KR100258336B1

KR100258336B1 - 신규의 진통제 및 누트로픽 약물

Info

Publication number: KR100258336B1
Application number: KR1019950700071A
Authority: KR
Inventors: 바르토리니알레산드로; 게라르디니칼라; 지오띠알베르토; 구알티에티푸르비오; 스카페치세레나; 토파노기노
Original assignee: 마시모 디 마르티노; 아비오젠 파르마 에스.알.엘.
Priority date: 1992-07-08
Filing date: 1993-07-06
Publication date: 2000-08-01
Also published as: AU4564593A; HUT73481A; EP0650486A1; NO307518B1; IT1255323B; NO950053D0; CA2139739A1; FI950029L; ITMI921659A0; KR950702557A; ITMI921659A1; JPH07508739A; US5583142A; HU9403797D0; NO950053L; WO1994001435A1; FI950029A0; SK1895A3; RU95105457A; CZ2295A3

Abstract

진통효과는 물론 누트로픽 효과, 예를 들어 기억증진 및 학습촉진을 나타내는 일반식 (I) 화합물의 라세미 형태 및 이성질체 에난티오머성 형태.

상기 식에서, Ar은 페닐 또는 베타-나프틸이고, R₁은 상기 페닐 또는 베타-나프틸 핵의 하나이상의 치환체로서, 바람직하게는 파라위치에 있으며, H, CH₃, C(CH₃)₃, CH₂-CH-(CH₃)₂, O-CH₃, Cl, F, Br, CF₃, NH₂, S-CH₃, SO-CH₃, CN 및 NO₂로 구성되는 군으로 부터 선택되며; R₂는 H, CH₃, C₂H₅, CH(CH₃)₂, CH₂OH 또는 C₆H₅이고; R₃는 (a)로서, R₄는 H, CH₃, C₂H₅, CH(CH₃)₂, 또는 CH₂-C₆H₅이고; R₅는 H또는 CH₃이고; X는 결합을 나타내거나, O,S,NH 또는 NCH₃이고; Y는 O 또는 NH이다.

Description

[발명의 명칭]

신규의 진통제 및 누트로픽(nootropic) 약물

[발명의 분야]

본 발명은 α-페닐, α-페녹시, α-페닐티오, α-페닐아미노치환알카노 산류의 유도체를 포함하는 신규 화합물에 관한 것으로, 에스테르 또는 아미드 연결을 통하여 카르복실에 결합된 트로파닐기를 특징으로 하는 신규화합물에 관한 것이다.

상기 화합물은 누트로픽 효과(예를 들어, 학습촉진 및 기억력증진)는 물론 진통 효과를 나타낸다. 따라서, 상기 화합물은 인식력 부족 및 여러종류의 통증을 치료하는데 적합하다.

[선행기술]

콜린 작용 - 매개 중추신경전달은 많은 중용한 기능을 가진다; 특히, 그것은 인지과정(학습 및 기억) 및 통증 중추지각에 있어서 주요한 역할을 수행한다. 인식과정에서의 콜린 작용 시스템의 역할은 여러 과학문헌에 수록되어 있다: 이는 Science 27, 408-417(1982)에 수록된 Bartus외 다수의 논문을 참조하는 것으로 충분하다.

항통각에서의 콜린 작용 시스템의 역할에 대한 참고문헌은 적다 [Harris외 다수, Pharmac. Exp. Ther., 169, 17-22(1969); Bartolini 외 다수, Br. J. Pharmacol., 92,711-721(1987); Bartolini외 다수, Br. J. Pharmacol., 105, 77-82(1992)]. 그러나, 이것은 이를 지지하는 실험결과가 신뢰할 수 없다는 것을 의미하는 것은 아니다.

그러므로, 혈뇌장애를 방해하여 인식과정을 향상시키고, 통증을 경감시킬 수 있는 콜린노미메틱 약물을 사용하는 것이 매우 유용할 수 있다. 그러나, 이 약물은 효험에도 불구하고 중추(공포 등), 및 말초지시점(심동지완(心動遲緩), 타액분비, 설사, 시력질환 등)에서의 극심한 부작용으로 인하여 사용된 적이 없다.

최근의 연구결과 [Bartolini외 다수, Br. J. Pharmac, 92, 711-721(1987); Bartolini외 다수, TIPS SUppl. IV 99(1989); Gualtieri 외 다수, TIPS Suppl. IV 99(1989); Ghelardini 외 다수, Br. J. Pharmacol., col, 49-54(1990)]는 중추 콜린 작용 시스템의 기능이 실험용 동물에서 상기 시스템의 정신적으로 프로그램되지 않는 활성작용을 도입하지 않고 향상될 수 있다는 증거를 제시하고 있다. 통증 역치는 증가되었고, 인식과정들은 부작용없이 향상되었다.

이러한 결과들은 콜린 작용 시냅스 자가수용체의 생리적 반작용 기작을 억제하고 및 콜린 작용성 시냅스 자체에 위치한 다른 억제성 시냅스전부(前部)의 이종수용체를 차단하는 약물에 의해서 얻어졌다.

불행히도, 이미 주지된 시냅스전부의 무스카린 자가수용체의 선택적 길항체는 상술한 결과 몇몇을 얻기위하여 본 발명자에 의해 이용된 바 있으나 혈뇌장애를 방해할 수 없고 따라서 뇌실내(腦室內) 경로로 투여하여야만 한다(ADFX-116, Metoctramine, AQRA-741, UK3138). 역으로 혈뇌장애를 방해할 수 있고, 또한 시냅스전부의 무스카린 자가수용체를 길항하는 다른 분자들(예를들어, 특정 국부마취제; 프로카인, 리도카인, 부피바카인, 항부정맥제; 메질레틴, 토카이나이드, 프로카인아미드 및 매우 적은 양으로 투여된 아트로핀)은 선택적이지도 효과적이지도 않다는 것이 판명되었다.

결론적으로, 전술한 연구는 부작용없이 약학적 수단으로써 콜린 작용 시스템 기능의 증가를 이루는 기작에 대한 기초를 제공하였다.

[본 발명의 요약]

본 발명의 목적은 혈뇌장애를 용이하게 방해하고 시냅스전부의 자가수용체를 선택적으로 저해할 수 있는 신규한 화학구조물을 합성하는 것이다.

본 발명하의 화합물은 자체로서 하기 일반식으로 표시될 수 있다:

상기 식에서, Ar은 페닐 또는 베타-나프틸이고,

R₁은 상기 페닐 또는 베타-나프틸 핵의 하나이상의 치환체로서, 바람직하게는 파라위치에 있으며, H, CH₃, C(CH₃)₃, CH₂-CH-(CH₃)₂, O-CH₃, Cl, F, Br, CF₃, NH₂, S-CH₃, SO-CH₃, CN 및 NO₂로 구성되는 군으로 부터 선택되며,

R₂는 H, CH₃, C₂H₅, CH(CH₃)₂, CH₂OH 또는 C₆H₅이고,

여기서, R₄는 H, (CH₃)-C₂H₅, CH(CH₃)₂, 또는 CH₂-C₆H₅이고,

R₅는 H또는 CH₃이고,

X는 결합을 나타내거나, O,S,NH 또는 NCH₃이고,

Y는 O 또는 NH이다.

트로파닐(또는 트로파닐 유사)기의 존재를 특징으로 하는 본 발명의 화합물은 진통 효과는 물론 누트로픽 효과를 가진다.

[본 발명의 설명]

본 발명은 중추 및 말초 콜린 작용 시스템 생리적 작용을 증진시키며 따라서, 상기 작용의 선택적 기작을 통하여 학습을 촉진시키고, 기억을 향상시키며, 통증의 역치를 높일 수 있는 신규한 화학구조체의 발견에 관한 것이다. 하기 목록은 내부 아세틸 콜린 방출의 조절에서 자가수용체[Szerb 외 다수, Brain Res., 128, 285(1977); Pohorecki외 다수, J. Pharmacol. Exp. Ther., 244, 213(1987); Lapchak외 다수, Brain Res., 496, 285(1989); Torocsik 및 Vizi, Neuropharmacol,. 30(3) 293(1991)] 및 시냅스전부의 이종수용체 [Debelloroche 외 다수, J. Neurochem., 39, 217(1982); Page 및 Scotton, Eur. J. Parmcol., 129, 359(1986)]의 역할을 지지하는 가장 중요한 논문들이다.

[도면의 간단한 설명]

도면에 인용된 시험된 생성물은 모노그램으로 확인하였고 표 9에 수록하였다.

제1도는 마우스 수동회피시험에서, 스코폴아민으로 유도된 건망증에 대한 SM-21의 효과를 나타낸다: 피조스티그마인과 대조;

제2도는 마우스 스동회피시험에서, 무스카린 M1 길항 디시클로마인으로 유도된 건망증에 대한 PG-9, SM-21 및 SM-32의 효과를 나타낸다: 피라세탐 및 피조스티그마인과 대조;

제3도는 마우스 스동회피시험에서, 저산소처리로 유도된 건망증에 대한 SM-21의 효과를 나타낸다: 피라세탐과 대조;

제4도는 래트의 사회-학습시험에 대한 SM-21의 효과를 나타낸다: 피라세탐과 대조;

제5도는 마우스 핫-플레이트(hot plate)시험(52.5℃)에서 4가지 참고 진통제 약물과 대조된 SM-21, PG-9 및 SM-32의 진통 효과를 나타낸다.

제6도는 마우스 장내 통과에 대한 모르핀과 대조된 SM-21, PG-9 및 SM-32의 효과를 나타낸다;

제7도 및 7도 bis는 홀-보드(hole-board)상에서 시험된 마우스에 대한 코카인, 암페타민, 모르핀, 카페인 및 니코틴과 대조된 SM-21, PG-9 및 SM-32의 효과를 나타낸다;

제8도는 마우스 핫-플레이트 시험(52.3℃)에서 ET-142, SS-20, SM-35 및 NR-100의 R(+) 및 S(-)에난티오머의 효과를 나타낸다.

[치료작용]

주장된 화합물은 누트로픽 및 진통 작용을 둘다 나타낸다.

누트로픽 작용(학습촉진, 기억증진, 지능증폭, 인지활성)은 하기 두가지 방법으로 마우스와 래트 둘다에서 측정되었다: 마우스는 소위 명암(light-dark)박스를 사용하여 수동회피방법으로 시험되었다. 고통스러운 자극, 예를들어 앞발에 전기적 쇼크를 가함 및 불쾌하지만 고통스럽지 않은 자극(암흑상자 바닥을 갑작스럽게 개방하여 물-얼음 혼합된 곳에 마우스 낙하)을 사용하였다. 학습에 관한 데이타가 주장된 분자의 진통 작용으로 인하여 믿을 수 없이 음성으로 나오면 안되기 때문에 비통증 자극시험이 요구되었다. 불유쾌하지만 비통증 자극시험과 마찬가지로, 통증자극(전기쇼크)은 상기 주장된 분자가 명백히 누트로픽이지만 아직 진통효과를 내지 않는 복용간격에서 효과적이다. 사용된 자극종류에 관계없이, 그 과정은 각각 훈련 및 기억보유(Training and Retention)으로 명명된 두개의 실험적 위상으로 구성되는 바, 후자는 전자처리 24시간후에 수행된다. 상기 제 1상은 마우스가 밝은 상자에서 어두운 상자를 통과하는데 걸리는 시간을 측정하는 것을 의미하는 것으로 상기 어두운 상자는 마우스가 가고 싶어하지만 벌, 예를들어 얼음물에 떨어지거나 또는 전기쇼크와 같은 고통을 받게되는 곳이다. 제 2상은 24시간 전에 일어났던 불유쾌한 사건을 기억하는 능력을 측정하기 위한 것이다. 이 목적을 위해, 마우스가 암흑상자에 들어가는 시간을 다시 측정한다: 처음(훈련 및 기억보유)과 비교하여 두번째 기록된 시간이 길수록, 마우스의 학습 및 기억능력이 높은 것이다.

모든 주장된 분자들은 건망증이 약물(스코폴아민, 디시클로마인) 및 히폭시 처리(95% 질소 및 5% 산소분위기에 8분간 노출)에 의해 유도된 동물의 인지과정, 예를들어 학습 및 기억을 상당히 증진시키는 것으로 나타났다.

또한, 그것들은 피라세탐 및 피조스티크마인과 같은 대조물로서 취하여진 누트로픽 약물만큼 활성적이고 또한 그 보다 더 효과적이라는 것이 밝혀졌다.

제 1,2 및 3도는 피조스티그마인 및 피라세탐과 비교된 주장된 화합물의 특정효과를 나타낸다.

제 1도는 스코폴아민-유도 건망증에 대한 SM-21(본 발명의 생성물, 표 9참조) 및 피조시티그마인의 길항작용을 나타낸다. 상기 시험은 하기와 같이 수행하였다:

(-)-스코폴아민 HBr을 훈련시험 20분전에 투여하였다. SM-21 말레이트 및 피조스티그마인 설페이트를 훈련시험 직후 투여하였다.

징계 쇼크: 냉수욕

기억보유시험을 훈련시험 24시간 후에 실시하였다. 수직선들은 s.e. 평균을 나타낸다. 괄호속 숫자는 마우스 수를 나타낸다.

유사하게, 제 2도는 디시클로마인-유도 건망증에 대한 SM-21, PG-9, SM-32, 피조시티그마인 및 피라세탐에 의한 길항작용을 나타낸다.

PG-9말리에이트, SM-21말리에이트, SM-32말리에이트 및 피조스티그마인 설페이드(피조스티그)를 훈련 20분 전에 투여하였다. 피라세탐을 훈련 30분전에 투여하였다. 훈련시험직 후 디시클로마인을 주사하였다.

징계 쇼크: 냉수욕

제 3도는 저산소처리에 의해 유도된 건망증에 대한 여러 투여량(5,10 및 200mg/kg i.p.)으로 투여된 SM-21의 효과를 나타낸다.

하기와 같이 시험을 실시하였다.

SM-21말리에이트 및 피라세탐을 각각 히폭시아 20분 및 30분 전에 투여하였다. 마우스를 훈련직 후 저산소처리하였다.

징계쇼크: 0.15mA, 1s.

기억보유시험을 훈련시험 24시간 후에 실시하였다. 수직선들은 s.e. 평균을 나타낸다. 괄호속 숫자는 마우스 수이다.

이 경우에 있어서, SM-21과 다르게 피라세탐(30 및 300mg/kg i.p.)는 비활성이다. 사실, 피라세탐은 저산소증 및 결론적으로, 결과되는 건망증의 정도가 실험교본에서 나타나는 것 보다 상당히 적을 때에만 저산소처리에 의해 유도된 건망증을 길항할 수 있다.

래트에서의 누트로픽 효과는 Thor 및 Holloway에 의해 설명된 사회학습 방법으로 평가되었다(J. Comp. Physiol. Psychol., 96, 1000-1006, 1982). 이 방법에 따라서, 어린 래트(생후 4주)를 성년 래트(생후 3달)의 우리에 5분간 두었다. 상기 5분에서 성년래트가 어린래트를 탐색하는데 소비한 시간을 측정하였다. 24시간 후, 성년래트는 두번째로 동일한 경험을 하였다; 상기 어린래트를 성년 래트 우리에 두었다. 상기 첫번째 및 두번째 사이의 사회 학습시간의 차이는 기억하는 것의 정도와 직접적으로 비례한다. 사실, 두번째 노출에서의 사회학습 시간이 짧을수록 첫번째 사건에 대한 기억이 더 좋은 것이다. 명백히, 누트로픽 약물은 상기 두개상 사이에서의 사회학습시간 차이를 늘린다.

제 4도는 사회학습시험에서 두가지 복용량의 SM-21(5 및 10mg/kg i.p.) 및 피라세탐(30mg/kg i.p.)의 효과를 나타낸다.

하기와 같이 시험하였다.

SM-21와 피라세탐을 각각 훈련시험 20 및 30분 전에 투여하였다. 괄호속 숫자는 래트수를 나타낸다. 훈련시험 20 및 30분 전에 투여하였다. 괄호속 숫자는 래트수를 나타낸다. 훈련시험 24시간 후에 기억보유시험을 실시하였다 수직선은 s.e. 평균을 나타낸다.

상기 두물질의 누트로픽 작용은 상기 두번째 노출동안 걸리는 시간에서의 큰 낙폭에 의해 명백히 증명된다.

진통 작용은 마우스, 래트, 기니아피그 및 개에서 얻어졌다. 마우스를 핫 플레이트 및 라이딩(writhing)시험하였다; 래트를 꼬리때리기 시험 및 앞발 압력시험 처리하였다: 기니아피그는 앞발 압력시험 처리만 실시하였다. 개는 전기자극을 사용하는 Vaino외 다수의 시험[J. Vet. Pharmacol. ther., 12, 225-232(1989)]으로 처리하였다. 결론적으로 상기 주장된 화합물은 서로 다른 자연적 자극: 열적(핫 플레이트 및 꼬리때리기) 화학적(아세트 산에 의해 라이딩), 물리적(앞발압력) 및 전기적(피부자극) 자극으로 유도된 통증에 시험되었다.

항통각 활성을 감지하는데 시험된 모든 생성물을 회전 봉시험으로 이미 시험하여 진통 시험에서 이용할 수 있는 최대 복용량을 측정하였다. 사실, 이 시험에 의하여, 근육운동협조, 평형, 피로내성 및 근육강도를 동시에 측정하는 시험에 있어서 동물의 정상적 행동을 해치지 않는 약물의 최대 복용량을 결정하는 것이 가능하다. 상기 시험은 회전봉상에서 균형있게서는 마우스의 능력을 측정하는 것을 뜻한다[참조. Vanght외 다수, Neuropharmacology, 24(3) 211-216(1985)].

표 1은 4가지 참조 진통제 화합물 및 본 발명의 3가지 화합물에 관한 데이타를 수록하고 있다. 참조물로서 취해진 진통제 화합물은 모르핀, 디페히드라인(DFD), 클로미프라민 히드로클로라이드(Clom. HCl), 및 케토로락(Ketor. Tr.)으로서 임상에서 사용된 가장 강력한 진통제이고 다른 기작을 통하여 4가지 서로 다른 종류의 활성, 예를들어 각자 오피오이드, 히스타민, 세로토인 및 프로스타그란딘 시스템에 활성을 나타낸다.

상기 표에서 나타난 데이타로 부터 회전봉 시험에서 마우스 행동을 변화시키지 않고 각 생성물의 최대 주입 가능한 양 -생리식염수와 비교하여 -을 결정할 수 있다(오른쪽 마지막 컬럼). 계산된 투여량은 마우스에 두가지 진통 시험에 사용된 것이었다.

그러므로, 주장된 생성물의 진통 작용은 각 생성물 -각 작용의 기작에 관계없이-이 회전시험에 마우스 행동을 변화시키지 않고 최대 투여량에서 시험되었기 때문에 참조약물의 진통 작용과 용이하게 비교될 수 있다.

표 2에 나타난 바와같이, 주장된 생성물은 모르핀이 30분 걸리는데 반하여 핫플레이트 시험시 투여후 15분 후에 최대 진통 작용을 나타낸다. 모든 주장된 화합물은 s.c. 경로로 투여일때 불활성이 되는 케토로락과는 다르게, 투여경로에 관계없이 효과적이다. 제 5도는 곡선하 면적(AUC)를 나타내는 바 AUC(Area Under Curve)는 (약물투여 부터 45분까지) 핫-플레이트 시험에 의해 측정된 진통 효과에 관한 것이다. 표에 나타난 바와같이, Sm-21 및 PG-9은 모르핀을 위시한 모든 참조 진통제보다 언제나 더 활성적이다. SM-21은 s.c. 경로투여일때 참조 화합물 보다 더욱 활성적이며, i.p. 경로투여일때 모르핀 보다 약간 덜 활성적이다.

SM-21, PG-9, SM-32의 주요 약학적 특성과 참조화합물의 주요 약학적 특성간의 비교를 표 3에 나타낸다. 처음 두 컬럼에 수록된 데이타는 모르핀의 진통 효능 -최대 진통 효과 및 곡선하면적(진통강도+지속성)으로 표시되는- 은SM-21, PG-9 및 SM-32 보다 낮고, 참조 생성물, 즉, 디펜히드라민, 클로미프라민 히드로클로라이드 및 케토로락 보다는 훨씬 높다. 상기 표는 또한 상응하는 ED₅₀값을 나타낸다. 모르핀은 가장 강력한 분자임이 증명된다: 사실, 주장된 화합물과 동등한 무통각증 정도를 얻는데 필요한 모르핀의 투여량(μmole/kg 단위로)은 3배 낮다.

디펜히드라민 및 클로미프라민 히드로클로라이드는 주장된 화합물과 동등한 ED₅₀값을 보이나 무통각증 정도는 훨씬 낮다.

표 3의 마지막 컬럼에서의 LD₅₀값에서 증거되는 바와같이, 모르핀은 가장 높은 치료 지수를 가진다.

보기로서 선택된, 주장된 분자들은 또한 라이딩 시험으로 마우스에서 평가되었다(표 4). 이 시험은 아세트산의 0.6% 수용액을 i.p. 주사함으로써 야기된 복부통증에 대한 마우스가 뒤틀리는 것을 방지하는 생성물 능력을 평가하는 것을 의미한다.

또한, 상기 라이딩시험에서 통증은 주로 염증 형태(아세트 산에 의한 복막염)이고, 결론적으로 항염증성 진통제가 특히 효과적이라는 것이 주지된다. 그러므로, 케토로락에 의한 비틀림 저해작용이 모르핀 보다 높다고해도 이상한 것이 아니다. 표 4에 나타난 바와같이, PG-9 및 SM-32는 비록 케토로락 보다 덜 효능적이라 해도, 모르핀 보다 더 효과적이다. 역으로 SM-21은 모르핀 보다 조금 떨어진다. 이 시험에서, 디펜히드라민 및 클로미프라민 히드로클로라이드는 훨씬 덜 효능적이다.

이미 언급한 바와같이, 주장된 생성물은 래트에서 앞발-압력 및 꼬리때리기 시험으로 또한 평가되었다.

상기 두 시험은 래트의 정상적인 행동을 저해하지 않고 최대 투여량으로 실행하였다. 사실, 동물에 행해진 처리를 모르는 연구자는 다양한 군 사이에서 구별할 수 없을 정도로 관찰시 행위상에서 아무런 차이도 나타나지 않았다. 앞발 압력에서 이용된 통증자극은 꼬리때리기 시험에서 사용된 자극 보다 훨씬 큰 정도로 동물을 자각시킨다. 사실, 후자의 형태 및 해부학적 위치는 척수응답을 포함한다. 표 5 및 6은 두 시험에서 모르핀이 가장 활성적 화합물인 반면, 디펜히드라민 및 PG-9이 비활성적임을 보여준다. 클로미프라민 히드로클로라이드 및 케토로락은 꼬리때리기 시험에서 비활성적이고 앞발-압력시험에서는 활성적이다. 앞발-압력시험에서, SM-21, SM-32, 클로미프라민 히드로클로라이드 및 케토로락은 거의 동일한 무통각증을 나타낸다. SM-21 및 SM-32는 모르핀을 제외하고 꼬리-때리기 시험에서 활성적임이 증명된 유일한 분자이다.

상기 결과는 모르핀, SM-21 및 SM-32가 CNS 및 척수시스템 상에서 활성적이고, 클로미프라민 히드로클로라이드 및 케토로락은 후자시스템에서 작용하지 않는다는 것을 제시하고 있다.

래트에 대하여 상기 두 시험을 시험된 동물의 행위를 변하시키지 않는 최대 투여량으로써 실시하였다.

표 7에 나타난 바와같이, PG-9는 마우스에서는 활성적이고, 래트에서는 비활성적이며, 기나아피그에서는 활성적임이 판명되었다.

제 6도는 주장된 화합물이 모르핀과는 같지않게, 숯을 기준할때 음식의 장 통과를 줄이지 않는다는 것을 나타낸다. 수직선은 s.e. 평균을 나타낸다. 각 컬럼은 4 내지 6마리 마우스의 평균을 나타낸다.

0.1ml/10g x os의 양으로 투여된 음식은 5% 카르복시메틸셀룰로즈 및 20% 식물성 숯의 혼합물로 구성된다. 이를 약물투여 10분 후에 주었다.

투여 30분 후에 디에닐에스테르에 마우스를 노출시켜 희생시켰다.

래트 대신 마우스 시험시 요구되는 주변적인 변형을 제외하고는 Parolaro 외 다수의 기술 [Eur. J. Pharmacol., 46, 329(1977)]로 측정하였다. 유문으로 부터 음식이 지나간 거리를 cm로 나타낸다. 약물투여(10ml/kg)후 os 10분당 공급된 음식은 55 카르복시메틸셀룰로즈 및 20% 식물성 숯의 혼합물로 구성되었다. 음식투여 30분 후에 마우스를 희생시켰다. 그러므로, 주장된 생성물은 오피오이드가 하는 것처럼, 변비효과를 나타내지 않는 것이 명백하다.

제 7 및 7bis 도에서, 수직선은 s.e.평균을 나타낸다. 각 컬럼은 평균 6-10 마리 마우스를 표시한다. SM-21말리에이트, PG9 말리에이트, SM-32옥살레이트, 코카인 HCl, 암페타민 설페이트 및 카페인을 시험 15분전에 투여하였다. 모르핀 HCl 및 니코틴 히드로젠 타르트레이트를 각각 시험 30분 및 5분 전에 투여하였다.

주장된 생성물은 CNS수준에서 진통작용을 나타내나 중독성 약물의 주요 약학적 특성이 없다. 사실, 그것들은

a)보어드-보드(bored-board)시험처리된 마우스의 운동신경활성 및 "호기심"(탐험활성)을 변화시키지 않는다(제 7도 및 7bis도의 다이아그램으로 표시된 바와같이). 주지된 그리고 제 7도에서 나타난 바와같이, 육체적 및/또는 정신적 중독을 나타내는 다른 약물, 예를들어 모르핀, 코카인, 암페타민, 카페인 및 니코틴은 월등히 운동신경활성을 증가시킨다.

b)중독성약물과는 상당히 상이한 화학구조를 가진다. 주장된 구조에 가장 접근하는 코카인의 분자구조는 공간배열로 인하여 매우 상이하다. 사실, 코카인은 β-트로파놀유도체인 반면 주장된 화합물은 α-트로파놀 유도체이다. 또한, 주장된 화합물과 다르게, 코카인은 도파민 작용 시스템을 활성화시킨다. 역으로, 주장된 화합물은 콜린 작용 시스템을 통하여 널리 작용하는 바, 이의 진통활성은 아트로핀(5mg/kg i.p) 및 헤미콜리늄 No. 3(1 ㎍/마우스 i.c.v.)에 의해 전적으로 길항된다. 주지하다시피, 헤미콜리늄 No. 3는 콜린획득을 저해하며 합성저해로, 뇌 아세틸콜린 함량을 고갈시킨다.

주장된 생성물은 중추 콜린 작용성 반응의 증폭기작을 통하여 작용하는 새로운 등급의 누트로픽 및 진통성 약물을 나타낸다.

주장된 약물은 하기 증거에서 나타나는 바와같이 CNS 수준에서 작용한다.

1. 경구 경로로는 완전히 미효용적인 양으로 뇌실로 직접 투여하였을때에도 그 약물은 효과적이다.

2. 상기 약물로 유도된 무통각증은 i.c.v. HC-3 전처리에 의해 차단된다.

마그노셀룰라 기본핵의 화학적 손상은 주장된 생성물에 의해 무통각증의 징후를 방지하나 비콜린 작용성 기작(표 8)을 통하여 작용하는 다른 진통제(모르핀 및 박로펜)에 의한 것은 아니다. 사실, 주지하다시피, 마그노셀룰라 기본핵 파괴는 가장 중추적인 콜린 작용 시스템의 축퇴를 야기시킨다.

생리적 자극 콜린 작용성 응답의 증폭기작은 뉴론성 자동조절의 시냅스전부의 억제기작을 억압함으로써 발생하는 것 같다.

주장된 약물은 직접적 무스카린 수용체 길항제에 대하여 중추 및 말초 둘다의 콜린 작용 시스템의 많은 자극에 기인한 오심(惡心), 타액분비, 설사, 공포 및 심동지완등과 같은 부작용을 나타내지 않는다는 막대한 이점을 가진다. 사실, 상기 직접적인 무스카린 수용체 길항근은 생리적으로 존재하는 콜린 작용성 반응을 증폭(강화)시킬뿐 아니라, 모든 무스카린 수용체를 당시 활성여부에 관계없이 가리지 않고 활성화시킨다.

주장된 생성물은 콜린에스테라아제 저해체 보다 훨씬 높은 누트로 픽 및 진통작용을 발휘한다. 후자는 이론상 생리적 점화가 없으면 활성될 수 없으나, 실제 콜린 작용성 증후군의 증상에 진통적 및 누트로픽 효능을 발전시킨다.

또한, 주장된 생성물은 -진통적 및 누트로픽 투여량을 넘어서는 약물으로 및 해로운 양으로까지 투여된다할지라도- 시냅스 후부(後部)의 무스카린 수용체 차단 후에 어떠한 증후군도 발생시키지 않고 및 옥소트레모린 투여 후 부교감신경자극의 증후군을 변형시키지 않는다. 모든 주장된 화합물의 분자구조는 키랄형태이다: 이들의 활성은 에난티오머 S(-)에서 감지될지라도 이성체 R(+)에서 매우 높다. 보기로서 취해진 4가지 생성물의 두 에난티오머의 진통활성정도를 제 8도에 설명하였고, 여기에서 ET-142말리에이트, SS-20말리에이트, SM-35말리에이트 및 NR-100시트레이트가 보고되어 있다.

동일 빗금의 막대는 동일분자의 두가지 에난티오머를 표시한다. 수직선은 s.e. 평균을 나타낸다. 시험 15분 후에 시험된 SM-35를 제외하고 모든 약물에 대하여 처리한 다음 30분 후에 시험을 실시하였다. 각 컬럼은 평균 6 내지 10마리 마우스를 표시한다.

[인상적용]

주장된 생성물은 하기와 같은 수많은 질환을 치료할 수 있다.

노인성 및 초로성 인지 황폐, 알츠하이머 질환, 뇌성 부족 유발 정신질환, 장년층 인지력상실, 학생연령층에서의 기억력 부족 등, 및 하기 통증을 포함하는 통증:

- 외과 및 치과 통증, 수술후 통증, 외상후 통증, 신경통증(당뇨성 및 포진성 신경장애, 삼차 신경통 등), 근육통(요통, 좌골신경통 등), 뼈 및 정형 조건: 관절성 통증, 지방과다 유통성, 대조 매개의 투입으로 인한 및 방사선 및 기구 진단시 내시경 시험으로 인한 통증, 및 장기통.

-두통 및 편두통

[투여방법]

본 발명하의 화합물은 어떻게 투여되는가(비경구, 장, 예를들어 경구 또는 직장, 피하)에 관계없이 활성적이다. 경구투여가 통상선호된다.

[본 발명하의 생성물의 화학적 구조]

본 발명하의 생성물은 상기 일반식(I)로 표시되는 바, 바람직하게는 하기 라디칼을 가지는 것이다:

R₁에 대해서는 p.CL 및 p.Br이고,

R₂에 대해서는 CH₃C₂H₅이고,

R₃에 대해서는

X에 대해서는 결합표시, S,O,이고

R₅에 대해서는 H이고

Y에 대해서는 O이다.

유리하게는, 전술한 화합물은 약학적 허용염으로 염화될 수 있다.

[제조과정]

A)X=O, 또는 S인 생성물을 하기 반응을 통해 수득하였다.

하기 생성물을 실례로서 나타낸다.

B)X는 NH 또는 NCH₃인 생성물을 하기 반응을 통하여 수득하였다:

하기 생성물을 실례로서 나타낸다.

C)X가 존재하지 않는 (X는 연결기표시인)생성물을 하기 반응을 통하여 수득하였다:

상기 반응들은 -이미 주지된 그리고 상용되는 과정과 비교하여- 더 높은 수율과 더 높은 순도로 2-아릴알카노 산을 산출한다.

하기 생성물을 실례로서 나타낸다.

[키랄생성물(광학이성체)]

키랄화합물은 상응하는 라세미체의 합성에 사용된 과정에 따라서 키랄 산(주지된 방법에 기초하여 분리된)으로 부터 수득된다.

하기에 실례가 주어진다.

[α-페녹시 및 α-페닐티오 알카노산의 일반적 합성방법]

사용된 산류의 수개는 주지되었다: 다른 것들은 아직도 모르며, 하기 방법대로 수득하였다:

NaOH 펠렛(0.2mol; 8.0g)을 뜨거운 순수에탄올(300ml)에 용해시켰다. 이 용액을 α-브로모 알카노산(0.1몰) 및 페놀 또는 티오페놀(0.1몰)에 첨가하고 24시간 환류시켰다.

이러한 과정은 항상 티오페놀류에 적합하다. 대신 페놀류에 대해서는, 알콜용액을 증발건조시키고 알콜을 무수 DMF(100ml)로 대체시키고 및 80℃에서 48시간 작동시키는 것이 때때로 필요하다. 어떤 경우이든지, 반응끝에는 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 H₂O(100ml)로 취한 다음, 완전히 산성화시키고 에테르로 추출한다. 다음, 상기 에테르를 NaHCO₃포화용액으로 추출하여, 산성화로써 고형형태로 침전되거나 에테르로 추출되는 산을 산출한다. 수율은 60 내지 80%이었다.

[2-아릴 치환 알카노산의 일반적 합성방법]

사용된 산류의 수개는 주시되어 있으며, 상응하는 페닐아세트산으로 부터 상응하는 메탄올 에스테르류의 α-위치에서 알킬화함으로써 일반적으로 수득된다. 이러한 방법에 의해서, 상기 산류를 좀더 높은 수율로 수득하였고, 알킬화를 가져오는 기생반응을 피하였다.

치환된 페닐아세트산(0.1몰)을 고온의 SOCl₂(20ml)에 용해하고, 60℃에서 50분간 교반하였다. 잉여 SOCl₂를 제거하고 용액을 시클로헥산으로 두번 취하였다. 용매를 매번 증발시켰다. 오일잔류물을 CH₂Cl₂(50ml)에 용해하고 메탄올(0.1몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 60분간 유지시킨 후 용매를 제거하였다. 일반적으로 오일형태로 수득되는 에스테르 잔류물을 추가 정제없이 후속반응에 사용하였다.

에스테르(0.1몰)을 함유한 톨루엔(30ml)를 NaNH₂(0.2몰)을 함유한 톨루엔(30ml) 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 10분간 격렬히 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 알킬요오드(0.2몰)을 첨가하고, 실온에서 40분간 유지시켰다. 혼합물을 H₂O로 희석시키고 CHCl₃로 추출하였다. 용매를 증발시켜 후속 반응에서 그대로 사용되는 오일을 생성하였다.

선행반응에서 수득한 멘톨 에스테르(0.1몰)을 에탄올(30ml)에 용해시키고, KOH 포화에탄올 용액(30ml)에 첨가하고 2시간 환류시켰다.

6NHCl로 산성화시키고 CHCl₃로 추출하여 생성물을 생성하고 이를 재결정화 또는 증류하여 정제하였다 60 내지 80%의 총수율.

[α-페녹시 및 α-페닐티오 알카노 산 에스테르 및 아미드의 일반적 합성방법]

완전히 건조된 α-페녹시 또는 α-페녹시티오 알카노산(0.1몰)을 SOCl₂(50ml)로 1시간 환류시켰다. 티오닐 클로라이드를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 무수벤젠(50ml)로 취한 후 증발건조시켰다.

상기 과정을 2번 반복한 후 생성물을 후속공정에서 그대로 사용하였다.

아실 클로라이드(0.1몰)을 함유하는 CH₂Cl₂(200ml)에 무수 알콜 또는 아민(0.1몰)을 첨가하고 무수 Na₂CO₃존재하 실온에서 밤새 교반하였다. 유기용액을 NaCO₃포화용액으로 처리한 후 H₂O로 처리하였다. 건조된 유기용액을 증발건조시켜 오일성 형태의 생성물을 얻었고, 이를 적절한 염으로 전환시켰다. 수율은 50 내지 70% 범위였다.

[실시예 1]

3α-트로파닐 2-(p-클로로페녹시)-부티레이트(SM-21)

(표 9 번호 8)

2-(p-클로로페녹시부티르)산 (3.0g; 0.014M) [L.F. Berhenke 외 다수, J. Am. Chem. Soc., 73, 4458, 1952]를 일반적 방법에 따라 염화물로 전환시키고 3α-트로판올(1.97g; 0.014몰)을 함유한 CH₂Cl₂(200ml)와의 반응을 밤새 실온에서 수행하였다. 일반적 방법대로 처리된 혼합물은 두거운 오일(2g)을 산출하였고, 이를 말리에이트로 전환하였다. M.p.=100-102℃ (무수에탄올-무수에테르로 부터). IR(뉴졸) v=1750 cm^-1(CO).

¹H-NMR(D₂O) δ=1.95(t,3,-CH₂CH₃); 2.67(s,3,N-CH₃); 4.75(t,1,0-CH-CO-); 5.04(t,1,C0-O-CH); 6.82(d,2,방향족 양자); 7.21(d,2,방향족 양자)ppm.

분석: C₁₈H₂₄ClNO·C₄H₄O₄; 계산치 %:C=58.21; H=6.22; N=3.09; 실측치%: C=58.38; H=6.04; N=3.18.

[실시예 2]

3α-트로파닐 2-(p-클로로페닐티오)프로피오네이트(SS-20)

(표 9 번호 12)

일반적 방법에 따라서, 2-(p-클로로페닐티오)프로피온 산(2.0g; 0.0093몰)[Fawcett외 다수, Ann. Appl. Biol., 43, 342, 1955]를 염화물로 전환시키고, 3α-트로판올(1.3g; 0.0093몰)을 함유한 CH₂Cl₂(200ml)와 실온에서 반응시켰다. 혼합물을 일반적 방법으로 처리하여 두꺼운 오일(2.53g)을 수득하였고, 이를 말리에이트로 전환시켰다. M.p.=120-122℃(무수에탄올로 부터). IR(뉴졸) v=1730 cm^-1(CO).

¹H-NMR(CD₂Cl₃) δ=1.84(d,3,-S-CH-CH₃); 2.72(s,3,N-CH₃); 5.08(t,1,C0-O-CH); 7.30(m,4,방향족 양자)ppm.

분석: C₁₇H₂₂ClNO₂S·C₄H₄O₄; 계산치 %:C=55.32; H=6.75; N=3.07; 실측치%: C=55.48; H=5.53; N=3.21.

[실시예 3]

3α-트로파닐 2-(p-클로로페녹시)-이소부티레이트(SM-25)

상업적으로 이용가능한 클로피브르산(4.0g; 0.018몰)을 염화물로 전환시키고 3α-트로판올(2.54g; 0.018몰)을 함유한 CH₂Cl₂(40ml)과 상술한 일반적 방법으로 반응시켰다. 혼합물처리로 오일성 생성물(5.2g)을 수득하였고, 이를 옥살레이트로 전환시켰다. M.p.=153-155℃ (무수에탄올 부터). IR(뉴졸) v=1740 cm^-1(CO).

¹H-NMR(CD₂Cl₃) δ=1.58(s,6,-C(CH₃)₂; 2.69(s,3,N-CH₃); 5.13(t,1,C0-O-CH); 6.88(d,2,방향족 양자); 7.30(d,2,방향족 양자)ppm.

분석: C₁₈H₂₄ClNO₃·C₂H₄O₄; 계산치 %:C=56.14; H=6.12; N=3.27; 실측치%: C=55.97; H=6.03; N=3.40.

[실시예 4]

N-(3α-트로파닐)-2-(p-클로로페녹시)-프로피온아미드(5) SS-16

(표 9 번호 23)

2-(p-클로로페녹시)프로피온산(2g; 0.01몰)을 염화물로 전환시키고 3α-아미노프로판(1.4g; 0.01몰)을 함유한 CH₂Cl₂(20ml)와 반응시켰다. 상술한 과정에 따라 실행하여 두꺼운 오일(3.1g)을 산출하고 실리카겔 크로마토그래피(용출액 CHCl₃=340, 무수 EtOH=60, 석유에테르=65, 진한 NH₄OH=8)로 정제하여 염기(1.2g)를 산출하고 이를 히드로클로레이트로 전환시켰다. M.p.=65℃(분해)(무수 에탄올로 부터). IR(뉴졸) v=1640 cm^-1(CO).

¹H-NMR(D₂O) δ=1.98(d,3,-O-CH-CH₃);2.21(s,3,N-CH₃);4.05(q,1,C0-NH-CH); 4.59(q,1,P-CH-CH₃); 6.83(d,2,방향족 양자); 7.27(방향족 양자)ppm.

분석: C₁₇H₃₂ClN₂O₂·HCl; 계산치 %:C=56.83; H=6.73; N=7.8; 실측치%: C=57.03; H=6.81; N=7.63.

[실시예 5]

3α-트로파닐 2-(p-클로로페닐티오)-부티레이트(SM-35)

(표 9 번호 17)

2-(p-클로로페닐티오)-부티르산(3.8g;0.0165몰)[C.H.Fawcett, Ann. Appl. Biol., 43, 342, 1955]를 일반적 방법에 따라 염화물로 전환하고 3α-트로판올(2.33g; 0.0165몰)과 반응시켰다. 오일성 생성물(4.2g)을 수득하였고, 이를 옥살레이트로 전환시켰다. M.p.=120-122℃(무수에탄올/무수에테르로 부터). IR(뉴졸) v=1735 cm^-1(CO).

¹H-NMR(D₂O) δ=0.98(t,3,CH₂-CH₃);2.76(s,3,N-CH₃);4.93(t,C0-O-CH); 7.32(d,2,방향족 양자); 7.44(d,2,방향족 양자)ppm.

분석: C₁₈H₂₄ClNO₂S·C₂H₂O₄; 계산치 %:C=63.22; H=6.90; N=3.69; 실측치%: C=63.47; H=6.67; N=3.50.

[실시예 6]

3α-트로파닐 2-(페닐티오)부티레이트(SM-32)

(표 9 번호 16)

4-클로로페놀 대신 티오페놀을 사용하여 실시예 5에서와 같은 과정을 되풀이하였다. 옥살레이트를 에탄올로 부터 재결정화시키고 143-145℃에서 용융되었다. IR(뉴졸) v=1730 cm^-1(CO).

¹H-NMR(D₂O) δ=0.98(t,3,CH₂-CH₃); 2.65(s,3,N-CH₃); 3.82(t,1,S-CH-CH₂-); 4.92(t,C0-O-CH); 7.15(m,3,방향족 양자); 7.48(m,2,방향족 양자)ppm.

분석: C₁₈H₂₅NO₂S·C₂H₂O₄; 계산치 %:C=58.65; H=6.66; N=3.42; 실측치%: C=58.77; H=6.46; N=3.61.

[실시예 7]

3α-트로파닐 2-(p-클로로페닐아미노)-프로피오네이트(AC₅)

(표 9 번호 20)

2-브로모프로피온 산(6.5g; 0.042몰)을 50℃에서 SOCl₂(6.2ml; 0.048몰)과의 반응에 의해 염화물로 전환시켰다. 생성물을 분별증류(비등정 120-125℃)로 분리하였다. 산 염화물(0.68g; 0.0039몰)을 트로판올 히드로클로레이트(0.7g; 0.0039몰)을 함유한 CHCl₃(20ml)에 첨가하였다. 용액을 50℃에서 8시간 유지시킨 후, 증류된 아닐린(0.73g; 0.0078몰)을 함유한 CHCl₃(10ml)를 첨가하고, 냉각 후 Na₂CO₃포화용액으로 세척하고 건조시켰다. 증발건조하여 오일성생성물(1.2g)을 가스성 HCl로 거품을 내면서 무수에테르로 취하여 수득하였다. 히드로클로레이트 침전물을 무수에탄올로 재결정화 하였다. 수율 0.72g. M.p.=218-220℃. IR(뉴졸) v=1730 cm^-1(NH).

¹H-NMR(D₂O) δ=1.63(d,3,CH-CH₃);2.78(s,3,N-CH₃);4.62(q,1,NH-CHCH₃); 5.18(t,1,C0-O-CH); 7.30-7.60(m,5,방향족 양자)ppm.

분석: C₁₇H₂₃ClO₂N₂·HCl; 계산치 %:C=56.82; H=6.75; N=7.80; Cl=19.73; 실측치%: C=57.04; H=6.77; N=7.83 Cl=19.79.

[실시예 8]

3α-트로파닐 2-[N-메틸-N(p-클로로페닐)아미노)-프로피오네이트(AC₆)

(표 9 번호 21)

N-메틸아민을 사용하여 실시예 7과 동일한 과정을 되풀이하였다. 최종 생성물로 부터 수득한 말리에이트를 에탄올로 부터 재결정화하였다. M.p.=218-220℃(진공하 건조). 자유염기의 IR(뉴졸) v=1735 cm^-1(CO).

¹H-NMR(D₂O)(말리에이트) δ=1.50(d,3,CH-CH₃);2.67(s,3,N-CH₃); 2.85(s,3,N-CH₃); 4.48(q,1,CH-CH₃); 5.12(t,1,C0-O-CH-); 6.71(d,2,방향족 양자); 7.18(d,2,방향족 양자)ppm.

분석: C₁₈H₂₅ClO₂N₂·C₄H₄O₄; 계산치 %:C=58.41; H=6.42; N=6.19; Cl=7.83; 실측치%: C=58.29; H=6.53; N=6.24; Cl=7.61.

[실시예 9]

3α-트로파닐 2-(p-클로로페닐)-프로피오네이트(PG-8)

(표 9 번호 25)

2-(p-클로로페닐)프로피온 산(0.4g; 0.0022몰)[F. Nardel 외 다수, Chem. Ber., 87, 217, 1954]를 60℃에서 2시간 SOCl₂(4ml)로 처리하였다. 잉여 티오닐 클로라이드를 제거하고 혼합물을 시클로헥산으로 반복 세척하였다. 오일 잔류물에 CH₂Cl₂(5ml) 및 3α-트로판올(0.5g; 0.0044몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 유지시켰다. 유기용매를 제거하고 잔류물을 물로 취하고, NaOH로 알카리화하고 및 에테르로 추출하여 0.5g의 조생성물을 생성하였다. 이를 실리카 크로마토그래피로 과량의 3α-트로판올로부터 정제하였다. 오일성 생성물(0.35g)을 수득하고 말리에이트로 전환하였다. M.p.=137-139℃ (무수에탄올로 부터). IR(뉴졸) v=1740 cm^-1(CO).

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.77(d,3,CH-CH₃);3.65(q,1,N-CH-CH₃);5.05(t,1,C0-O-CH); 7.10-7.40(m,4,방향족 양자)ppm.

분석: C₁₇H₂₂ClNO₂·C₄H₄O₄; 계산치 %:C=59.50; H=6.18; N=3.30; 실측치%: C=59.84; H=6.30; N=2.99.

[실시예 10]

3α-프로파닐 2-(p-브로모페닐)-프로피오네이트(PG-9)

(표 9 번호 26)

2-(p-브로모페닐)-프로피온산(0.3g; 0.0013몰)[b.c. Abbott 외 다수, J. Chem. Soc., 2934, 1952] 실시예 9에서 설명된 방법에 따라서 3α-프로판올(0.55g; 0.0039몰)과 반응시켰다. 수득한 조생성물(0.55g)을 실리카겔 크로마노그래피(실시예 4와 동일한 용출액)로 정제하였다.

오일을 수득하였고, 이를 말리에이트로 전환시켰다. M.p.=148-150℃ (무수에탄올로 부터). IR(뉴졸) v=1740 cm^-1(CO).

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.50(d,3,CH-CH₃);2.65(s,3,N-CH₃);3.68(q,1,CH-CH₃); 5.05(t,1,C0-O-CH); 7.10-7.50(m,4,방향족 양자)ppm.

분석: C₁₇H₂₂BrNO₂·C₄H₄O₄; 계산치 %:C=53.85; H=5.60; N=2.99; 실측치%: C=54.06; H=5.45; N=2.78.

[실시예 11]

N-에틸-3α-노르트로파닐 2-(p-클로로페녹시)부티레이트(CTC-11)

2-(p-클로로페녹시)부티르산(3.0g; 0.014몰)전술한 일반적인 방법에 따라서 염화물로 전환시키고 N-에틸-3α-노르트로판올(1.97g; 0.014몰)과 [A. Berthold 외 다수, Arzmeim.-Forsch., 17, 719(1967)]을 포함한 CH₂Cl₂(20ml)와 밤새 실온에서 반응시켰다. 상기 과정에 따라 실시하여 두꺼운 오일을 생성하였고, 이를 옥살레이트로 전환시켰다. M.p.=150-151℃ (무수에탄올/무수에테르로 부터). IR(뉴졸) v=1755 cm^-1(CO).

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.1(t,3,CH₂-CH₂-CH₃);1.3(t,3,N-CH₂-CH₃);4.58(t.1,0-CH-CO); 5.58(s,1,C0-O-CH); 6.80(d,2,방향족 양자); 7.25(d,2,방향족 양자)ppm.

분석: C₂₁H₂₈ClNO₇; 계산치 %:C=57.07; H=6.40; N=3.17; 실측치%: C=57.30; H=6.22; N=3.15.

[실시예 12]

3α-트로파닐 2(β-나프톡시)프로피오네이트(AC-19)

2(β-나프톡시)프로피온산(0.01몰)[C.A. Bischoff외 다수, B. 1900, 33, 1386]을 상기 일반적 방법에 따라 염화물로 전환하고 3α-트로판올(0.01몰)을 함유한 CH₂Cl₂(20ml)와 반응한다. 일반적 방법에 따라서 처리된 혼합물은 두꺼운 기를 생성하고 이를 말리에이트로 전환시켰다. 95%수율. M.p.=115-117℃ (무수에탄올/무수에테르로부터). IR(뉴졸) v=1750 cm^-1(CO).

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.25(d,3,-O-CH-CH₃); 2.63(s,3,N-CH₃); 4.98(q,1,0-CH-CH₃); 5.18(t,1,C0-O-CH); 7.00-8.00(m,7,방향족 양자)ppm.

분석: C₂₅H₂₉ClNO₇; 계산치 %:C=65.91; H=6.43; N=3.08; 실측치%: C=65.73; H=6.55; N=2.96.

[실시예 13]

(R)(+) 및 (S)(-) 3α-트로파닐 2-(p-클로로페닐티오)부티레이트 [(R)(+)SM-35 및 (S)(-)SM-35]

(표 10, 번호 43 및 44)

(R)(+)2-(p-클로로페닐티오)부티르 산(0.01몰)[V. Tortorella, 사적통화]을 라세믹 생성물에 대한 방법에 따라서 SOCl₂로 염화무로 전환시켰다. 수득한 오일성 조생성물을 CHCl₃(30ml)에 용해시켰다. 이 용액에 트로판올 히드로클로레이트(0.02몰)을 함유한 CHCl₃(50ml)를 적가하였다. 수득한 혼합물을 20시간 환류시키고, 냉각하고, 10%, Na₂CO₃로 세척하고 건조시켰다. 용매를 증발시켜 기름을 얻고 이를 말리에이트로 전환시켰다. 마찬가지로, 다른 에난티오머를 상응하는 (S)(-)로 부터 수득하였다. 상기 두 생성물은 동일한 분광 데이타 및 하기 특성을 나타내었다:

(R)(+)SM-35: m.p. 74-77℃(에틸아세테이트/에테르로부터);

[α]^D20 = +85.2 (MeOH)

(S)(-)SM-35: m.p. 74-77℃(에틸아세테이트/에테르로부터);

[α]^D20 = +87.6 (MeOH)

[실시예 14]

(R)(+) 및 (S)(-) 3α-트로파닐 2-(p-클로로페녹시)부티레이트 [(R)(+)SM-21 및 (S)(-)SM-21]

(표 10, 번호 47 및 48)

(R)(+) 2-(p-클로로페녹시)부티르 산 및 이의 에난티오머 [Sjorberg B. Ark. Kemi, 15, 451(1960); G. Bettoni외 다수., J. Med. Chem., 30, 1967(1987)]을 실시예 11에서 설명된 방법에 따라 처리하여 하기 특성을 지닌 말리에이트로서 두가지 에난티오머를 생성한다.

(+)(R)SM-21: m.p. 83-85℃(무수에탄올/에테르);

[α]^D20 = +48.1 (MeOH)

(R)(S)SM-21: m.p. 83-85℃(무수에탄올/에테르);

[α]^D20 = -49.4 (MeOH)

두 생성물은 라세미체의 것과 상응하면서, 동일한 분광분석 데이터를 보였다.

표 9는 진통활성결정을 위하여 조사된 식(I)의 생성물을 수록하고 있다. 표 10은 본 발명하의 생성물의 특정 에난티오머를 수록하고 있다.

활성성분 SM-21, SM-32 및 PG-9을 함유하는 비경구투여용 배합물의 실례(*는 자유염기를 나타낸다)

1) i.m. 주사용 2ml 유리병

활성성분 25 mg 100 mg 350 mg^*

염화나트륨 18 mg 27 mg 36 mg

완충액 q.s. q.s. q.s.

주사용물 q.s. q.s. q.s.

2) s.c. 주사용 주사기-유리병

활성성분 25 mg 50 mg 75 mg^*

주사용물 q.s. q.s. q.s.

0.3ml 유리병 0.5ml 유리병 0.6ml 유리병

3) i.v. 주사용 5ml 유리병

활성성분 25 mg 100 mg 350 mg^*

주사용물 q.s. q.s. q.s.

4) 투여직전 용매에 용해되는 i.m. 주사용 동결건조분말의 병

활성성분 25 mg 100 mg 350 mg^*

만니톨 100 mg 150 mg 200 mg

용매 :

완충액 q.s. q.s. q.s.

주사용물 q.s. q.s. q.s.

2ml 유리병 3ml 유리병 4ml 유리병

5) 투여직전 용매에 용해되는 i.v. 투여용 동결건조분말의 5ml 병

활성성분 25 mg 100 mg 350 mg^*

용매 :

주사용물 q.s. q.s. q.s.

1) 장용과립을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐

mg mg

활성성분 300 500^*

락토즈 300 200

탈크 10 20

마그네슘스테아레이트 5 7

폴리비닐피로리돈 10 15

전분 30 50

2) 정제:

mg mg mg

활성성분 300 500 1000^*

미세결정성 셀룰로즈 30 40 100

락토즈 100 120 300

탈크 10 10 30

마그네슘스테아레이트 5 7 10

폴리비닐피롤리돈 10 15 30

전분 10 20 40

3) 방출조절정제

mg mg mg

활성성분 300 500 1000^*

히드록시프로필메틸셀룰로즈 50 70 140

락토즈 100 120 300

탈크 10 15 30

마그네슘스테아레이트 4 7 10

폴리비닐피롤리돈 10 15 30

4) 장용정

mg mg mg

활성성분 300 500 1000^*

미세결정성 셀룰로즈 30 40 100

락토즈 100 120 300

탈크 10 10 30

마그네슘스테아레이트 5 7 10

폴리비닐피롤리돈 10 15 30

전분 10 20 40

메타크릴산 공중합체 30 50 100

5) 장용정 함유 경질 젤라틴 캡슐

mg

활성성분 300^*

사카로즈 80

전분 30

폴리비닐 피롤리돈 15

메타크릴산 공중합체 30

6) 연질젤라틴 캡슐

mg

활성성분 300^*

폴리에틸렌 글리콜혼합물 100

글리세롤 30

젤라틴 80

방부제 및 색소 q.s.

7) 경구투여용점적제

활성성분 3000 mg^*

순수 20 ml

향 q.s.

감미제 q.s.

방부제 q.s.

8) 연질젤라틴 장용 캡슐

mg

활성성분 300^*

폴리에틸렌 글리콜혼합물 100

글리세롤 30

젤라틴 80

방부제 q.s.

색소 q.s.

메타크릴산공중합체 30

활성성분 SM-21, SM-32, PG-9을 함유하는 배합물의 몇가지 실례(^*는 유리염기를 표시)

1) 직장투여용 2000 mg 좌약

활성성분 50 mg 100 mg 150 mg^*

반합성 트리글리세라이드혼합물 q.s. q.s. q.s.

2) 직장투여용 캡슐

mg mg mg

활성성분 50 100 150^*

폴리에틸렌글리콜혼합물 300 600 900

젤라틴 200 250 300

글리세롤 80 100 120

방부제 및 색소 q.s. q.s. q.s.

활성성분 SM-21, SM-32 및 PG-9의 함유하는 배합물의 실례

-피부에 적용되는 피부전달용 약물 분포 플라스터용 방출조절 제조물

mg mg mg

활성성분 100 200 300^*

순수 20 40 60

폴리카르복시메틸렌 10 20 30

n-메틸피롤리돈 10 20 30

폴리에틸렌 글리세라이드 혼합물 5 10 15

Vaught 외 다수, Neuropharmacology 24, (3), 211-216, 1985에 설명된 방법에 따라 실시된 마우스 회전 봉 시험에서의 여러가지 진통 약물의 효과. 시험기간 매 15분 마다 4번 반복으로 식염수 처리된 마우스에서 낙하 수가 점진적으로 약간 감소하는 것이 유도된다는 것을 주지할 필요. 그러므로, 변화가 부족하거나, 처리후 낙하 수에서 증가하는 심리적-운동 활성의 손상을 가르킨다. 각 수치는 n=60일 경우 (x)를 제외하고 평균 10 마리의 마우스를 나타내는 것이다.

Morph=모르핀; DFD=디펜히드라민; Clom=클로미프라민; Ketor.Tr=케토로락 트로메타민; mal=말리에이트; oxa=옥살레이트

* 각 약물에서 가장 많은 미효용 투여량은 하기와 같이 얻어졌다.

-A)처리 후 15, 30 및 45 분에서 관측된 낙하수 및 처리 전에 관측된 낙하수 차이의 평균치 계산

-B)각 약물의 선방정식의 추정치를"statgraphics"회귀분석으로 계산하였다.

-C)각 약물에 대한 가장 많은 미효용 복용량은 각 약물의 선 및 식염수의 선 사이의 교차점으로 표시된다.

4가지 주요 참조 진통 약물과 비교한 마우스 핫-플레이트 시험에서의 SM-21, PG-9 및 SM-32의 효과. 이 시험은 표 1에서 나타난 바와 같이 회전봉 시험에서의 최대 미효용 투여량에서 실시되었다. *P〈0.01; ∧P〈0.05 식염수 대조에 대하여. 마우스의 숫자는 괄호에 있다. Clom=클로미프라민; Ketor.Tr=케토로락 트로메타민

마우스에서 시험된 주요 4가지 참조 약물과 비교된 SM-21, PG-9 및 SM-32의잠재능, 효능 및 독성. 진통 시험에서와 같이, 핫-플레이트(52.5℃)를 사용하였다.

효능은 모르핀 (100으로 설정)과 비교되었다. 약물 비교는 회전봉 시험시 미효용이라고 밝혀진 최대 투여량에서 실시하였다(모르핀 HCl 8mg/kg s.c.; 디펜히드라민 염기 20 mg/kg s.c.; 클로미프라민 HCl 20 mg/kg s.c.; PG-9 말리에이트 40 mg/kg s.c. 및 SM-32 옥살레이트 35 mg/kg s.c.)

M.A.E.= 최대 진통효과 (Maximum Analgesic Effect)(약물 투여후의 시간에 관계없이 가장 높은 피크의 무통각증을 고려하여 비교하였다).

A.U.C.=곡선하 면적 (Area Under Curve)(진통효과의 강도 및 지속성 둘다를 고려하여 비교하였다).

ED50=회전봉 시험시 미효용적인 최대 복용량을 사용하여 얻을 수 있는 진통 효과의 50%를 발휘한 중간 효과 투여량.

주요 4가지 참조 약물과 비교된 마우스 아세트 산 라이딩 시험에서의 SM-21, PG-9 및 SM-32의 효과. 이 시험은 표 1에서 나타난 바와 같이 회전봉 시엄시 미효용인 최대 투여량에서 실시하였다.

ED50=회전봉 시험시 미효용적인 최대 복용량을 사용하여 얻을 수 있는 진통효과의 50%를 발휘한 중간 효과 투여량. 아세트 산 용액= 0.6 %v/v

*P〈0.01 식염수 대조에 대하여. 마우스의 숫자는 괄호안에 있다.

Clom=클로미프라민; Ketor.Tr=케토로락 트로메타민; DFD=디펜히드라민

주요 4가지 참조 약물과 비교된 래트 앞발-압력 시험에서의 SM-21, PG-9 및 SM-32의 효과. 이 시험은 래트의 정상적인 행동을 변화시키지 않는 최대 투여량에서 수행하였다. 사실, 상기 동물이 처리된 것을 알지 못하는 연구자는 다양한 군사이에서 구별할 수 없었다.

*P〈0.01; ∧P〈0.05 식염수 대조에 대하여. 래트의 숫자는 괄호에 있다.

Ketor.Tr=케토로락 트로메타민

주요 4가지 참조 약물과 비교된 래트 앞발-압력 시험에서의 SM-21, PG-9 및 SM-32의 효과. 이 시험은 래트의 정상적인 행동을 변화시키지 않는 최대 투여량에서 수행하였다. 사실, 상기 동물이 처리된 것을 알지 못하는 연구자는 다양한 군사이에서 구별할 수 없었다. *P〈0.01; ∧P〈0.05 식염수 대조에 대하여. Clom=클로미프라민; Ketor.Tr=케토로락 트로메타민 래트의 숫자는 괄호에 있다.

기니아 피그 앞발-압력 시험에서의 SM-21 및 PG-9의 효과. *P〈0.01; ∧P〈0.05 식염수 대조에 대하여. 기니아 피크의 숫자는 괄호에 있다.

래트의 숫자는 괄호에 있다. *P〈0.01; ∧P〈0.05 식염수 대조에 대하여. 각 수치는 적어도 2번 실험한 것의 평균 값이다.

표 9 및 10의 주석:

a) A, B 및 E는 하기를 표시한다.

b) 핫 플레이트시험 시 잠재능으로 표현된, 마우스 행동에 영향을 주지않는 최대 투여량에서 얻어진, 무통각증 정도:

19" 이하에서의 잠재능 비활성

25" 이하에서의 잠재능 +

30" 이하에서의 잠재능 ++

35" 이하에서의 잠재능 +++

35" 이상에서의 잠재능 ++++

Claims

하기 일반식 화합물의 라세미 형태 및 이성질체 에난티오머성 형태

상기 식에서, Ar은 페닐 또는 베타-나프틸이고,

R₁은 상기 페닐 또는 베타-나프틸 핵의 하나이상의 치환체로서, 바람직하게는 파라위치에 있으며, H, CH₃, C(CH₃)₃, CH₂-CH-(CH₃)₂, O-CH₃, Cl, F, Br, CF₃, NH₂, S-CH₃, SO-CH₃, CN 및 NO₂로 구성되는 군으로 부터 선택되며,

R₂는 H, CH₃, C₂H₅, CH(CH₃)₂, CH₂OH 또는 C₆H₅이고,

여기서, R₄는 H, CH₃, C₂H₅, CH(CH₃)₂, 또는 CH₂-C₆H₅이고,

R₅는 H또는 CH₃이고,

X는 결합을 나타내거나, O,S,NH 또는 NCH₃이고,

Y는 O 또는 NH이다.
제1항에 있어서,

R₃는 3-α-트로파닐인 화합물.
제1항의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 상응하는 하기 식의 카르복실산을 SOCl₂와의 반응으로 염화물로 전환시킨 후 염기성 물질 존재하에서 전환된 아실클로라이드를 화합물 HYR₃와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
제3항에 있어서, 일반식(II)의 상기 카르복실산은 하기 일반식의 α-브로모 알카노산

으로 부터, 염기성 물질 존재하에서 하기 일반식의 페놀 또는 티오페놀과의 반응으로 얻어지는 방법.

상기 식에서 X는 O 또는 S이다.
제3항에 있어서, 하기 일반식의 카르복실산

(X는 결합표시이고 R₅=H)

은 상응하는 하기 일반식의 산

을 멘톨로써 에스테르화시키고, 수득한 멘톨에스테르를 요오드화 알킬 R₂I와 알킬화시키고, 마지막으로 알킬화된 멘톨에스테르를 가수분해시킴으로써 수득하는 방법.
하기 일반식 화합물의 라세미형태 및 이성질체 에난티오머성 형태를 활성성분으로서 포함하는 진통 및 누트로픽 약학조성물 또는 이의 약학 허용염.

상기 식에서, Ar은 페닐 또는 베타-나프틸이고,

R₁은 상기 페닐 또는 베타-나프틸 핵의 하나이상의 치환체로서, 바람직하게는 파라위치에 있으며, H, CH₃, C(CH₃)₃, CH₂-CH-(CH₃)₂, O-CH₃, Cl, F, Br, CF₃, NH₂, S-CH₃, SO-CH₃, CN 및 NO₂로 구성되는 군으로 부터 선택되며,

R₂는 H, CH₃, C₂H₅, CH(CH₃)₂, CH₂OH 또는 C₆H₅이고,

여기서, R₄는 H, CH₃, C₂H₅, CH(CH₃)₂, 또는 CH₂-C₆H₅이고,

R₅는 H또는 CH₃이고,

X는 결합을 나타내거나, O,S,NH 또는 NCH₃이고,

Y는 O 또는 NH이다.
제6항에 있어서, 경구, 근육내, 피하내, 정맥내 투여용 또는 좌약용도로서의 부형제를 포함하는 약학조성물.
제6항에 있어서, 상기 활성성분은 하기 화합물인 약학조성물.
제6항에 있어서, 상기 활성성분은 하기 화합물인 약학조성물.
제6항에 있어서, 상기 활성성분은 하기 화합물인 약학조성물.