성 테스트동안 흡수 스펙트럼을 측정하고, 흡수 스펙트럼의 다변량 분석을 실행함으로써 획득되는 파장과 회귀 계수 사이의 관계를 지시하는 프로파일에 따른 제1 근-적외부 방사선의 중심 파장과 중간-폭을 결정할수 있다. 중심 파장과 중간-폭은 상기 실시예에 사용된 값으로 제한되지 않는다. 1560nm과 1640nm, 범위 사이의 중심 파장과 60nm 또는 그 이하의 중간-폭을 갖는 제1 근-적외부 방사선을 사용하는 것이 양호하다.

사진 다이오드(5A)에 의해 탐지된 흡수 신호가 흡수도로 전환된 후에, 포도당 농도는 조작 유니트내에 미리 저장된 캘리브레이션 라인을 사용함으로써 결정된다. 상기에 언급된 실시예들중 임의의 한 방법에 따라 캘리브레이션 라인을 결정하는 것이 양호하다.

다변량 분석 이전에, 흡수 신호 또는 흡수도로부터 근-적외부 영역내의 파장값을 감하는 사전처리를 실행하는 것이 양호하다. 선택적으로, 흉수 신호 또는 흡수도를 파장 값으로 나누는 사전처리를 실행하는 것이 양호하다. 상기 실시예에서, 1540± 10nm 또는 165± 10nm의 범위로부터 선택된 파장을 파장 값으로 사용하는 것이 양호하다. 제2 하모닉 톤의 하모닉이 관찰되는 900nm에서 1350nm까지의 범위를 사용하는 경우에, 1060± 10nm 또는 1130± 10nm의 범위로부터 선택된 파장을 파장 값으로서 사용하는 것이 양호하다.

본 출원은 1997년 3월 25일 일본에 출원된 일본 특허 출원 제 9-72150호의 청구 범위를 기초로 하고, 상기 일본 특허는 여기 참조용으로 포함된다.

본 발명은 근-적외부 분광기를 사용하여 타깃내의 포도당 농도를 측정하는 장치에 관한 것으로, 특히, 가정에서 건강체크에 사용될 수 있는 생체 조직의 체액중의 포도당 농도의 비침입성 결정 방법 또는 생활에서 당뇨병 예방을 위한 혈당 측정 장치이다.

Claims

근-적외부 분광기를 사용하여 타깃내의 포도당 농도를 측정하는 장치에 있어서, 상기 타깃상에 근-적외부 방사선을 투영하는 수단과, 상기 타깃으로부터 방출된 결과 방사선을 수용하는 수단과, 포도당 분자로부터 유도된 OH군의 흡수 최대치를 갖는 제1 파장 영역으로부터 하나 이상의 제1 흡수 신호, 상기 타깃내의 측군의 흡수 최대치를 갖는 제2파장 영역으로부터 하나 이상의 제2 흡수 신호, 및 상기 타깃내의 CH군의 흡수 최대치를 갖는 제3 파장 영역으로부터 하나 이상의 제3 흡수 신호를 탐지하기 위해 결과 방사선의 스펙트럼 분석을 실행하는 수단과, 상기 제1, 제2 및 제3 흡수 신호가 해석 변수로서 사용되고, 상기 포도당 농도가 기준 변수인 상기 스펙트럼 분석 결과의 다변량 분석에 의해 상기 포도당 농도를 측정하는 수단을 포함하는 포도당 농도 측정 장치.
제1항에 있어서, 상기 제1 파장 영역은 1550nm과 1650nm 사이의 범위이고, 상기 제2 파장 영역은 1480nm과 1550nm 사이의 범위이고, 상기 제3 파장 영역은 1650nm과 1880nm 사이의 범위인 포도당 농도 측정 장치.
제1항에 있어서, 상기 제1 파장 영역은 1050nm과 1130nm 사이의 범위이고, 상기 제2 파장 영역은 1000nm과 1050표 사이의 범위이고, 상기 제3 파장 영역은 1뇌Onm과 1300nm 사이의 범위인 포도당 농도 측정 장치.
제1항에 있어서, 상기 제1 파장 영역은 1600± 40nm의 범위이고, 상기 제2 파장 영역은 1530± 20nm의 범위이고, 상기 제3 파장 영역은 1685± 20nm, 1715± 20nm, 및 1740± 20nm의 그룹으로부터 선택된 범위인 포도당 농도-측정장치.
제1항에 있어서, 상기 제1 흡수 신호는 상기 제1 파장 영역내의 제1 파장에서의 흡수도이고, 상기 제2 흡수 신호는 상기 제2 파장 영역내의 제2 파장에서의 흡수도이고, 상기 제3 흡수 신호는 상기 제3 파장 영역내의 제3 파장에서의 흡수도이며, 상기 제1, 제2 및 제3 파장은, 알부민, 포도당, 및 물을 포함하는 시스템내에 샘플을 준비하는 수단과, 상기 테스트 샘플의 흡수 스펙트럼을 측정하는 수단과, 파장과 회귀 계수 사이의 관계를 표시하는 프로파일을 획득하기 위해 상기 흡수 스펙트럼의 다변량 분석을 실행하는 수단과, 상기 제1 파장 영역내의 상기 회귀 계수의 최대치에 실질적으로 대응하는 파장을 상기 제1 파장으로서 선택하고, 상기 제2 파장 영역내의 상기 회귀 계수의 최대치에 실질적으로 대응하는 과정을 상기 제2 파장으로서 선택하고, 상기 제3 파장 영역내의 상기 회귀 계수의 최대치에 실질적으로 대응하는 파장을 상기 제3 파장으로서 선택하는 수단에 의해 측정되는 포도당 농도 측정 장치.
제5항에 있어서, 제4 및 제5 흡수 신호는 상기 제1, 제2 및 제3 흡수 신호에 부가하여 상기 해석 변수로서 사용되고, 상기 제4 및 제5 흡수 신호는 각각 제4 및 제5 파장에서의 흡수도이며, 상기 제4 및 제5 파장은, 파장과 회귀 계수 사이의 관계를 표시하는 복수의 프로파일을 획득하기 위해 여러 주요 요소들에 관해 상기 흡수 스펙트럼의 상기 다변량 분석을 실행하는 수단과, 상기 제1 및 제2 파장 영역 사이의 경계 근처에서 상기 프로파일의 교점에 실질적으로 대응하는 파장을 상기 제4 파장으로서 선택하고, 상기 제2 및 제3 파장 영역 사이의 경계 근처에서 상기 프로파일의 교점에 실질적으로 대응하는 파장을 상기 제5 파장으로서 선택하는 수단에 의해 측정되는 포도당 농도 측정 장치.
제1항에 있어서, 상기 제1 흡수 신호는 상기 제1 파장 영역내의 제1 파장에서의 흡수도이고, 상기 제2 흡수 신호는 상기 제2 파장 영역내의 제2 파장에서의 흡수도이고, 상기 제3 흡수 신호는 상기 제3 파장 영역내의 제3 파장에서의 흡수도이며, 상기 제1, 제2 및 제3 파장은, 생체 조직에 포도당 내성 테스트를 적용시키는 수단과, 상기 포도당 내성 테스트동안 상기 생체 조직의 흡수 스펙트럼을 측정하는 수단과, 파장과 회귀 계수 사이의 관계를 표시하는 프로파일을 획득하기 위해 상기 흡수 스펙트럼의 다변량 분석을 실행하는 수단과, 상기 제1 파장 영역내의 상기 회귀 계수의 최대치에 실질적으로 대응하는 파장을 상기 제1 파장으로서 선택하고, 상기 제2 파장 영역내의 상기 회귀, 계수의 최대치에 실질적으로 대응하는 파장을 상기 제2 파장으로서 선택하고, 상기 제3 파장 영역내의 상기 회귀 계수의 최대치에 실질적으로 대응하는 파장을 상기 제3 파장으로서 선택하는 수단에 의해 측정되는 포도당 농도 측정 장치.
제1항에 있어서, 상기 타깃상에 투영되는 상기 근-적외부 방사선은 본질적으로 상기 제1 파장 영역내의 중심 파장과 중간-폭을 갖는 제1 근-적외부 방사선, 상기 제2 파장 영역내의 중심 파장과 중간-폭을 갖는 제2 근-적외부 방사선, 및 상기 제3 파장 영역내의 중심 파장과 중간-폭을 갖는 제3 근-적외부 방사선으로 구성되는 포도당 농도 측정 장치.
제8항에 있어서, 상기 제1 근-적외부 방사선의 상기 중심 파장과 상기 중간-폭은, 알부민, 포도당, 및 물을 포함하는 시스템내의 여러 농도를 갖는 복수의 테스트 샘플을 준비하는 수단과, 상기 테스트 샘플의 흡수 스펙트럼을 측정하는 수단과, 파장과 회귀 계수 사이의 관계를 표시하는 프로파일을 획득하기 위해 상기 흡수 스펙트럼의 다변량분석을 실행하는 수단과, 상기 제1 파장 영역내의 상기 회귀 계수의 최대값에 실질적으로 대응하는 파장을 상기 중심 파장으로서 선택하고, 상기 제1 파장 영역내의 상기 최대값의 70% 또는 그 이상에 실질적으로 대응하는 파장 영역을 상기 중간-폭으로서 선택하는 수단에 의해 측정되는 포도당 농도 측정 장치.
제9항에 있어서, 상기 제1 근-적외부 방사선은 1560nm과 1640nm 사이의 범위내의 상기 중심 파장과, 60nm 또는 그 이하의 상기 중간-폭을 갖는 포도당 농도 측정 장치.
제8항에 있어서, 상기 제1 근-적외부 방사선의 상기 중심 파장과 상기 중간-폭은, 생체 조직에 포도당 내성 테스트를 적용시키는 수단과, 상기 포도당 내성 테스트동안 상기 생체 조직의 흡수 스펙트럼을 측정하는 수단과, 파장과 회귀 계수 사이의 관계를 표시하는 프로파일을 획득하기 위해 상기 흡수 스펙트럼의 다변량 분석을 실행하는 수단과, 상기 제1 파장 영역내의 상기 회귀 계수의 최대값에 실질적으로 대응하는 파장을 상기 중심 파장으로서 선택하고, 상기 제1 파장 영역내의 상기 최대값의 70% 또는 그 이상에 실질적으로 대응하는 파장 영역을 상기 중간-폭으로서 선택하는 수단에 의해 측정되는 포도당 농도 측정 장치.