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KR100249594B1 - 5-알콕시(1,2,4)트리아졸로(1,5-c)피리미딘-2(3h)-티온화합물, 및 2,2'-디티오비스(5-알콕시(1,2,4)트리아졸로(1,5-c)-피리미딘) 및 2-클로로설포닐-5-알콕시(1,2,4)트리아졸로(1,5-c)피리미딘 화합물의 제조에 있어서의 이의 용도 - Google Patents

5-알콕시(1,2,4)트리아졸로(1,5-c)피리미딘-2(3h)-티온화합물, 및 2,2'-디티오비스(5-알콕시(1,2,4)트리아졸로(1,5-c)-피리미딘) 및 2-클로로설포닐-5-알콕시(1,2,4)트리아졸로(1,5-c)피리미딘 화합물의 제조에 있어서의 이의 용도 Download PDF

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KR100249594B1
KR100249594B1 KR1019950702765A KR19950702765A KR100249594B1 KR 100249594 B1 KR100249594 B1 KR 100249594B1 KR 1019950702765 A KR1019950702765 A KR 1019950702765A KR 19950702765 A KR19950702765 A KR 19950702765A KR 100249594 B1 KR100249594 B1 KR 100249594B1
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KR
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triazolo
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alkoxy
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KR1019950702765A
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KR960700246A (ko
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토마스에이.올름스테드
마이클에이.곤잘레스
존에이.오르빅
더글라스엘.피어슨
제임스더블유.링거
던엘.샹
지미제이.태
앤피.왈린
Original Assignee
케네쓰 엘. 로에르트셔
다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 화합물, 예를 들어, 5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온을 과산화수소로 산화시켜 신규한 2, 2'-디티오비스(5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘) 화합물, 예를 들어, 2, 2'-디티오비스(5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘)을 수득한 다음, 연속적으로 이들 중간체 화합물을 염소화분해반응시킴으로써, 개선된 방식으로, 5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2-설폰아미드 제초제의 제조에 유용한 2-클로로설포닐-5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘 화합물(I), 예를 들면, 2-클로로설포닐-5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘을 제조한다.

Description

5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 화합물, 및 2, 2'-디티오비스(5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]-피리미딘) 및 2-클로로설포닐-5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘 화합물의 제조에 있어서의 이의 용도
본 발명은 5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로-[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 화합물, 및 2, 2'-디티오비스(5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로-[1, 5-c]피리미딘) 및 2-클로로설포닐-5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘 화합물의 제조에 있어서 이의 사용방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 용도에 의해 제조된 2, 2'-디티오비스(5-알콕시-[1, 2, 4]티아졸로[1, 5-c]피리미딘 화합물, 및 2-클로로설포닐-5-알콕시[1, 2, 4]티아졸로-[1, 5-c]피리미딘 화합물의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
강력한 제초제로서의 5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2-설폰아미드 화합물이 미합중국 특허 제5,163,995호에 기재되어 있다. 이들 화합물은 상응하는 2-(벤질티오 또는 C2-C4알킬티오)-5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로-[1, 5-c]피리미딘 화합물을 수성 매질중에서 염소로 염소화분해반응시켜 2-클로로설포닐-5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로-[1, 5-c]피리미딘 중간체 화합물을 제조한 다음, 연속적으로 이들 중간체 화합물을 치환된 아닐린 또는 N-트리알킬실릴아닐린 화합물과 축합시킴을 포함하는 다단계 공정으로 제조하는 것으로 기술되어 있다. 목적하는 제초성 생성물의 수율은 종종, 염소화분해반응시 수득되는 저수율과 수득된 2-클로로설포닐-5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘 중간체 화합물의 불순한 성질로 인해 가변적이다. 또한, 상기 공정으로 인해 과도한 양의 폐기물이 발생하게 된다.
5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2-설폰아미드 화합물에 대한 2-클로로설포닐-5-알콕시-[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘 중간체를 제조하는 개선된 방법, 예를 들면, 고수율 또는 고순도를 제공하거나 간단한 공정단계로 이루어진 제조방법에 대한 관심이 대두되고 있다.
5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로-[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 및 2, 2'-디티오비스(5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘 화합물은 선행기술분야의 문헌에서 기술된 바가 없다.
5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 화합물이 본 발명에 의해 제조되었으며, 이는 직접적으로 또는 2, 2'-디티오비스(5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘 중간체 화합물을 통하여, 2-클로로설포닐-5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘 화합물의 제조에 유용한 것으로 밝혀졌으며, 그 결과로서 제초제인 5-알콕시[1, 2, 4]-트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2-설폰아미드의 제조에 유용하다. 밝혀진 이들 화합물의 사용방법은 5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 화합물을 산화제로 2, 2'-디티오비스(5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]-피리미딘) 화합물로 산화시킨 다음, 연속적으로 이들 화합물을 염소화분해시켜 2-클로로설포닐-5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘 화합물을 수득하는 공정을 포함한다. 이러한 공정으로 인해 N-(치환된 페닐)-5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2-설폰아미드 제초제를 선행 기술분야의 공정보다 더욱 경제적이고도 용이한 제조단계로 제조할 수 있다.
본 발명은 다음 일반식(I)의 5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 화합물을 포함한다:
상기식에서,
Y 및 Z 중의 하나는 F, Cl, Br, R1또는 OR1이고 다른 하나는 H이며,
R 및 R1는 각각 독립적으로 CH3또는 C2H5이다.
Y 및 Z 중의 하나가 F, Cl 또는 Br이고 다른 하나가 H인 일반식(I)의 화합물이 일반적으로 바람직하다. 불소화 화합물이 통상적으로 더욱 바람직하지만, 염소화 화합물도 종종 더욱 바람직하다.
추가로, 본 발명은 일반식(I)의 5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로-[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 화합물을 불활성 반응 매질중에서 1당량 이상의 적합한 산화제로 처리하여 다음 일반식(II)의 2, 2'-디티오비스(5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘] 중간체 화합물을 수득한 다음, 연속적으로 이러한 중간체를 염소화분해공정에 도움이 되는 조건하에 적합한 수성 매질중에서 5몰 이상의 염소로 처리하여 다음 일반식(III)의 2-클로로설포닐-5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘 화합물을 수득함을 특징으로 하는, 당해 일반식(I)의 화합물의 사용방법을 포함한다:
상기식에서,
Y 및 Z 중의 하나는 F, Cl, Br, R' 또는 OR'이고 다른 하나는 H이며,
R 및 R'는 각각 독립적으로 CH3또는 C2H5이다.
또한, 본 발명은 다음 일반식(II)의 2, 2'-디티오비스(5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]-피리미딘) 중간체 화합물을 포함한다:
상기식에서,
Y 및 Z 중의 하나는 F, Cl, Br, R' 및 OR'이고 다른 하나는 H이며,
R 및 R'는 각각 독립적으로 CH3또는 C2H5이다.
Y 및 Z 중의 하나가 F, Cl 또는 Br이고 다른 하나가 H인 일반식(II)의 화합물이 일반적으로 바람직하다. Y 및 Z 중의 하나가 F이고 다른 하나가 H인 화합물이 통상적으로 더욱 바람직하고 Y 및 Z 중의 하나가 Cl이고 다른 하나가 H인 화합물도 종종 더욱 바람직하다.
본 발명의 5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 화합물은 알콕시 그룹이 메톡시 또는 에톡시이고 7 또는 8 위치에 단일 할로겐, 알킬 또는 알콕시 치환체가 존재하는 5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로-[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 화합물로서 특징화될 수 있다. 이러한 화합물에는 다음 일반식(I)의 화합물이 포함된다:
상기식에서,
R은 메틸 또는 에틸이고,
Y 및 Z 중의 하나는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고 다른 하나는 수소이다.
불소화 화합물이 전형적으로 더욱 바람직하지만, 염소화 화합물도 종종 더욱 바람직하다. 더욱 바람직한 일반식(I)의 화합물에는 5-에톡시-7-(플루오로 또는 클로로) [1, 2, 4]-트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온, 5-메톡시-7-(플루오로 또는 클로로) [1, 2, 4]-트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온, 5-에톡시-8-(플루오로 또는 클로로) [1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 및 5-메톡시-8-(플루오로 또는 클로로) [1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온이 포함된다.
당해 일반식(I)의 화합물은 본 명세서내에서 2(3H)-티온 화합물로서 명명된다. 또한, 당해 화합물은 2개의 구조가 케토-엔올형 이성체이고 동적 평형상태에 있기 때문에 2-티올 화합물로도 명명될 수 있다. 당해 일반식(I)의 화합물의 케토 및 엔올 이성체는 다음과 같다:
당해 일반식(I)의 5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 화합물은 매우 안정하지 못하여 고체 상태일지라도 정치시에는 분해되는 경향이 있다. 당해 화합물은 이의 제조후 즉시, 보다 안정한 다른 화합물의 합성에 중간체로서 사용하는 것이 바람직하다.
당해 일반식(I)의 화합물은 일반식(IV)의 5-알콕시-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-c]피리미딘-2(3H)-티온 화합물은, 단독 용매로서 또는 용매들 중의 하나로서 메탄올 또는 에탄올을 함유하는 매질중에서 1몰 당량 이상의 알칼리 금속 메톡사이드 또는 에톡사이드와 배합함으로서 제조할 수 있다:
상기식에서,
R은 메틸 또는 에틸이고,
Y 및 Z 중의 하나는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이며 다른 하나는 수소이다.
알칼리 금속 알콕사이드와 알콜은 일반식(IV)의 화합물의 5-알콕시 그룹, 알칼리 금속 알콕사이드 및 알콜 모두가 동일한 알킬 그룹(메틸 또는 에틸)을 지니도록 선택해야만 한다. 상기 시약들이 이와같이 부합되지 않을 경우에는, 수율을 상당히 저하시키고 회수과정을 복잡하게 만드는 교환반응이 발생된다.
당해 제조방법에 사용되는 알칼리 금속 알콕사이드는 메탄올 및 에탄올의 리튬, 나트륨 및 칼륨 유도체이다. 1몰 당량 이상의 알칼리 금속 알콕사이드가 사용된다. 일반식(IV)의 화합물에 대한 알칼리 금속 알콕사이드의 비는 전형적으로 1 내지 2 이다. 1.03 내지 1.3의 비가 일반적으로 바람직하다. 보다 고농도의 알칼리 금속 알콕사이드는 당해 방법에 불리한 영향을 미친다.
당해 방법의 반응 매질은 적절한 알콜을 함유해야만 하며 또한 기타 상용성 용매를 함유할 수도 있다. 이러한 기타 용매는 사용된 알콜과 혼화성이어야 하고, 알칼리 금속 알콕사이드와 과도한 침전을 유발시키지 말아야 하며 시약 또는 생성물중 어느 것과도 반응성이어서는 안된다. 이러한 상용성 용매로는 아세토니트릴, 1, 2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등이 있다. 반응매질이 물을 2% 미만 함유하는 것이 바람직하다. 반응매질이 물을 0.2% 미만 함유하는 것이 더욱 바람직하다. 물의 존재는 출발 화합물 또는 생성물, 또는 이들 모두를 파괴시키는 부반응의 원인이 된다.
이성체화 반응은 주위온도에서 잘 진행되지만, 일반적으로 -10 내지 40℃에서 수행된다. 0 내지 30℃의 온도가 종종 바람직하다. 보다 고온에서는 출발 화합물과 생성물이 분해되는 경향이 있다. 이러한 반응 공정은 통상적인 용기내에서 수행할 수 있다. 반응 혼합물을 전형적으로 교반시켜 잘 혼합되도록 한다.
전위 반응이 수분 내지 수시간에 걸쳐 이루어지며 일반식(I)의 화합물의 알칼리 금속염을 함유하는 용액이 초기에 수득된다. 목적하는 일반식(I) 화합물의 염은 완전하게 안정하지 못하기 때문에, 상기 용액을 상당기간 동안 정치되지 않도록 하는 것이 바람직하다. 일반식(I)의 화합물 자체는 충분한 산을 가하여 매질을 중화시킴으로써 수득한다. 필수적으로, 어떠한 유기 또는 무기 양성자산도 상기 산성화반응에 사용할 수 있다. 전형적으로, 저렴하고 입수가 용이한 pKa 8미만의 산, 예를 들면, 염산, 황산 또는 아세트산이 사용된다. 염산이 바람직하다. 전형적으로, 중화에 정확히 요구되는 양보다 과량의 산을 가한다.
목적하는 일반식(I)의 화합물은 산성화 반응시 형성되는 침전물을 수집함으로써 회수할 수 있다. 산성화 후 및 수집 이전에 물을 전형적으로 가하여 침전을 완료시킨다. 회수된 생성물을 여과 또는 원심분리시켜 수집할 수 있으며, 경우에 따라서는 과도한 열은 피하면서 통상적인 수단으로 건조시킬 수 있다. 이들 화합물은 통상적인 수단, 예를 들면, 재결정화, 액체 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시킬 수 있다.
일반식(IV)의 5-알콕시-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-c]피리미딘-3(2H)-티온 화합물은 일반식(V)의 2-알콕시-4-하이드라지노피리미딘 화합물을 1몰 이상의 이황화탄소 및 임의로는 일반식(VI)의 트리알킬아민 화합물과 배합함으로써 제조할 수 있다:
상기식에서,
R은 메틸 또는 에틸이고,
Y 및 Z 중의 하나는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고 다른 하나는 수소이며,
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 벤질이거나, R1, R2및 R3중의 2개는 함께, 구조식 -(CH2)4-, -(CH2)5-, O(C2H4-)2또는 CH3N(C2H4)2의 잔기를 나타내거나, 또는 R1, R2및 R3은 모두 함께, 구조식 N(C2H4-)3의 잔기를 나타낸다.
상기 시약들은 0 내지 40℃의 온도하에 적합한 불활성 액체매질(예: 수성 아세토니트릴)중에서 배합한 다음, 0 내지 40℃의 온도에서 1몰 이상의 과산화수소를 가한다. 이러한 혼합물을 전형적으로 교반시켜 잘 혼합되도록 한다. 상기 반응은 목적하는 일반식(IV)의 5-알콕시-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-c]피리미딘-3(2H)티온 화합물의 형성, 또는 트리알킬아민 화합물이 첨가된 경우에는 이의 트리알킬암모늄 염의 형성과 함께 신속하게 진행된다. 트리알킬암모늄 염이 수득되는 경우에는, 이를 1몰 이상의 강산을 첨가함으로써 일반식(IV)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 수득된 일반식(IV)의 화합물은 물을 첨가하여 침전을 완료시킨 다음 이 침전물을 여과 또는 원심분리에 의해 수집함으로써 회수할 수 있다. 부산물인 황원소는 통상적인 방법으로 제거할 수 있다. 수성 염기[일반식(IV)의 화합물은 가용성이고 황은 불용성이다] 및 이황화탄소[황은 가용성이고 일반식(IV) 화합물은 불용성이다]중에서의 황과 일반식(IV)의 화합물간의 용해도 차이를 전형적으로 이용한다.
일반식(V)의 2-알콕시-5-치환된-4-하이드라지노피리미딘 출발 화합물은 2, 4-디알콕시-5-치환된-피리미딘 화합물을 하이드라진 및 트리에틸아민으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 유사하게, 2-알콕시-6-치환된-4-하이드라지노피리미딘 화합물은 상응하는 2-알콕시-4-할로-6-치환된-피리미딘 화합물을 하이드라진 및 트리에틸아민으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응들은 0 내지 40℃의 온도하에, 1몰의 트리에틸아민과 1몰 보다 약간 과량의 하이드라진을 사용하여, 물 또는 용매(예: 아세토니트릴)중에서 수행하는 것이 좋다. 목적하는 일반식(V)의 2-알콕시-(5 또는 6)-치환된-4-하이드라지노피리미딘 화합물은 물을 가하여 침전을 촉진시킨 다음, 이러한 침전물을 여과, 원심분리 또는 추출에 의해 회수시킴으로써 회수할 수 있다. 그러나, 상기 화합물은 종종, 회수 및/또는 정제없이 중간체로서 사용될 수 있다.
일반식(I)의 5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 화합물의 사용방법에 포함된 공정은 일반식(III)의 2-클로로설포닐-5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘 화합물의 개선된 제조방법이다:
상기식에서,
R은 메틸 또는 에틸이고,
Y 및 Z 중의 하나는 플루오로, 클로로, 브로모, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고 다른 하나는 수소이다.
일반식(III)의 화합물은 2위치에 클로로설포닐 잔기를 지니고, 5위치에 메톡시 또는 에톡시 잔기를 지니며 7 또는 8위치에 할로겐, 알킬 또는 에톡시 치환체를 지니는 [1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘 화합물로서 기술된다. Y 및 Z중의 하나가 플루오로, 클로로 또는 브로모이고 다른 하나가 수소인 화합물이 통상적으로 바람직하다. Y 및 Z 중의 하나가 불소이고 다른 하나가 H인 화합물이 통상적으로 더욱 바람직하고 Y 및 Z 중의 하나가 클로로이고 다른 하나가 H인 화합물도 종종 더욱 바람직하다.
상기 방법에 의해 제조될 수 있는 특정 화합물로는 2-클로로설포닐-8-플루오로-5-메톡시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘, 2-클로로설포닐-5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘, 2-클로로설포닐-8-클로로-5-메톡시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘 및 2-클로로설포닐-7-클로로-5-에톡시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘이 있다.
일반식(III)의 화합물은 미합중국 특허 제5,163,995호 및 제5,177,206호(이들의 적절한 부분은 본 명세서내에 참조 문헌으로 삽입된다)로부터, 제초성인 5-알콕시-[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2-설폰아미드 화합물의 제조에 유용한 것으로 공지되어 있다. 일반식(I)의 화합물은 3급 아민 및/또는 촉매량의 디메틸 설폭사이드의 존재하에, 불활성 용매(예: 아세토니트릴)중에서, 적절하게 치환된 아닐린 또는 N-트리알킬실릴아닐린 화합물과 커플링시킨다.
일반식(I)의 화합물의 사용방법에 포함된 공정은 산화 반응과 염소화분해반응을 포함하는 2단계 공정으로 간주될 수 있다. 먼저 다음 일반식(I)의 5-알콕시-[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 화합물을 적합한 산화제로 처리함으로써 수행한다:
상기식에서,
R은 메틸 또는 에틸이고,
Y 및 Z 중의 하나는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고 다른 하나는 수소이다.
일반식(I)의 화합물은 불활성 반응 매질중에서 적어도 부분적으로 용해되며 1당량의 산화제를 가한다. 1당량의 과산화수소는 0.5몰이다. 반응이 신속하게 이루어지며 일반식(Ⅱ)의 2, 2'-디티비오스(5-알콕시-[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘) 화합물이 생성된다:
상기식에서,
R, Y 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(II)의 화합물은 전형적으로 반응매질로부터 침전되며 통상적이고도 바람직하게는 고체로서 회수된다.
적합한 산화제는 유기 티올 및 티온 화합물을 디설파이드로 산화시킬 수 있는 것이다. 적합한 산화제로는 과산화수소, 할로겐(예: 브롬), 과산(예: 퍼아세트산), 디아실과산화물(예: 아세틸 퍼옥사이드) 및 알킬 과산화물(예: 3급-부틸 퍼옥사이드)이 있다. 과산화수소가 바람직하다.
산화제로서의 과산화수소를 이의 수중 30% 시판용액으로서 사용하는 것도 종종 바람직하다. 그러나, 다른 형태의 과산화수소도 사용될 수 있다.
상기 공정의 제1단계에 대한 불활성 반응 매질은 일반식(I)의 출발화합물과 일반식(Ⅱ)의 중간체 모두가 상당히 안정하며, 출발물질과 산화제가 적어도 부분적으로 가용성이며, 산화제와 인지할 정도로 반응하지 않거나 반응 조건하에서 산화제의 분해를 촉매시키지 않는 것이다. 이러한 반응 매질은 전형적으로 한 성분으로서 물을 함유한다. 물과 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴, 1-메톡시-2-프로판올, 1, 2-디메톡시에탄 및 테트라하이드로푸란과의 혼합물이 전형적이다. 수성 메탄올 및 에탄올이 일반적으로 바람직하다. 매질은 바람직하게는 중성 또는 약간 산성이다. 산성 매질을 사용하는 경우에는, 염산이 일반적으로 사용된다.
이러한 제1 공정단계의 반응은 주위온도에서 신속하게 이루어진다. -10℃ 내지 80℃의 온도가 전형적이며 0 내지 40℃의 온도가 바람직하다. 반응은 발열성이어서 반응동안 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 바람직하다. 또한, 반응 혼합물을 교반시키고 산화제를 서서히 증량시키면서 가하는 것이 바람직하다.
상기 공정의 제1 단계에서 수득되는 일반식(II)의 화합물은 전형적으로 반응 혼합물중에서 불용성이어서 이들이 형성되자마자 침전된다. 부가의 물을 가하여 반응 혼합물을 냉각시킴으로써 침전을 완료시킬 수 있다. 당해 화합물을 여과 또는 원심분리시켜 반응 매질로부터 회수할 수 있다. 이들은 경우에 따라 통상적인 수단으로 건조시킬 수 있으며 통상적인 수단(예: 재결정화 및 추출)으로 정제시킬 수 있다.
당해 공정의 제2 단계는 상기에서와 같이 또는 어떠한 다른 방식으로 수득된 일반식(II)의 화합물의 사용방법에 관한 것이다. 일반식(II)의 화합물을 적합한 반응매질 및 염소화 분해반응에 도움이 되는 조건하에서 5몰 이상의 염소로 처리하여 일반식(III)의 화합물을 수득한다. 일반식(III)의 화합물은 전형적으로 수 불혼화성 유기 용매중의 용액 형태로서 또는 고체로서 회수한다.
당해 공정의 제2 단계에 적합한 반응 매질은 일반식(II)의 화합물이 적어도 부분적으로 가용성이고 일반식(III)의 화합물이 상당한 안정화도를 지니는 것이다. 일반식(II)와 (III)의 화합물이 적어도 부분적으로 가용성인, 물과 유기 용매를 포함하는 반응매질이 종종 바람직하다. 유기 용매는 바람직하게는 물과 불혼화성이며 매질은 2개 이상의 상을 포함한다. 이러한 매질로는 물과 염소화 탄화수소 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 1, 2-디클로로에탄 및 퍼클로로에틸렌) 또는 탄화수소 용매(예: 톨루엔)과의 혼합물이 있다. 수성 산, 예를 들어, 수성 염산을 매질중의 물의 공급원으로서 종종 사용한다. 물과 디클로로메탄 또는 클로로포름과의 혼합물이 종종 바람직하다. 기타 적합한 매질로는 아세토니트릴, 아세트산 및 포름산이 있으며, 이들 각각은 무수성이거나 물과 혼합된다. 1N 이상, 예를 들어, 6.25N 수성 염산이 사용될 수도 있다. 염소화분해반응이 부산물로서 염화수소가 생성되며, 이어서 이는 필수적으로 항상 존재하게 되며 이의 농도는 반응이 진행됨에 따라 증가한다. 전형적으로, 일반식(II)의 화합물 1부당 3 내지 20중량부의 반응매질이 사용된다.
염소화분해반응에 도움이되는 반응조건은 목적하는 반응이 상당한 반응속도로 이루어지고 부반응이 조장되지 못하는 조건이다. -20℃ 내지 40℃의 온도가 전형적이며, -10℃ 내지 30℃의 온도가 통상 바람직하며 0 내지 15℃의 온도가 통상 더욱 바람직하다. 이러한 반응은 일반적으로 적합한 반응매질중의 일반식(II)의 화합물을 함유하는 혼합물내로 또는 바로 위로 염소를 교반 및 냉각과 함께 스파아징하여 목적하는 온도를 유지시킴으로써 수행한다. 염소는 이것이 신속하게 분산되고 온도가 잘 조절되는 속도로 가한다.
당해 공정에 의해 제조된 일반식(III)의 화합물은 전형적으로, 먼저 반응매질의 유기용매부 중의 용액으로서 또는 불용성 고체로서 수득한다. 이들을 용액 형태로 수득하는 경우, 이들은 상을 분리한 다음, 임의로 유기상을 물 또는 수성산으로 세척함으로써 회수할 수 있다. 이어서, 유기용매를 감압하에 증발 또는 증류시키거나, 경우에 따라 기타 통상적인 수득으로 제거할 수 있다. 또다른 방법으로는, 용액을 공비증류시키거나, 흡습성염을 사용하거나, 또는 기타 통상적인 수단에 의해 건조시킬 수 있으며, 생성물은 생성된 건조 용액의 형태로 사용한다. 일반식(III)의 화합물을 불용성 고체로서 수득하는 경우, 이들은 통상적인 수단, 예를 들어, 여과 또는 원심분리시켜 회수할 수 있으며 통상적인 수단으로 건조시킬 수 있다.
관련된 일반식(I)의 중간체 화합물을 회수하지 않고서도 일반식(IV)의 화합물 또는 일반식(V)의 화합물로부터 일반식(II)의 화합물을 제조하는 것이 가능하며 종종 바람직하다. 즉, 일반식(I)의 화합물(이의 사용은 본 발명의 한 국면이다)은 상기 언급한 바와 같은 일반식(IV)의 화합물로부터 제조할 수 있으며, 이를 사용된 반응 매질로부터의 회수없이도 일반식(II)의 화합물의 제조에 사용된다. 추가로, 일반식(I)의 화합물은 상기 언급된 바와 같은 일반식(V)의 화합물로부터 제조되는 상기 언급된 일반식(IV)의 화합물로부터 제조되며 사용된 반응매질로부터의 일반식(IV)의 화합물 또는 일반식(I)의 화합물의 회수없이도 일반식(II)의 화합물의 제조에 사용된다.
신규한 일반식(II)의 2, 2'-디티오비스(5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘) 화합물의 제조에 사용하기 위한 일반식(I)의 화합물의 사용방법은 본 발명의 또다른 국면이다:
상기식에서,
R은 메틸 또는 에틸이고,
Y 및 Z 중의 하나는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고 다른 하나는 수소이다.
이들 화합물의 제조는 상기 언급된 바와 같이 일반식(I)의 화합물을 사용하여 일반식(III)의 화합물을 제조하는 전반적인 방법에 있어서의 제1 공정 단계이다.
본 발명은 당해 사용방법에서 수득되는 일반식(II)의 2, 2'-디티오비스(5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]-피리미딘)중간체 화합물을 포함한다:
상기식에서,
R은 메틸 또는 에틸이고,
Y 및 Z 중의 하나는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고 다른 하나는 수소이다.
일반식(II)의 화합물은 각각의 황원자에 부착된 [1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]-피리미딘-2-일 잔기를 지니는 대칭 디설파이드 화합물로서 기술되며, 이들 잔기 각각은 5위치에 메톡시 또는 에톡시 치환체를 가지며 7 또는 8위치에 단일 할로겐, 알킬 또는 알콕시 치환체를 지닌다. 이 화합물은 백색 또는 거의 백색인 결정성 고체이다.
Y 및 Z 중의 하나가 플루오로, 클로로 또는 브로모이고 다른 하나가 수소인 일반식(II)의 화합물이 일반적으로 바람직하다. Y 및 Z 중의 하나가 플루오로이고 다른 하나가 수소인 화합물이 통상 더욱 바람직하며 Y 및 Z 중의 하나가 클로로이고 다른 하나가 수소인 화합물이 종종 더욱 바람직하다. R이 에틸인 일반식(II)의 화합물도 또한 종종 바람직하다.
바람직한 일반식(II)의 화합물로는
2, 2'-디티오비스-(8-플루오로-5-메톡시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘),
2, 2'-디티오비스-(5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘),
2, 2'-디티오비스-(8-클로로-5-메톡시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘) 및
2, 2'-디티오비스-(7-클로로-5-에톡시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘)이 있다.
본 발명은 추가로, 일반식(III)의 화합물의 제조를 위한 일반식(III)의 화합물의 제조를 위한 일반식(II)의 화합물의 사용방법을 포함한다. 이러한 사용방법에 포함된 공정은 상기 언급된 바와 같이 일반식(I)의 화합물을 일반식(III)의 화합물로 전환시키는 전반적인 사용방법에 있어서의 제2 단계이다. 이러한 사용방법은 R이 에틸인 일반식(II)의 화합물의 사용에 특히 유용하다. Y 및 Z 중의 하나가 플루오로이고 다른 하나가 수소인 일반식(II)의 화합물 또는 Y 및 Z 중의 하나가 클로로이고 다른 하나가 수소인 일반식(II)의 화합물의 사용이 전형적으로 바람직하다.
별도의 반응 단계에서 중간체로서의 일반식(II)의 화합물을 제조하지 않고서도 일반식(I)의 화합물로부터 일반식(III)의 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 일반식(I)의 사용방법은 일반식(I)의 화합물을 염소화분해반응에 도움이되는 반응 조건하에서 3몰 이상의 염소로 처리함으로써 수행한다. 염소화분해반응에 도움이 되는 반응조건은 목적하는 반응이 상당한 반응 속도로 진행되며 부반응이 조장되지 못하는 반응조건이다. -20℃ 내지 40℃의 온도가 전형적이며 -10℃ 내지 30℃의 온도가 바람직하며 0 내지 15℃의 온도가 더욱 바람직하다. 반응은 일반적으로, 적합한 반응매질중의 일반식(I)의 화합물을 함유하는 혼합물내로 또는 바로 위로 염소를 교반 및 냉각과 함께 스파아징하여 목적 온도를 유지시킨다. 염소는 이것이 신속하게 분산되고 온도가 잘 조절되는 속도로 가한다.
5-플루오로-4-하이드라지노-2-메톡시피리미딘의 제조
5-플루오로-2, 4-디메톡시피리딘(158g, 1.00mol), 하이드라진 수화물 150g(3.00mol) 및 메탄올 237g을 1ℓ들이 플라스크에 놓아두고, 교반시키면서 3.5시간 동안 환류가열한다(약 70℃). 균질하게 된 다음 다시 비균질해진 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 존재하는 고체를 진공여과 시켜 회수하며, 냉메탄올 150ml로 세척한 다음, 일정한 중량이 되게 건조시킨다. 융점이 188 내지 189℃인 무색 침상으로서의 표제 화합물을 151.5g(이론치의 96%) 수득한다.
NMR 데이타 (DMSO-d6) δ :1H : 3.77 (s, 3H), 4.38 (2H), 7.83 (d(J=3.6Hz), 1H), 8.87 (1H);13C : 54.2, 137.9 (d(JCF=19.6Hz), 141.5 (d(JCF=244.8Hz)), 154.3 (d(JCF=13.7Hz)), 160.6.
[실시예 2]
2-에톡시-4-플루오로-6-하이드라지노피리미딘의 제조
94% 순도의 2-에톡시-4, 6-디플루오로피리미딘 100g(0.59mol), 아세토니트릴 275ml 및 물 107g의 혼합물을 제조한 다음, 10℃로 냉각시킨다. 서서히 교반 및 냉각(5 내지 10℃)시키면서, 이에 트리에틸아민 68g(0.67mol)을 가한 다음, 하이드라진 수화물 34g(0.68mol)을 가한다. 하이드라진 모두를 가하게 되면, 혼합물을 냉각시키면서 15분 더 교반시킨 다음, 가온시킨다. 총 1시간 후, 생성된 고체를 진공여과시켜 회수하고, 물 100ml 분획으로 세척한 다음, 에탄올 50ml로 총 2회 세척한다. 융점이 141 내지 143℃인 백색 고체로서의 표제 화합물을 79.7g(이론치의 80%) 수득한다.
C6H9FN4에 대한 원소분석 :
계산치 : % C, 41.9; % H 5.27; % N, 32.5
실측치 : % C, 42.2; % H 5.12; % N, 32.6
[실시예 3]
5-클로로-4-하이드라지노-2-메톡시피리미딘의 제조
메탄올 2.9g중의 5-클로로-2, 4-디메톡시피리미딘 0.35g(2.0mmol) 및 하이드라진 수화물 0.35g(7.0mmol)을 함유하는 용액을 교반시키면서 8시간동안 환류가열한다. 이어서, 혼합물을 냉각시켜 침전물이 형성되도록 한다. 침전이 완료된 것으로 여겨질 때까지 물을 가한 다음, 침전물을 진공여과시켜 회수하고 밤새 공기 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 0.23g(이론치의 66%) 수득한다. 승화와 연관된 것으로 여겨지는 현상하에서 결정성 형태가 침상에서 입방체 형태로 변화된 후 생성물은 172 내지 173℃에서 용융된다.
NMR 데이타 (DMSO-d6) δ :1H : 3.85 (s, 3H), 4.50 (2H), 7.97 (s, 1H), 8.7 (1H);13C : 54.17, 105.40, 152.77, 159.39 및 163.39.
[실시예 4]
8-플루오로-5-메톡시-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-c]피리미딘-3(2H)-티온의 제조
5-플루오로-4-하이드라지노-2-메톡시피리미딘(15.81g, 0.100mol), 메탄올 47g, 트리에틸아민 10.2g(0.100mol) 및 이황화탄소 11.4g(0.15mol)을 교반시키면서 주위온도하 질소하에서 250ml 들이 플라스크에서 배합하여 황색의 비균질성 혼합물을 수득한다. 혼합물을 빙욕에서 15℃로 냉각시킨다.
과산화수소(30% 수성 12.5g, 0.11mol)을 시린지 펌프에 의해 가하는데, 이의 시린지는 격막을 통하여 플라스크내로 삽입시킨다. 교반 및 냉각시키면서 첨가를 1시간에 걸쳐 수행하여 온도를 약 15℃로 유지시킨다. 혼합물을 반응시켜 두고 1시간동안 가온한 다음, 생성된 비균질성 오렌지색 혼합물을 진공여과시켜 고체 황을 제거한다. 여액을 빙욕에서 냉각시키고, 물 125ml로 희석시킨 6.25N 염산 17.6ml(0.11mol)로 산성화 한다. 생성된 침전물을 진공여과시켜 회수하고 감압하에 건조시켜 융점이 166℃(분해)인 회백색 고체로서의 표제 화합물을 18.81g(이론치의 94%) 수득한다.
NMR 데이타 (DMSO-d6) δ :1H : 4.01 (s, 3H), 7.64 (d(J=2.8Hz), 1H), 14.5 (brs, 1H);13C : 56.00, 125.6 (d(JCF=22.0Hz), 141.6, 141.7 (d(JCF=41.7Hz)), 146.0 (d(JCF=191.0Hz)) 및 161.2.
[실시예 5]
5-에톡시-7-플루오로-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-c]피리미딘-3(2H)-티온의 제조
아세토니트릴 50ml와 물 15ml로 구성된 용매중의 2-에톡시-4-플루오로-6-하이드라지노피리미딘 약 5.2g(30mmol)을 함유하는 혼합물을 제조하고, 이에 이황화탄소 6.4ml(107mmol)을 주위온도에서 교반시키면서 가한다. 약 10분후 불균질한 백색 혼합물은 담황색 용액이 되며, 이어서 30% 수성 과산화수소 3.8ml(37mmol) 및 물 3.2ml를 교반 및 냉각시키면서 30분에 걸쳐 가하여 온도를 약 25℃로 유지시킨다. 혼합물을 10분 더 반응시켜 둔다음, 트리에틸아민 3.22(32gmmol)을 가하고 생성된 혼합물을 여과시켜 황을 제거한다. 여액을 3.75N 염산 10ml(38mmol)로 산성화한다. 생성된 혼합물을 여과시켜, 생성된 침전물을 회수한다. 이를 물로 세척한 다음, 건조시켜 융점이 170℃이고 순도가 97%인 밝은 베이지색 용액으로서 표제 화합물을 4.4g(이론치의 66%) 수득한다. 상당한 생성물이 여액속에 잔류한다.
C7H7FN4OS에 대한 원소분석 :
계산치 : % C, 39.2; % H 3.29; %N, 26.2
실측치 : % C, 39.3; % H 3.07; %N, 25.9
[실시예 6]
7-클로로-5-에톡시-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-c]피리미딘-3(2H)-티온의 제조
아세토니트릴 90ml와 물 26ml로 구성된 용매중의 순도 93%의 4-클로로-2-에톡시-6-하이드라지노피리미딘 20g(99mmol)을 함유하는 혼합물을 콘덴서 및 시린지 펌프의 시린지를 삽입시킨 격막에 의해 덮혀진 개구가 장착된 500ml들이 플라스크에서 질소하에 제조한다. 이에 이황화탄소 11.3g(148mmol)을 가하고, 15분 반응시킨 후, 30% 수성 과산화수소 16.7g(147mmol)을 교반 및 냉각시키면서 시린지를 통해 15분간에 걸쳐 가하여 온도를 약 25℃로 유지시킨다. 혼합물을 4시간 더 반응시켜 둔 다음, 약 0℃로 냉각시킨다. 침전된 생성물과 황 부산물을 진공 여과시켜 회수하고, 물, 물과 아세토니트릴의 1:1 혼합물 및 최종적으로 아세토니트릴로 세척한다. 습윤 케이크를 70℃하 물 1ℓ에서 슬러리시킨 다음, 아세토니트릴 약 600ml를 가하여 고체를 용해시킨다. 생성된 혼합물을 중력여과시키고, 여액을 주말에 걸쳐 냉각시킨다. 혼합물을 냉동기내에서 추가로 냉각시킨 다음, 형성된 결정을 진공여과시켜 회수하고, 아세토니트릴로 세척하며 일정한 중량이 되도록 건조시켜, 187℃이상 가열시 분해되는 호박색 고체로서의 표제화합물을 14.1g(이론치의 62%) 수득한다.
C7H7ClN4OS에 대한 원소분석 :
계산치 : % C, 36.4; % H 3.06; %N, 24.3
실측치 : % C, 36.4; % H 2.79; %N, 24.1
[실시예 7]
8-클로로-5-메톡시-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-c]피리미딘-3(2H)-티온의 제조
5-클로로-4-하이드라지노-2-메톡시피리미딘(17.45g, 0.10mol) 및 이황화탄소 25g(0.33mmol)을 주위온도하에 교반시키면서 아세토니트릴 120ml와 물 30ml에서 합하고, 생성된 혼합물에 2시간에 걸쳐 교반시키면서 30% 과산화수소 11.4g(0.10mol)을 가한다. 온도가 20℃에서 48℃로 상승된다. 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 혼합물의 분석은 반응이 완료되었음을 지시해준다. 반응 혼합물의 79.8g(총 수득량의 47.2%) 분획을 물 50ml로 희석시키고 혼합물을 염산으로 산성화시킨다. 이어서, 존재하는 고체를 진공 여과시켜 회수한 다음, 건조시켜 표제화합물과 황의 혼합물을 10.15g 수득한다. 이어서, 고체를 이황화탄소 45g으로 여과시킴으로써 황을 제거하여 갈색 분말로서의 표제 화합물을 8.08g(이론치의 80%) 수득한다. 이 물질은 HPLC 분석에 의하면 순도가 92%이고, 가열시 분해된다.
NMR 데이타 (DMSO-d6) δ :1H : 4.04 (s, 3H), 7.67 (s, 1H), 14.25 (brs, 1H);13C : 56.18, 110.08, 140.46, 145.76, 150.11 및 161.32.
[실시예 8]
8-플루오로-5-메톡시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온의 제조
메탄올 8.6g중의 8-플루오로-5-메톡시-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-c]피리미딘-3(2H)-티온 10.01g(0.050mol)의 혼합물을 제조하고 빙수욕에서 냉각시킨다. 메탄올중의 나트륨 메톡사이드(25% 32.4g, 0.15mol)을 교반 및 냉각시키면서 질소하에 가한다. 2.5시간 후, 빙냉 6.25N 수성 염산 25.6ml를 교반시키면서 수득된 두꺼운 슬러리에 가한다. 생성된 혼합물을 약간의 물로 희석시키고 고체를 진공여과시켜 회수한 다음, 감압하에 건조시켜 무색 분말로서의 표제 화합물을 8.26g(이론치의 83%) 수득한다. 이 화합물은 155 내지 160℃에서 용융된 다음, 재고형화되며 230℃ 이하에서 재용융되지 않는다.
NMR 데이타 (CD3CN) δ :1H : 2.5-3.5 (brs, 1H), 4.21 (s, 3H), 7.92 (d(=2.1JHz), 1H;13C : 57.4, 118.2, 129.2, 129.5, 143.0, 146.4, 146.7, 148.7, 149.1 및 163.8.
[실시예 9]
5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온의 제조
무수 에탄올 50ml중의 5-에톡시-7-플루오로-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-c]피리미딘-3(2H)-티온 5.8g(26mmol)의 혼합물을 제조하고, 이에 에탄올중의 21중량% 나트륨 에톡사이드 12.2ml(33mmol)를 격렬하게 교반 및 냉각시키면서 0℃하에 가한다. 가벼운 발열성 반응이 일어나며 혼합물은 현탁액에서 곤색 용액으로 변하였다.혼합물을 10℃ 이하에서 2.25시간동안 교반시켜 반응을 완료시킨다. 이어서, 이를 1.25N 염산 25ml로 산성화하고, -10℃에서 30분동안 교반시키며, 여과시켜 생성된 침전물을 회수한다. 침전물을 냉수 10ml로 세척한 다음, 건조시켜 98% 순도의 표제 화합물을 3.3g(이론치의 60%) 수득한다. 여액으로부터 순도 60%의 물질 1.7g(이론치의 19%)을 제2의 수거물로 수득한다. 표제 화합물의 융점은 83.5℃ 내지 86.5℃이며 백색 고체이다.
NMR 데이타 (CDCl3) δ :1H : 1.58 (t, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (q, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.45 (d, 2H).
상기 화합물의 동정은 이를 벤질 클로라이드로 처리함으로서 2-벤질티오-5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘(융점 78 내지 82℃)으로 전환시킴으로써 추가로 입증되었다:
[실시예 10]
8-클로로-5-메톡시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온의 제조
8-클로로-5-메톡시-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-c]피리미딘-3(2H)-티온(0.215g, 1.00mmol)을 무수 메탄올 2.0과 혼합하고, 이 혼합물에 메탄올중의 시판되는 25% 나트륨 메톡사이드 0.26g(1.2mmol)을 주위온도에서 교반시키면서 조금씩 증량시켜 가한다. 35분간 반응시킨 후, 혼합물을 수성 염산으로 산성화한다음, 물로 희석시킨다. 생성된 침전물을 여과시켜 회수하고 건조시켜, HPLC에 의해 측정된 바와 같은 순도 97%의 크림색 고체로서의 표제 화합물을 0.168g(이론치의 76%) 수득한다. 이 화합물을 메탄올과 물의 혼합물로부터 재결정화시킬 수 있으며, 이는 분해되지만, 250℃ 이하에서는 분해되지 않는다.
NMR 데이타 (CDCl3) δ :1H : 4.28 (s, 3H), 7.93 (s, 1H) 14 이상(관찰되지 않음);13C : 56.0, 112.0, 142.1, 148.0, 153.5 및 163.0.
생성물의 동정은 이를 벤질 클로라이드로 처리시킴으로써 미합중국 특허 제5,163,995호에 공지된 화합물인 2-벤질티오-8-클로로-5-메톡시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘으로 전환시켜 추가로 입증한다.
[실시예 11]
2, 2'-디티오비스(8-플루오로-5-메톡시[1, 2, 4]트리아졸로-[1, 5-c]피리미딘)의 제조
8-플루오로-5-메톡시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 76.0g(0.380mol)과 메탄올 400g으로 구성된 비균질성 혼합물을 24℃에서 제조한 다음, 빙냉시킨 30중량% 과산화수소용액 45.3g(0.400mol)을 교반시키면서 가한다. 온도를 43℃로 증가시키면서 발열성 반응이 진행된다. 혼합물을 약 75분 동안 반응시켜 두고, 빙냉시킨 30중량% 과산화수소 용액 13.0g(0.115mol)을 교반시키면서 더 가한다. 혼합물을 30분 더 반응시켜 둔 다음, 존재하는 고체를 진공여과시켜 회수한다. 이들 고체를 건조시킨 다음, 메탄올로 슬러리화한다. 이 슬러리를 환류 가열하고, 35 내지 45℃로 냉각시킨 다음, 여과시켜 불용성 고체를 회수한다. 고체를 감압하 40℃에서 건조시켜 회백색 고체로서의 표제 화합물을 61.9g(이론치의 80%) 수득한다. 이 화합물의 융점은 201 내지 208℃(분해)이고 백색 분말이다.
NMR 데이타 (DMSO-d6) δ :1H : 4.16 (s, 3H), 8.21 (d(J=2.1Hz), 1H).
[실시예 12]
2, 2'-디티오비스(5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘)의 제조
아세토니트릴 30ml중의 5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 2.9g(13.5mmol)의 용액을 제조하고 30% 과산화수소 0.80ml(7.8mmol)을 주위온도에서 질소하에 교반시키면서 가한다. 온도가 21℃에서 34℃로 상승된다. 혼합물을 약 1시간동안 반응시켜 둔 다음, 물 15ml를 가하고 혼합물을 -5℃로 냉각시킨다. 형성된 침전물을 진공 여과시켜 회수하고, 5℃에서 물과 아세토니트릴의 1:1 혼합물 10ml 두 분획으로 세척한 다음, 건조시켜 밝은 베이지색 분말로서의 표제 화합물(융점 215 내지 216℃)을 2.7g(이론치의 93%) 수득한다.
C14H12F2N8O2S2에 대한 원소분석 :
계산치 : % C, 39.4; % H 2.83; %N, 26.3
실측치 : % C, 39.6; % H 2.75; %N, 25.9
[실시예 13]
5-에톡시-7-플루오로-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-c]피리미딘-3(2H)-티온으로부터의 2, 2'-디티오비스(5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘의 제조
공정 A : 5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[4, 3-c]피리미딘-3(2H)-티온 167g(0.76mol)과 톨루엔 변성 무수 에탄올 1.65ℓ의 혼합물을 제조하고, 이에 에탄올중의 30% 나트륨에톡사이드 331ml(0.887mol)을 0℃에서 격렬하게 교반 및 냉각시키면서 가한다. 반응은 작은 발열과 함께 진행되며 불균질한 밝은 베이지색 혼합물이 곤색 용액으로 된다. 이 용액을 5 내지 10℃에서 2.25시간동안 유지시킨 다음, 물 685ml로 희석시킨 6.25N 염산 150ml로 산성화시킨다. 생성된 혼합물을 주위온도(23℃)로 가온시킨 다음, 30% 수성 과산화수소 43.4ml(0.43mol)을 교반시키면서 가한다. 온도를 33℃로 상승시키고, 30분 후, 티온 출발물질 모두가 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 소모되었다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 침전된 표제 화합물을 여과시켜 회수하고 5℃에서 물 600ml 두 분획으로 세척한 다음, 50% 수성 에탄올 350ml로 세척한다. 수득된 백색 고체를 35℃에서 감압하에 건조시켜 HPLC로 측정된 바와 같은 순도 약 90%의 표제 화합물을 154g(이론치의 86%) 수득한다.
공정 B : 분석에 의한 순도가 68%이고, 황, 물 2% 미만 및 몇몇 아세토니트릴과 함께 5-에톡시-7-플루오로-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-c]피리미딘-3(2H)-티온 1.89부를 함유하는 고체 혼합물을 무수 에탄올 8.61부로 희석시키고 혼합물을 10℃로 냉각시킨다. 에탄올 용액중의 21중량% 나트륨 에톡사이드(3.21부)를 교반시키면서 가하고, 수분후에 혼합물을 여과시켜 황을 제거하면서 여액은 보유시킨다. 황을 무수 에탄올 0.484부로 세척하고 여과시킨 세척 에탄올을 여액에 가한다. 이성체화 반응이 완료될 때까지 여액 혼합물을 10℃에서 반응시킨다. 이어서, 이 혼합물을 교반 및 냉각시키면서 37% 수성 염산 1.16부로 산성화하여 온도를 25℃ 이하로 유지시킨다. 수중 30중량% 과산화수소 용액(0.602부)를 서서히 교반 및 냉각시키면서 가하여 온도를 30℃ 이하로 유지시키고 혼합물을 첨가 완료이후에 30분 더 교반시킨다. 형성된 침전물을 감압장치내에서 여과시켜 회수하고, 에탄올 3.40부 및 8.70부로 세척하여 습윤성 고체로서의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 14]
4, 6-디플루오로-2-에톡시피리미딘으로부터의 2, 2'-디티오비스(5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘의 제조
2-에톡시-4, 6-디플루오로에톡시피리미딘 32.7g(0.202mol), 아세토니트릴 59g 및 물 36g으로 이루어진 혼합물을 반응용기 내에서 제조하고, 혼합물을 질소하에 교반시킨 다음, 약 5℃로 냉각시킨다. 반응온도를 15℃ 미만으로 유지시키는 속도로 교반 및 냉각시키면서, 이에 트리에틸아민 21.3g(0.208mol)을 가한 다음, 하이드라진 일수화물 10.6g(0.208mol)을 가한다. 하이드라진 일수화물을 모두 가하고 발열반응이 중지된 후, 혼합물을 주위온도로 가온시켜 반응을 완료시킨다. 수성 아세토니트릴 약 95g중의 2-에톡시-4-플루오로-6-하이드라지노피리미딘 약 32.7g(0.202mol)을 함유하는 용액을 수득한다.
상기에서와 같이 수득된 수성 아세토니트릴 중의 2-에톡시-4-플루오로-6-하이드라지노피리미딘의 용액을 반응 용기에 놓아둔 다음, 질소하에 교반시키면서 이황화탄소 23.1g(0.303mol)을 가한다. 약 15분후, 30중량% 수성 과산화수소 23.8g(0.210mol)을 교반 및 냉각시키면서 가하여 온도를 약 25 내지 30℃로 유지시킨다. 침전물이 형성된다. 혼합물을 약 1시간동안 반응시켜 둔 다음, 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 여과시켜 침전물을 회수한다. 침전물을 먼저 냉수 75ml 두 분획으로 세척하여 불순물을 제거한 다음, 찬 아세토니트릴 50ml 두 분획으로 세척하여 물을 제거한다. 수득된 고체 물질 48.7g은 HPLC에 의한 측정 결과 5-에톡시-7-플루오로-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-c]피리미딘-3(2H)-티온이 71%(35g, 이론치의 80%)인 것으로 밝혀졌으며 칼 피셔(Karl Fischer) 역가측정 결과물을 2% 미만 함유하는 것으로 밝혀졌다. 부산물인 원소 황이 주요 오염물이다.
상기 수득된 황 및 아세토니트릴과의 71% 혼합물로서의 5-에톡시-7-플루오로-1, 2, 4-트리아졸로-[4, 3-c]피리미딘-3(2H)-티온 48.7g(0.16mol)을 무수 에탄올 150g과 합한 다음, 이 혼합물을 약 0℃로 냉각시킨다. 온도가 5 내지 15℃로 유지되도록 냉각 및 교반시키면서, 이에 에탄올중의 21% 나트륨 에톡사이드 67.7.g(021mol)을 가한다. 혼합물의 pH는 약 12이다. 혼합물을 여과시켜 고체의 불용성 황을 제거하고, 이를 무수 에탄올 20g으로 세척한다. 여액(세척 에탄올 포함)을 약 7℃에서 대략 2시간 더 반응시켜 둔 다음, 진한 염산 21.7g(0.22mol)을 가하여 에탄올중의 밝은 베이지색 고체로서의 5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온을 수득한다.
상기 수득된 에탄올중의 5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온의 혼합물을 주위온도에서 교반시키면서 30% 과산화수소 22.6g(0.199mol)로 처리한다. 온화한 발열반응이 일어난다. 40분간 반응시킨 후, 생성된 혼합물을 여과시켜 침전물을 회수한다. 이를 에탄올 100ml 두분획과 물 100ml 두 분획으로 세척한 다음, 감압하에 37℃에서 건조시켜 90% 순도의 밝은 갈색 고체로서의 표제 화합물을 30.9g(2-에톡시-4, 6-디플루오로피리미딘으로부터의 이론치의 65%) 수득한다.
[실시예 15]
2, 2'-디티오비스(5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로-[1, 5-c]피리미딘)으로부터의 2-클로로설포닐-5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로-[1, 5-c]피리미딘의 제조
공정 A : 88% 순도의 2, 2'-디티오비스(5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘) 53.3g(0.11mol), 디클로로메탄 483g 및 물 12.0g을 함유하는 혼합물을 제조하고 약 5℃로 냉각시킨다. 염소(42.5g, 0.60mol)를 상기 혼합물에 2.5시간에 걸쳐 냉각 및 교반시키면서 스파아징하여 온도가 약 15℃ 이상으로 상승되지 않도록 한다. 염소 부가 반응동안 물 37.1g을 더 가한다. 본래 존재하는 고체는 처음에는 더 두껍게 된 다음, 필수적으로 모두 용액으로 된다. 생성된 혼합물을 물 약 200ml로 희석시킨 다음, 상을 분리시킨다. 금색 유기상을 물 400ml 분획으로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과시키고, 감압하에 욕 온도 38℃ 이하로 증발시켜 농축시킨다. 왁스상 황금색 고체로서의 표제 화합물 59.5g(이론치의 96%)이 잔사내에 함유되어 있다. 이것의 12.66g 분획을 디클로로메탄 약 30ml에 용해시키고, 헥산 약 30ml를 가한 다음, 냉각시킴으로써 정제시킨다. 형성된 침전물을 여과시켜 회수한 다음, 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 8.15g 수득한다.
제2의 수거물 3.16을 수득한다. 이 생성물은 분광광도계로 측정한 결과 미합중국 특허 제5,163,995호에 보고된 바와 동일한 화합물인 것으로 동정되었다.
공정 B : 88% 순도의 2, 2'-디티오비스(5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘) 212.5g(0.44mol), 디클로로메탄 1985g 및 물 99.0g을 함유하는 혼합물을 반응 플라스크에서 제조한 다음, 수/드라이아이스 욕으로 약 5℃로 냉각시킨다. 염소 총 170g(2.4mol)을 4시간 동안 냉각 및 교반시키면서 액체 수평면 바로 위까지 플라스크내로 스파아징하여 온도가 약 15℃ 이상으로 상승되지 않도록 한다. 본래 존재하는 고체는 처음에는 더 두꺼워진 다음, 필수적으로 모두 용액이 된다. 생성된 혼합물을 빙수 약 300g으로 희석시킨 다음, 찬 6.25N 염산 220g으로 세척하고 상을 분리시킨다. 금색 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 감압하에 증발시켜 농축시킨 다음, 주위온도하 감압 오븐내에서 추가로 건조시킨다. 황금색 고체 잔시 201.6g는 91% 순도(HPLC로 측정)의 표제 화합물(이론치의 74.5%)이다.
[실시예 16]
5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온으로부터의 2-클로로설포닐-5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로-[1, 5-c]피리미딘의 제조
5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 3.7g(17.3mmol), 디클로로메탄 45ml 및 물 15ml으로 이루어진 혼합물을 기계적 교반기, 가성 세척기에 연결된 배출 튜브, 염소 유입 스파아징 튜브 및 냉각욕이 장착된 3구 플라스크에 놓아둔다. 비교 용액은 획득하지 않는다. 염소 7.0g(99mmol)이 가해질때까지 교반 및 냉각시키면서 이를 0℃하의 용액내로 스파아징한다. 고체 모두가 용해되었다. 유기 및 수성층을 분리시키고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시킴으로써 농축시켜 잔사를 표제 화합물을 수득한다. 대략 88% 순도의 오렌지색 고체인 회수된 생성물은 3.6g(이론치의 75%)로 측정되었다. 분광광도계로 측정한 결과, 상기 화합물은 미합중국 특허 제5,163,995호에 보고된 바와 동일한 화합물인 것으로 동정되었다.

Claims (23)

  1. 다음 일반식(I)의 5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 화합물.
    상기식에서,
    Y 및 Z 중의 하나는 F, Cl, Br, R1또는 OR1이고 다른 하나는 H이며,
    R 및 R1는 각각 독립적으로 CH3또는 C2H5이다.
  2. 제1항에 있어서, Y 및 Z 중의 하나가 Cl 또는 F이고 다른 하나가 H인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 8-플루오로-5-메톡시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온, 5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 및 8-클로로-5-메톡시-1, 2, 4-트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온중의 하나인 화합물.
  4. 일반식(I)의 5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 화합물을 불활성 반응매질중에서 1당량 이상의 적합한 산화제로 처리하여 다음 일반식(II)의 2, 2'-디티오비스(5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]-피리미딘) 중간체 화합물을 수득한 다음, 연속적으로 상기 중간체를 염소화분해반응에 유리한 조건하에 적합한 반응매질중에서 5몰 이상의 염소로 처리하여 다음 일반식(III)의 2-클로로설포닐-5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘 화합물을 제조하기 위한 상기 일반식(I)의 화합물의 사용방법.
    상기식에서,
    Y 및 Z 중의 하나는 F, Cl, Br, R1또는 OR1이고 다른 하나는 H이며,
    R 및 R1는 각각 독립적으로 CH3또는 C2H5이다.
  5. 제4항에 있어서, 산화제가 과산화수소, 할로겐, 과산, 디아실 퍼옥사이드 및 알킬 퍼옥사이드중에서 선택되는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 산화제가 과산화수소인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 염소화분해반응을 -10℃ 내지 30℃의 온도에서 수행하고/하거나 산화반응을 0 내지 40℃의 온도에서 수행하는 방법.
  8. 제4항에 있어서, Y 및 Z 중의 하나가 F 또는 Cl이고 다른 하나가 H인 5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 화합물이 처리되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 처리된 화합물이 5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온, 8-플루오로-5-메톡시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 및 8-클로로-5-메톡시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온중의 하나인 방법.
  10. 일반식(I)의 5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘-2(3H)-티온 화합물을 불활성 반응매질중에서 1당량 이상의 적합한 산화제로 처리하여 다음 일반식(II)의 2, 2'-디티오비스(5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]-피리미딘) 화합물을 제조하기 위한, 상기 일반식(I)의 화합물의 사용방법.
    상기식에서,
    Y 및 Z 중의 하나는 F, Cl, Br, R1또는 OR1이고 다른 하나는 H이며,
    R 및 R1는 각각 독립적으로 CH3또는 C2H5이다.
  11. 제10항에 있어서, 산화제가 과산화수소, 할로겐, 과산, 디아실 퍼옥사이드 및 알킬 퍼옥사이드중에서 선택되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 산화제가 과산화수소인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 온도가 0 내지 40℃인 방법.
  14. 제10항에 있어서, Y 및 Z 중의 하나가 F 또는 Cl이고 다른 하나가 H인 화합물이 처리되는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 제조된 화합물이 2, 2'-디티오비스(5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]-피리미딘), 2, 2'-디티오비스(8-플루오로-5-메톡시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘) 및 2, 2'-디티오비스(8-클로로-메톡시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘)중의 하나인 방법.
  16. 다음 일반식(II)의 2, 2'-디티오비스(5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘) 화합물.
    상기식에서,
    Y 및 Z 중의 하나는 F, Cl, Br, R1또는 OR1이고 다른 하나는 H이고,
    R 및 R1는 각각 독립적으로 CH3또는 C2H5이다.
  17. 제16항에 있어서, Y 및 Z 중의 하나가 F 또는 Cl이고 다른 하나가 H인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 2, 2'-디티오비스(5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]-피리미딘), 2, 2'-디티오비스(8-플루오로-5-메톡시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘) 및 2, 2'-디티오비스(8-클로로-5-메톡시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘)중의 하나인 화합물.
  19. 일반식(II)의 2, 2'-디티오비스(5-알콕시[1, 2, 4]-트리아졸로[1, 5-c]피리미딘) 화합물을 염소분해반응에 유리한 조건하에 적합한 반응매질중에서 5몰 이상의 염소로 처리하여 다음 일반식(III)의 2-클로로설포닐-5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로-[1, 5-c]피리미딘 화합물을 제조하기 위한, 상기 일반식(II)의 화합물의 사용방법.
    상기식에서,
    Y 및 Z 중의 하나는 F, Cl, Br, R1또는 OR1이고 다른 하나는 H이고,
    R 및 R1는 각각 독립적으로 CH3또는 C2H5이다.
  20. 제19항에 있어서, -10 내지 30℃의 온도에서 수행되는 방법.
  21. 제19항에 있어서, Y 및 Z 중의 하나가 F 또는 Cl이고 다른 하나가 H인 2, 2'-디티오비스(5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘) 화합물이 처리되는 방법.
  22. 제21항에 있어서, R이 에틸인 2, 2'-디티오비스(5-알콕시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘) 화합물이 처리되는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 처리된 화합물이 2, 2'-디티오비스(5-에톡시-7-플루오로[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘), 2, 2'-디티오비스(8-플루오로-5-메톡시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘) 및 2, 2'-디티오비스(8-클로로-5-메톡시[1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-c]피리미딘)중의 하나인 방법.
KR1019950702765A 1993-11-05 1994-10-31 5-알콕시(1,2,4)트리아졸로(1,5-c)피리미딘-2(3h)-티온화합물, 및 2,2'-디티오비스(5-알콕시(1,2,4)트리아졸로(1,5-c)-피리미딘) 및 2-클로로설포닐-5-알콕시(1,2,4)트리아졸로(1,5-c)피리미딘 화합물의 제조에 있어서의 이의 용도 Expired - Lifetime KR100249594B1 (ko)

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