KR100249637B1 - 신규플루오르-3-퀴놀린카르복시산 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반식(I)을 갖는 플루오르 퀴놀린 카르복시 -3 산의 새로운 유도체(이때 R은 수소 원자 또는 알킬 라디칼이고 Hal은 수소원자임) 뿐만 아니라 존재하는 경우에 그의 염, 그의 제조 방법 및 합성 중간체로서의 이용에 관한 것이다.
Description
본 발명은 하기 일반식의 신규한 플루오르-3-퀴놀린카르복시산 유도체 및 존재하는 경우 그의 염에 관한 것이다.
(여기서 R은 수소 원자 또는 알킬 라디칼이고 Hal은 할로겐 원자임)
항균 활성을 갖는 벤조[1,8]나프티리딘의 제조를 위한 중간체로서 유용한 하기 구조식의 6-플루오르퀴놀린 카르복시산은 미합중국 특허 4,970,213에 기술되어 있다.
(이때, Hal은 불소 또는 염소 원자임)
2-아미노-3-퀴놀린카르복스아미드(또는 대응하는 에스테르 또는 산)를 경유하여, 또는 또 다른 대안으로서 알킬 2-클로로-3-퀴놀린카르복실레이트를 경유하여, 융합된 피리미딘을 제조하는 것은 프랑스 특허 출원 2,225,166호에 개시되어 있다.
아지도기 또는 질소-함유기로 치환되고, 알킬, 알킬옥시, 히드록실, 할로겐 등의 라디칼로 치환된 카르보스티릴 유도체는 유럽 출원 236,140호에 개시되어 있다.
본 발명에 따른 신규 퀴놀린 유도체 또한 항균 벤조[1,8]나프티리딘 유도체의 제조에 유용하지만, 개선된 수율을 얻을 수 있게 됨으로써 불안정한 중간체 생성물을 수반하는 방법의 사용을 피하도록 한다.
일반식 (I)에서, R이 알킬 라디칼을 나타낼 경우, 이는 비분지 또는 분지된 것이며, 1 내지 4개 탄소원자를 함유하며, 또한 Hal은 염소 및 불소로부터 선택되는 것이 유리하다.
본 발명에 따르면, 일반식 (I)의 새로운 퀴놀린 유도체는 산성 환원 매질에서 하기 일반식의 니트로 유도체를 고리화시키고:
(이때, Hal은 상기와 같이 정의 되고, R1은 수소 원자를 나타내는 것을 제외하고 R과 같이 정의되며, R2는 COOR1과 같이 정의되거나 카르바모일 또는 시아노 라디칼을 나타냄), 임의로 이어서 R이 수소원자인 퀴놀린 유도체를 얻기를 원할 경우 산기능기를 유리시킴으로써 제조될 수 있다.
산 매질에서의 처리는 철의 존재하에, 0 내지 130℃의 온도에서, 분자의 나머지에 해로운 영향을 주지 않는 임의의 유기 또는 무기 산에 의해 수행된다. 실례로서, 반응은 아세트산 또는 포름산을 사용하여 수행되며, 또한 수성-알콜 매질에서 희석 염산 또는 희석 황산을 사용하여 반응을 수행하는 것도 가능하다. 물론, 산의 선택은 기대되는 생성물에 의존함을 이해하여야 한다. 일반식 (I)의 산을 얻는 것이 요구되는 경우, 에스테르의 가수분해가 동시에 일어나는 조건하에 보다 강산에서 작업하는 것이 이로우며, 또한 R2가 시아노인 일반식 (II)의 생성물을 사용하여 반응을 수행하는 것이 유리할 수 있다. 물론, 에스테르가 얻어지고 R이 수소 원자인 경우의 일반식 (I)의 산을 얻는 것이 요구되는 경우, 에스테르의 가수분해는 또한 고리화 반응 후에, 분자의 나머지에 영향을 주지 않으면서 에스테르로부터 산을 얻기 위한 임의의 공지 방법에 의해 수행될 수 있다.
적절한 경우, 에스테르의 가수분해는 산성 매질에서, 예컨대 염산, 황산 또는 메탄설폰산의 존재하에 수행된다. 이는 또한 염기성 수성-알콜 매질 (예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨)에서 수행될 수 있다.
일반식 (II)의 니트로 유도체는 하기 일반식의 니트로벤즈알데히드 유도체에
(이때, Hal은 앞서와 같이 정의됨) 하기 일반식의 말론산 유도체를
(이때, R1및 R2는 앞서와 같이 정의됨) 작용시킴으로써 제조될 수 있다.
일반적으로 반응은 0 내지 150℃의 온도에서, 염기성 매질에서 [예컨대 알칼리 금속 중탄산염 (중탄산나트륨), 수소화물 (수소화나트륨) 또는 알콜레이트의 존재하에], 분자체 또는 기타 탈수체의 존재하에 작업하는 무수물 (예컨대 무수아세트산)또는 아미드 (예컨대 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈)와 같은 유기 용매에서, 또는 대안적으로 극성 비양자성(aprotic) 용매／무수아세트산 (예컨대, 디메틸포름아미드／무수아세트산, N-메틸피롤리돈／무수아세트산) 혼합물과 같은 용매들의 혼합물에서 수행된다. 또한 2-상 매질에서 작업하는 것도 가능하다. 이어지는 하기 반응에서 사용하기 위해서는 일반식 (II)의 생성물을 단리하는 것이 필수적이지는 않다.
일반식 (IV)의 플루오르니트로벤즈알데히드는 하기 일반식의 플루오르벤즈알데히드의 질소화에 의해 얻어진다.
(이때 Hal은 앞서와 같이 정의됨)
반응은 이롭게 0 내지 90℃의 온도에서 질산／황산 혼합물의 형태 또는 질산／아세트산 혼합물 형태의 농축 질산으로 수행된다.
4-클로로-3-플루오르벤즈알데히드는 유럽 출원 EP 289,942에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면, 일반식 (I)의 새로운 플루오르퀴놀린 유도체는 하기 일반식의 벤조[b][1,8]나프티리딘 유도체의 제조를 위한 합성 중간체로서 유용하다:
이때 R3(알킬 라디칼, 플루오르알킬 라디칼, 3 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼, 알킬옥시 라디칼 또는 알킬아미노라디칼을 나타냄) 및 Het(질소 헤테로시클릭 라디칼임)는 유럽 출원 EP 431,991 및 미합중국 특허 5,004,745에서 위치 1 및 8의 치환체에 대하여 정의된 바와 같거나,
또는 R3는 수소원자, 알킬 라디칼, 플루오르알킬 라디칼, 카르복시알킬 라디칼, 3 내지 6개 탄소원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼, 플로오로페닐 라디칼, 디플루오로페닐 라디칼, 알킬옥시 라디칼 또는 알킬아미노 라디칼이고, Het는 치환된 1-아제티디닐 라디칼 [3-위치에 라디칼 R4(라디칼 R4는 수소원자, 히드록실 라디칼, 아미노 라디칼 또는 알킬 부분이 아미노 또는 히드록실 라디칼로 임의 치환된 알킬아미노 라디칼일 수 있거나, 질소 원자에 결합된 알킬 부분이 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원의 헤테로사이클을 형성하는 디알킬아미노 라디칼을 나타낼 수 있거나, 또는 (3- 내지 6-원의 시클로알킬)아미노 라디칼, 알카노일아미노 라디칼, N-알킬-N-알카노일아미노 라디칼 또는 아미노알킬페닐아미노 라디칼을 나타낼 수 있음)로 치환되고, 2-위치 및 3-위치에 동일하거나 다른 라디칼 R5및 R6(R5및 R6는 수소원자, 알킬 라디칼, 2 내지 4개 탄소 원자를 함유하는 알케닐 라디칼, 페닐 라디칼, 또는 할로겐 원자나 알킬, 알킬옥시, 히드록실, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로알킬 라디칼로 치환된 페닐 라디칼을 나타냄)로 치환되거나, 또는 대안적으로 2-위치에 알킬 라디칼을 나타내는 라디칼 R5및 R6로 치환됨]이며, 상기 언급된 알킬 및 알카노일 라디칼은 비분지 또는 분지된 것이고 1 내지 4개 탄소 원자를 함유함을 이해하여야 한다.
이러한 벤조나프티리딘 유도체는 항균제로서 유용하다.
본 발명에 따른 퀴놀린 유도체는 또한 하기 정의된 일반식 (XI)의 중간체의 제조를 위해 유용한데, 이는 일반식 (VI)의 벤조나프티리딘 유도체의 전구체이다.
본 발명에 따르면, 일반식 (VI)의 벤조[b][1,8]나프티리딘은 하기 방법으로 작업함으로써 본 발명에 따른 생성물로부터 얻을 수 있다:
하기 일반식의 클로로플루오르 에스테르는
(이때, Hal 및 R은 앞서와 같이 정의됨) 일반식 (I)의 플루오르퀴놀린카르복시산 유도체의 염소화에 의해 제조되며, 여기서 적절한 경우 산 기능기는 미리 보호된다 (R이 수소원자일 때).
염소화는 분자의 나머지에 역작용을 주지 않는 공지된 염소화제에 의해 수행된다. 특히, 염소화는 포스포릴 염화물, 설푸릴 염화물 또는 오염화인의 작용에 의해 0 내지 150℃의 온도에서 수행된다.
R이 수소원자인 일반식 (VII)의 산을 얻기 원할 경우, 얻어진 에스테르의 가수분해는 분자의 나머지에 대해 역작용을 갖지 않는 임의의 공지 방법에 의해 수행된다. 보호 라디칼의 보호 및 제거는 그것의 사용 및 제거가 분자의 나머지에 역작용을 갖지 않는 임의의 양립가능한 기를 사용하여 수행될 수 있다. 특히, 사용된 방법은 T.W. GREENE의 “유기 합성에서의 보호기”, 에이. 위리 인터사이언스 퍼블리케이션(1981) 또는 McOMIE의 “유기화학에서의 보호기”, 플레늄 프레스(1973)에 의해 기술된 것들이다.
일반식 (VI)의 벤조나프티리딘 유도체는 유럽 출원 EP 431,991 및 미합중국 특허 5,004,745 또는 US 4,970,213에 기술된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해, R이 수소 원자인 일반식 (VII)의 클로로플루오르퀴놀린카르복시산으로부터 얻을 수 있다.
일반식 (VI)의 벤조나프티리딘 유도체는 또한 하기와 같이 작업함으로써 일반식 (VII)의 에스테르로부터 얻을 수 있다:
하기 일반식의 아민은 R이 알킬 라디칼인 일반식 (VII)의 클로로플루오르퀴놀린과 축합되어,
(이때, R3는 앞서와 같이 정의되고, R7은 알킬옥시카르보닐, 시아노, 카르바모일, 알킬카르바모일, 벤질카르바모일 또는 히드록시에틸카르바모일 라디칼이거나, 또는 디알킬아미노에틸카르바모일 또는 디알킬카르바모일 라디칼임 (여기서 질소원자에 부착된 알킬 부분은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 또 다른 헤테로 원자를 선택적으로 함유하며 질소가 알킬 라디칼(여기서 알킬 라디칼은 비분지 또는 분지이고, 1 내지 4개 탄소원자를 함유함)로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클을 형성할 수 있음)), 하기 일반식의 플루오르 에스테르가 얻어지도록 한다.
(이때, Hal, R, R3, 및 R7은 앞서와 같이 정의됨)
축합은 -10 내지 120℃의 온도에서 염기성 매질에서, 유기 용매, 예컨대 방향족 탄화수소(예컨대 톨루엔), 아미드 (예컨대 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈), 에테르(예컨대, 테트라하드로푸란), 설폭시드(예컨대, 디메틸 설폭시드), 염소화된 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠) 또는 알콜에서 수행된다.
예를 들어, 사용되는 염기는 알칼리 금속 탄산염(탄산나트륨 또는 탄산칼륨), 알콜레이트 및 알칼리 금속 수소화물(수소화나트륨)로부터 선택될 수 있다.
R3가 카르복시알킬 라디칼을 나타내는 경우, 이는 반응 전에 보호된다는 것이 이해된다. 보호 라디칼의 제거는 바람직하게 하기 기술되는 일반식 (XI)의 벤조나프티리딘 유도체에 대한 산화 반응 후에 수행된다. 산 기능기의 보호 및 유리는 분자의 나머지에 대하여 역작용을 갖지 않는 통상의 방법에 따라, 특히 앞서 언급된 방법에 따라 수행된다.
일반식 (IX)의 플루오르퀴놀린은 염기성 매질에서 고리화되어 하기 일반식의 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘이 제조되도록 한다.
(이때 Hal, R3및 R7은 앞서와 같이 정의됨)
반응은 -70 내지 120℃의 온도에서 알콜레이트 (예컨대, 나트륨 에틸레이트, 나트륨 메틸레이트, 칼륨 t-부틸레이트), 알칼리 금속 수소화물 (예컨대 수소화나트륨) 또는 대안적으로 알칼리 금속 수산화물과 같은 염기의 존재 하에 상전이 조건하에 작업하면서 수행된다. 극성 비양자성 용매(예컨대 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란)에서 또는 알콜 (예컨대 에탄올, 메탄올)에서, 글림에서 또는 글리콜(예컨대 에틸렌 글리콜)내에서 작업하는 것이 이롭다. 반응이 상전이 조건하에서 수행될 경우, 염화 메틸렌과 같은 염소화 용매에서 작업하는 것이 이로우며, 여기서 염기는 수성상에 용해되어 있다.
일반식 (X)의 1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘을 산화시켜 하기 일반식의 벤조[b][1,8]나프티리딘을 제조한다:
(이때, Hal, R3및 R7은 앞서와 같이 정의됨)
산화는 임의로 요오드화칼륨의 존재하에, 알콜(예컨대 에탄올)과 같은 유기용매에서, 0 내지 120℃의 온도에서 과산화수소를 사용하여 수행된다. 물／염소화 용매(디클로로메탄, 디클로로에탄 등)혼합물에서 2-상 매질에서 작업하는 것도 가능하다.
헤테로사이클 Het는 일반식 (XI)의 벤조[b][1,8]나프티리딘 또는 대응하는 산과 축합되어 일반식 (VI)의 벤조나프티리딘 유도체를 제조하는데, 유럽 출원 EP 431,991 및 미합중국 특허 5,004,745에 기술된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 작업하며, 그 다음 적절한 경우 얻어진 에스테르, 아미드 또는 니트릴을 일반식 (VI)의 산으로 전환시킨다. 일반식 (VI)의 벤조나프티리딘 유도체는 항균제이며, 그의 활성은 상기 언급된 유럽 출원 및 미합중국 특허에 기술되어 있다. Het가 아제티디닐 라디칼인 일반식 (VI)의 벤조나프티리딘 유도체도 또한 항균 성질을 갖는다. 이들은 생체외 및 생체내에서 그람-양성 미생물에 대해 또한 그람-음성 미생물에 대해 의외의 활성을 나타낸다. 생체 외에서, 그들은 스타필로코커스 아우레우스(Staphyloco㏄us aureus) IP 8203에 대해 0.06 내지 4 ug／㏄의 농도에서, 그리고 에쉬리키아 콜라이 균주(Escherichia coli strain) NIHJ JC2에 대해 0.25 내지 20 ug／㏄의 농도에서 활성이다. 생체 내에서, 그들은 10 내지 200 ㎎／㎏의 경구 투여량에서 생쥐의 실험용 스타필로코커스 아우레우스 IP 8203 감염체들에 대해 활성이다.
본 발명에 따른 새로운 생성물 뿐만 아니라 그들이 유도하는 생성물은 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 물리적 방법에 의해 임의로 정제될 수 있다.
R이 수소원자인 일반식 (I)의 새로운 중간체는 그 자체로 공지된 방법에 따라 질소 염기와의 부가염 또는 금속염으로 전환될 수 있다. 이들 염들은 알콜, 에테르 또는 물과 같은 적절한 용매에서 본 발명에 따른 생성물에 대하여 금속-함유 염기 (예컨대 알칼리 또는 알칼리 토금속을 함유함), 암모니아 또는 아민을 작용함으로써, 또는 유기 산의 염과 교환 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 적절한 경우 용액을 농축시킨 후, 형성된 염은 침전되는데, 이는 여과, 기울여 따르기 또는 동결 건조에 의해 분리된다.
염의 실례로서, 알칼리 금속 (나트륨, 칼륨, 리튬) 또는 알칼리 토금속 (마그네슘, 칼슘)과의 염, 암모늄염, 질소 염기의 염 (에탄올아민, 디에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 메틸아민, 프로필아민, 디이소프로필아민, N, N-디메틸에탄올아민, 벤질아민, 디시클로헥실아민, N-벤질페네틸아민, N, N′-디벤질에틸렌디아민, 디페닐렌디아민, 벤즈히드릴아민, 퀴닌, 콜린, 아르기닌, 리신, 루신, 디벤질아민) 뿐만 아니라 무기산과의 부가염 (염소화수소, 브롬화수소, 황산염, 질산염, 인산염) 또는 유기산과의 부가염 (숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 이세티오네이트)이 언급될 수 있다.
제한하려는 의도 없이 주어진 하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
에틸 말로네이트 62.8g 및 중탄산 나트륨 51g 을 아세트산 무수물 92㎤ 내 3,4-디플루오로-6-니트로벤즈알데히드 56.5g 용액에 10분 동안 교반하면서 첨가했다. 현탁액을 대략 20℃에서 1시간 동안 유지한 후 대략 75℃ 온도로 3시간 동안 가열했다. 이 온도에서 30분 동안 빙초산 400 ㎤ 및 그 다음 물 65 ㎤ 를 도입했다. 온도를 대략 50℃ 로 안정화시키고 혼합물을 이 온도에서 30분 더 교반했다. 철 분말 39g 을 반응 혼합물에 2시간 동안 조금씩 첨가했다. 온도를 대략 85℃로 상승시키고 현탁액을 이 온도에서 1시간 더 유지시켰다. 형성된 철염을 대략 80℃에서 빼낸 후 빙초산 150 ㎤ 로 2회 세척했다. 여과액 및 산 세척상을 합하여 물 700㎤ 로 처리했다. 얻어진 침전을 대략 20℃ 에서 배수시키고 물 500㎤ 로 3회 세척했다. 얻어진 습윤 생성물을 대략 50℃에서 감압(20 kPa)하에 건조시켰다. 3-에톡시카르보닐-6,7-디플루오로카르보스티릴 53.5g 을 융점 242℃의 크림색 고체 형태로 얻었다.
3,4- 디플루오로-6-니트로벤즈알데히드는 하기 방법으로 제조했다:
교반되고 0℃로 냉각된 황산 520㎤ 에 발연 질산 60㎤ 를 30분 동안 첨가했다. 얻어진 용액에 대략 0℃ 에서 3,4-디플루오로벤즈알데히드 100 g 을 30분 동안 첨가했다. 온도를 대략 20℃로 상승시키고 이 온도에서 혼합물을 3시간 더 교반했다. 대략 5℃ 로 식힌 후, 반응 혼합물을 격렬히 교반하면서 분쇄된 얼음 1,200g 에 30분 동안 도입했다. 온도를 대략 20℃로 상승시키고 혼합물을 톨루엔 600 ㎤ 로 2회 추출했다. 합해진 유기 추출물은 물 1,000 ㎤ 로 3회 세척하고 50℃에서 감압(20 kPa) 하에 농축시켰다. 3,4-디플루오로-6-니트로벤즈알데히드 113g 을 갈색 오일 형태로 얻었으며, 이는 후속 합성에서 부가적 처리 없이 사용된다. 3,4-디플루오로-6-니트로벤즈알데히드의 정제된 샘플은 하기 특성을 제공한다: 끓는점 (6.66 kPa) = 46℃
NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO, T=298℃K)
10.20 ppm (1H, ls); 8.5 ppm (1H, lq); 8.05 ppm (1H, lq)
본 발명에 따른 생성물은 하기 방법으로 사용될 수 있다:
[적용 실시예 1]
3-에톡시카르보닐-6,7-디플루오로카르보스티릴 50g 을 20℃에서 교반하면서 10분 동안 포스포릴 클로라이드 200㎤ 에 첨가했다. 현탁액을 70℃ 범위의 온도로 가열하고 이 온도에서 3시간 동안 유지시켰다. 대략 10℃ 로 식힌 후, 얻어진 용액을 교반하면서 물 1,000㎤ 및 분쇄된 얼음 1,000g의 혼합물에 부었다. 온도를 대략 20℃로 상승시키고 혼합물을 디클로로메탄 500 ㎤ 로 2회 추출했다. 합한 유기 추출물을 물 1,000 ㎤ 로 세척하고 물 1,000 ㎤ 에 중탄산나트륨을 pH 7 이 되도록 첨가하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음 대략 40℃에서 감압 (20 kPa)하에 건조도로 농축시켰다. 2-클로로-3-에톡시카르보닐-6, 7-디플루오로퀴놀린 45.6g 을 융점 108℃의 베이지색 고체 형태로 얻었으며, 이는 후속 단계를 위해 부가적 정제없이 사용된다. 2-클로로-3-에톡시카르보닐-6, 7-디플루오로퀴놀린은 통상의 방법에 따라 2-클로로-6, 7-디플루오로-3-퀴놀린카르복시산으로 전환되며, 그 다음 미합중국 특허 4,970,213에 기재된 벤조[b][1,8]나프티리딘 유도체로 유도될 수 있다.
[적용 실시예 2]
[3-에톡시카르보닐-6,7-디플루오로-2-[N-메틸-N-(b-에톡시카르보닐에틸)아미노]퀴놀린의 제조]
탄산나트륨 56.2g 을 톨루엔 750㎤ 내 N-메틸-N-(b-에톡시카르보닐에틸)아민 45.1g 및 적용 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 2-클로로-3-에톡시카르보닐-6, 7-디플루오로퀴놀린 72g의 용액에 첨가했다. 얻어진 현탁액을 대략 90℃로 가열하고 나서 이 온도에서 4시간 동안 교반했다. 그리고나서 반응 혼합물을 대략 20℃로 식힌 다음 물 400㎤로 3회 세척했다. 유기상을 대략 50℃에서 감압(20 kPa)하에 건조도로 농축시켰다. 3-에톡시카르보닐-6,7-디플루오로-2-[N-메틸-N-(b-에톡시카르보닐에틸)아미노]퀴놀린 94g 을 오일 형태로 얻었으며, 이는 후속단계를 위해 부가적 정제 없이 사용되었다.
[3-에톡시카르보닐-7, 8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘의 제조]
무수 에탄올 300㎤ 내 3-에톡시카르보닐-6, 7-디플루오로-2-[N-메틸-N-(b-에톡시카르보닐에틸)아미노]퀴놀린 94g 의 용액을 무수 에탄올 900㎤ 내 환류시킨 나트륨에틸레이트 26.6g 의 용액에 80분 동안 첨가했다. 얻어진 현탁액을 여전히 환류시키면서 15분간 더 교반했다. 그리고 나서 빙초산 38㎤ 을 30분 동안 도입하였다. 반응 혼합물을 15분간 더 교반하고, 혼합물을 여전히 환류시키면서 물 500㎤ 를 45분 동안 도입했다. 얻어진 현탁액을 대략 20℃로 식혔다. 침전물을 대략 20℃에서 배수시키고 물 300㎤ 로 2회 세척했다. 습윤 생성물을 대략 60℃에서 감압(20 kPa)하에 건조시켰다. 3-에톡시카르보닐-7, 8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘 71.5g 을 융점 188℃의 황색 고체 형태로 단리시켰다.
[3-에톡시카르보닐-7, 8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로벤조 [b][1, 8]나프티리딘의 제조]
물 20㎤ 내 요오드화칼륨 3.78g 의 용액을 대략 20℃ 에서 교반하면서 에탄올 1,000㎤ 내 3-에톡시카르보닐-7, 8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘 71g 의 현탁액에 첨가했다. 현탁액에 77℃로 가열하고 33중량％의 과산화수소 30㎤ 를 이 온도에서 60분 동안 첨가했다. 반응 혼합물을 30분간 환류시킨 후 대략 20℃로 식혔다. 물 50㎤ 내 티오황산나트륨 11.4g의 용액을 이 온도에서 5분 동안 도입했다. 얻어진 침전을 대략 20℃에서 배수시키고 물 300㎤ 로 2회 세척했다. 얻어진 습윤 생성물을 대략 60℃에서 감압(20 kPa)하에 건조시켰다. 3-에톡시-7, 8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘 73g 을 융점 270℃ 이상의 백색 고체 형태로 단리시켰다.
[적용 실시예 3]
[3-에톡시카르보닐-6,7-디플루오로-2-[N-에틸-N-(b-에톡시카르보닐에틸)아미노]퀴놀린의 제조]
탄산나트륨 7.8g 을 톨루엔 120㎤ 내 N-에틸-N-(b-에톡시카르보닐에틸)아민 9.7g 및 적용 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 2-클로로-3-에톡시카르보닐-6,7-디플루오로퀴놀린 10g의 용액에 첨가했다. 얻어진 현탁액을 대략 90℃로 가열한 후 이 온도에서 4시간 동안 교반했다. 그리고 나서 반응 혼합물을 대략 20℃로 식힌 다음 물 100㎤ 로 3회 세척했다. 유기상을 대략 50℃ 에서 감압 (20 kPa) 하에 건조도로 농축시켰다. 3-에톡시카르보닐-6, 7-디플루오로-2-[N-에틸-N-(b-에톡시카르보닐에틸)아미도]퀴놀린 13g 을 오일 형태로 얻었으며, 이는 후속 단계에서 부가적 정제없이 사용되었다.
[3-에톡시카르보닐-7, 8-디플루오로-1-에틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘의 제조]
무수 에탄올 200㎤ 내 3-에톡시카르보닐-6, 7-디플루오로-2-[N-에틸-N-(b-에톡시카르보닐에틸)아미도]퀴놀린 68g 의 용액을 무수 에탄올 600㎤ 내 환류시킨 나트륨 에틸레이트 16.1g의 용액에 60분간 동안 도입했다. 얻어진 현탁액을 여전히 환류시키면서 60분간 더 교반했다. 그리고 나서, 빙초산 20 ㎤ 를 30분 동안 도입했다. 반응 혼합물을 15분간 더 교반하고 혼합물을 여전히 환류시키면서 물 400 ㎤ 을 45분 동안 도입했다. 얻어진 현탁액을 대략 20℃로 식혔다. 얻어진 침전물을 대략 20℃ 에서 배수시키고 물 200㎤ 로 2회 세척했다. 습윤 생성물을 대략 50℃ 에서 감압(20 kPa) 하에 건조시켰다. 3-에톡시카르보닐-7, 8-디플루오로-1-에틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘 52.4g 을 융점 152℃의 황금색 고체 형태로 단리시켰다.
[3-에톡시카르보닐-7, 8-디플루오로-1-에틸-4-옥소-1, 4-디히드로벤조 [b][1, 8]나 프티리딘의 제조]
물 10㎤ 내 요오드화칼륨 1.7g 의 용액을 대략 20℃ 에서 교반하면서 에탄올 1,000㎤ 내 3-에톡시카르보닐-7, 8-디플루오로-1-에틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘 33g 의 현탁액에 첨가했다. 현탁액을 77℃로 가열하고 33중량％의 과산화수소 12.7㎤ 를 이 온도에서 30분 동안 도입했다. 반응 혼합물을 30분간 더 환류시킨 후 대략 20℃로 식혔다. 물 20㎤ 내 티오황산나트륨 6g 의 용액을 이 온도에서 5분간 도입했다. 얻어진 침전을 대략 20℃에서 배수시키고 물 150㎤ 로 2회 세척했다. 얻어진 습윤 생성물을 대략 50℃에서 감압(20 kPa) 하에 건조시켰다. 3-에톡시카르보닐-7, 8-디플루오로-1-에틸-4-옥소-1, 4-디히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘 28.7g 을 융점 270℃의 미황색 고체 형태로 단리시켰다.
[적용 실시예 4]
[3-에톡시카르보닐-6, 7-디플루오로-2-[N-시클로프로필-N-(b-톡시카르보닐에틸)아미노]퀴놀린의 제조]
탄산나트륨 3g 을 톨루엔 10㎤ 내 N-시클로프로필-N-(b-에톡시카르보닐에틸)아민 3g 및 적용 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 2-클로로-3-에톡시카르보닐-6, 7-디플루오로퀴놀린 3.48g의 용액에 첨가했다. 얻어진 현탁액을 가열하여 환류시킨 후 이 온도에서 15시간 동안 교반했다. 그리고 나서 반응 혼합물을 대략 20℃로 식힌 다음 물 30㎤ 및 아세트산 4.5 ㎤를 첨가했다. 침강이 일어난 후, 반응 혼합물을 분리하고 물 10㎤로 2회 세척했다. 유기상을 대략 50℃ 에서 감압(20 kPa)하에 건조도로 농축시켰다. 미정제된(crude) 3-에톡시카르보닐-6, 7-디플루오로-2-[N-시클로프로필-N-(b-에톡시카르보닐에틸)아미노]퀴놀린 3.3g을 오일 형태로 얻었으며, 이는 후속 단계를 위해 부가적 정제없이 사용된다.
[3-에톡시카르보닐-7, 8-디플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘의 제조]
무수 에탄올 20 ㎤ 내 3-에톡시카르보닐-6, 7-디플루오로-2-[N-시클로프로필-N-(b-에톡시카르보닐에틸)아미노]퀴놀린 20㎤의 용액을 무수 에탄올 40㎤ 내 환류시킨 나트륨에틸레이트 1.6g 의 용액에 60분 동안 첨가했다. 얻어진 용액을 환류하에 60분간 더 교반했다. 그리고 나서 빙초산 2.6 ㎤를 10분 동안 도입했다. 반응 혼합물을 15분간 더 교반하고, 혼합물을 여전히 환류시키면서 물 26㎤를 5분 동안 도입했다. 얻어진 현탁액을 대략 20℃로 식혔다. 침전을 대략 20℃에서 배수시키고 물 10㎤ 로 2회 세척했다. 습윤 생성물을 대략 60℃에서 감압(20 kPa)하에 건조시켰다. 미정제 3-에톡시카르보닐-7, 8-디플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘 1.25g 을 융점 172℃의 황색 고체 형태로 단리시켰다.
[3-에톡시카르보닐-7, 8-디플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1, 4-디히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘의 제조]
물 0.5㎤내 요오드화칼륨 0.053g의 용액을 대략 20℃에서 교반하면서 에탄올 14 ㎤내 3-에톡시카르보닐-7, 8-디플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘 1g의 현탁액에 첨가했다. 현탁액을 77℃로 가열하고 33중량％의 과산화수소 0.5㎤를 이 온도에서 5분 동안 도입했다. 반응 혼합물을 60분간 더 환류시킨 후 대략 20℃로 식혔다. 1N 티오황산나트륨 용액 1.06㎤를 이 온도에서 5분 동안 도입했다. 얻어진 침전을 대략 20℃에서 배수시키고 물 10㎤로 2회 세척했다. 얻어진 습윤 생성물을 대략 60℃에서 감압(20 kPa)하에 건조시켰다. 미정제 3-에톡시-7, 8-디플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-1 -디히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘 0.7g 을 융점 210℃의 황백색 고체 형태로 단리시켰다.
[적용 실시예 5]
3-에톡시카르보닐-6, 7-디플루오로-2-[N-메틸-N-(b-시아노에틸)아미노]퀴놀린은 하기 방법으로 제조했다:
탄산나트륨 19.08g을 톨루엔 160㎤ 내 N-메틸-N-(b-시아노에틸)아민 10g 및 적용 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한 2-클로로-3-에톡시카르보닐-6, 7-디플루오로퀴놀린 16.3g의 용액에 첨가했다. 얻어진 현탁액을 가열하여 환류시킨 다음 이 온도에서 4시간 동안 교반했다. 그리고 나서 반응 혼합물을 대략 20℃로 식힌 다음 물 50㎤로 3회 세척했다. 유기상을 대략 50℃에서 감압(20 kPa)하에 건조도로 농축시켰다. 3-에톡시카르보닐-6, 7-디플루오로-2-[N-메틸-N-(b-시아노에틸)아미노]퀴놀린 19.17g을 오일 형태로 얻었으며, 이는 후속 단계를 위해 부가적 정제 없이 사용된다.
3-시아노-7, 8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로벤조[ b][1,8]나프티리딘은 하기 방법으로 제조했다:
테트라히드로푸란 50㎤ 내 3-에톡시카르보닐-6, 7-디플루오로-2-[N-메틸 -N-(b-시아노에틸)아미노]퀴놀린 19.17 g의 용액을 테트라히드로푸란 200㎤ 내 칼륨 t-부틸레이트 8.74g의 -10℃로 냉각된 용액에 60분 동안 도입했다. 얻어진 현탁액을 여전히 -10℃에서 30분간 더 교반했다. 그리고 나서 빙초산 4㎤를 도입했다. 테트라히드로푸란을 감압(20 kPa)하에 증발시켰다. 미정제 반응 혼합물을 수성-알콜 에탄올/물 (70/30 부피/부피) 혼합물 200㎤에 용해시켰다. 얻어진 침전을 여과하고 물 50㎤로 2회 세척한 후 감압(20 kRa)하에 건조시켰다. 3-시아노-7, 8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘16.1 g을 융점 144℃의 황금색 고체 형태로 단리했다.
3-시아노-7, 8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b] [1, 8]나프티리딘은 하기 방법으로 제조했다:
물 5㎤내 요오드화칼륨 0.47g의 용액을 대략 20℃에서 교반하면서 에탄올 350 ㎤ 내 3-시아노-7, 8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 벤조[b][1, 8]나프티리딘 8.6g의 현탁액에 첨가했다. 현탁액을 77℃로 가열하고, 이 온도에서 10분 동안 33중량％의 과산화수소 4㎤를 첨가했다. 반응 혼합물을 30분간 더 환류시킨 후 대략 20℃로 식힌다. 이 온도에서 5분 동안 1N 티오황산나트륨 용액 10㎤ 를 첨가했다. 얻어진 침전을 대략 20℃에서 배수시키고 물 20㎤로 2회 세척했다. 얻어진 습윤 생성물을 대략 50℃에서 감압(20 kPa)하에 건조시켰다. 3-시아노-7, 8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘 8g을 융점 380℃의 미황색 고체 형태로 얻었다.
3-시아노-7-플루오르-1-메틸-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,2,3,4-디히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘은 하기 방법으로 제조했다:
디메틸 설폭사이드 100㎤ 내 3-시아노-7, 8-디플루오로-1-메틸-4-옥 소-1,4-디히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘 2.1g의 현탁액을 N-메틸피페라진 2㎤의 존재하에 80℃로 가열했다. 반응 혼합물을 이 온도에서 8시간 동안 유지시켰다. 얻어진 용액을 실온으로 식히고 이 온도에서 15시간 동안 교반했다. 형성된 침전을 여과하고 물 20㎤로 3회 세척하고 50℃에서 진공(20 kPa)하에 건조시켰다. 3-시아노-7-플루오르-1-메틸-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소벤조[b][1, 8]나프티리딘 2.6 g을 융점 335℃의 황색 침전 형태로 얻었다.
7-플루오르-1-메틸-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘-3-카르복시산은 하기 방법으로 제조했다:
12 N 염산 40㎤ 내에서 3-시아노-7-플루오르-1-메틸-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘 2g의 현탁액을 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 이 온도에서 15시간 동안 유지시켰다. 얻어진 용액을 실온까지 식혔다. 결정되는 생성물을 여과하고 물로 세척하여 중성으로 한 다음 50℃에서 감압(20kPa) 하에 건조시켰다. 7-플루오르-1-메틸-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-테트라히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘-3-카르복시산 모노히드로클로라이드 1.5g을 융점 290℃(분해)의 황색 결정 형태로 얻었다.
[적용 실시예 6]
3-에톡시카르보닐-6, 7-디플루오로-2-{N-메틸-N-(b-(N′,N′-디메틸아미노카르보닐)에틸]아미노}퀴놀린은 하기 방법으로 제조했다:
탄산나트륨 31g을 톨루엔 300㎤ 내 N-메틸-N-[b-(N′,N′-디메틸아미노카르보닐)에틸]아민 25g 및 적용 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 2-클로로-3-에톡시카르보닐-6, 7-디플루오로퀴놀린 26g의 용액에 첨가했다. 얻어진 현탁액을 가열하여 환류시킨 다음 이 온도에서 2시간 30분 동안 교반했다. 그리고 나서 반응 혼합물을 대략 20℃로 식힌 다음 물 100㎤ 로 3회 세척했다. 유기상을 대략 50℃에서 감압(20kPa)하에 건조도로 농축시켰다. 3-에톡시카르보닐-6, 7-디플루오로-2-{N-메틸-N(b-(N′,N′-디메틸아미노카르보닐)에틸]아미노}-퀴놀린 35g을 오일형태로 얻었으며, 이는 후속 단계를 위해 부가적 정제 없이 사용되었다.
N, N-디메틸-7, 8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘-3-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조된다:
테트라히드로푸란 150㎤ 내 3-에톡시카르보닐-6, 7-디플루오로-2-{N-메틸-N-(b-(N′,N′-디메틸아미노카르보닐)에틸]아미노}퀴놀린 35g의 용액을 0℃로 냉각된 테트라히드로푸란 150㎤ 내 칼륨 t-부틸레이트 15.7g의 용액에 75분 동안 첨가했다. 그 다음 얻어진 현탁액을 0℃ 에서 30분 동안 더 교반하고 빙초산 8㎤을 첨가했다. 테트라히드로푸란을 감압(20 kPa)하에 증발시켰다. 미정제 반응 혼합물을 수성-알콜 에탄올/물 (70:30 부피/부피) 혼합물 200㎤ 로 용해시켰다. 얻어진 침전물을 여과시키고, 물 100㎤ 으로 3번 세척한 다음 진공(20 kPa)하에 건조시켰다. N, N-디메틸-7, 8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘-3-카르복스아미드 25g이 융점 206℃의 레몬-황색 고체의 형태로 단리되었다.
N, N-디메틸-7, 8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘-3-카르복스아미드는 하기 방식으로 제조된다:
물 10㎤ 내 요오드화칼륨 1.35g의 용액을 에탄올 1000㎤ 내 7, 8-디플루오로-1,N,N-트리메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘-3-카르복스아미드 25g의 현탁액에 대략 20℃ 에서 교반하면서 첨가했다. 현탁액을 77℃로 가열하고, 33중량％의 과산화수소 25㎤ 을 상기 온도에서 20분 동안 도입했다. 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 더 환류시킨 다음 대략 20℃로 식혔다. 1N 티오황산나트륨 용액 30㎤ 을 상기 온도에서 5분 동안 도입했다. 얻어진 침전물을 대략 20℃ 에서 배수시키고, 물 60㎤ 으로 두 번 세척했다. 얻어진 습윤 생성물을 감압(20 kPa) 하에 대략 50℃ 에서 건조시켰다. N,N-디메틸-7, 8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1, 4-디히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘-3-카르복스아미드 19.5g을 융점 324℃의 담황색 고체의 형태로 단리시켰다.
디메틸 설폭사이드 100㎤ 내 7, 8-디플루오로-N, N-디메틸-4-옥소-1-메틸-1,4-디히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘-3-카르복스아미드 2.96g, 1-메틸피페라진 1.12g 및 탄산칼륨 1.55 g의 현탁액을 대략 80℃에서 5시간 동안 교반하면서 가열했다. 대략 20℃로 식힌 후에, 반응 혼합물을 물 100㎤ 으로 처리하고, 불용성 물질을 배수하고 물 30㎤ 으로 두 번 및 에탄올 30㎤ 으로 두 번 세척했다.
N,N-디메틸-7-플루오르-1-메틸-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘-3-카르복스아미드 2.3 g을 275℃ 에서 분해되는 황색 고체의 형태로 얻었다.
6N 수성 염산 100㎤ 내 N,N-디메틸-7-플루오르-1-메틸-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘-3-카르복스아미드 0.5g의 용액을 대략 95℃로 5시간 동안 교반하면서 가열했다. 대략 20℃로 냉각시킨 후, 불용성 물질을 배수시키고 물 20㎤ 으로 3번 및 에탄올 10㎤ 으로 2번 세척했다.
얻어진 생성물을 물 30㎤ 에 현탁시키고, N 수성 수산화칼륨 0.6㎤ 을 첨가하고 혼합물을 대략 20 ℃ 에서 1시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 배수시키고 물 20 ㎤ 으로 두 번 및 에탄올 10㎤ 으로 두 번 세척했다. 디메틸포름아미드 15㎤ 에서 재결정화한 후에, 7-플루오르-1-메틸-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘-3-카르복시산을 354℃에서 분해되는 황색 고체의 형태로 얻었다.
[적용 실시예 7]
3-에톡시카르보닐-6,7-디플루오로-2-[N-메틸-N-(b-아미노카르보닐에틸)아미노]퀴놀린을 하기 방식으로 제조했다:
탄산나트륨 4.4g을 톨루엔 40㎤ 내 N-메틸-N(b-아미노카르보닐에틸)아민 3g 및 적용 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 2-클로로-3-에톡시카르보닐-6, 7-디플루오로-퀴놀린 4g의 용액에 첨가했다. 얻어진 현탁액을 환류로 가열한 다음 상기 온도에서 2시간 30분 동안 교반시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 대략 20℃로 냉각한 다음 물 25㎤ 으로 3번 세척했다. 유기상을 대략 50℃에서 감압(20 kPa)하에 건조도로 농축시켰다. 3-에톡시카르보닐-6,7-디플루오로-2-[N-메틸-N-(b-아미노카르보닐에틸)아미노]퀴놀린 4.7g을 오일 형태로 얻었고, 이는 후속 단계를 위해 부가적 정제없이 사용된다.
3-카르복스아미드-7,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘은 하기 방법으로 제조된다:
테트라히드로푸란 20㎤ 내 6,7-디플루오로-2-[N-메틸-N-(b-아미노카르보닐에틸)아미노]퀴놀린 4.23g의 용액을 0℃로 냉각된 테트라히드로푸란 50㎤ 내 칼륨 t-부틸레이트 1.8g의 용액에 30분 동안 첨가했다. 그 다음 얻어진 현탁액을 30분 동안 0℃ 에서 더 교반하고 그 후 빙초산 2㎤을 도입했다. 테트라히드로푸란을 감압(20 kPa) 하에서 증발시켰다. 미정제 반응 혼합물을 수성-알콜 에탄올/물 (70:30 부피/부피) 혼합물 10㎤ 로 용해시켰다. 얻어진 침전물을 여과시키고, 물 10㎤ 으로 3번 세척한 다음 진공(20 kPa)하에 건조시켰다. 3-카르복스아미드-7,8-디플루오로-1-메 틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘 1.6g을 융점 182℃의 황색 고체의 형태로 얻었다.
3-카르복스아미드-7,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1, 8]나프티리딘을 하기 방식으로 제조했다:
물 1㎤ 내 요오드화칼륨 0.1g의 용액을 에탄올 25㎤ 내 3-카르복스아미드-7,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,8]나프티리딘 1.3g의 현탁액에 대략 20℃에서 교반하면서 첨가했다. 현탁액을 77℃로 가열하고, 33중량%의 과산화수소 1.5㎤을 상기 온도에서 5분 동안 도입했다. 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 더 환류시킨 다음 대략 20℃로 식혔다. 1N 티오황산나트륨 용액 1㎤을 상기 온도에서 첨가했다. 얻어진 침전물을 대략 20℃에서 배수시키고, 물 5㎤으로 두 번 세척했다. 얻어진 습윤 생성물을 감압(20 kPa)하에 대략 50℃에서 건조시켰다. 3-카르복스아미드-7,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘 1.1g을 융점 318℃의 오렌지색 고체의 형태로 단리했다.
디메틸 설폭사이드 25㎤내 7,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드 1.3g, 1-메틸피페라진 0.54g 및 탄산칼륨 0.75g의 현탁액을 교반하면서 6시간 동안 대략 80℃에서 가열했다. 대략 20℃의 온도로 식힌 후에, 반응 혼합물을 물 100㎤으로 처리했다. 불용성 물질을 배수하고 물 20㎤으로 두 번 및 에탄올 20㎤으로 두 번 세척했다.
얻어진 생성물을 메탄올 10%를 함유하는 디클로로메탄 혼합물에 현탁된 실리카겔 (0.063-0.200mm) 20g 상에서 크로마토그래피시켰다. 반응 불순물을 상기 용매 혼합물 500㎤으로 용리시켜 제거했다. 그 다음 예상 생성물을 동일한 용매 혼합물 500㎤로 용리시켰다. 대략 40℃에서 감압(20 kPa)하에 건조도로 농축시킨 후, 고체 잔류물을 디메틸포름아미드 25㎤에서 재결정화하고, 배수시키고 대략 70℃에서 에탄올 30㎤으로 두 번 세척했다.
7-플루오르-1-메틸-8-(4-메틸-1-피페라진)-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1,8]-나프티리딘-3-카르복스아미드 0.6g을 265℃에서 분해되는 황색 고체 형태로 얻었다.
7-플루오르-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로벤조-[b][1,8]-나프티리딘-3-카르복시산을 7-플루오르-1-메틸-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,4-디히드로벤조[b][1,8]-나프티리딘-3-카르복스아미드 0.3g으로 출발하는 것을 제외하고 적용 실시예 2의 조건하에서 제조했다. 대략 20℃로 식힌 후에, 반응 혼합물을 물 50㎤으로 처리하고, 불용성 물질을 배수시키고 물 10㎤으로 두 번 세척했다.
얻어진 생성물을 물 20㎤에 현탁하고, N 수산화칼륨 수용액 0.4㎤으로 처리하고 대략 20℃에서 1시간 동안 교반했다. 불용성 물질을 배수하고, 물 10㎤으로 3번 및 에탄올 10㎤으로 두 번 세척하고 디메틸포름아미드 20㎤으로 재결정화했다.
7-플루오르-1-메틸-8-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디히드로벤조[b][1,8]나프티리딘-3-카르복시산 0.17g을 354℃에서 분해되는 황색 고체의 형태로 얻었다.
Claims (7)
- 하기 일반식의 플루오르-3-퀴놀린카르복시산 유도체, 이의 금속염 또는 질소 염기와의 부가염.(상기 식에서 R은 수소 원자 또는 알킬 라디칼이고 Hal은 할로겐 원자임)
- 제1항에 있어서, 기호 Hal이 염소 또는 불소임을 특징으로 하는 플루오르-3-퀴놀린카르복시산 유도체.
- 3-에톡시카르보닐-6,7-디플루오로카르보스티릴.
- 하기 일반식의 니트로 유도체를 산성 매질에서 고리화시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 퀴놀린 유도체의 제조방법.(상기 식에서 Hal은 제1항에서 정의된 바와 같고, R1은 수소 원자를 나타내는 것을 제외하고 제1항의 R과 같이 정의되며, R2는 COOR1과 같이 정의되거나 카르바모일 또는 시아노 라디칼을 나타냄)
- 3,4-디플루오로-6-니트로벤즈알데히드.
- 제4항에 있어서, 산 기능기를 유리시켜 R이 수소 원자인 퀴놀린 유도체를 얻는 것으로 더 구성되는 제1항에 따른 퀴놀린 유도체의 제조방법.
- 제4항 또는 제6항에 있어서, 얻어진 생성물을 염으로 전환시키는 것으로 더 구성되는 제1항에 따른 퀴놀린 유도체의 제조방법.
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